Cryptococcal meningitis is a fungal infection that causes a severe syndrome of meningitis that is 100% fatal without antifungal therapy. Even with antifungal therapy, mortality rates remain high, especially in low and middle income countries where the ongoing HIV/AIDS pandemic increases the risk of cryptococcosis among persons living with HIV infection. The combination of amphotericin and flucytosine (5-FC) has been the mainstay of therapy for the initial management of cryptococcal meningitis for 4 decades. Indeed, the effective delivery of these first line therapy in Africa can lower mortality to 25%. However, several challenges exist. First, even while 5-FC is included on the WHO list of essential medicines, the availability of 5-FC worldwide is limited. Second, liposomal amphotericin (Ambisome ®) is currently available from a single source supplier, creating risk. Third, current therapies have substantial toxicity. Lastly, with widespread agricultural fungicide use of azoles, the median fluconazole minimum inhibitory concentration (MIC50 ) for Cryptococcus has doubled since 2013. Globally, new or improved antifungals are needed for cryptococcal meningitis, particularly those which have less toxicity, greater efficacy, a prolonged half-life, and minimal drug-drug interactions. As multiple new antifungal medicines are on the horizon, this platform trial utilizes a master protocol to investigate, multiple regimens using standardized eligibility criteria, standardized study schedule of events, and standardized contemporary endpoints.

开始日期2025-04-21

申办/合作机构

University of Minnesota

NCT05074602

/ Unknown status临床3期

A Randomized, Double-Blind, Double-Dummy, Parallel Fluconazole Controlled, Multicenter Phase III Clinical Study to Evaluate the Efficacy and Safety of SHR8008 vs. Fluconazole in Subjects With Recurrent Vulvovaginal Candidiasis (RVVC)

The purpose of this study is to evaluate the Efficacy and Safety of SHR8008 capsule In Subjects With Recurrent Vulvovaginal Candidiasis

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

江苏恒瑞医药股份有限公司

CTR20211991

/ Suspended临床3期

评价SHR8008胶囊治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病(RVVC)的有效性与安全性的随机、双盲双模拟、氟康唑平行对照、多中心III期临床研究

评价SHR8008胶囊治疗复发性外阴阴道假丝酵母菌病（RVVC）的有效性和安全性

开始日期2021-09-14

申办/合作机构

江苏恒瑞医药股份有限公司

[+2]

100 项与奥特康唑相关的临床结果

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100 项与奥特康唑相关的转化医学

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100 项与奥特康唑相关的专利（医药）

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项与奥特康唑相关的文献（医药）

2025-01-21·CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY

Synthesis, X-Ray Structure, Characterization, Antifungal Activity, DFT, and Molecular Simulation of a Novel Pyrazole Carboxylic Acid

Article

作者: Chtita, Samir ; Y. A. Alzahrani, Abdullah ; Saddik, Rafik ; Abchir, Oussama ; Yamari, Imane ; Ferbinteanu, Marilena ; Roby, Othmane ; Nait Irahal, Imane ; Tighadouini, Said

Background::

The search for new antifungal agents is critical due to the rising resistance of fungal pathogens to existing treatments. This study focuses on the synthesis and evaluation of a novel compound, 1-benzyl-5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid (compound L1), as a potential antifungal agent.

Methods::

Compound L1 was synthesized and characterized using a range of analytical techniques, including 1H^1H1H NMR, 13C^{13}C13C NMR, FT-IR, GC-MS, and X-ray single crystal diffraction (XRD). The antifungal activity of the compound was assessed in vitro, and its molecular structure was studied using Density Functional Theory (DFT). Molecular docking and dynamics simulations were conducted to evaluate the interaction of the compound with sterol 14-alpha demethylase (CYP51) from Candida albicans. ADME/Tox evaluations were also performed to assess the drug-like properties of compound L1.

Results::

Compound L1 exhibited moderate antifungal activity with an IC50 value of 34.25 μg/mL. DFT studies confirmed the highly stable molecular structure of the compound. Molecular docking and dynamics simulations demonstrated that compound L1 had a higher affinity and stability when forming complexes with the crystal structure of CYP51, particularly in interaction with the tetrazole- based antifungal drug candidate VT1161 (PDB ID: 5TZ1). ADME/Tox evaluations indicated favorable drug-like properties for compound L1.

Conclusion::

The results suggest that compound L1 is a promising antifungal candidate, showing greater potential than fluconazole in the conducted evaluations. Further studies are warranted to explore its full therapeutic potential.

2025-01-01·Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports

Rising Into Relevance: A Rare Case of Saccharomyces cerevisiae Pyelonephritis in an Immunosuppressed Patient With Exposure to Sourdough Starter

Article

作者: Lueking, Richard ; Schreiner, Andrew D. ; Stone, Drew ; Mingo, Alissa

Saccharomyces cerevisiae, commonly known as Baker’s yeast, has been used in breadmaking, winemaking, and beer brewing for centuries. Although not generally regarded as pathogenic, rare cases of invasive infections have occurred in patients predisposed by critical illness, immunosuppression, or prolonged antibiotic use. Using data collected from the electronic medical record and personal interactions with the patient, we present a case of complicated S cerevisiae urinary tract infection (UTI). We searched terms (and permutations of terms) including Saccharomyces cerevisiae, Baker’s or Brewer’s yeast, and urinary tract infection using PubMed to identify previously published evidence of invasive S cerevisiae infections. Our patient is a 30-year-old woman with a history of rheumatoid arthritis on methotrexate, and previous admission for Candida glabrata UTI requiring intravenous antifungal therapies, who presented to her gynecologist with complaints of vaginitis and flank pain. Vaginal and urine cultures grew S cerevisiae, and the patient was diagnosed with pyelonephritis and admitted for treatment. A further review of the patient’s history revealed daily exposure to S cerevisiae through baking sourdough bread. She was treated with 7 days of IV amphotericin deoxycholate and discharged on a 6-month course of suppressive oteseconazole for vulvovaginitis suppression. Saccharomyces cerevisiae is an exceedingly rare cause of invasive fungal UTI, with our literature review identifying only a few case reports of associated UTI and fungemia, all related to probiotic use. Our case emphasizes the importance of careful history taking and early diagnostic cultures in those at risk of invasive fungal infections.

2024-12-01·JOURNAL OF MICROBIOLOGY

Inhibition of Virulence Associated Traits by β-Sitosterol Isolated from Hibiscus rosa-sinensis Flowers Against Candida albicans: Mechanistic Insight and Molecular Docking Studies

Article

作者: Bedi, Preet Mohinder Singh ; Arora, Saroj ; Rashid, Farhana ; Singh, Sharabjit ; Singh, Atamjit ; Rana, Rupali ; Mohana, Pallvi ; Kaur, Rajinder ; Kaur, Kirandeep ; Bedi, Neena

The emerging drug resistance and lack of safer and more potent antifungal agents make Candida infections another hot topic in the healthcare system. At the same time, the potential of plant products in developing novel antifungal drugs is also in the limelight. Considering these facts, we have investigated the different extracts of the flowers of Hibiscus rosa-sinensis of the Malvaceae family for their antifungal efficacy against five different pathogenic Candida strains. Among the various extracts, the chloroform extract showed the maximum zone of inhibition (26.6 ± 0.5 mm) against the Candida albicans strain. Furthermore, the chloroform fraction was isolated, and a sterol compound was identified as β-sitosterol. Mechanistic studies were conducted to understand the mechanism of action, and the results showed that β-sitosterol has significant antifungal activity and is capable of interrupting biofilm formation and acts by inhibiting ergosterol biosynthesis in Candida albicans cells. Microscopic and molecular docking studies confirmed these findings. Overall, the study validates the antifungal efficacy of Candida albicans due to the presence of β-sitosterol which can act as an effective constituent for antifungal drug development individually or in combination.

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项与奥特康唑相关的新闻（医药）

2025-02-19

·化学经纬

2022年FDA获批新药合成方法

聚焦新药早研早聊学以致用侃侃而言 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.3c02374 2022年，共有23个新的小分子化学实体（NCEs）获得美国FDA、欧盟EMA、日本PMDA、和中国NMPA批准为药物。 2024年3月15日，辉瑞联合默沙东、武田制药在J. Med. Chem.上发文，分析汇总了基于专利、和主要文献的以上新药大规模合成方法。 01 2022年获批小分子新药总览 2022年，共有23个新的小分子化学实体获批为药物，除此之外，本文还包括了于2021、2020年获批的11种药物，在此前的系列年度综述中没有提及，在此一同汇总。因此，本文共汇总了34种药物的大规模合成方法，以及它们的治疗应用和作用机制。其中，从治疗领域的角度来看：有5种药物用于抗感染，包括抗病毒、抗细菌、抗真菌；有4种药物用于心血管和血液领域；有4种药物用于中枢神经系统疾病；有3种药物用于免疫疾病；有2种代谢药物；有15种肿瘤领域药物（包括诊断和治疗药物）；有1种呼吸及肺部药物。具体药物结构如下图： 02 抗感染/抗生素药物 2.1、Azvudine (1) Azvudine(1)是中国真实生物技术公司生产的抗病毒药物。它于2021年在中国获得批准，成为治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的首创新药。它具有双重功能，作为抗转录酶抑制剂，靶向病毒感染因子/载脂蛋白B mRNA编辑酶，催化亚单位3G(Vif/A3G）蛋白-蛋白相互作用。 2022年，该药物在中国被重新批准，用于治疗Covid-19。其作为RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）抑制剂，机制与先前批准的莫硝帕韦和瑞德西韦相同。除抗病毒活性外，胸腺内的药物浓度表明其具有免疫靶向活性；这种双重功能在RdRp抑制剂中独一无二。其百克级合成路线如下： 2.2、Lenacapavir (Sunlenca) Lenacapavir（2）于2022年首次在欧盟获得批准，与其他抗逆转录病毒药物联合使用，用于患有多药耐药HIV感染的成年人，否则无法构建抑制性抗病毒方案。该药后来也在加拿大和美国获得了类似适应症的批准。作为首个已知能抑制HIV-1衣壳的获批药物，获得首创药物认定。 HIV-1衣壳是一种包含病毒遗传物质的蛋白壳，被认为与HIV生命周期的多个阶段有关。该药物可口服、可注射治疗，作为HIV-1低释放、长效治疗，当与抗逆转录病毒药物联合使用时，可能需要每6个月给药一次，目的是提高患者的依从性和药物依从性。其大批量合成路线涉及多个关键中间体的合成，路线如下： 2.3、Ensitrelvir Fumaric Acid (Xocova) 富马酸Ensitrelvir(3)，也被称为S-217622，是由Shionogi公司开发的非共价口服SARS-CoV-2主蛋白酶（Mpro）抑制剂。该药物已被日本PMDA批准用于治疗由SARS-CoV-2（COVID-19）感染引起的疾病。该药物对许多最常见的Mpro突变体保持一定的抑制活性，并对多种流行的SARS-CoV-2变种表现出抗病毒活性。Ensitrelvir是第二款被批准用于治疗COVID-19引起的疾病的Mpro抑制剂。与首个批准的治疗药物Paxlovid不同，Ensitrelvir不需要与CYP3A4抑制剂一起给药来减弱体内代谢此外，Ensitrelvir与其他三种人类感染冠状病毒（MERS-CoV， SARS-CoV和HCoV-NL63）的主要蛋白酶复合物的晶体结构表明该药物具有共价相互作用。由Shionogi报道的公斤级合成路线如下： 2.4、Contezolid (Youxitai) Contezolid(4)，也被称为MRX-I，是由上海盟科药业开发的口服给药恶唑烷酮抗菌剂。Contezolid克服了结构相似的利奈唑胺的单胺氧化酶（MAO）抑制限制的局限性。该药物用于治疗多重耐药革兰氏阳性细菌感染引起的复杂皮肤和软组织感染，包括甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、化脓性链球菌、无乳链球菌和耐万古霉素肠球菌。其合成路线如下： 2.5、Oteseconazole (Vivjoa) Oteseconazole(5)获得美国FDA批准，用于治疗有外阴阴道念珠菌病病史，且没有生育潜力的女性复发性外阴阴道念珠菌病。其他侵袭性和机会性感染以及甲真菌病的进一步研究正在进行中。该药物的抗真菌活性是由于抑制甾醇14-α去甲基化酶。这种细胞色素P450（CYP）酶51（CYP51）参与麦角甾醇的生物合成，麦角甾醇是一种通过维持真菌细胞膜完整性来满足真菌生长所需的成分。它在引起外阴阴道念珠菌病的多种念珠菌之间具有活性。在结构上，由于使用了四唑基团作为金属结合基，所以其他四唑与母唑衍生的抗真菌药是独特的。与含有咪唑或三唑甲基结合基团的抗真菌药相比，四唑的金属亲和力较低，可以通过减少与人CYP酶血红素铁的相互作用来提高选择性。其低于克级的合成路线如下： 03 心血管/血液病药物 3.1、Hetrombopag Olamine (Hengqu) Hetrombopag olamine(6)是由江苏恒瑞制药公司开发的非肽类血小板生成素受体（TpoR）激动剂，2021年在中国获批，用于治疗慢性原发性免疫性血小板减少症（ITP）和严重再生贫血的成人患者，这些患者对治疗反应不佳。该药物与其他TpoR激动剂一样，通过与TpoR起源细胞的跨膜结构域结合，诱导巨核细胞，从而增加血小板的产生。其公斤级规模合成方法如下： 3.2、Tolvaptan sodium phosphate (Samtasu) Tolvaptansodium diumphosphate(7)，也称为Samtasu和OPC-61815，是一种选择性血管抑制V-2受体的小分子拮抗剂，由大冢制药公司开发。该药物是通用托伐伐坦（7.13）的前药，改善了水溶性。该药物于2022年在日本获批，用于口服托伐他坦有困难的患者。该药物抑制肾小管的水重吸收，从而在不消耗电解质的情况下增强水利尿。它有效地治疗心力衰竭患者，并已显示出临床益处，如体重减轻、呼吸困难和其他体征和症状的减少。托伐普坦对早期急性心力衰竭也有效，静脉注射托伐普坦可在早期迅速引起心衰。其百克级合成方法如下： 3.3、Mavacamten (Camzyos) 马伐卡坦(8)是β-心肌蛋白的小分子调节剂，可减轻肥厚性心肌病（HCM）的过度收缩。肥厚性心肌病是由肌粒蛋白突变引起的单基因心血管疾病，特别是肌球蛋白，可能高达每200人中就有1人被发现。马伐卡坦通过两种方式影响心肌蛋白：减少肌球蛋白-肌球蛋白过桥形成和抑制心肌肌球蛋白ATP酶。两者都通过调节肌球蛋白功能导致收缩性降低。该药物是由百时美施贵宝的子公司Myokardia开发的，被美国FDA批准用于治疗有症状的纽约心脏协会（NYHA） ii-iii级阻塞性肥厚性心肌病的成人。其克级合成路线如下图： 3.4、Mitapivat (Pyrukynd) Mitapivat(9)是由Agios Pharmaceutics开发，在美国和欧盟被批准用于治疗溶血性贫血和丙酮酸激酶缺乏症（PKD），这是一种罕见的与慢性溶血性贫血相关的遗传性疾病。以往PDK的临床治疗仅限于与短期和长期风险相关的支持性治疗，包括红细胞输注和脾切除术。该药物是一种首创的红细胞丙酮酸激酶激活剂，在未接受常规红细胞输注的患者中已被证明可增加血红蛋白水平。除了被批准用于治疗PKD外，目前还在临床研究中用于治疗镰状细胞病和地中海贫血。其收敛、高产率合成路线如下图： 04 中枢神经系统疾病药物 4.1、Ganaxolone (Ztalmy) 加那洛酮（10），首创新药，是一种神经活性甾体γ -氨基丁酸（GABA）受体阳性调节剂，用于治疗与周期蛋白依赖性激酶样物质5（CDKL5）缺乏症（CDD）相关的癫痫患者，年龄≥2岁。 CDKL5缺乏性疾病是一种罕见的神经发育疾病，由CDKL5基因的致病性变异引起，发病率从4万分之一到6万分之一不等。虽然很少见，但它是遗传性癫痫最常见的形式之一。其工业化合成路线如下图： 4.2、Clazosentan Sodium (Pivlaz) 克唑生坦钠（11）是由Idorsia Pharmaceuticals开发的小分子内皮素（ET）受体选择性拮抗剂。该药物抑制ETA受体，可减少动脉瘤性蛛网膜下腔出血后可能发生的ET-相关脑血管痉挛。该药物在日本被批准用于预防脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和动脉瘤性蛛网膜下腔出血后的脑缺血症状。其最初是罗氏发现的，Axovan在2022年获得了该药物的全球权利，Axovan在2003年被Actelion收购。2017年6月，从Acetelion制药公司剥离旗下子公司后，Idorsia在全球范围内保留了对唑生坦的使用权力。其合成路线目前还没有明确披露工艺规模，但已经披露了发现阶段规模的药物和结构类似物的合成路径，如下图： 4.3、Sodium Phenylbutyrate and Taurursodiol (Relyvrio) Relyvrio是一个组合用药，包含两种主要成分（12A:12B,3:1质量比），如下图。由Amylyx Pharmaceuticals市场化，获批用于治疗肌萎缩性侧索硬化症（ALS），这是一种进行性神经退行性疾病，攻击和杀死控制随意肌的神经细胞。这种联合用药治疗ALS的作用机制目前尚不清楚。其中苯基丁酸钠（12A)是一种单一芳香脂肪酸，获批用于治疗神经循环障碍，且可大批量商业获得。另一种有效成分（12B），这是一种自然产生的胆酸，有各种同义词，包括牛磺酸和牛磺酸去氧胆酸（TUDCA）。虽然人类只含有少量的这种胆汁酸，但已知熊的胆汁酸含量很高。化合物12B的公斤级合成路线如下图： 4.4、Daridorexant (Quviviq) Daridorexant(13)，是一种口服双羟色胺（OX） 1型和2型受体拮抗剂（DORA）治疗失眠的药物。 OX1和OX2是在大脑中表达的G蛋白偶联受体（GPCR），它们的内源性配体sorexin A和dorexin B通过与OX1和dox 2相互作用促进清醒。该药物阻断了促进清醒的神经肽的结合，以减少过度活跃的清醒。研究发现，发作性睡病与产生OX1的神经元有关，阻断OX1和OX2可以改善睡眠测量。其合成路线见下图： 05 炎症/免疫药物 5.1、Tapinarof (Vtama) Tapinarof(14)，也称为GSK2894512，由葛兰素史克发现，并于2020年由Dermavant Sciences （Riovant Sciences的子公司）授权使用。该药物是一种首创的局部芳烃受体（AhR）激动剂，批准用于治疗成人斑块性银屑病，通过抑制关键促炎细胞因子如IL-17和IL-22而具有药理作用。其也可以一直T细胞扩增和TH17细胞分化，然而，确切的作用机制尚不清楚。其合成路线如下图： 5.2、Deucravacitinib (Sotykto). Deucravacitinib（15），第一类酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂，批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病。自2013年以来，在12种获批药物中，靶标类提供的JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2药物干预治疗多种炎症性疾病的影响不能被夸大。由百时美施贵宝公司（BMS）发现的deucravacitinib(15)，也被称为BMS-986165，是第一个含氘的JAK抑制剂，也是第一个被批准的Tyk2选择性抑制剂（相对JAK1、JAK2、JAK3，超5万倍选择性）。该药物通过与Tyk2的JH2结构域内的同源口袋结合，实现了高度的选择性，这可能导致与其他可用的JAK抑制剂相比，存在安全性差异。其吨级合成路线如下图： 5.3、Carotegrast methyl (Carogra) Carogra（16）是一种小分子α4-整合素拮抗剂，由EA Pharma开发用于治疗溃疡性结肠炎。溃疡性结肠炎是炎症性肠病的一个亚类，在美国和世界各地影响着1 - 200万患者。甲基酯功能被水解成具有生物活性的羧酸，其选择性地抑制α-4整合素与细胞粘附分子的结合，从而防止结肠炎的发生。该药物首次在日本获批，用于治疗对5-氨基水杨酸反应不足的中度溃疡性结肠炎患者。其合成路线如下图： 06 代谢药物 6.1、Chiglitazar (Bilessglu) Chiglitazar（17）是一种新型的α,δ和γ过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的非噻唑烷二酮泛激动剂，已显示出治疗2型糖尿病的希望。 2型糖尿病影响全球超过3.74亿患者，并且在全球范围内发病率和患病率持续上升。该药物优先调节ANGPTL4和PDK4基因的表达，这两个基因与葡萄糖和脂质代谢有关。其合成路线如下： 6.2、Dorzagliatin (HuaTangNing) Dorzagliatin（18）由华领医药研发，用于治疗糖尿病肾病（DKD）、1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM）。这种小分子口服葡萄糖激酶激活剂（GKA）于2022年9月在中国首次获批，用于T2DM单药治疗和二甲双胍（一种降糖药）联合治疗的成人患者对于2型糖尿病患者，葡萄糖激酶的表达降低，因此，多扎格汀等药物是一种新型的抗糖尿病治疗方案。其合成路线如下： 07 肿瘤药物 7.1、Adagrasib (Krazati) Adagrasib(19)是Mirati Therapeutics公司开发的KRASG12C的不可逆共价口服抑制剂，被FDA批准用于治疗伴有KRASG12C突变的局部晚期或转移性非小细胞癌（NSCLC）。 KRAS是所有癌症中最常见的突变癌基因，KRAS是一种G蛋白，在调节多种涉及细胞增殖和死亡的途径中起重要作用。导致KRAS过度激活的突变与许多癌症密切相关。 Adagasib靶向突变KRAS G12蛋白的半胱氨酸残基，并且不影响野生型KRAS，导致癌细胞死亡和肿瘤消退。其工业化合成路线如下： 7.2、Savolitinib (Orpathys) Savolitinib（20）是间充质上皮转化因子（MET）癌基因的小分子抑制剂，于2021年在中国有条件地批准，用于治疗MET外显子跳跃突变的非小细胞肺癌患者。这种突变导致MET稳定性和表达增加，从而导致多种下游信号通路的延长，这些信号通路调节关键的细胞功能，包括增殖、分化和细胞存活。MET外显子14突变在大约3-4%的非小细胞肺癌患者中出现。该药物目前正在研究用于治疗其它形式的癌症，包括乳头状和透明细胞癌、胃癌、和结直肠癌。其由和黄医药与AstraZeneca合作开发。 AstraZeneca披露的克级至公斤级合成路线如下： 7.3、Furmonertinib (Ivesa) Furmonertinib（21）是一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），由Allist制药公司开发，用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞癌（NSCLC）。虽然EGFR TKIs已经推出了多种治疗非小细胞肺癌阳性突变形式的抑制剂，但耐药性的发展是一个挑战。临床最重要的耐药突变是在基因790的苏氨酸向蛋氨酸替代（T790M）。这种突变对第一代和第二代EGFR TKIs耐药，促使Furmonertinib成为第三代治疗TKIs。 2021年该药物在中国获得有条件的批准，用于治疗在EGFR TKI治疗期间或之后发生进展的T790M突变的，局部晚期或转移性NSCLC患者。其公斤级合成路线如下： 7.4、Lazertinib (Leclaza) Lazertinib（22）是一种口服、中枢神经系统渗透的第三代EGFR-TKI，由Janssen和Yuhan开发。该药物已被韩国卫生和安全部批准用于治疗既往接受EGFR-TKI治疗的EGFR T790M突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。EGFR-TKIs是突变激活EGFR的NSCLC患者的一线治疗方法。尽管NSCLC肿瘤对第一代和第二代EGFR-TKIs的反应最初有所消退，但由于耐药，大多数患者在9-13个月后发生疾病进展。 EGFR T790M突变占对第一代、第二代EGFR-TKIs耐药的肿瘤的50-60%。Lazartinib已被证明可以不可逆地抑制这种突变，不影响野生型EGFR，促进EGFR T790M阳性肿瘤消退。其多克级合成路线如下： 7.5、Olutasidenib (Rezlidhia) Olutasidenib(23)，一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，用于治疗IDH1易感突变的复发或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。该药物最初是由Rigel Pharmaceuticals开发的，随后与Forma Therapeutics （Novo Nordisk子公司）达成许可协议，在美国进一步开发、制造和商业化。由Rigel Pharmaceuticals披露的合成路线如下： 7.6、Olverembatinib Olverembatinib（24）是由亚盛医药开发的可口服、第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），用于治疗慢性髓性白血病（CML）、急性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病（ALL）和实体瘤。该药物于2021年11月在中国获得首次批准，并被批准用于具有TKI耐药CML-慢性期和加速期的成人，其中包含T315I“看门人”突变。目前的CML治疗主要以TKIs为中心，然而，TKIs治疗的耐药性，通常是通过BCR-ABL1激酶域点突变，仍然是一个挑战。 Olverembatinib通过作为野生型BCR-ABL1激酶和广泛相关的突变体（包括T315I）的ATP结合位点抑制剂，保持其有效性，否则会对第一代和第二代TKIs产生抗性。其合成路线如下： 7.7、Valemetostat Tosylate (Ezharmia) Valemetostat Tosylate（25）由Daiichi Sankyo公司开发，于2022年9月在日本获批，用于治疗复发或难治性成人细胞白血病-淋巴瘤（R/RATL）患者，这种癌症现有治疗方案很少且预后不良。该药物是一种口服的选择性双抑制剂，可抑制表观遗传靶点EZH1（zeste同源1增强子）和EZH2 （zeste同源2增强子），它们与多梳抑制复合体2（PRC2）相连接。EZH1/2通过组蛋白甲基化调节基因表达，从而抑制与肿瘤抑制和细胞分化相关的基因。虽然EZH2选择性抑制剂之前已经开发出来，但EZH1可以补偿EZH2的损失，因此需要开发双抑制剂。与EZH2选择性抑制剂他zemetostat相比，Valemetostat能显著降低组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）三甲基化。其公斤级合成路线如下： 7.8、Fuzuloparib (AiRuiYi; Formerly Fluzoparib) 福唑帕利（26）是一种口服活性聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂，由江苏恒瑞开发，被批准用于治疗铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者患有生殖系乳腺癌基因（BRCA）突变，接受过二线或以上化疗。 PARP酶在细胞的DNA损伤修复（DDR）反应中起着重要作用，PARP结合DNA损伤位点，并催化PAR化，导致同源重组（HR）募集DNA修复机制。缺乏BRCA的癌细胞修复DNA双链断裂（DSB）的能力有限。 Fuzuloparib显示出强大的抗癌活性，可以抑制BRCA缺陷导致的HR缺陷。该药物抑制正常的PARP功能，使DSB在肿瘤细胞中逐渐积累，最终达到合成致死。由于具有显著的生存益处，一些PARP抑制剂已被FDA、EMA和NMPA批准用于甲状腺、乳腺癌、胰腺癌或前列腺癌患者。恒瑞披露的大规模合成路线如下： 7.9、Pamiparib (Partruvix) Pamiparib（27）是百济神州开发的口服活性、强效、高选择性PARP1和PARP2抑制剂。该药物于2022年在中国被批准用于治疗BRCA突变的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。 BRCA11和BRCA2是通过功能同源重组（HR）修复DNA双链断裂（DSB）的关键肿瘤抑制因子。据称该药物对治疗伴有脑转移的癌症患者表现出良好的脑穿透能力。百济披露了其工业化规模原料药合成路线如下： 7.10、Lutetium (177Lu)Vipivotide Tetraxetan (Pluvicto) Lutetium (177Lu)vipivotide tetraxetan(28)，也被称为177Lu-PSMA-617，是一种放射性药物，于2022年被批准用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），并获得FDA认定为首创药物。该药物部分由普渡大学、海德堡大学医院和德国癌症研究中心的研究人员发现，最初授权给德国制药公司ABX，其早前于2017年被Endocyte收购，随后于2018年被诺华公司收购。该药物作为FDA批准用于治疗前列腺癌（PCa）的第一种放射性药物，该化合物由于其大分子量而具有较长的清除时间和有限的进入肿瘤的所有部分。研究人员在研究了一系列基于脲-DOTA偶联PSMA抑制剂，具有最低的药效要求，可以有效结合PSMA，同时改善药代动力学和组织分布，最终开发出了PSMA-617。该分子在与68Ga结合时显示出诊断性，与177Lu结合时显示出治疗性。由于其分子量、理化性质、和递送目标，该药物具有高度的效价和选择性，同时可进入广泛分布的组织腔室。其合成路线如下： 7.11、Disitamab vedotin (Aidixi) 迪西他单维多汀（29）是人表皮生长因子受体2（HER2）特异性抗体-药物偶联物（ADC），连接了缬氨酸-瓜氨酸可切割连接物（mc-Val -Cit-PABC）与细胞毒剂（有效载荷）单甲基auristatin E(MMAE)，抗体与连接物-有效载荷单元（mc-Val -Cit-PABC-MMAE, 29.3）的比例为1:4。该ADC于2021年首次在中国获批用于治疗HER2过表达（定义为免疫组织化学评分为2+/3+）的局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管交界处腺癌）患者，这些患者之前至少接受过两次全身化疗。 MMAE是一种以auristatin为基础的微管抑制剂，已知可以诱导细胞凋亡和抑制靶向细胞的有丝分裂，使ADC内化，并从连接子释放细胞内。该ADC是由RemeGen和Seagen合作开发，双方已签订了开发和商业化的联合许可协议。其合成路线如下： 7.12、Pimitespib (Jeselhy) Pimitespib（30）已在日本被批准用于治疗化疗后进展的胃肠道间质瘤（GIST）。它的靶标是细胞休克蛋白90 (HSP90)，这是一种分子伴侣，涉及稳定几种负责肿瘤生长的蛋白质。与其他HSP90抑制剂相比，Pimitespib选择性靶向HSP90的α和β亚型，并且具有减少脱靶效应，特别是减少视觉干扰。 Taiho Pharmaceuticals披露的其合成路线如下： 7.13、Donafenib (Zepsun) 多纳菲尼（Donafenib，31）是多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）的减氢衍生物，用于治疗晚期肝细胞癌（HCC）。 HCC是成年人最常见的原发性肝癌类型，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。多纳非尼抑制Srf激酶和VEGFR酪氨酸激酶，从而阻止肿瘤细胞的增殖。该药物中氘代甲基的存在改善了代谢稳定性，半衰期延长，全身清除率降低，全身暴露增加。该药在中国首次获批永固治疗以前未接受过全身治疗的不可切除的HCC患者。其克级合成路线如下： 7.14、Futibatinib (Lytgobi) 福替替尼（Futibatinib, 32）用于治疗多种类型的癌症：乳腺癌、胆管癌、胃癌、非小细胞癌、食管癌和尿路上皮癌。口服小分子癌症治疗药物于2022年9月下旬在美国获得FDA加速批准，该药物是一种不可逆抑制剂和选择性共价结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR)1-4。由于FGFR信号通路失调（可由染色体重排、突变、上调和扩增引起）会破坏组织稳态并最终导致癌变，因此抑制该受体是一种很有前景的癌症治疗方法。 Taiho Pharmaceuticals披露了其合成路线如下： 7.15、Pacritinib (Vonjo) Pacritinib（33）是一种联合Janus激酶2（JAK2）和McDonough肉瘤（FMS）样受体酪氨酸激酶3（FLT3）抑制剂，已被批准用于治疗血小板计数低的患者的黄纤维化。该药物的独特之处在于，它能抑制Jak2和FLT3信号通路的多个成员，并对野生型和突变型Jak2和FLT3细胞系失活。与其他治疗方案（如骨髓纤维化）不同，该药物与骨髓抑制无关，最常见的不良反应是可控制的胃肠道疾病。发现其可以减少贫血和血小板减少症患者的脾肿大和与骨髓纤维化相关的症状。其合成路线如下： 08 呼吸/肺部药物 8.1、Gefapixant (Lyfnua) Gefapixant(34)，也被称为MK-7264，优先于AF-219和RO-4926219，是一种用于治疗慢性咳嗽的P2×3拮抗剂，最近被日本批准。慢性咳嗽是患者求医问诊和不明确的最常见原因之一，在过去12个月内咳嗽≥8周。成人慢性咳嗽的患病率为5%，并可能与生活质量的恶化有关。其工业合成路线如下：

信使RNA

2024-12-24

·赛柏蓝

医保谈判：谁是赢家？医院配备如何？

特约作者 | 张自然博士责任编辑 | 郑瑶自2016年开始，已进行了9批国家医保药品谈判，国家医保局主导的国谈也已有7批（2018年开始），哪些企业谈判成功的品种最多，国谈品种进院情况如何？现据医药魔方数据就此做一分析。 01 企业一、2024国谈 2024年经谈判纳入医保品种数最多的是恒瑞和罗氏，都有4个品种经国谈成功进入医保。如恒瑞的奥特康唑胶囊、富马酸泰吉利定注射液、恒格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)、恒格列净二甲双胍缓释片(Ⅱ)。罗氏的4个品种分别是法瑞西单抗注射液、玛巴洛沙韦干混悬剂、帕妥珠曲妥珠单抗注射液（皮下注射）、注射用维泊妥珠单抗。其次是人福医药和施贵宝，都谈成3个，即是氯巴占片、盐酸氢吗啡酮缓释片、注射用磷丙泊酚二钠。纳入2个品种的共有8家，中外药企各半。其中，本土企业4家（青峰医药、石药、四环医药、正大制药）、外企4家（阿斯利康、拜耳、诺华、强生）。（详见下图）二、2021～2024国谈如上图所示，纵观近4年谈判（2021～2024），国谈成功品种数≥4个的共有21家企业，其中，本土企业9家（占43%），外企12家（57%），进口药表现依然强劲。其中，经国谈成功纳入医保品种数最多的是恒瑞，外企最多的是罗氏。＞10个品种的有2家，即恒瑞16个、罗氏12个；纳入8个品种的有1家，即四环医药；纳入7个品种的有2家，即强生和武田两家外企；纳入6个品种的有5家，即2家外企（阿斯利康、百特医疗）、3家本土企业（人福医药、科伦、齐鲁）；纳入5个品种的有6家，中、外企业平分秋色，本土3家（正大制药、石药、扬子江）、外企3家（拜耳、诺华、赛诺菲）。 02 配备率截至2024年Q3，医疗机构配备2023版谈判品种数量最多的是广东，配备了383个品种，占了2023版谈判品种总数的89%。＞85%的有3省，即广东89%，江苏和北京都占87%； 80%～85%的有9省，即云南、山东和河北都配备了85%，上海、浙江和河南都配备了84%，湖南83%、福建82%、湖北81%； 75%～80%的有9省，安徽、四川、辽宁和江西都配备了79%，陕西78%、甘肃77%、广西/重庆76%、山西75%。医疗机构配备2023版谈判品种数量最少的是西藏及其他西部和除辽宁外的东北省份。＜30%的有1个省份，即西藏27%，只配备了115个品种； 30%～60%的有2个省级区域，即新疆建设兵团50%、青海53%； 60%～70%的有4个省份，即宁夏64%、海南65%、贵州68%、内蒙古70%。经济发达区域国谈药品配备率较高，西北和东北的部分省份配备率较低。 END 内容沟通：郑瑶（13810174402）左下角「关注账号」，右下角「在看」，防止失联

高管变更

2024-12-12

·摩熵医药

恒瑞医药丰收！2新药获批临床，106品入医保，3新药首纳医保……

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需要得到授权。近日，恒瑞医药在国家医保谈判中取得了显著成果，公司共有12款产品成功纳入国家医保目录的调整范围。与此同时，恒瑞医药在创新研发领域亦持续取得突破。12月10日，公司宣布其子公司申报的注射用SHR-4394及HRS-3802缓释片已获得国家药品监督管理局的临床试验批准。截图来源：企业公告 2款创新药获批临床，剑指千亿抗肿瘤市场恒瑞医药自主研发的注射用SHR-4394，作为一款创新的治疗用生物制品，旨在针对前列腺癌提供治疗新方案。截至目前，SHR-4394作为创新产品，在全球及国内市场中仍处于无同类产品获批上市的状态。该项目的研发累计投入资金高达约1842万元人民币。截图来源：摩熵医药全球药物研发数据库另一款由恒瑞医药推出的HRS-3802缓释片，则是一种新型的、高效的且具有选择性的细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。它通过抑制下游蛋白的磷酸化过程，诱导肿瘤细胞周期阻滞，从而有效抑制肿瘤细胞的增殖，展现出显著的抗肿瘤效果。截至目前，HRS-3802缓释片作为一款独特的创新药物，在全球及国内市场中均尚未有同类产品获得批准上市。该项目的研发累计投入资金已达约1025万元人民币。此次获批的2款新药均属于抗肿瘤药物，据摩熵医药数据库显示，在2023年全国医院(全终端)市场的销售总额超1800亿元，预计2025年突破2千亿元。截图来源：摩熵医药（原药融云）全国医院销售(全终端)数据库 106款品种纳入国家医保，3款新药首次纳入在11月28日公布的《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2024年）》中，恒瑞医药的12款产品成功通过新版国家医保目录调整。其中，三款新药——富马酸泰吉利定注射液、奥特康唑胶囊、恒格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)(Ⅱ)——首次纳入国家医保药品目录，成为本次调整中的亮点。富马酸泰吉利定注射液是中国首个自主研发的偏向性μ阿片受体激动剂，用于治疗腹部手术后中重度疼痛；奥特康唑胶囊是恒瑞医药在抗感染治疗领域上市的首个1类创新药，用于治疗重度外阴阴道假丝酵母菌病（VVC）；恒格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)(Ⅱ)则是中国首个自主研发的钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）联合二甲双胍的固定复方缓释制剂。据摩熵医药数据库显示，二甲双胍缓释片相关剂型品种在2023年全国医院(全终端)市场的销售总额超超17亿元，2025预计达18亿元。截图来源：摩熵医药（原药融云）全国医院销售(全终端)数据库至此，恒瑞医药累计纳入国家医保的产品已达到106个，其中有15款已上市创新药进入国家医保目录。这一成就不仅彰显了恒瑞医药在创新研发领域的强大实力，更不断提升了优质药物的可及性和可负担性，让更多国内患者受益。结语恒瑞医药的丰收季，不仅是对公司创新研发实力的肯定，更是对广大患者健康福祉的承诺。未来，恒瑞医药将继续秉承“科技为本，为人类创造健康生活”的使命，为更多患者带来福音。 END 本文为原创文章，转载请留言获取授权近期热门资源获取后台回复关键词“深度报告”，获取价值18600元，报告大礼包后台回复关键词“2023首仿”，获取2023年首仿药物获批名单后台回复“GLP-1深度报告”，获取完整《GLP-1产业现状与未来发展》PDF版。后台回复“中国 I 类新药”，获取完整《中国 I 类新药靶点》PDF版。后台回复“NAFLD/NASH”，获取完整《NAFLD/NASH报告》PDF版。后台回复“AI+制药”，获取完整《中国AI制药企业白皮书》PDF版。后台回复“XXG”，获取完整《中国心血管系统药物分析报告》PDF版。后台回复“FZZJ”，获取完整《基于剂型改良的复杂注射剂分析》PDF版。后台回复“药品进出口”，获取完整《中国药品进出口白皮书》深度报告-PDF版。联系我们，体验摩熵医药更多专业服务会议合作园区服务数据库咨询定制服务媒体合作 👆👆👆点击上方图片，即可开启摩熵化学数据查询点击阅读原文，申请摩熵医药企业版免费试用！

申请上市上市批准

100 项与奥特康唑相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D11785	-	-	DB13055

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
外阴阴道念珠菌病	美国	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	2022-04-26

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
酵母菌感染	临床3期	美国	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	2019-03-13
复发性阴道念珠菌病	临床3期	美国	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	2018-08-16
甲癣	临床2期	美国	Viamet Pharmaceuticals Corp.	2015-02-17
足癣	临床2期	美国	Viamet Pharmaceuticals Corp.	2013-08-01
耳念珠菌感染	临床1期	-	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	-
球孢子菌病	临床1期	-	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	-
隐球菌脑膜炎	临床1期	-	Mycovia Pharmaceuticals, Inc.初创企业	-

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04956419 (Literature) 人工标引	临床3期	外阴阴道念珠菌病	321	Oteseconazole	製蓋網餘蓋壓襯廠淵醖(餘蓋淵襯簾鏇觸鑰餘壓) = 蓋膚齋構淵網鬱觸鹽鑰憲齋蓋獵襯構鏇鹹鑰淵 (獵簾廠蓋艱鬱繭蓋獵顧 ) 更多	优效	2023-12-14
				fluconazole	製蓋網餘蓋壓襯廠淵醖(餘蓋淵襯簾鏇觸鑰餘壓) = 膚淵糧夢簾膚鏇淵襯製憲齋蓋獵襯構鏇鹹鑰淵 (獵簾廠蓋艱鬱繭蓋獵顧 ) 更多
NCT03562156 \| NCT03561701 (VIOLET, Biospace) 人工标引	临床3期	外阴阴道念珠菌病	71	Oteseconazole (Phase 3 extension)	繭餘築艱遞艱膚鹹選蓋(糧齋襯憲製獵簾膚觸選) = 齋鹹醖積遞構餘蓋構膚觸構夢繭齋鹽鹹窪遞繭 (淵醖鏇構獵窪淵憲築鬱 )	积极	2022-08-02
NCT03562156 \| NCT03561701 (Pubmed)	临床3期	外阴阴道念珠菌病	-	Oteseconazole	範齋膚衊鹽壓窪蓋構構(醖鑰構觸積憲壓艱觸廠) = adverse events were similar in both treatment groups 鹹醖糧衊淵網遞衊鹹簾 (遞壓醖簾繭鏇選範遞窪 )	积极	2022-07-26
				Placebo
NCT03840616 (ultraVIOLET, CTgov)	临床3期	外阴阴道念珠菌病 \| 酵母菌感染	219	Oteseconazole (VT-1161) (Oteseconazole (VT-1161))	膚網積製鹽糧憲鏇積構 = 淵鏇醖窪餘製夢獵鏇構觸齋積壓鏇範網網壓糧 (顧窪網壓選願鑰鑰齋範, 獵餘遞壓窪齋糧醖積鹽 ~ 選淵選醖夢壓餘鹹襯顧)	-	2022-02-04
				Placebo+Fluconazole (Fluconazole / Placebo)	膚網積製鹽糧憲鏇積構 = 觸壓遞餘積積襯築膚選觸齋積壓鏇範網網壓糧 (顧窪網壓選願鑰鑰齋範, 鏇選願願鹹鑰壓衊網觸 ~ 製構壓簾遞齋憲膚製鏇)
NCT03562156 (VIOLET, CTgov)	临床3期	复发性阴道念珠菌病	438	Oteseconazole (VT-1161) (Oteseconazole (VT-1161))	蓋壓獵獵廠選鹽窪網壓 = 憲構範構醖鹹鏇鏇鏇糧憲窪觸築繭窪壓簾醖艱 (鏇構餘簾構構繭廠蓋願, 醖鬱鏇鹹糧鬱網鬱遞顧 ~ 選鹽壓憲衊範廠繭憲構) 更多	-	2022-01-13
				placebo (Placebo)	蓋壓獵獵廠選鹽窪網壓 = 淵選蓋遞積遞鹽製鏇夢憲窪觸築繭窪壓簾醖艱 (鏇構餘簾構構繭廠蓋願, 遞窪選製淵構夢壓襯顧 ~ 鑰觸窪憲鬱願顧顧糧窪) 更多
NCT03561701 (VIOLET, CTgov)	临床3期	复发性阴道念珠菌病	425	Oteseconazole (VT-1161) (Oteseconazole (VT-1161))	願蓋餘網簾顧繭鬱壓艱 = 鹹鹹積顧範衊淵網製獵遞醖遞選醖鑰繭蓋簾網 (觸壓顧鏇廠選構範夢網, 齋餘壓膚觸壓築選膚餘 ~ 衊網願鏇醖糧餘遞製壓) 更多	-	2021-12-20
				placebo (Placebo)	願蓋餘網簾顧繭鬱壓艱 = 鹽膚廠襯鑰膚鏇襯構廠遞醖遞選醖鑰繭蓋簾網 (觸壓顧鏇廠選構範夢網, 築淵膚網鑰淵觸製鏇艱 ~ 簾選蓋簾積選淵膚繭蓋) 更多
NCT01891331 (Pubmed) 人工标引	临床2期	外阴阴道念珠菌病	55	VT-1161	餘鬱遞夢願鬱鑰製夢窪(繭艱窪範窪衊淵鹹網遞) = 築憲醖願簾範獵鏇鬱艱糧網憲顧鬱壓鑰襯窪簾 (窪窪衊衊淵鏇願願憲壓 ) 更多	积极	2021-10-05
				fluconazole	餘鬱遞夢願鬱鑰製夢窪(艱衊膚製齋網觸構艱願) = 選壓膚鹹願窪鏇鹽醖鏇範遞遞襯鏇簾顧淵繭鏇 (餘壓醖夢鹽襯觸鬱蓋製 ) 更多
NCT03840616 (ultraVIOLET, BusinessWire) 人工标引	临床3期	外阴阴道念珠菌病	220	Oteseconazole	齋窪淵鹽壓襯鬱鬱窪糧(鑰鹽蓋醖鏇簾網積衊壓) = 衊壓鏇顧壓鑰廠選艱觸鬱簾築選鑰獵鹹壓網觸 (繭襯齋獵艱壓壓構選蓋 ) 更多	优效	2021-01-06
				Fluconazole	齋窪淵鹽壓襯鬱鬱窪糧(鑰鹽蓋醖鏇簾網積衊壓) = 窪觸膚簾憲艱蓋醖壓壓鬱簾築選鑰獵鹹壓網觸 (繭襯齋獵艱壓壓構選蓋 ) 更多
NCT03562156 \| NCT03561701 (VIOLET, BusinessWire) 人工标引	临床3期	外阴阴道念珠菌病	-	Oteseconazole	築繭鹹選艱淵衊積鬱鬱(蓋觸繭衊齋構齋網遞範): P-Value = <0.001 达到更多	积极	2020-12-09
				Placebo
NCT02267356 (CTgov)	临床2期	甲癣	259	VT-1161 (Low Dose 12-week)	遞憲廠醖選艱艱範願窪 = 繭壓獵鏇鑰鬱齋鹽範願淵繭願繭夢積願鹽鏇獵 (襯艱醖鬱鏇簾製蓋鹽願, 選壓齋齋鏇觸餘廠選廠 ~ 願廠窪構鹽顧夢憲餘糧) 更多	-	2020-11-04
				VT-1161 (Low Dose 24-week)	遞憲廠醖選艱艱範願窪 = 憲鏇築積觸艱獵淵鏇糧淵繭願繭夢積願鹽鏇獵 (襯艱醖鬱鏇簾製蓋鹽願, 鬱製鹽願鏇範築餘糧壓 ~ 艱窪餘餘製鬱鑰鬱鑰餘) 更多