Fluconazole

B细胞成熟抗原（BCMA）CAR-T细胞疗法已成为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的一种创新且有效的疗法，显示出高缓解率和持久缓解。然而其使用也与广泛的毒性相关，从特征明确的常见事件到较罕见、描述较少并发症，全面了解常见和罕见毒性对于及时识别和管理以预防非复发死亡率至关重要。常见的毒性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）、免疫效应细胞相关血液毒性和感染，此外也报道了较少见的不良事件，包括非ICANS神经毒性（如帕金森病样运动障碍）、免疫介导的肠结肠炎、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症和继发性恶性肿瘤。这些毒性的发生时间和严重程度各异，可能受CAR-T细胞扩增和持续程度以及患者特异性因素的影响。 《Biodrugs》（IF=6.9）近日发表综述，总结了关于美国FDA已获批的BCMA CAR-T细胞疗法安全性概况的现有证据，重点关注常见和罕见毒性、其可能的潜在机制和管理策略。 引言 多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，其特征是恶性浆细胞在骨髓中积聚，导致溶骨性骨病变、血细胞减少、高钙血症、肾功能损害和免疫功能障碍。在T细胞免疫疗法引入之前，经过三类药物暴露的复发/难治性MM（RRMM；定义为既往至少接受过免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和抗CD38单克隆抗体治疗）患者在接受标准治疗方案治疗时预后非常差（总缓解率：29.8%；中位无进展生存期[PFS]：4.6个月；中位总生存期：12.4个月）。随着新型T细胞免疫疗法（如T细胞衔接双特异性抗体和嵌合抗原受体[CAR]T细胞疗法）的引入，显著改善了RRMM患者的生存。 CAR-T细胞是经过改造的自体T淋巴细胞，表达嵌合受体，能识别肿瘤细胞上的特定抗原，触发T细胞活化、扩增和定向清除恶性细胞。对于MM治疗，B细胞成熟抗原（BCMA）是一个有吸引力的靶点，因其在恶性浆细胞上高表达。BCMA CAR-T细胞疗法最初在经过多线治疗的、三类药物暴露的MM患者中进行评估。KarMMa研究报告了idecabtagene vicleucel（ide-cel；中位PFS为8.8个月）及CARTITUDE-1研究报告了ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel；中位PFS为34.9个月）的极佳结果。Ide-cel具有一个单结合BCMA结构域，而cilta-cel包含一个双结合结构域，使用两个结合两个不同BCMA表位的美洲驼VHH元件（重链可变重结构域），因此具有更高的BCMA结合亲和力，这可能解释了其优越的疗效（图1）。 基于BCMA CAR-T细胞在晚期复发治疗中的高活性，在预处理程度较轻的患者中启动了III期试验。KarMMa-3研究（2-4线既往治疗；中位PFS：13.8个月对4.4个月）和CARTITUDE-4研究（1-3线既往治疗；30个月PFS：59.4%对25.7%）均显示，与标准治疗方案相比，CAR-T细胞疗法具有PFS优势。重要的是，CARTITUDE-4研究还显示，与标准治疗相比，cilta-cel具有总生存期获益，而这在KarMMa-3中未观察到（可能是由于疾病进展时患者从标准治疗组交叉到CAR-T细胞组）。 虽然BCMA CAR-T细胞疗法的治疗影响是明确的，但这种疗法也伴有特定的毒性（图2）。 常见不良事件包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），已越来越被了解且可控。这些不良事件与T细胞活化后细胞因子释放有关，并且在所有可用的CAR-T细胞疗法中均可观察到，无论靶点如何。临床经验也引起了对更罕见且有时延迟的毒性的关注，包括运动和神经认知障碍（帕金森综合征）、免疫效应细胞噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）、长期血细胞减少、继发性恶性肿瘤、免疫介导的肠结肠炎和机会性感染。目前CAR-T细胞疗法的靶点并非肿瘤独有，也在正常细胞上表达，这可能导致靶向肿瘤外副作用的发生。例如，BCMA也在部分正常B细胞和正常浆细胞上表达，这解释了在输注BCMA CAR-T细胞后这些细胞被快速清除以及出现严重的低丙种球蛋白血症，后者导致感染风险增加。大多数免疫效应细胞（IEC）相关的免疫相关不良事件（如肠结肠炎、颅神经麻痹和帕金森综合征）的潜在发病机制尚未完全清楚，off-target/off-tumor免疫相互作用可能起作用。CAR-T细胞免疫相关不良事件的风险因素包括更大的CAR-T细胞扩增和单采时CD4/CD8比值>1。此外，与ide-cel相比，cilta-cel更常观察到免疫相关不良事件，这种差异可能是由于其CAR设计所致，因为cilta-cel的双重结合能力可能导致更强的T细胞活化和增殖。患者和疾病特征也很重要，例如，对桥接治疗无反应、因此在CAR-T细胞输注时肿瘤负荷高的患者，更易出现并发症，如帕金森综合征、长期血小板减少和中性粒细胞减少以及感染，这也解释了CAR-T细胞输注后非复发死亡率较高的原因。 本综述旨在总结关于已批准的BCMA CAR-T细胞疗法毒性概况的当前知识，包括描述不同不良事件的发生时间及其潜在的病理生理机制，以提高认识并为识别、评估和管理提供指导。 检索策略 作者检索了PubMed以及美国血液学会、欧洲血液学协会和美国临床肿瘤学会主要会议的网站，查找1995年1月1日至2026年2月10日期间发表的论文，使用的检索词包括“CAR T-cell therapy”、“CAR T-cell”、“cytokine-release syndrome”、“neurotoxicity”、“Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome”、“hemophagocytic lymphohistiocytosis”、“secondary malignancies”、“infections”、“multiple myeloma”和“myeloma”。作者检索以英文发表的论文和摘要。在本综述的修订过程中，文献检索于2026年4月1日更新。最终的参考文献列表是根据原创性和与本综述广泛范围的相关性生成的。 经典毒性 细胞因子释放综合征 CRS是由活化的CAR-T细胞和其他免疫细胞分泌促炎细胞因子（例如，白细胞介素[IL]-6、干扰素[IFN]-γ和肿瘤坏死因子[TNF]-α）引起的，通常以发热、寒战和乏力等轻度反应开始，但也可能迅速进展，出现低血压、低氧血症、肾/肝损伤甚至多器官功能衰竭。应根据美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）共识分级系统评估CRS的严重程度。在评估潜在CRS患者时，排除感染非常重要（见表1）。 在ide-cel和cilta-cel的注册研究中，76-95%的患者报告了CRS，其中1-5%为≥3级CRS。ide-cel和cilta-cel的CRS发生时间差异显著；ide-cel的中位发生时间约为1天，而cilta-cel为7-8天。在临床研究之外接受BCMA CAR-T细胞治疗的大型患者队列中报告了相似的CRS发生率。在一项ide-cel的真实世界研究中，80%的患者观察到CRS，其中3%为≥3级事件，中位发生时间为2天。此外，在一项cilta-cel的真实世界研究中，75%的患者观察到CRS（≥3级：5%），中位发生时间为7天。≥2级CRS的预测因素包括体能状态差、年龄≥70岁、高肿瘤负荷（≥50%肿瘤细胞）、较高的R-ISS分期和高基线铁蛋白。 CRS可以通过托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）和/或皮质类固醇有效治疗。阿那白滞素（Anakinra；IL-1受体拮抗剂）可用于严重CRS病例。CRS的管理还包括支持治疗，如退热药、氧疗和液体复苏。早期干预可以预防严重CRS的发展，这对于因合并症而体弱的患者尤其重要。 免疫效应细胞相关神经毒性综合征 ICANS的特征是一种短暂性脑病，通常与CRS同时发生或在CRS后不久发生，表明全身性促炎细胞因子是ICANS的驱动因素。IL-6、IFN-γ和TNF-α水平升高可能诱导内皮活化和血脑屏障破坏，导致炎症细胞和液体（水肿）的通透性增加，可能促进ICANS的发展。ICANS的早期症状包括注意力不集中和找词困难，但也可能进展为言语障碍或失语、意识混乱和失写症。ICANS大多为低级别且可逆，但也有癫痫发作和脑水肿的报道。使用ASTCT ICANS分级系统评估严重程度。 在ide-cel的注册研究中，约15-18%的患者报告了ICANS（≥3级：3%）；中位发生时间为2-3天。在临床研究之外接受ide-cel的患者中也报告了类似的数据（所有级别ICANS：28% [≥3级：5%]；中位发生时间3天）。输注cilta-cel后，在CARTITUDE-1研究中，17%的患者观察到ICANS（3级：2%），但在接受1-3线既往治疗的CARTITUDE-4研究中发生率较低（所有级别ICANS：4.5% [无3级事件]）。CARTITUDE-4研究中ICANS发生率较低可能与更有效的桥接治疗导致输注cilta-cel时肿瘤负荷较低有关。输注cilta-cel后ICANS的中位发生时间为8-10天。在一项针对接受cilta-cel治疗的大量预处理患者的大型真实世界队列中，14%的患者报告了ICANS（≥3级：4%），中位发生时间为9天。ICANS的预测因素包括体能状态差、有临床意义的合并症、年龄≥70岁、高肿瘤负荷（≥50%肿瘤细胞）、>4线既往治疗、五类药物难治性疾病和高基线铁蛋白。 输注CAR-T细胞后，应监测患者是否有新的神经系统症状，包括笔迹变化，如果患者出现新的神经系统症状，应由神经科医生进行全面的神经系统评估。管理包括使用皮质类固醇。对于皮质类固醇治疗无改善的更严重病例，阿那白滞素可能有用。意识水平受损可能需要在重症监护室进行监测。 迟发性神经毒性 迟发性神经毒性（也称为非ICANS神经毒性）在输注BCMA CAR-T细胞后数周或数月出现，定义为除ICANS之外的神经系统事件。表现包括颅神经麻痹、帕金森综合征、格林-巴利综合征、周围神经病变和后部可逆性脑病综合征。 帕金森综合征 免疫效应细胞相关的帕金森综合征（也称为运动和神经认知毒性）的特征为一组运动和神经认知不良事件，患者表现为典型的帕金森病样特征，如运动迟缓、声音低弱、姿势不稳、表情缺失、小写症、静止性震颤、启动运动困难和认知能力下降。患者也可能出现额叶功能障碍，包括冷漠、思维迟钝、模仿语言和决策能力下降。帕金森综合征的典型症状出现在输注CAR-T细胞后1-6个月，中位发生时间为24-30天，通常发生在从CRS和/或ICANS恢复一段时间后。CAR-T细胞相关帕金森综合征是一种进行性的神经认知和运动障碍，在50-60%的病例中可能是致命的。 脑显像对于排除其他原因（例如，中枢神经系统肿瘤浸润）很重要，也可以显示免疫效应细胞相关帕金森综合征患者的特定异常。脑部18F-氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描可能显示基底神经节以及额叶代谢减低，磁共振成像（MRI）可能显示基底节信号异常。脑脊液（CSF）分析通常显示蛋白水平升高和白细胞升高，主要是淋巴细胞（CAR-T细胞）。 在注册研究和真实世界分析中，均有接受cilta-cel治疗的患者报告帕金森综合征。尽管ide-cel的临床研究中未报告帕金森病样障碍，但有几份报告描述了接受商业化ide-cel治疗的患者出现帕金森综合征。总体而言，与ide-cel相比，cilta-cel的帕金森综合征发生率更高。 帕金森综合征的发病机制尚不清楚，但已有报道涉及炎症和on-target/off-tumor机制。已描述BCMA在基底神经节中表达，并且BCMA CAR-T细胞有可能穿过血脑屏障，因此帕金森综合征可能是BCMA CAR-T细胞破坏基底神经节的结果。事实上，神经病理学发现显示基底神经节中有局灶性胶质增生和T细胞浸润。帕金森综合征的风险因素包括高肿瘤负荷、高级别CRS、任何级别的ICANS以及高CAR-T细胞扩增和持久性。帕金森综合征在老年患者中也更常见。缓解策略包括有效的桥接治疗以降低输注CAR-T细胞前的肿瘤负荷，以及早期干预以降低ICANS或CRS的严重程度。总体而言，这些干预措施似乎已将在接受cilta-cel治疗的患者中帕金森综合征的发生率从5%降低到1%越来越多的证据表明，输注CAR-T细胞时的肿瘤负荷可能是发生帕金森综合征最相关的可改变风险因素。值得注意的是，在CARTITUDE-4研究中，接受桥接治疗后达到部分缓解或更好（≥PR）的患者未报告帕金森综合征，而一名在桥接治疗期间出现疾病进展的患者和一名疾病稳定的患者各发生了一例。此外，在一项关于cilta-cel的真实世界研究中，桥接治疗无反应者发生帕金森综合征的风险是反应者（5% 对 0.5%）的10倍。 尽管峰值CAR-T细胞扩增不影响cilta-cel的疗效，但在出现延迟神经毒性的患者中，CAR-T细胞扩增显著更高。出现迟发性神经毒性，其峰值绝对淋巴细胞计数（ALC）也更高，特别是帕金森综合征的患者。值得注意的是，峰值CAR-T细胞水平和峰值ALC表现出中度至高度的一致性，因此ALC可作为CAR-T细胞扩增的可靠替代指标。真实世界研究表明，ALC阈值（1）在第7天至21天之间≥3×10^9/L和/或（2）在第8天至12天之间≥2.5×10^9/L，且比先前值增加≥2倍，可识别出大多数延迟神经毒性病例。在高ALC的情况下进行抢先干预是预防帕金森综合征发展的潜在有用策略。该策略的一个局限性在于，并非所有具有高ALC峰值的患者都会出现迟发性神经毒性，而旨在减少CAR-T细胞扩增的干预措施可能会增加此类患者的感染风险。 在一项小型研究中，当ALC水平超过5×10^9/L时，患者接受了预防性地塞米松治疗。在CAR-T后早期使用预防性地塞米松显示可以逆转不受控制的ALC扩增，并显示出降低严重毒性（包括ICANS/帕金森综合征）风险的早期趋势（无预防组为71.4%，有地塞米松预防组为40.0%）。相比之下，另一项包含102名患者的回顾性研究表明，与历史队列相比，预防性地塞米松既不能降低输注后高峰ALC计数（>3×10^9/L）患者的CAR-T细胞扩增，也不能降低延迟神经毒性的风险。需要更大规模的患者队列进行未来研究，以进一步评估预防性地塞米松以及其他减少CAR-T细胞扩增或改变CAR-T细胞功能的策略的作用。此类研究还应评估抢先策略对肿瘤控制和感染并发症的影响。 帕金森综合征的治疗通常无效，仅在一小部分患者中观察到改善。然而最近的研究表明，早期干预可能有效且对于避免危及生命或永久性的神经系统后遗症至关重要。由于帕金森综合征可能是BCMA CAR-T细胞的靶向肿瘤外不良事件，治疗策略旨在快速减少外周血、脑脊液和脑中的CAR-T细胞。与颅神经麻痹不同，帕金森综合征通常对单用全身性皮质类固醇治疗无反应。小型病例系列表明，淋巴细胞清除化疗（例如，环磷酰胺和氟达拉滨[氟达拉滨可穿过血脑屏障]）以及鞘内化疗（例如，阿糖胞苷、甲氨蝶呤和皮质类固醇）可能有效，并可预防不可逆的神经系统损伤。多巴胺替代疗法通常仅有轻微至中度的反应。在开始免疫抑制治疗前，排除感染和肿瘤浸润非常重要。由于帕金森综合征的管理通常与长期、严重的免疫抑制和感染风险增加相关，因此应考虑对这些患者进行延长的抗微生物预防。 颅神经麻痹 颅神经麻痹（CNP）在cilta-cel治疗后经常观察到，但迄今为止尚未有输注ide-cel后发生CNP的描述。几乎所有发生CNP的经cilta-cel治疗的患者均表现为周围性面神经麻痹（单侧或双侧），部分患者还有其他的颅神经损伤（例如，动眼神经[CN III]；三叉神经[CN V]；或外展神经[CN VI]）。CNP的发病机制尚不清楚，但可能与CAR-T细胞诱导的面神经出茎乳孔区域的局部炎症有关。其他颅神经骨性通道（孔道）的局部炎症可能解释了其他颅神经的损伤。 在CARTITUDE-1、-2和-4研究中，CNP在既往1-3线治疗的患者中比>3线治疗的患者更常见（8% 对 2%）。中位发生时间约为3周，中位持续时间为66天。CNP在男性中更常见。≥2级CRS、ICANS或病毒感染与CNP风险之间无关联。发生CNP的患者的CAR-T细胞峰值扩增和暴露水平显著高于未发生CNP的患者。 尽管有效的桥接治疗降低了CARTITUDE-4研究中帕金森综合征的风险，但在桥接治疗后达到≥VGPR、PR、MR/SD和PD的患者中，颅神经麻痹的发生率分别为11.9%、7.1%、8.2%和5.0%。同样，另一项研究也表明，更好的反应（淋巴细胞清除前较低的游离轻链水平）与发生CNP的较高风险相关。 应考虑通过MRI和CSF分析进行诊断性检查，以排除中枢神经系统感染和肿瘤浸润。大约一半的患者脑MRI可能显示受累神经增强。建议使用短期低剂量皮质类固醇治疗。选择更高剂量或更长治疗持续时间时，CNP持续时间没有差异，而较高的累积类固醇剂量会增加（严重）感染的风险。尽管恢复过程缓慢，需要数周时间，但大多数患者（>90%）的症状会完全消失，中位恢复时间为2-3个月。 免疫效应细胞相关血液毒性 免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）的特征为影响中性粒细胞、血小板和红细胞系的严重血细胞减少。血细胞减少可分为早期（输注后30天内），通常与淋巴细胞清除化疗和急性炎症反应有关，或晚期/持续性（超过30天），可能持续数月至数年，并与严重感染和出血风险增加相关。其病理生理学是多因素的，涉及CAR-T细胞扩增的直接骨髓抑制效应、持续的炎症（反映为炎性标志物[如铁蛋白]升高）、细胞因子释放（IL-6、IFN-γ）以及骨髓微环境的破坏。基线造血储备、疾病负荷和克隆性造血是延迟恢复的重要风险因素。对于持续性血细胞减少的患者，应进行骨髓评估以排除复发或继发性肿瘤。 ICAHT的管理包括生长因子支持（例如，粒细胞集落刺激因子）、抗微生物预防、输血支持，以及在难治性病例中进行自体干细胞回输或异基因干细胞移植。最近的一项回顾性研究表明，在接受商业化BCMA CAR-T细胞治疗后出现持续性血细胞减少的患者中，干细胞回输（stem cell boost）是促进造血恢复的一种安全有效的策略。与未接受干细胞回输的匹配对照组相比，接受干细胞回输的患者在CAR-T细胞输注后第90天的中性粒细胞计数、血小板计数和血红蛋白水平更高。 免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征 IEC-HS以前称为CAR-T细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）或巨噬细胞活化综合征，是一种日益被认识的CAR-T细胞疗法（包括BCMA导向疗法）的高炎症性并发症。IEC-HS与CRS和ICANS不同，可独立发生或序贯发生。 IEC-HS为一种可归因于免疫效应细胞疗法的高炎症综合征，表现为巨噬细胞活化综合征或噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的特征，包括新发或恶化的血细胞减少、高铁蛋白血症、伴有低纤维蛋白原血症的凝血病和转氨酶升高。在接受BCMA导向治疗的MM患者中，报道的发生率高达15-20%。该综合征通常在输注后7-14天出现，与高肿瘤负荷、基线炎症标志物升高、髓外疾病和高级别CRS相关。实验室特征包括铁蛋白极度升高（通常>10,000 ng/mL）、乳酸脱氢酶和甘油三酯升高，以及低纤维蛋白原血症和进行性血细胞减少。 其病理生理学尚不完全清楚，但似乎涉及高CAR-T细胞扩增和持续性高细胞因子血症，伴有IFNγ、IL-1、IL-10、IL-18和颗粒酶B的持续升高。新出现的数据表明干扰素信号通路起着关键作用，在出现IEC-HS的患者中观察到干扰素刺激基因和STAT2活性上调。巨噬细胞活化在促进高炎症状态中的作用需要进一步研究。 IEC-HS的诊断可能具有挑战性，因其特征与CRS和活动性血液病重叠。ASTCT共识标准将IEC-HS定义为铁蛋白升高（>2倍正常值上限或基线值）和/或铁蛋白快速上升，并伴有血细胞减少、凝血病和/或转氨酶升高，且无其他替代解释。其他诊断特征可能包括高甘油三酯血症、可溶性IL-2受体（sCD25）升高、自然杀伤细胞活性低或缺失，以及骨髓或组织活检中的噬血现象。HScore和HLH2004标准可作为辅助手段，尽管它们并非专门针对这一人群开发。 IEC-HS的管理需要及时识别和积极的免疫抑制。皮质类固醇（例如，地塞米松或甲泼尼龙）是治疗的基石。对于类固醇难治性病例，推荐使用阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）作为一线辅助治疗，对于难治性疾病可考虑使用芦可替尼、emapalumab或低剂量依托泊苷。托珠单抗也可使用，特别是当CRS同时存在时，但单独使用IL-6阻断剂在IEC-HS中的反应可能不完全。 免疫效应细胞相关小肠结肠炎 IEC相关小肠结肠炎是BCMA CAR-T细胞治疗后相对罕见的并发症，估计总发生率约为1.2%（ide-cel为0.2%，cilta-cel为2.2%）。目前有两个大型病例系列可用：一份来自美国多发性骨髓瘤免疫治疗联盟的报告，描述了14名在接受cilta-cel（n=13）或ide-cel（n=1）治疗后发生肠结肠炎的患者，以及随后一项包含12例cilta-cel治疗后病例的多中心研究。两个病例系列报告了相似的临床和组织病理学特征。 临床上，小肠结肠炎最常在CAR-T细胞治疗后1-3个月（中位92.5天）出现，表现为腹痛、体重减轻和非血性腹泻，感染性检查结果为阴性。CT成像可能显示小肠或大肠炎症的证据；此外，也有弥漫性结肠气肿的报道。内镜活检的组织病理学评估通常显示类似移植物抗宿主病的特征，如隐窝缺失和上皮细胞凋亡。此外还观察到淋巴细胞浸润和CAR阳性T细胞的存在，而B细胞和浆细胞明显缺乏。虽然部分呢患者会自行缓解，但其他患者会进展并需要长期治疗甚至可能死亡。 IEC相关肠结肠炎的发病机制尚不完全清楚。BCMA在肠道相关淋巴组织上表达，主要表达在固有层中长寿命的IgA产生浆细胞上，这些浆细胞在肠道免疫和微生物组调节中发挥关键作用。这些产生 IgA 的浆细胞的显著耗竭可能损害粘膜免疫稳态并改变肠道微生物组，从而诱发 IEC 相关小肠结肠炎。除了靶细胞耗竭外，受影响患者的组织病理学研究显示，即使在BCMA表达的浆细胞和B细胞被清除后，固有层中仍有（CAR）T细胞持续浸润。在接受cilta-cel治疗的RRMM患者中，25%的患者观察到长期（≥6个月）CAR-T细胞持续存在，并且与包括IEC相关肠结肠炎在内的迟发性（>3个月）不良事件的较高频率相关。持续存在的活化（CAR）T细胞可能导致持续的局部上皮损伤，可能通过肠上皮细胞的二次凋亡。此外，BCMA CAR-T细胞与肠道上皮抗原的交叉反应性已被提出作为一种额外的促成机制。 支持其为on-target/off-tumor效应的是一项对美国食品药品监督管理局（FDA）不良事件报告（2020-2024年）的回顾性分析，该分析在接受了BCMA导向双特异性抗体特立妥单抗治疗的患者中发现了小肠结肠炎。提出的替代机制包括CAR-T细胞治疗后预先存在的自身免疫性、肠道归巢T细胞克隆的扩增。 对于CAR-T细胞治疗后出现肠结肠炎的患者，鉴别诊断包括感染和肿瘤病因。应进行全面的感染性检查，因为在这种情况下已有记录显示存在腺病毒、细小病毒、巨细胞病毒（CMV）、艰难梭菌、志贺氏菌、沙门氏菌和大肠杆菌等病原体。此外，进行内镜评估和靶向活检是必要的。值得注意的是，不应省略上消化道内镜检查，因为病例系列报道十二指肠的组织学损伤比结肠更严重。病例报告表明，T细胞淋巴瘤在临床和组织学上均可与IEC相关肠结肠炎非常相似，这使得在此情况下区分反应性T细胞增殖和（CAR）T细胞淋巴瘤具有挑战性。在肠道CAR-T细胞淋巴瘤中，可以观察到浆细胞和B细胞缺失，伴随颗粒酶阳性细胞毒性CD4+或CD8+ T细胞的积聚；然而这些特征并非特异性，也可能见于炎症性疾病，包括炎症性肠病。此外，克隆性CAR+ T细胞群似乎与IEC相关肠结肠炎相关。这些细胞群可能从多克隆到单克隆不等，提示一个疾病谱系。对这些发现的解释仍然存在争议；有学者提出，部分IEC相关病例可能代表由持续性克隆性CAR+ T细胞扩增驱动的CAR-T细胞淋巴增殖性疾病，而另一些学者则认为IEC相关肠结肠炎主要反映免疫介导的毒性，可能伴有反应性克隆性扩增，而非真正的肿瘤。重要的是，不同T细胞群的存在并不能可靠地排除CAR-T细胞淋巴瘤，因为已有双克隆甚至多克隆CAR-T细胞淋巴瘤的报道。 因此，需要综合诊断方法，结合临床数据、病理发现、免疫表型异常以及分子研究（如突变分析和T细胞受体克隆性）。对于疑难病例，建议转诊至T细胞淋巴瘤专家。将此类病例误诊为免疫介导性或自身免疫性肠结肠炎可能会延误适当的诊断和治疗，并使患者暴露于不必要的免疫抑制，从而增加感染（例如，CMV再激活）的风险。大多数肠道CAR-T细胞淋巴瘤病例临床病程具有侵袭性，预后不良，从而凸显了早期识别的必要性。 皮质类固醇是一线治疗，对于症状持续存在的患者，可使用生物制剂如英夫利西单抗或维得利珠单抗，这些药物也用于实体瘤中检查点抑制剂治疗后的免疫介导性结肠炎。在难治性病例中，可考虑使用更强效的T细胞抑制药物，如环孢素或环磷酰胺，但应认识到对CAR-T细胞疗效的潜在影响。最近，JAK抑制剂芦可替尼在一小部分难治性患者系列中显示出了快速且持久的临床反应。Banerjee等人提出了一个阶梯式治疗策略，包括时机和剂量。 第二原发恶性肿瘤 第二原发恶性肿瘤（SPM）已成为CAR-T细胞疗法后的一个重要安全性考虑因素。对于MM患者，从CAR-T细胞输注到诊断SPM的时间差异很大，从5到28个月不等。SPM的发展可能是多因素的，遗传工程过程、既往治疗、预先存在的克隆性造血（意义未明的克隆性造血）、免疫监视受损以及患者相关因素（例如，年龄、吸烟史）可能起促成作用。 使用非复制型γ-逆转录病毒或慢病毒载体将新DNA转入宿主T细胞基因组存在插入性致癌的风险，因为载体整合可能破坏对细胞增殖、分化或生存至关重要的基因。2023年11月，FDA发布了一份安全性警告，强调了CAR-T细胞治疗后罕见的继发性T细胞恶性肿瘤病例。根据Verdun等人的说法，FDA已识别出22名T细胞恶性肿瘤患者，包括大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在大多数病例中，恶性克隆未在已知致癌位点携带载体整合，只有三例显示恶性克隆中存在CAR转基因，但没有明确证据表明CAR整合是致癌的驱动因素。随后的分析和机构队列研究已证实，CAR-T细胞治疗后继发性T细胞淋巴瘤极为罕见。此外，欧洲药品管理局（EMA）最近公布了通过其药物警戒风险评估委员会在约42,500名接受多种产品（BCMA和CD19 CAR-T细胞疗法）治疗的CAR-T患者中发现的38例继发性T细胞恶性肿瘤病例，其中7例在恶性T细胞中检测到CAR转基因，但因果关系仍不确定。尽管发病率极低，FDA和EMA已认识到这一信号，并建议终身监测。 虽然T细胞恶性肿瘤不常见，但在CAR-T细胞治疗后观察到更广泛的继发性恶性肿瘤。最近的一项荟萃分析在5517名接受CAR-T细胞治疗的患者（包括BCMA和CD19靶向疗法）中识别出326例SPM，中位随访时间为21.7个月。汇总的总体SPM发生率为6%，其中血液系统恶性肿瘤最常见（37%），其次是实体瘤（27%）和非黑色素瘤皮肤癌（16%）。在CAR-T细胞产品或潜在疾病实体之间未观察到SPM发生率的显著差异，cilta-cel为5.2%，ide-cel为5.5%。与这些观察结果一致，最近一项针对1460名接受ide-cel或cilta-cel治疗的RRMM患者的回顾性多中心队列研究报告，在中位随访13.1个月时，SPM的发生率为3.6%，其中约一半为髓系肿瘤。接受两线或以上含烷化剂治疗方案的患者发生SPM的风险显著增加。 与这些发现一致，关键性BCMA靶向试验的长期随访也报告了SPM。在中位随访28个月后，CARTITUDE-1试验中治疗的97名患者中有10名发生了继发性髓系恶性肿瘤（MDS和AML），在KarMMa-1研究的中位18个月随访后，报告有8名患者（12.9%）发生了SPM，包括2名MDS患者。这两项研究都纳入了经过多线治疗的患者，大多数参与者曾接受过来那度胺和大剂量化疗联合自体干细胞移植，这两者都已知易使患者发生（髓系）恶性肿瘤。III期CARTITUDE-4和KarMMa-3研究提供了额外的背景信息，将BCMA CAR-T细胞疗法与标准方案进行了比较。在CARTITUDE-4研究中，中位随访约33.6个月，cilta-cel组和标准治疗组均报告了SPM，发生率相当（13.0% 对 12%）。血液学SPM，包括MDS、AML和淋巴瘤，在CAR-T细胞受体者中比接受标准治疗的患者更常见（3% 对 <1%）。输注cilta-cel后至MDS或AML发病的中位时间为385天（范围56-758天）。事后分析显示，cilta-cel组中所有五名发生MDS或AML的患者都存在一个或多个关键髓系驱动基因的预先存在的突变，包括TP53和DNMT3A。在KarMMa-3研究中，ide-cel组和标准治疗组的SPM率也相似（6.7% 对 4.0%），CAR-T组的血液学SPM略高（2.2% 对 0.0%）。值得注意的是，在解释这些III期试验中观察到的SPM率差异时，应考虑竞争风险，因为标准治疗组的患者更可能死于MM，因此与接受CAR-T细胞治疗的患者相比，生存期更短，发生后续恶性肿瘤的风险更低。 研究组之间相似的SPM发生率表明，SPM可能反映与既往治疗或患者相关因素（年龄和吸烟）相关的背景风险，而非直接归因于CAR-T疗法本身。CAR-T细胞治疗后髓系恶性肿瘤发生率相对较高，这可能是多因素的。大多数患者接受过既往的遗传毒性治疗，包括化疗、放疗和自体干细胞移植，这些治疗会诱导造血干细胞中的DNA损伤。存在TP53、DNMT3A或TET2等基因突变的预先存在的克隆性造血进一步增加了恶性转化的易感性。CAR-T细胞治疗期间的淋巴细胞清除方案和持续的细胞因子介导的炎症可能破坏骨髓微环境，有利于恶性前克隆的扩增。 识别血液学SPM的预测性标志物可以改善风险分层并为主动监测提供信息。需要进一步研究以明确CAR-T细胞治疗后继发性恶性肿瘤的真实风险。这一点尤其重要，因为CAR-T疗法正在向更早期的治疗线推进，并且也在探索用于新的适应症，如自身免疫性疾病。皮肤癌的相对较高发生率凸显了对长期幸存者进行皮肤病学监测的潜在获益。鉴于其高效性，CAR-T细胞疗法的风险-获益平衡仍然是积极的。 感染 感染频率 感染在接受CAR-T细胞治疗的MM患者中常见，这是由于疾病相关免疫麻痹和既往抗骨髓瘤治疗的免疫抑制效应。此外，BCMA CAR-T细胞疗法由于清除正常B细胞和多克隆浆细胞导致低丙种球蛋白血症，从而造成严重的体液免疫缺陷。此外，淋巴细胞清除化疗导致T细胞计数显著下降，这也增加感染风险。在一项包含7600多名接受CAR-T细胞治疗的淋巴瘤和MM患者的汇总分析中，感染占所有报告的非复发死亡的一半以上。 在CARTITUDE-1研究中，中位随访12.4个月时，58%的患者发生感染，其中20%为3/4级。肺炎是最常见的3/4级感染性不良事件。在CARTITUDE-4试验中，中位随访15.9个月时，接受cilta-cel治疗的患者中有62.0%发生感染（3/4级：26.9%），而接受标准治疗的患者中有71.2%发生感染（3/4级：24.5%）。鉴于治疗期间（2020年7月至2021年11月），COVID-19感染频繁，发生在接受cilta-cel治疗的13.9%和接受标准治疗的26.4%的患者中。CARTITUDE-4研究中cilta-cel组的感染相关死亡率为4.3%。 在II期KarMMA研究（中位随访13.3个月）中，接受ide-cel治疗的患者中有69%发生感染（主要为呼吸道感染），其中22%为3/4级。在随后的KarMMA-3研究中，中位随访18.6个月时，ide-cel组58%的患者发生感染，而标准治疗组为54%。3/4级感染发生率分别为24%和18%。KarMMA-3研究中ide-cel组的感染相关死亡率为4.4%。 真实世界数据强调感染是CAR-T细胞疗法的主要并发症。在一个计划接受ide-cel治疗的120名RRMM患者队列中，64%的患者不符合KarMMA试验的入组标准，最终只有58%的患者进行了ide-cel输注。感染在这些经过多线治疗的患者中很常见（所有级别：58%；≥3级：30%）。在另一个包含80名接受ide-cel（n=42）或cilta-cel（n=38）治疗的真实世界队列中，71.3%的患者在CAR-T细胞输注后发生感染。该研究的感染相关死亡率为5% [81]。在最近一项比较cilta-cel和ide-cel毒性概况的荟萃分析中，接受cilta-cel治疗后报告的严重感染更频繁（33% vs 23%），这可能反映了cilta-cel导致更严重或更持久的免疫抑制，但也不能排除患者和治疗相关混杂因素的影响。 III期CAR-T细胞疗法试验清楚地表明，无论接受CAR-T细胞还是标准治疗，感染都很常见。重要的是，CAR-T细胞治疗后感染风险在输注后的前6个月内最高，此后感染率下降。相比之下，使用标准治疗时，感染在前9个月最常见，然后随时间逐渐减少。值得注意的是，当报告感染累积发病率时，每个经历过至少一次感染的患者都被纳入分析，无论每个患者个体的感染总数是多少，这并未反映随时间发生的多次感染的负担。因此有人建议报告单个患者中发生的所有感染，并校正观察时间以克服这一限制。 感染类型 在CAR-T细胞输注后，病毒和细菌感染都很常见。虽然较少见，但患者也可能发生（侵袭性）真菌感染，特别是在长期使用皮质类固醇或其他免疫抑制药物来处理免疫相关毒性的情况下。多项研究表明，BCMA CAR-T细胞治疗后可能发生CMV再激活。在一个包含53名接受ide-cel治疗的日本患者队列中，CMV复制发生在38.9%的患者中，有4名患者发生CMV病（均为CMV视网膜炎）。监测CMV复制存在局限性，因为四名CMV视网膜炎患者中只有三名的血液中可检测到CMV复制。在BCMA CAR-T细胞治疗后，也有进行性多灶性白质脑病的描述，其特征为John Cunningham病毒再激活导致中枢神经系统脱髓鞘疾病，通常预后不良。 管理和预防 在CAR-T细胞治疗前，应筛查所有患者是否存在慢性病毒感染（例如，人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）。对于接受CAR-T细胞治疗的患者，密切监测并及时开始治疗可能的感染至关重要。输注CAR-T细胞后，应筛查具有高病毒再激活风险的患者（例如，长期使用皮质类固醇或使用二线药物治疗免疫相关不良事件的患者）是否存在病毒再激活（例如，CMV或EB病毒）。如果出现不明原因的血细胞减少、发热、腹泻或体重减轻，也应筛查患者是否存在CMV。 对于接受BCMA CAR-T细胞治疗的患者，感染性预防至关重要。所有患者应接受伐昔洛韦或阿昔洛韦作为水痘-带状疱疹病毒预防，以及复方新诺明（或替代药物）作为耶氏肺孢子虫肺炎预防，直至CD4计数 >200 个/μL。在中性粒细胞减少期间，可考虑使用左氧氟沙星和氟康唑作为抗菌和抗真菌预防。对于有长期中性粒细胞减少高风险的患者，可以考虑使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）。指南通常建议在CRS或ICANS期间避免使用G-CSF，但G-CSF似乎不会增加高级别ICANS/CRS的风险。尽管缺乏在CAR-T细胞疗法背景下的研究，但建议在多克隆IgG水平<400 mg/dL和/或反复发生（有荚膜）细菌感染时开始补充IgG。除了标准的抗微生物预防外，疫苗接种可能在降低CAR-T细胞输注后的感染风险中发挥重要作用；然而由于现有证据有限，最佳的疫苗接种策略（疫苗接种时机和疫苗类型）仍不明确，因此国际指南建议采用从造血干细胞移植后患者使用的疫苗接种计划外推而来的方案。 讨论 BCMA CAR-T细胞疗法代表了MM患者的一项重大进展，显示出卓越的疗效，但这种获益也伴随着需要仔细管理的独特毒性。BCMA CAR-T细胞疗法在更早的治疗线以及更广泛的适应症中的使用正在扩大，强调了优化患者选择和完善毒性缓解策略的必要性，以确定在不同临床环境中的长期安全性和有效性概况。 在此背景下，非复发死亡率（NRM）是一个重要的考虑因素。一项大型荟萃分析报告，接受CAR-T细胞治疗的MM患者的总体NRM约为8%，主要与感染相关，其次是心血管/呼吸系统事件、神经毒性事件和第二原发恶性肿瘤。在真实世界使用cilta-cel的经验中，1年NRM略高，为9%（2年NRM：10%），可能反映了合并症和体能状态差的患者比例更高。BCMA CAR-T细胞疗法NRM的风险因素包括体能状态差、年龄≥70岁和高危细胞遗传学异常。重要的是，通过桥接治疗有效降低肿瘤负荷可降低NRM。几项研究现已明确表明，对桥接治疗有反应的患者发生（严重）不良事件（如帕金森综合征和感染）的可能性较小，并转化为输注CAR-T细胞后较低的NRM率。同时，在进行BCMA CAR-T细胞输注之前，对桥接治疗有更深的治疗反应也能转化为更优的缓解深度和持续时间，可能是通过优化效应细胞与靶细胞的比例来实现的。 对两种美国已批准的BCMA CAR-T细胞产品的比较分析突显了疗效的差异，也突显了治疗相关毒性的发生时间和性质的差异。Ide-cel的特点是CRS早发（通常在输注后1-2天内），而cilta-cel与CRS延迟发生相关，中位时间约为7天。这些时间差异可能对监测具有实际意义。尽管ICANS的发生率在产品之间看起来大致相似，但迟发性帕金森病样运动障碍在cilta-cel中更常见。这表明，仅BCMA结合并不能完全解释安全性概况的差异，其他因素也可能起作用，如CAR-T细胞持久性的变异和构建体特异性生物学。在此背景下，更新的构建体如anitocabtagene autoleucel（anito-cel）已被开发出来，其修饰旨在提高安全性的同时保持疗效。值得注意的是，迄今为止，在anito-cel的I期或II期iMMagine-1研究中尚未报告迟发性神经毒性，这可能与使用特定的CAR构建体有关，该构建体允许CAR-T细胞从其BCMA靶标快速释放，可能在不引起长期炎症的情况下实现肿瘤杀伤。然而还需要对更大规模的患者队列进行更长时间的随访，以进一步明确anito-cel的安全性概况。 结论 BCMA CAR-T细胞疗法带来的生存期改善凸显了在最大化疗效的同时管理独特的、在某些情况下延迟的毒性的关键挑战。毒性风险不仅由BCMA靶向本身决定，还受到产品特性（例如，CAR设计）以及患者和疾病特异性因素的影响。因此治疗决策应纳入个体化风险评估，包括神经系统易损性、感染风险以及延长治疗后监测的能力。 参考文献 BioDrugs . 2026 May 15. doi: 10.1007/s40259-026-00784-y. 点击文字下载原文Balancing Efficacy and Safety in Multiple Myeloma Patients Receiving B cell Maturation Antigen–Directed CAR T‑Cell Therapy.pdf

瀛寰国际医药 新加坡瀛寰国际医药（GLOBAL PHAEMATECH SINGAPORE PTE. LTD.)是一家注册在新加坡的国际药品采购商。我们充分利用全球医药网络和专业的医学知识，从世界各地进行最新的药品采购。 达利雷生多少钱一盒？一文看懂全球药品定价体系 同一种药，为什么不同国家价格相差数倍？ 2022年，一款名为达利雷生（Daridorexant）的新型失眠药在欧美上市后迅速引起睡眠医学界关注。 它的商品名叫QUVIVIQ，由瑞士生物制药企业Idorsia研发，是全球第三款上市的双重食欲素受体拮抗剂（Dual Orexin Receptor Antagonist，DORA）。 与传统安眠药不同，达利雷生并非通过抑制大脑活动产生镇静作用，而是通过阻断食欲素（Orexin）这一维持觉醒的重要神经递质，从根源上降低过度觉醒状态，从而促进自然睡眠。更重要的是，临床研究显示，达利雷生不仅改善夜间睡眠，还能够改善白天功能状态，这是其获得欧美监管机构高度关注的重要原因。 然而，当越来越多患者开始关注这种药物时，一个现实问题出现了：达利雷生究竟多少钱一盒？ 有人发现美国药房售价超过500美元；有人发现欧洲价格只有美国的一半；还有患者发现日本价格远低于欧美市场和中国市场。 为什么同样一盒药，在不同国家价格差异如此巨大？答案远远不只是汇率问题。事实上，达利雷生价格背后，隐藏着整个全球药品定价体系的运行逻辑。 本文将以达利雷生为切入点，系统解析全球创新药价格形成机制。 Part 01 达利雷生是什么？ 达利雷生（Daridorexant）属于近年来失眠治疗领域最重要的创新药之一。其研发企业为瑞士生物技术公司Idorsia Pharmaceuticals。 2022年1月，美国FDA批准达利雷生上市用于成人失眠治疗。同年4月，欧盟EMA批准上市。随后进入英国、加拿大、瑞士等多个国家市场。2025年6月17日获中国国家药品监督管理局批准上市。 根据欧洲药品管理局（EMA）说明书，达利雷生适用于“持续至少3个月，并对日间功能产生明显影响的失眠患者。”其推荐剂量为25mg或50mg睡前服用。 达利雷生研发之路 过去几十年，失眠治疗主要依赖以下几类药物：第一代是苯二氮卓类（代表药物地西泮、艾司唑仑、 氯硝西泮），第二代非苯二氮卓类（代表药物* 唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆），这些药物共同特点是通过增强GABA神经系统活性实现镇静催眠，所以存在耐受性差、长期服用产生依赖性、并引发记忆损伤，对老年人跌倒风险增加。因此医学界一直寻找新的治疗靶点。 1998年，日本科学家发现食欲素系统（Orexin System）。研究显示食欲素是维持觉醒状态的重要神经递质。如果阻断食欲素信号，大脑会自然进入睡眠状态。由此催生了DORA药物家族苏沃雷生Suvorexant（Belsomra）、莱博雷生Lemborexant（Dayvigo）、达利雷生Daridorexant（Quviviq）和沃诺雷生Vornorexant 达利雷生被认为是目前DORA家族中药代动力学设计最优化的成员之一。 达利雷生为什么比传统安眠药贵 很多患者发现一盒国产唑吡坦（思诺思）可能几十元。而达利雷生却需要数百甚至数千元。 原因主要来自创新药研发成本。 根据美国塔夫茨大学药物研发中心（Tufts CSDD）研究一种创新药从实验室发现到最终上市平均耗时10-15年，平均投入超过20亿美元。研发过程包括药物发现→‌动物实验→‌一期临床→‌二期临床→‌三期临床→‌监管审批，上市后还要监测。然而，绝大多数候选药物最终失败。 因此成功上市的新药必须承担失败项目成本。这也是创新药价格远高于仿制药的重要原因。 Part 02 全球主要市场达利雷生价格与医保覆改对比 为了更直观理解不同国家和地区之间的价格差异，可以参考下表（不同规格、药房渠道及医保政策可能存在差异，以下为公开资料整理的典型区间）： 国家 典型价格区间（30片） 医保覆盖情况 患者自付比例（典型） 美国 500–600美元 商业保险覆盖情况差异较大，Medicare覆盖有限 无保险可达100%；有保险后约10%–40% 德国 180–300欧元 法定医保可报销，经评估后纳入支付体系 通常5%–10%，设有最低和最高自付额 英国 150–250英镑 NHS覆盖符合适应证患者  多数患者固定处方费或接近零自付 日本 4000–9000日元 NHS覆盖符合适应证患者 多数患者固定处方费或接近零自付 中国 600人民币（30片） 398元（20片） 末纳入医保 末纳入医保 从表中可以看出，同样30片的剂量美国的目录价格明显高于欧洲和日本，而患者最终实际支付金额又受到医保制度、商业保险谈判以及政府价格管制等因素影响。因此，“药价高低”和“患者实际负担”并不完全等同。 为什么美国价格最高 美国是全球药价最高的市场。根据2026年Drugs.com公布的数据：QUVIVIQ 25mg或50mg规格：30片价格约520美元。 按照当前汇率折算约人民币3700元左右。而部分药房零售价甚至更高。对于没有保险覆盖的患者而言每年治疗费用可能超过6000美元。 很多人认为：美国医疗最先进，所以药价最高。实际上原因远比这复杂。 美国是少数允许药企自由定价的国家之一。药企上市后可以自行设定价格（ListPrice），随后药品福利管理机构（PBM）、保险公司、药房和患者再进行多层谈判来最终确事实上价格。 美国药品价格高的另一个原因是一个层层获利的销售链环节，通常药品流经药企→‌批发商→‌药品福利管理机构（PBM）→‌保险公司→‌药房→‌患者，每个流通环节都要抽走利润，最终导致美国创新药价格普遍高于全球其他地区。 事实上，美国市场承担了全球创新药研发回报的重要来源。许多药企在欧洲、日本降低售价的前提，就是依靠美国市场获取利润。 欧洲为什么能把药价压下来 与美国不同，欧洲国家普遍实行医保主导模式。下图是德国DocMorris.com的数据，一盒达利雷生如果自付87欧元（约685人民币），如果有法定医保患者仅付全价的5%-10%。 之所以价格比美国便宜很多，得益于欧洲医保主导模式。例如在德国药物上市后需要接受德国联邦联合委员会(G-BA）评估。如果临床优势不明显，医保机构会要求降价，否则拒绝报销。法国、英国、意大利也类似。 因此欧洲形成了所谓价值定价（Value-Based Pricing），药品价格与其临床价值挂钩。如果能够改善患者生活质量，价格允许较高；如果疗效优势有限，价格将被压缩。 达利雷生能够在欧洲获得较高定价的重要原因之一，就是其改善日间功能的证据。 欧洲药品管理局（EMA）指出在两项关键III期研究中，达利雷生50mg组不仅改善夜间睡眠，还改善患者白天功能状态。这成为其区别于传统安眠药的重要卖点。 日本是全球药价低谷 在很多中国患者眼中日本创新药价格往往低于欧美。原因在于日本独特的药价体系。 下图是日本kegg.jp提供2026年最新价格数据，达利雷生50mg/粒的价格是90.2日元/粒，远低于欧美价格。 其原因是日本并不存在美国式自由定价，在日本所有处方药价格均由厚生劳动省核心机构中央社会保险医疗协议会（中央社会保険医療協議会は）统一管理。药企上市后必须接受药价评估。 中央社会保险医疗协议会根据临床价值、同类药比较、医保预算影响确定全国统一价格。更重要的是日本实行药价再评估制度，药价并非一成不变，上市后会持续调整。销量越大、降价概率越高。因此许多创新药在日本上市几年后价格明显下降，这也是为什么很多国际药企抱怨日本市场利润率较低。 但对于患者而言却是一大利好。 中国的价格 2022年11月15日，先声药业与Idorsia达成独家授权协议，获得了达利雷生在大中华地区的开发及商业化独家权利。2025年6月17日，达利雷生获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，商品名为“科唯可”。 根据京东平台最新定价，达利雷生50mg*20片/盒398元，折合每片的价格为19.9元/片。价格低于欧美价格但是高于日本定价。 截至目前，达利雷生（商品名：科唯可®）未被纳入国家医保目录，虽通过2025年医保初步形式审查，但未进入最终谈判成功名单。 达利雷生价格背后的真正逻辑 实际上药价从来不是由生产成本决定，一片达利雷生的生产成本可能远低于售价。 决定价格的是患者愿意支付多少、医保愿意支付多少、以及竞争对手是谁。这就是医药经济学中的价值定价原则。 对于失眠患者而言，如果一种药物能够改善睡眠、改善白天功能、减少交通事故风险、提高工作效率、降低长期依赖风险，那么其经济价值远远超过药片本身。 因此现代创新药越来越强调：Health Economics（健康经济学）和Quality Adjusted Life Year（QALY，质量调整生命年）评价体系。药价本质上是在为健康收益定价。 Part 03 结论：我们从达利雷生价格学到了什么 达利雷生看似只是“一盒药多少钱”的问题，实际上折射的是全球医药产业、医保体系与创新激励之间的复杂平衡。 从它的价格差异中，我们至少可以看到以下几个关键洞察： 创新药卖的不是成本，而是价值 很多人习惯用生产成本衡量药价高低，但创新药定价的核心逻辑并非“造出来花了多少钱”，而是“能够为患者创造多少健康收益”。 对于达利雷生而言，市场愿意为其支付更高价格，不是因为药片本身昂贵，而是因为它代表了新的治疗机制、更好的睡眠质量以及潜在的长期健康收益。 医保体系决定患者最终感受到的价格 同样一盒药，在不同国家患者承担的费用可能天差地别。 真正影响患者体验的，往往不是药企标出的目录价格，而是医保是否覆盖、报销比例多少以及支付规则如何设计。 换句话说药价是经济学问题，而患者负担更是制度设计问题。 美国负责“赚钱”，欧洲负责“砍价”，日本负责“控价” 从全球视角看，各国实际上承担着不同角色。美国提供高利润市场，为创新研发输血；欧洲通过价值评估机制压缩不合理溢价；日本则依靠统一管理和持续调价控制整体支出。 这种分工并非偶然，而是全球创新药生态长期演化形成的结果。 高药价与创新激励始终需要平衡 如果价格过低，企业缺乏研发动力；如果价格过高，患者又难以获得治疗。现代医保体系的核心挑战，就是在“鼓励创新”和“保障可及性”之间寻找平衡点。 达利雷生的全球定价差异，本质上正是这种平衡博弈的现实体现。 一盒药的价格背后，连接着研发投入、监管审批、医保支付、商业保险以及国家财政能力。因此，当我们讨论“达利雷生多少钱一盒”时，真正值得关注的或许不是数字本身，而是数字背后的规则。因为药价从来不只是药价。它反映的是一个社会愿意为健康支付多少成本，也反映了一个国家如何在创新、效率与公平之间做出选择。 References 向上滑动阅览  European Medicines Agency. QUVIVIQ (daridorexant) EPAR.   .Drugs.com. Quviviq Prices, Coupons & Cost Information.   Drugs.com. Quviviq Prescribing Information.   Medscape. EMA Panel Backs Daridorexant for Insomnia.   Medical News Today. Quviviq Cost and Savings.   Part 06 达利雷生Quviviq® 达利雷生Quviviq® 购买 微信小程序瀛寰国际3.成分/特性销售名称欧洲商标名称制造公司YJ代码监管分类达利雷生片剂 25 毫克QUVIVIQ片剂NexThera Pharma 日本1190033F1028成瘾性药物注1)，处方药注2)达利雷生片剂 50 毫克QUVIVIQ片剂NexThera Pharma 日本1190033F2024成瘾性药物注1)，处方药注2)2.禁忌症 请勿给以下患者服用： 2.1　对该药物中任何成分有过敏史的患者 2.2严重肝功能不全患者（Child-Pugh C 级）[见9.3.1、16.6.3 ] 2.3　接受伊曲康唑、克拉霉素、伏立康唑、泊沙康唑、含利托那韦的产品、含考比司他的产品、色瑞替尼或富马酸恩西替韦治疗的患者[见10.1、16.7.5 ]4. 功效或效果 失眠6. 剂量和用法 成人常用剂量为每日一次，每次50毫克，睡前立即口服。但根据患者病情，剂量可增至每日一次，每次25毫克。7. 用法用量注意事项 7.1　本药应在临睡前服用。此外，如果患者有可能在睡眠中暂时醒来并进行工作等活动，则不应服用本药。 7.2　避免餐后立即服用本药，因为这可能会延迟催眠作用的起效。餐后服用本药后，其血浆浓度可能低于空腹服用。[参见16.2.1 ] 7.3　中度肝功能不全（Child-Pugh B级）患者，本药血浆浓度升高。因此，每日一次，每次25毫克，应谨慎服用。[参见9.3.2和16.6.3 ] 7.4　与中度 CYP3A 抑制剂合用时，本药的血浆浓度可能会升高，从而可能增加嗜睡等副作用。因此，在决定是否给予本药之前，应仔细监测患者病情。如果合用，剂量应为每日一次，每次 25 毫克，并谨慎服用。[参见10.2和16.7.2 ] 7.5　与其他失眠药物同时使用的有效性和安全性尚未确定。8. 重要基本说明 8.1　本药的药效可能持续到服药后的第二天早晨，导致嗜睡、注意力、集中力和反射运动技能受损。因此，应谨慎避免从事驾驶汽车或操作机器等危险活动。[参见17.3.1 ] 8.2　如果症状改善，请考虑是否继续服用此药，并注意不要盲目服用此药。10.互动 互动前言 Daridrexant 主要由药物代谢酶 CYP3A 代谢。[参见16.4 ] 药物代谢酶术语 细胞色素P450酶3A10.1 同时使用的禁忌症 伊曲康唑（Itrizol） 克拉霉素（Clarith，Claricid） 伏立康唑（Vfend） 泊沙康唑（Noxafil） 含利托那韦的制剂（Kaletra、Norvir、Paquilobid） 含考比司他的制剂（Simtuza、Genvoya、Prezicobix） 色瑞替尼（Zykadia） 富马酸恩西韦（Zocova） [参见2.3、16.7.5 ]这种药物有增加副作用的风险。它强烈抑制代谢该药物的酶CYP3A，并增加该药物的血浆浓度。10.2 联合使用时的注意事项 中枢神经系统抑制剂 吩噻嗪衍生物， 巴比妥酸衍生物等由于有增强中枢神经系统抑制作用的风险，应考虑减少该药或合并用药的剂量后，谨慎使用该药。这种药物和其他药物对中枢神经系统有抑制作用，因此每种药物的作用都有可能增强。 酒精（饮酒） [参见16.7.10 ]患者服用此药期间应注意饮酒。该药物与酒精均有抑制中枢神经系统的作用，且相互间的作用相互强化。 中度 CYP3A 抑制剂 地尔硫卓， 维拉帕米， 红霉素， 氟康唑等 [参见7.4、16.7.2 ]该药的血浆浓度可能会升高，增加该药的副作用。该药物中度抑制代谢该药物的酶CYP3A，从而增加该药物的血浆浓度。 强效或中效 CYP3A 诱导剂 利福平， 苯妥英钠， 依法韦仑， 卡马西平等 [参见16.7.3 ]由于该药物的功效可能会减弱，请考虑用没有或较弱的 CYP3A 诱导的药物代替。该药物诱导代谢该药物的酶 CYP3A，并降低其血浆浓度。 CYP3A底物 咪达唑仑， 辛伐他汀， 他克莫司等 [参见16.7.4 ]由于这些药物的血液浓度有升高的风险，因此应仔细监测患者是否出现任何不良反应。这种药物抑制 CYP3A 并可能增加这些药物的血液浓度。 治疗范围较窄的P-gp底物 地高辛等 [参见16.7.7 ]由于这些药物的血液浓度有升高的风险，因此应仔细监测患者是否出现任何不良反应。该药物可能会抑制 P-gp 并增加这些药物的血液浓度。11.副作用11.2 其他副作用 可能会出现以下副作用，因此请密切观察，如果发现任何异常，请停止服用或采取其他适当措施。  3%或更多低于1-3%不到1%频率未知神经系统疾病嗜睡头痛/头部不适头晕、睡眠瘫痪  全身性疾病  疲劳和乏力 精神障碍  恶梦  幻觉、异常梦境、异睡症（梦游、睡眠等）胃肠道疾病 恶心  免疫系统疾病 超敏反应（皮疹、荨麻疹等）13. 过量服用 13.1 症状 关于该药过量服用的信息很少。在临床药理学研究中，健康受试者单次服用该药高达200毫克。剂量超过50毫克时，观察到嗜睡、肌肉无力、睡眠瘫痪、注意力下降、疲劳、头痛和便秘等副作用（数据来自国外受试者）。 13.2 治疗 该药物尚无特效解毒剂。Daridrexant与血浆蛋白高度结合，无法通过血液透析清除。26. 制造商和分销商26.1 制造商 NexThera Pharma日本株式会社 东京都港区赤坂 9-7-226.2 供应商 盐野义工业株式会社 大阪市中央区道修町3-1-8 ★ 精彩文章 继续阅读 ★ • 莱博雷生都加到10mg没有效果？日本专家谈原因分析及解决方法 •如果服用失眠药后仍然无法入睡该怎么办？看看日本专家怎么说 • 国际推荐“达利雷生+失眠认知疗法CBT-I”，为什么国内很少用？ • 日本专家谈莱博雷生和沃诺雷生有何区别，如何选择？ 扫码关注我们 瀛寰国际医药 公众号｜yinghuanyiyao 微信号｜yinghuanyiyao-com 购买药品：小程序瀛寰国际