Fluconazole

0 引言 新冠疫情全球肆虐之际, 药品和疫苗的重要性再次引发世界关注。历史上, 药品在保 障人类健康方面发挥了不可替代的作用。药品工业化生产加速了新药研发, 使得新药 数量超过了1935年之前药物的总和。抗生素的使用减少了患者痛苦和死亡, 到1960 年人类平均寿命上升到71岁[1]。 专利制度的目的是给发明者提供从创新中获得回报的可能性, 从而鼓励发明人投资药物研发, 并与社会分享其劳动成果。“给天才之火浇上利益之油”在制药领域的体现最 为充分, 因为开发新药、临床试验、获得药品监管机构批准, 以及将药物推向市场的 过程都非常昂贵。以美国为例, 制造用于食品药品监督管理局(FDA)测试的药物之所 以如此昂贵是因为必须符合GMP指南, 即必须清楚地定义和描述合成过程, 并且每批 次都要精确地遵循开发和验证分析程序, 以确保药企制造的药物质量达标。制药企业还需确定药物纯度, 出现的任何杂质都必须定义与描述, 并使批次之间保持一致。而且, 除通过临床试验确保药物有效性和安全性外, 制药企业还需进行慢性毒理学测试。对于长期服用的药物, 例如高血压药物, 测试需要持续6个月或更长时间。这些测 试非常昂贵, 因为必须长时间进行, 需要大量动物, 也需要大量试验药物[2]。 基于制药业高投入、高风险特征, 削弱药品专利保护将会减少相关研究和开发资金投入, 抑制新药研发。简言之, 减弱药品专利保护会抑制制药业创新, 最终损害消费者利 益, 因为有药可医总比无药可用要好。药品获得取决于制药业生存能力, 也在一定程 度上取决于专利保护强度。 然而, 药品专利制度提供的合法垄断使得药品价格不断上涨, 影响世界范围内药品可 及性。医药费用增加实质上降低了个人实际收入, 增加了政府财政负担[3]。高药价在发达国家引起质疑, 更为严重的是, 发展中国家的药品可及性与可负担性问题会引发公共健康危机。尽管制药公司生产出有效药品, 但穷人买不起高价药。以艾滋病为例,随着医药研发进步, 艾滋病已经从不治之症变成了慢性可治之症, 但仍有大量穷人得不到有效救治。减弱药品专利保护或限制药品价格会增加现有药物可及性, 但代价是 抑制新药开发。因为降低药品专利保护会限制企业盈利能力, 使愿意参与该行业的投 资者相应减少, 推动药品研究的资金也会减少。药物开发本质上是一场豪赌, 需要巨 额投资, 却没有成功的保证。据统计, 只有大约1/5的药物能够收回平均研发成本。制 药业之所以能生存, 是因为一旦研发成功, 其销售额和利润率极高[4]。历史上辉瑞制药的畅销药物立普妥年销售额超过100亿美元, 这为其未来创新提供了动力和资金支 持[5]。创新非常重要, 如果没有创新, 将只剩下现有药物库与不断变化和增长的疾病作斗争。细菌和病毒往往会对以前有效的药物产生抗药性, 许多疾病仍然没有合适的 治疗方法。制药业需要不断寻找新类别药物, 以有效治疗以前不能攻克的疾病。然 而, 这种创新并非没有代价, 需要药品专利制度提供的巨额经济回报来激励创新[6]。 面对药品专利激励创新的初衷与实践中药品可及性困难之间的矛盾, 有必要厘清药品 专利制度的内在逻辑, 深入分析当前国际药品专利体系的现实困境, 最终提出有针对 性的建议, 以期更好地实现药品专利制度激励药品创新与促进药品持续获得的双重目标。 1 药品专利制度的内在逻辑与演进历程 1 .1 内在逻辑 药品专利制度通过给予制药公司市场垄断权鼓励其投资新药研发活动, 其初衷是激励 药品研发从而减少疾病带来的痛苦, 最终造福人类。制药行业耗资巨大, 没有专利保护将很难生存。从经济学角度出发, 只有确保私有产权, 创新者才能对创新活动投入 资源。私权保护可以防止药企研发成果被低成本模仿, 有利于维持可观利润。这主要是因为药品创新与其他智力成果一样,具有公共产品属性和非竞争性, 易被模仿, 而且不会因为多人使用而耗尽。因此, 药品专利制度通过确保制药企业市场垄断权和自由 定价权, 可以帮助新药研发者独占创新收益, 从而更好地激励药品创新。专利法与物 权法具有共同的基本理论特征, 药品专利提供了排除他人使用一项发明的部分权利以及转让所有权的 权 利。正如产权提供了对有形财产收购、开发和维护进行投资的激 励, 药品专利潜在地提供了药品研发、产品商业化并投入使用的激励[7]。 与几乎所有其它专利产品不同, 药品研发投入高、风险大, 各个研发阶段都存在高失败率, 导致其研发成本居高不下, 使得制药行业研发成本比汽车、电脑和电子消费品等其它技术类行业高得多。此外, 还有合规成本, 符合药品监管机构的安全规定需要 付出很大代价。以美国为例, 新药需要FDA批准才能合法上市。在此之前, 制药公司 管理层以极低通过率批准研发人员上报的研发项目, 其中成功通过多期临床试验并获得上市批准的药物更是少之又少, 备选药物经过层层筛选, 最终成功率仅有0 .1%。制药公司成功开发一款药物平均花费15亿美元, 而这一成本还在不断上升。就研发时间 而言, 往往需要耗时10多年。具体而言, 在FDA介入之前的3~6年, 研究人员通常首 先筛选5000~10000个潜在药物分子, 然后对大约250个候选药物作进一步实验室和动物研究。在这些候选药物中, 只有大约12个适合进行人体试验, 发起人必须提交一份研究性新药申请, 以告知FDA其启动临床试验的意图, 之后一些备选化合物在临床Ⅲ期被筛选淘汰。由此可见, 新药研发实属不易。专利通常给予持有者20年产品专有权, 但是, 如果专利物品是一种药品, 专利持有人必须等待FDA批准才能销售。对于药 品专利持有人来说, 这意味着仿制药上市前的实际排他性销售期通常为10~15年[8]。新药创新和销售非常依赖专利提供的保护期, 制造商收回投资的主要时间是专利实施期间。专利权确保公司对药物开发和研究的投资是明智的, 因为专利为发明人提供了 在没有竞争情况下的市场独占时间, 以便收回成本和获得利润。如果一个公司的产品 没有专利, 那么这个公司收回投资的可能性微乎其微。其他发明者可以自己推销产 品, 这会降低原发明者市场份额, 减少创新药物可得利润。因此, 通常情况下, 如果没有专利, 就不会有什么发明, 投资数百万美元而遭受经济损失的风险实在太大。那些成功进入药房的药物不仅必须偿还自身上市所花的钱, 还需要偿还其它失败研究所投 入的钱[9]。新药失败案例不断增多, 许多新药止步于Ⅲ期临床试验, 制药企业需要将失败的成本分摊到成功的新药上。有机构测算, 一个新分子实体类药物上市的平均成 本已经从10年前的10亿美元增加到现在的20亿美元[10]。制药企业定价时, 必须把 无数次失败的成本追加到少数几种研发成功的药物中。此外, 制药公司平均每年在市场营销上花的钱是研发投入的两倍, 患者为药品支付的钱2/3花在营销上, 并且, 这个计算还没有包括药品研发中的隐形营销, 这些因素均导致高药价。药品专利所有人对其发明享有政府批准的垄断权, 在不受干涉的情况下可以自由地以任何市场价格出售。 另外, 不可否认的是, 一些与重大创新药物相类似的药品专利也被授予垄断定价权, 尽 管制药公司可能并没有在研发环节进行巨额投入, 而药品专利制度赋予了制药公司支 配药品价格的合法权利。20世纪70年代初, 当中国的研究人员经研发从艾蒿中提取 抗疟疾的青蒿素时, 他们没有获得专利。而诺华公司于20世纪90年代末得到青蒿素的专利证, 将青蒿素与苯芴醇的结合体进行商业化, 以复方蒿甲醚的品牌名称, 用极高的价格卖出。这一曾经在中国免费发放的基础药物, 现在西方国家的使用价格是每天4 欧元。类似的例子比比皆是, 如美国公司千伏制药的黄体酮17P。几十年来, 这种药由药店以非专利药的形式在美国售卖。其功效是预防早产, 每20天一个疗程, 价格为 200~400美元。千伏制药2011年成功通过食品药品监督管理局对千伏版本17P的上 市许可, 并以梅克娜的品牌名称进行销售。梅克娜从此拥有了市场专利, 千伏制药宣布了其具有挑战性的竞争价格: 一个20天疗程的价格为2万美元, 是原来价格的100 倍。梅克娜没有对原来的药品进行任何优化, 千伏制药业没有在药品研发上花一分钱,唯一的不同就是公司现在拥有了黄体酮17P。又如, 1981年葛兰素史克推出了一款 新的抗溃疡药雷尼替丁, 并以“善胃得”的名称进行推广。善胃得是制药行业内所称 的“我也是”, 它几乎是之前泰胃美的复制品, 两者之间有着相似的结构和作用机制[11 ]。葛兰素的化学家仅仅对布莱克的西咪替丁做了微小改变, 然而这已足够获取一份新的专利证书, 但葛兰素史克公司实际上没有为善胃得研发花一分钱。在正常的竞争环 境下, 善胃得只需要以更低廉的价格出售, 便可以夺得一部分由泰胃美持有的市场。但制药并不是普通的市场, 因为专利证书的持有允许不同参与者制定其认为合适的产 品销售价格。于是, 葛兰素史克的总经理保罗·吉罗拉米决定以泰胃美1.5倍的价格出售善胃得。这是运用了人们所熟知的“驳运”技巧: 越贵的就是越好的。 1 .2 演进历程 药品专利制度诞生之初, 反对声音较为强烈, 制药公司内外的科学家们普遍认为, 为药 品申请专利的做法相当于从病人的痛苦中赚钱, 是完全不道德的行为。而且科学界习 惯将发现真理作为最高准则, 整个社会的氛围也反对从科学发现中谋利。例如, 1847 年美国医学会的伦理守则认定, 申请药品专利是不符合道德的行为。1980年以前, 大 学普遍不会通过申请药品专利获得专利许可使用费。 总体而言, 药品专利保护历史上经历了3个阶段[12]。19世纪末以前, 药品专利保护 是一国国内事务, 各国国内立法不具有对外效力。19世纪末,《保护工业产权巴黎公 约》确立了发明专利国际保护规则。简言之, 在药品专利的国内保护与国际保护阶段,各国在药品专利立法方面享有较大自主权。例如, 印度197 年专利法不保护药品专利,这一立法很大程度上帮助印度实现了从“世界病房”到“世界药房”的转变。在仿制西方药品的过程中, 印度制药业积累了大量经验与技术, 为全球提供了大量廉价仿制药。 从20世纪80年代开始, 大型制药企业致力于将药品专利保护与国际贸易挂钩, 以大型 制药公司为代表的企业促使美国贸易政策发生转变[13]。随着1986年乌拉圭回合谈 判的启动, 以美国为代表的药品专利强国, 因不满于世界知识产权组织的弱执行力[1 4], 力争将药品专利保护纳入世界贸易体制管辖, 从而在世界范围内增强药品专利保护力度。以印度和巴西为代表的发展中国家反对将药品专利纳入谈判内容, 主要基于两方面原因: 一是世界贸易组织(WTO)主要处理贸易问题, 与药品专利有关的知识产 权问题应当在世界知识产权组织(WIPO)框架下进行讨论; 二是传统上, 药品专利立法属于各国国内事务, 在没有外来干涉的情况下, 各国可以结合实际国情, 以保障国民健康与促进本土制药企业发展为出发点, 自主进行药品专利立法。发展中国家的反对最 终招致美国的单边报复, 典型的表现是美国利用301条款对不保护药品专利的国家采取贸易制裁。以印度为代表, 失去关税优惠的印度药品出口额损失约6千万美元, 此后,印度的立场有所转变[15]。而且, 大多数发展中国家并不了解高标准药品专利保护可能导致的不利影响。为了加入WTO从而享受贸易优惠, 一些发展中国家放弃了原先的反抗, 使得原本脆弱的团结分崩离析,最终通过了《与贸易有关的知识产权协议》(TRIPS)。该协议打破了传统WIPO框架下知识产权公约的运作模式[16], 以药品专 利的最低保护标准及相关程序性规定对各国国内立法产生较大约束力。发展中国家 纷纷修改国内专利立法, 以达到TRIPS规定的药品专利20年最低保护期限。例如, 印度专利法经过多次修改, 2005年与TRIPS全面接轨。另外, TRIPS协议考虑到药品专利 与公共健康的可能冲突, 规定了强制许可等条款, 但是, 启动药品专利强制许可的限制 条款繁琐且严格, 实践中往往还面临美国贸易制裁, 直接削弱了TRIPS为公共健康所作的努力, 也为日后的药品获得运动埋下了伏笔。艾滋病的流行以及南非和巴西针对艾滋病的药品专利强制许可案引起了全世界对专利药品高价的关注, 之后通过的《多哈宣言》积极提倡发展中国家运用TRIPS的灵活条款保障公共健康。 TRIPS协议使药品专利的高标准保护在世界范围内得以确立, 但是, 药品专利强国并没有止步于此。美国在一系列自由贸易协定中推行高于TRIPS的药品专利保护标准, 即 TRIPS-PLUS规则。具体而言, TRIPS-PLUS规则不是一个国际协议, 也不是TRIPS的 补充或者附加协议, 而是指可以产生TRIPS-PLUS效果的各类条约。TRIPS-PLUS的主要内容在于提高对专利权人的保护水平并限制TRIPS中的灵活性安排。2008年美国参与的《跨太平洋伙伴关系协议》(TPP), 致力于达成无例外的综合性自由贸易协 定。可见, TRIPS-PLUS规则破坏了《多哈宣言》取得的胜利, 公共健康危机并没有真正缓解。综上, 世界药品专利制度以TRIPS协议为标志进入高标准保护时期。发展中国家为了融入经济全球化浪潮, 不得不在发达国家“胡萝卜加大棒”的政策引导下不断提高药品专利保护水平, 而这一药品专利体系自TRIPS诞生之日起就面临公共健康危 机等诸多难题, 在全球范围内引发了广泛争论。 2 药品专利制度的现实困境 2.1 药品创新悖论 药品研发领域存在渐进式创新与颠覆式创新两种形式[17]。药品创新悖论表现在, 药 品专利制度的目的是通过专利产生的市场垄断激励药品创新, 但是, 现实情形是药品专利制度放大了制药企业对超高利润的追求, 甚至以大量渐进式创新取代对颠覆式药 物创新的探索。有关专利的所有实证研究文献都证实了一个共同的发现, 即制药业必 须依赖药品专利权才能生存和发展[18]。然而, 制药行业同样不可否认的事实是, 尽管研发支出达到了创纪录水平, 但是新药研发速度放缓。制药公司没有创造新药物, 而是回收和再利用旧药物。20世纪90年代, 美国食品和药品管理局每年批准25~50种新药, 2001-2002年下降到每年不足20种新药。尽管每年都有少数药物取得医学进 步, 但事实上大多数新药与已有药物相比并没有明显进步[19]。原研药企业往往通过申请次级专利形成“专利丛”[20], 以便保持“专利常青”, 从而维持药品专利高回报率。药品专利常青是指通过获得额外保护延长垄断期, 人为地延长专利寿命。更复杂的常 青战略包括开发新配方、剂量计划或可以用于获得新专利的组合。此外, 通过广泛做广告, 迫使医生在开处方时加上“按处方配药”或“医药上必需的品牌”等条款, 甚至将老 产品完全撤出市场, 使市场转向稍微改动过的新产品。通过这些手段, 原研药公司试图阻止医生用非专利药来配药。在美国2017年批准的新药中, 约有1/3被德国、法国和加拿大的专家机构评价为与现有药物相比没有或只有少量额外好处。另一项研究 发现, 医疗保险中花费最高的品牌药物中40%是先前批准的活性成分的重新配方[21 ]。 增加新的专利和独家经营权以延长保护期在重磅药品中尤其明显。在大约100种最畅 销的药物中, 超过70%的药物至少延长了一次保护期限, 近50%的药物其专利保护延 长了不止一次。纵观整个制药业, 市场上可用药物40%左右通过添加专利或排他性形成额外市场壁垒。对制药公司而言, 仿制药会形成冲击。一般情况下, 仿制药进入市场与原研药形成竞争, 而仿制药的主要竞争优势在于其价格。据统计, 当市面上存在多个仿制药时, 药品价格通常下降80%左右, 这也是制药公司采取各种手段推迟或者阻止仿制药进入市场的原因。即使是很小的延迟也会对公司利润产生很大影响, 仿制药延迟上市几个月就可能给每年收入达数十亿美元的重磅药物带来数亿美元的价值[2 2]。 可见, 有必要通过一系列措施恢复药品专利制度平衡。专利制度的初衷是保障创新产品发明者可以在一段时间里获得回报, 此后, 公开竞争占主导地位。目前的药品专利 体制已经远远偏离了这一制度设计目的, 患者花高价买来的可能并不是真正具有颠覆 性的创新药品。 2.2 药品可及性难题  药品可及性指患者获取治病或救命药品的能力, 实践中药品可及性难题主要表现在以下3个方面: (1)专利制度下高药价使得患者难以支付。专利垄断授权使得制药企业可以向市场收取它认为合理的任何价格, 证据显示, 专利药品平均涨价幅度接近400%[2 3]。每一款上市药品背后都有无数研发失败的记录, 整个药品研发过程极其漫长并且 昂贵。制药公司在发现靶点以后, 艰难地从化学分子库中寻找有疗效的物质。近些 年, 制药公司的专利往往来自大学或政府实验室的专利转让, 关键的化学成分、生产方法以及已有药品的新治疗功能都在专利保护范围内。临床试验往往耗资巨大, 药物 研发这一关键环节主要由大型制药公司负责, 如果足够顺利, 备选药物会通过有效性和安全性测试, 接下来, 制药公司会耗巨资大力推销新产品。整个过程中失败率很高,一旦成功研发创新药物, 就需要通过高价收回研发及推销等成本, 弥补多次失败造成的损失, 并且保证盈利, 因而导致药品高价格。研究显示, 药品获得专利时的零售价格 是专利到期和药品制造商面临非专利药品竞争时价格的5~10倍[24]。 联合国艾滋病规划署指出, 95%的艾滋病患者生活在发展中国家。严重的贫困限制了人们获得药物的机会, 加剧了这种疾病的死亡率。为了收回新药物的研究、开发和销售费用, 制药公司往往将这些药物的价格定得比较高, 远远超出发展中国家消费者购 买力。一个典型的例子是氟康唑, 这是一种抗真菌药物, 可以大大降低艾滋病患者因 感染而死亡的风险。1999年, 从辉瑞公司购买这种药物的价格是每剂9.34美元, 而泰国生产的一种普通同类产品每剂0.6美元。通过原研药与仿制药价格对比不难发现, 药 品专利保障的高药价一定程度上造成发达国家与发展中国家在获得医疗保健方面的严重不平等, 有学者称之为“全球药物缺口”[25]。 (2)TRIPS协议下提高药品可及性的强制许可与平行进口措施在现有国际药品专利体系下受到诸多限制, 直接影响发展中国家患者获得药品。以仿制药大国印度为例, 由于1 970年专利法的通过, 印度国内制药行业在没有产品专利的情况下蓬勃发展。竞争激烈的仿制药市场以极低价格生产原研药品的仿制药, 其价格大约是美国和欧盟制药公司销售类似药品价格的5%。除印度国内消费外, 廉价的印度仿制药出口到世界其它国家, 数百万艾滋病患者依靠印度的仿制药维持生命。印度仿制药在第三世界国家中发挥了关键作用, 将抗逆转录病毒治疗价格下降了98%, 扩大了艾滋病治疗范围[26]。然而, TRIPS以及TRIPS-PLUS规则严格限制了强制许可以及从第三国平行进口廉价药物的做法[27]。TRIPS第31条规定了实施药品专利强制许可的多项限制, 主要包括一 事一议、先行谈判、使用范围与期限限制于被授权目的, 主要供应国内市场与适当报酬等。以上诸多条款及程序上的繁琐限制使得启动强制许可的成本极高, 加之发达国 家对强制许可的制裁威胁, 实践中动用该条款提高药品可及性的案例屈指可数[28]。与此同时, 只有印度、中国、泰国等极少数国家具备生产仿制药的能力, 强制许可的 规定对于其它大多数发展中国家以及最不发达国家而言没有实质意义。 (3) 制药产业的目的不是公众健康, 而是利益最大化。现有国际药品专利制度以利润 为导向, 制药公司最终目标不是保护人们健康, 而是尽可能向其股东保证最大投资回 报。由此, 忽略了针对发展中国家罕见疾病的药物研发, 影响了发展中国家患者的药物获得。换言之, 制药产业对第三世界漠不关心, 把注意力集中在能够支付高额药费 的发达国家和正在兴起的国家。每年都有很多人死于结核病和疟疾, 这些疾病在发达国家已基本消灭。与在发达国家代表着巨大市场的艾滋病不同, 这些疾病在很大程度 上被全球制药行业忽略, 并不是因为没有病人, 而是因为病人没有钱。没有购买力, 就没有市场; 没有市场, 就没有人对药物开发进行投资。疟疾是发展中国家的第三大死 亡原因, 每年感染3亿多人, 大约造成100万~200万人死亡。氯喹是治疗疟疾的有效 药物, 但是由于耐药性而越来越无效, 但药企没有研制出治疗疟疾的新药。无国界医生组织的调查显示,全球11家最大的制药公司在过去25年里引进了1393种新药, 其中只有13种用于治疗热带疾病, 而热带疾病是发展中国家的最大“杀手”。另外, 由于居高 不下的研发成本以及研发成败的高度不确定性, 制药公司缺乏动力投资新药物研发。而且一旦某种药物能够彻底治愈疾病, 病人就不需要反复购买, 导致该药利润空间有 限。抗生素就是一个典型的例子, 病人只需要服用一个疗程就能痊愈, 医生也不愿意给病人开新研发的抗生素。与抗生素相比, 疫苗的情况更糟糕, 因为从理论上讲, 只需要注射一次疫苗就能获得终身免疫, 生产疫苗的门槛也不高, 而且疫苗属于公共卫生 药物, 通常有政府参与, 盈利空间很小, 这也是最近几十年大型制药公司纷纷停止疫苗研发的主要原因。 此外, 以非洲锥虫病为例, 该病被称作“睡眠病”, 因其传染性极强而威胁到600万人生 命。20世纪90年代, 制止睡眠病发作的所有希望都寄托在一种新型药品上, 即最初为治疗一些癌症而研制的依洛尼塞, 该药对于睡眠病具有极好的治疗效果。然而, 依洛 尼塞的生产在1995年被持有专利的赫斯特制药公司突然停止, 因为这种药品不能获 取足够利益。无国界医生组织尝试说服赫斯特制药以一家大公司的风范, 为了重要药物普及而重新生产依洛尼塞, 但是并没有奏效。20世纪90年代末, 依洛尼塞的最后库 存即将耗尽, 情况变得危急。与此同时, 吉列公司和制药巨头百时美施贵宝共同向 FDA提交了一种叫做梵尼卡的面霜。无国界医生组织抓住这次机会通过媒体向赫斯特施加压力, 告诉公众这款让西方女性脱毛的面霜, 其分子也是治疗睡眠病的药物, 而这 种药物被制药公司拒绝用来研究治疗睡眠病, 使得成千上万非洲人由于睡眠病而死亡。如果没有有利可图的女性脱毛市场, 依洛尼塞将不会被再次生产。可见, 拯救生 命不是制药公司最重要的目标[29]。 3 药品专利制度改革路径 现有国际药品专利保护制度, 一方面造成药品价格高昂与药品获得困难, 另一方面并 没有加快颠覆性药物创新研发速度, 制药企业不断推出渐进式创新产品以节省研发投资并追求利润最大化。为了促进更具创新性的药物发现, 同时确保药物批准后更广泛 的获得, 有必要借鉴并完善国际上已有的成功经验。 3.1 药物研发多元融资措施 在制药领域, 资金是创新药物研发的血液, 直接影响研发分配计划、设备条件、研发人员素质以及研发流程推进, 是研发产出能力的决定性因素。制药行业多元融资渠道主 要包括风险投资、药品专利质押融资以及各类基金会。美国制药业发达的一部分原 因在于, 风险投资解决了初创生物科技公司及大型制药企业资金困难。药品专利融资 是金融和高科技相结合的产物, 通过现代金融工具将资金汇聚到药物研发等技术创新领域。最常见的两种方式是知识产权质押贷款融资和知识产权证券化融资, 但是, 当前实践中知识产权质押贷款时限较短, 不易与制药行业长周期研发模式相匹配。而且, 我 国创新药物知识产权证券化仅仅是理论上的提法, 将其运用到实践中还需要政策法律 等方面的支持。鉴于直接融资模式的高风险性以及间接融资模式的高成本性, 国际上 发展出一种更为先进的组合融资模式, 即以知识产权质押融资为基础, 结合不同金融工具, 将股权资本与借贷资本相融合, 以知识产权为融资客体的融资模式。 针对国际社会存在的“10/90差异”现象, 即全球健康研发支出仅有10%投入到影响全球90%人口健康的药品研发中[30], 国际组织与基金会提供了药品研发资金来源, 制定了药品研究与分配计划, 特别致力于解决最贫穷国家健康问题。近年来世界卫生组织 的“被忽略疾病用药计划”积极倡导制药公司合作, 成功推出了抗疟疾药品。另外, 盖茨 基金会在资助发展中国家罕见病研发方面作出了较大努力。又如美国默克基金会, 成立于1957年, 属于非盈利私营慈善基金会, 支持全球众多企业社会责任项目和研究项 目。2005年, 默克基金会与中国卫生部签署了全面预防和治疗艾滋病的合作项目, 积 极展开援助[31]。一些学者与民间活动家提出建立药品专利储备金或健康影响力基 金, 以公平分配药物研发资源, 促进针对发展中国家疾病的药物研发投资, 惠及贫困人口。 3.2 药物研发税收优惠机制 制药属于资本密集型行业, 制药企业是药品创新的主体力量, 企业将现成产品销售所 得投资于创新药物研发活动, 这是大多数成熟制药企业采用的主流投资方式, 也是一种成本最低的投资手段。然而, 制药行业药物研发失败率极高, 单靠企业自有资金进行 药物研发风险极大, 一旦药物研发失败, 一些小型生物制药公司可能面临破产。因此,政府需要积极发挥鼓励药品创新的作用, 在医药产业中, 政府财政拨款指国家或某一地区为支持药品研发, 从政府财政预算中拨付款项, 其是除企业自有资金外该行业最重要的资金来源。政府财政拨款可以带动企业创新投入, 传统上主要包括政府补贴和奖金。两者主要区别在于奖励更多是一种事后激励, 而补贴主要针对前期投资。相较于补贴, 一般认为税收优惠是对市场机制破坏较小的方式。利用完善的税收减免和优惠 政策可以激励企业自主创新, 此种模式也是发达国家激励药物研发创新的主要措施之一。目前我国在药物研发税收制度方面主要存在立法不明确、缺乏操作细则等问题, 以事后税收优惠为主, 对创新扶持力度较小, 而且认定药物研发的税收优惠门槛较高,程度繁琐, 没有很好地发挥税收优惠政策鼓励新药研发的作用。 国际上对企业研发创新的财税激励方式包括: 税前扣除、税收优惠结转或追溯、加速 折旧、提取技术准备金等。由于新药研发投资大、周期长、风险高, 投入的资金很难在短期内得到回报, 阻碍了企业积极投入药物研发创新活动。针对制药行业具体情况,政府可以采取税收返还或者减免制度, 基于研发投入抵扣税收。由此, 企业创新投入 可以在短期内从税收优惠中得到回报, 减轻企业创新投入负担, 也降低药物研发风险,提高企业自主创新意愿[32]。 3.3 公私合作模式 公私合作模式是指私营部门与公共实体签订一份提供资产或服务的长期合同, 一般而 言公私部门共担风险。公私伙伴关系将私营企业技术知识和管理技能与公共行为者 的社会责任结合起来, 目的是满足社会需要。在公私合作模式下, 政府资助的机构发 现一种新药, 将药品专利权转让给私营市场, 并且公共机构密切参与药物开发和定价 过程。企业是科技创新主体, 大型企业是医药技术创新主要投资者。目前大型企业越来越依赖外界研究资源。例如, 美国大型制药企业通常与大学和联邦政府实验室合作,或者与其它美国企业和外国企业建立策略性技术联盟, 使创新活动更加有利于将基础 研究成果应用于实践[33]。以美国为例, 20世纪70年代末, 政府资助的研究成果归政府, 这些成果获得专利后, 政府会进行非独家授权, 企业缺乏商业动力对其进行开发, 导致大量科学发明滞留在大学里。数据表明, 1980年以前, 在美国政府拥有的专利中只有5%在私人领域得到应用。1980年12月,《贝赫—多尔法案》(Bayh-Dole Act)通 过。政府资助大学实验室取得的研发成果不再由政府主张发明所有权, 各大学能够获 得它们想要商业化的、由政府资助的发明所有权。大学履行的义务是将部分专利使用费分给学术界发明人, 将其余专利费投入发明人所在机构。由此, 发明和发现不再滞留于学术界, 学术界科学家不再因为通过自己的研究成果获利而受到质疑, 使得高校申 请的专利数激增[34]。 就我国而言, 加强产学研联盟有助于提升制药企业药品研发竞争力。这种公私合作模 式可以发挥高校、研究机构和制药企业各自优势, 通过共享人才、技术等关键资源进行知识共享和创新, 避免重复研发, 加快药品研发进程, 实现风险共担。在这种合作形式中, 政府可以发挥沟通衔接功能。例如, 我国2012年5月启动了“2011计划”,其目标是构建协同创新模式, 促进高校发明产业化和商业化。创新驱动发展不仅要重视药品研发, 还要促进公私部门间技术转移。医药行业作为技术创新最具深度和广度的产业,需要运作规范、高效的医药科研成果转移中介组织, 促进创新药物研发, 推动科研成果产业化。公私合作模式下, 技术转移形式主要包括技术许可协议、合作研究和开发协 议以及科研材料转移协议[35]。 4 结语 药品研发具有高投入、高风险特征,需要依靠药品专利制度提供的市场垄断激励创新、促进药物研发及医疗技术进步。TRIPS协议使得药品专利强保护制度在全球范围内扩展开来, 但是单一的激励机制在实践中面临药品创新不足以及高药价导致药品获得困难等问题,由此引发国际社会对药品专利制度的质疑。为了化解药品专利度现实危机, 有必要借鉴国际社会成功经验与措施,不断完善多元化药品创新激励机制实现药品专利保护与药品可持续获得之间的平衡。 文章作者 | 韩成芳（清华大学法学院，北京 100076） 文章来源 | 科技进步与对策杂志 2021年8月 第38卷15期118-124页 参考文献 | 略（见原文）

作为一项全球性活动——“世界提高抗微生物药物认识周”，自2015年起，已走过第11个年头，2025年的主题为“立即行动：守护当下，保障未来”，旨在提高公众对微生物耐药性的认识和了解，并呼吁全人类提升意识；积极采取行动应对耐药病原体的出现和传播。 在我们与感染斗争的历史中 抗微生物药物曾是强大的武器 拯救了无数生命 然而一种被称为 抗微生物药物耐药性的 “隐形危机”正在全球蔓延 什么是抗微生物药物？ 抗微生物药物是用来预防和治疗各种微生物引起的感染的药物。根据作用对象，主要分为四大类： 抗细菌药物：青霉素类（如阿莫西林）、头孢菌素类（如头孢克洛）可以用来治疗肺炎链球菌等细菌感染；异烟肼、利福平等对结核分枝杆菌具有良好抗菌作用。 抗真菌药物：如氟康唑、卡泊芬净可用来治疗念珠菌等真菌感染。 抗病毒药物：如磷酸奥司他韦可以用来对抗流感病毒，阿昔洛韦可治疗疱疹病毒感染。 抗寄生虫药物：如甲苯咪唑片可用于治疗蛔虫病、蛲虫病。 什么是抗微生物药物耐药性？ 抗微生物药物耐药性是指细菌、病毒、真菌等微生物通过进化获得对药物（如抗菌药物、抗病毒药物等）的耐受能力，导致治疗感染的药物失效。 根据WHO估计，如果我们不采取行动延缓抗微生物药物的耐药，到2035年，每年感染治疗直接费用高达4120亿美元；到2050年，每年约800万人死亡与此相关。 延缓耐药的三个关键行动 面对日益严峻的抗微生物耐药问题，我们每个人都是至关重要的一道防线。 行动一：将用药判断权，交还给医生。 发热或感染并非都必须使用抗菌药物。如果孩子生病，请及时就医，把专业判断权交还给医生。就诊时，请对医生说：“我们听从您的专业建议”，而不是“给我们开点消炎药吧”。这份信任与克制，是守护药物的第一道基石。 行动二：遵医嘱，说到做到，不留后患 医生开具抗微生物药物处方后，请按时、按量服完整个疗程。 症状好转≠微生物全灭。擅自停药或减量，相当于给微生物留下了“残兵败将”，它们会卷土重来，进化成更强大的“超级耐药微生物”。你的这一次坚持，就是在为自己和全社会的未来药效负责。 行动三：不囤药，不乱用，防患于未然 切勿把抗微生物药当“家庭常备药”囤积。 每一次感染，致病元凶可能都不同，上次有效的药，这次很可能不对症。滥用就是在人为地培养和筛选耐药微生物。 勤洗手、接种疫苗、注意食品卫生，这些简单的健康习惯，能从源头上有效减少感染的发生，从而降低我们对抗微生物药物的需求。 我们每个人的一小步 将是守护人类健康长城的一大步 立即行动 别让今天的疏忽 透支了明天的希望 守护当下 保障未来 药学部介绍 药学部为无锡市临床重点专科，先后获批国家药物临床试验机构、中国儿童药物基因组学联盟单位、中国医药教育协会临床合理用药示范基地、儿童咳喘药学服务门诊区域示范中心、国家及江苏省药品不良反应监测哨点医院。科室坚持“服务、管理、科研”协同发展，建立结构合理、技术精湛的药学人才梯队。 科室以临床药学服务为核心，临床药师覆盖全部临床科室，参与查房、疑难病例讨论与个体化给药方案制定；依托合理用药信息化系统实时审核处方和医嘱；开展10余种药物的血药浓度监测；开设药学门诊，以分剂量药学门诊为特色，为儿童提供精准用药服务。近年来，“蜜蜂药师”科普品牌深入学校、社区和基层医疗机构，线上线下同步宣传普及儿童安全用药知识，全力守护儿童用药安全。 药学门诊时间 周一至周五全天 来 源丨药学部 陈艳华 图 片丨健康报，健康江苏 编 辑丨蒋帅 审 核丨药学部 王燕、洪远，公共卫生处 温馨提示 医院地址 📍无锡市梁溪区清扬路299-1号 （点击上方导航链接）