“
点击蓝字 关注我们
双相障碍维持期治疗的新选择——钙通道调节剂与微量胺相关受体 1 激动剂的临床前景 PPS
韩煜昉
（浙江省立同德医院临床心理科， 浙江 杭州 310012）
[摘要] 双相障碍（bipolar disorder，BD）作为一种典型的精神障碍，其发病机制的确认、治疗药物的迭代以及治疗方式的更新均是值得关注的对象。BD维持期的治疗应将“防止复发”作为主要治疗目标，现有治疗药物和方案存在效果有限与副作用显著的局限性，需结合BD发病机制，寻找新的治疗靶点。围绕BD发病机制及治疗策略的新进展，重点综述Ca2+信号通路及微量胺相关受体1（trace amine-associated receptor 1，TAAR1）在BD发生发展中的作用，以及钙通道调节剂和TAAR1激动剂等新型治疗策略的研究进展，并分析两者潜在的协同治疗价值，旨在为BD新型治疗靶点的开发及精准治疗策略的优化提供参考。
双相障碍（bipolar disorder，BD）是一种阶段性、异质性的精神障碍，病程多呈发作性，躁狂与抑郁可交替或混合出现，也可不规则发作[1]。临床已形成“急性期-巩固期-维持期”的全病程治疗共识，其中维持期的核心在于延缓病程进展、减少复发并维持社会功能。按照《精神障碍诊断与统计手册（第五版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，Fifth Edition，DSM-5）[2]分类，BD主要分为Ⅰ型和Ⅱ型，另有环性心境障碍亚型，其表现为持续、反复的轻躁狂症状与轻度抑郁症状交替出现。BD复发率较高，易引发患者精神痛苦，导致疗效下降、认知及社会功能受损，因此需在维持期进行持续干预[3]。
近10年来，BD药物研发缺乏机制性突破，指南推荐的一、二线治疗仍以心境稳定剂及非典型抗精神病药为主[4]。现有药物虽可延缓疾病进展，但锂盐可致多尿、震颤及体重增加，长期使用可引起肾毒性；非典型抗精神病药则易诱发代谢紊乱、嗜睡及迟发性运动障碍。因此，基于发病机制探索新型干预靶点以提高疗效与耐受性具有重要意义，近年来以Ca2+信号通路及微量胺相关受体1（trace amine-associated receptor 1，TAAR1）信号通路为代表的新型调控策略逐渐受到关注。本文围绕钙通道调节剂及TAAR1激动剂的作用机制及其在BD中的研究进展进行综述。
1
BD 治疗新靶点与新药研究进展
近年来，BD的发病机制研究集中于糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、线粒体功能障碍、神经营养因子调控、Ca2+信号通路异常及金属元素（如钙、锌）代谢异常等方面[5-6]。其中，通道类药物在神经及精神疾病中的潜在价值逐渐受到关注[7]。在钾通道相关研究中，Kv7.2/Kv7.3钾通道激活被认为是情绪障碍的潜在治疗靶点。作为一种选择性Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂，BHV-7000在急性躁狂发作中的关键Ⅲ期试验未达到主要疗效终点，仅显示一定耐受性特征[8]；在炎症相关通路方面，腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）门控P2X7受体（P2X7 receptor，P2X7R）通道拮抗剂JNJ-55308942在动物实验及神经炎症模型中可抑制小胶质细胞激活及白细胞介素-1β（interleukin-1β,IL-1β)释放，并改善类快感缺失样行为表现，提示其具有潜在抗抑郁作用机制[9]。此外，Ca2+稳态紊乱在BD患者血小板及神经元中普遍存在，并与突触信号传递异常及前额叶、海马区域相关易感基因表达异常相关，提示钙通道调节可能具有重要的干预价值[10]。
TAAR1作为新型G蛋白耦联受体（G-protein coupled receptors，GPCR），在物质使用障碍和精神分裂症中展现治疗潜力[11-12]。遗传学研究显示，BDⅠ型与精神分裂症的遗传相关性较高，而Ⅱ型更接近抑郁症，反映BD的遗传异质性[13]。TAAR1可负向调控单胺传递，可能在BDⅠ型及Ⅱ型维持期中发挥作用。
2
钙通道调节剂与 BD 维持期治疗
2.1 Ca2+信号通路
Ca2+信号通路在BD发病机制中具有核心作用。研究表明，BD患者外周血细胞（如血小板、淋巴细胞）内游离Ca2+浓度显著升高。细胞内Ca2+持续积聚可损害线粒体功能并触发神经元凋亡，增加复发风险并延缓恢复[10-14]。动物实验也显示，线粒体DNA聚合酶突变小鼠脑内Ca2+摄取率较野生型显著增加，并出现活动过度、情绪不稳等类BD表现[15-17]。
电压门控Ca2+通道（voltage-gated calcium channel，VGCC）的α1亚单位包括L型（Cav1.1~ 1.4）、N型（Cav2.2）、P/Q型（Cav2.1）、R型（Cav2.3）及T型（Cav3.1–3.3），不同亚型在中枢分布具有区域特异性（见表1）[16]。L型参与海马与前额叶的长时程增强（long-term potentiation，LTP），N型和P/Q型主导突触囊泡释放。配体门控Ca2+通道如N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体在谷氨酸结合后介导Ca2+内流并激活下游信号级联，参与神经环路发育与突触重塑。BD患者NMDA受体功能异常与情绪调节障碍密切相关，提示Ca2+信号通路的病理改变可能是潜在治疗靶点[17]。
2.2 钙离子通道在神经元中的功能
Ca2+通道在神经元生理活动中发挥多重关键作用。首先，Ca2+跨膜流动是调控神经元兴奋性的核心环节。膜电位去极化时，VGCC开放，Ca2+内流参与动作电位形成并与Na+通道协同维持高频放电；其异常可致神经元过度兴奋或反应不足，与情绪波动及认知障碍相关。其次，Ca2+通道决定突触递质释放。动作电位抵达突触前膜时，N型与P/Q型VGCCs开放，瞬时Ca2+内流触发囊泡融合，释放多巴胺、5-羟色胺及谷氨酸等递质，而这些递质失衡被认为是BD的核心机制之一。
此外，Ca2+通道在突触可塑性调节中亦不可或缺。LTP与长时程抑制（long-term depression，LTD）过程中，NMDA受体激活引起Ca2+大量内流，继而激活钙调蛋白（calmodulin，CaM）依赖性蛋白激酶等信号分子，促进突触后受体表达与细胞骨架重塑，增强突触效率[18]。Ca2+同时作为第二信使，经各类膜通道（VGCC、NMDA受体）介导内流后，进一步调控蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等下游通路，影响基因转录、能量代谢与神经元存活（见图1）。
2.3 Ca2+信号通路在BD发病机制中的作用
Ca2+信号通路在BD发病机制中的作用可由肌醇消耗假说和神经元再生假说解释。前者认为，兴奋性与抑制性神经元失衡导致肌醇代谢紊乱，进而影响IP3/Ca2+信号通路，引起神经环路微结构改变及情绪障碍；后者指出，神经元新生与再生受损会削弱脑可塑性，导致神经网络功能障碍。Ca2+失衡既可作为下游效应放大损伤信号，也可作为上游诱因触发递质释放和代谢紊乱，从而引发临床症状。药理学研究证实，锂盐可抑制肌醇单磷酸酶活性，降低肌醇水平，抑制IP3/Ca2+通路并减少神经元异常放电，提示Ca2+信号通路可能为情绪稳定剂的重要作用靶点。
临床研究显示[10]，BD患者血小板及淋巴细胞内Ca2+水平整体高于健康对照组（见表2），其中血小板在躁狂期、抑郁期及未用药患者中均表现出稳定升高，但Ⅰ型与Ⅱ型间无显著差异，提示Ca2+调节异常是BD的共同病理基础。细胞内Ca2+介导神经元兴奋、可塑性、毒性、存活以及神经递质合成和释放，其水平异常会影响情绪和行为，通过阻断NMDA受体刺激的Ca2+信号传导和增强B淋巴细胞瘤-2蛋白（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）表达来直接和间接降低Ca2+，则可抑制内质网Ca2+释放，增加神经元存活率[19]。此外，胞内Ca2+作为第二信使参与跨膜信号传导：适度Ca2+内流维持信号稳定，过量则导致Ca2+超载与凋亡，过低则降低传导效率与神经元稳态，最终均可能引起情绪与认知障碍。
2.4 钙通道调节剂在BD维持期治疗的作用机制
钙通道调节剂通过与通道蛋白结合改变开放频率与通透性，从而调控Ca2+跨膜流动。研究较多的是L型拮抗剂——如维拉帕米和地尔硫䓬，能与α1亚单位结合，降低通道开放频率、缩短开放时间，减少Ca2+内流。不同药物对通道亚型具有选择性；例如维拉帕米对心肌与中枢L型通道作用突出，为其在精神疾病中的应用提供药理依据。
Ca2+内流是突触递质释放的关键触发信号。抑制Ca2+流入可减少突触前谷氨酸、5-羟色胺和多巴胺的释放，并通过反馈影响递质合成与转运体功能。L型拮抗剂可降低神经元中神经递质释放，减轻兴奋性毒性，与抗躁狂作用相关[20]；同时能调节多巴胺及辅助抑制5-羟色胺再摄取，可能改善情绪与抑郁症状[21-22]。因此，钙通道调节剂通过对多种递质系统的协同调控展现情绪稳定潜力。
此外，降低细胞内Ca2+可抑制CaM及Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase，CaMK），调节神经元形态发生、突触可塑性与转录激活；同时抑制腺苷酸环化酶、降低环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平，进而影响蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）与cAMP反应元件结合蛋白（cAMP response element-binding protein，CREB）的表达[23]。CREB作为关键转录因子，其活性改变可调节脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）/Bcl-2等促存活通路，间接缓解Ca2+过载的神经毒性并稳定神经网络。
目前L型拮抗剂的临床研究以急性躁狂期为主，近年扩展到维持期。包括普瑞巴林和拉莫三嗪都已被证实是治疗BD的有效药物[24]。尽管部分随机对照研究提示其对情绪波动有益，但疗效一致性与长期安全性仍有争议。基于上述药理与分子证据，亟需更大样本及长期随访研究，以明确钙通道调节剂在BD全病程管理中的定位与联合用药策略。
3
TAAR1 激动剂与 BD 维持期治疗
微量胺是一系列以低纳摩尔级别浓度存在于哺乳动物大脑中的胺类物质，被认为参与包括神经传导和代谢在内的多种生理和行为过程[25]。TAARs的研究，特别是针对TAAR1的研究，极大地推动了对大脑中微量胺系统功能的认识。越来越多的体内外研究证据显示[26-27]，TAAR1可以负向调控单胺传递，并在众多精神疾病中，如精神分裂症、物质滥用、抑郁症和焦虑症等，扮演着关键角色。
3.1 TAAR1的表达
TAAR1属于GPCR家族，主要分布于与情绪调控相关的脑区，如前额叶皮质、伏隔核及中缝核[28-29]。其内源性配体包括苯乙胺和酪胺等微量胺，虽含量低，但能显著影响单胺释放与再摄取，参与情绪、思想或感知的调节[30]。
动物与人体研究显示，TAAR1激活后可抑制中脑多巴胺能活性和血清素能活性，增强前额叶谷氨酸能功能[31]。功能异常则导致多巴胺、5-羟色胺等神经递质失衡，而这一变化被认为是BD核心病理机制[32]。因此，TAAR1在神经递质平衡中具有重要地位，并可能成为BD新治疗靶点。
3.2 TAAR1下游通路对氧化应激的影响
TAAR1作为GPCR，其激活在神经元氧化应激调控中具有重要作用。研究表明，TAAR1与多巴胺受体D2结合，可抑制GSK-3β活化，而GSK-3β是BD关键发病信号分子[33-34]。GSK-3β活化可导致CREB磷酸化下降，抑制BDNF转录与表达；实验显示[35]CREB受损可使BDNF表达下调，削弱神经元抵御氧化损伤能力。此外，GSK-3β还存在于细胞核与线粒体，可磷酸化动力蛋白相关蛋白1（dynamin-related protein 1，Drp1）的Ser40/Ser44位点，增强Drp1三磷酸鸟苷（guanosine triphosphate，GTP）酶活性，诱发线粒体过度分裂，破坏结构并升高活性氧（reactive oxygen species，ROS）。过量ROS打破氧化还原稳态，导致神经细胞凋亡，在氧化应激状态下，降低海马体CREB表达，进一步抑制BDNF合成，加剧神经炎症和损伤（见图2）[36]。这些机制提示，TAAR1通过调控GSK-3β/CREB/BDNF通路及线粒体稳态，可能在BD神经保护中发挥作用。
3.3 TAAR1激动剂治疗BD的可能性
TAAR1激动剂作用于受体后，主要与刺激性G蛋白（stimulatory G protein，Gs）耦联，进而使细胞内cAMP水平升高，启动经典的cAMP/PKA级联反应[37]。PKA可磷酸化多种下游靶蛋白，其中包括转录因子CREB。被磷酸化的CREB可转位入核，结合靶基因启动子区域，促进与神经可塑性、神经元存活及神经递质合成密切相关基因的转录。既往动物实验表明，CREB磷酸化可使BDNF基因表达上调，两者之间可能存在一定正反馈效应，从而改善包括焦虑和抑郁在内的情绪调控，这可能是TAAR1激动剂发挥抗抑郁和情绪稳定作用的分子基础之一[38]。
除cAMP/PKA通路外，TAAR1激动剂还可通过多条信号通路共同介导神经保护效应。例如，研究发现[39]，TAAR1激活可增强细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK 1/2）信号通路，该通路与细胞增殖、分化和存活密切相关，通过诱导磷酸化和激活转录因子，对抗细胞凋亡。另一方面，TAAR1还可激活内向整流钾通道和β-抑制蛋白2(β-arrestin 2，βArr2）通路[40-41]。这些信号通路在调控神经可塑性和线粒体稳态中具有协同作用，其综合效应可能构成TAAR1激动剂在BD治疗中的关键药理学机制。
3.4 TAAR1激动剂在BD维持期治疗的临床证据
TAAR1激动剂是新兴神经精神药物，其在BD治疗中的研究仍处探索阶段，但已有初步证据显示潜在价值。以ulotaront（原SEP-363856）为代表的TAAR1激动剂，在临床前模型中表现出抗躁狂及抗抑郁样效应，且未出现传统抗精神病药常见的锥体外系反应和代谢异常[42-44]。一项为期4周的Ⅱ期随机对照试验纳入120例双相Ⅰ型或Ⅱ型躁狂/混合发作患者，ulotaront（20或50 mg）组杨氏躁狂评定量表（Young Mania Rating Scale，YMRS）总分下降12~15分，疗效显著优于安慰剂组，耐受性良好。然而，随后Ⅲ期临床研究（NCT04449718）未达到预设主要终点，提示疗效稳定性与适应证范围仍需验证。
在维持期治疗方面，目前证据有限，仅有少数开放性随访提示ulotaront可能降低复发风险，缺乏大样本随机对照研究支持。其他TAAR1激动剂（如RO5263397）也在研发中，但迄今无BD人群临床数据[45-46]。总体而言，TAAR1激动剂在BD治疗中具有机制新颖性和潜在临床价值，但疗效确证、长期安全性及与现有心境稳定剂的比较仍需进一步研究。
4
钙通道调节剂与 TAAR1 激动剂联合治疗的可能性
钙通道调节剂和TAAR1激动剂在作用机制上存在显著差异，这种差异为两者联合应用提供了理论基础，可能通过协同作用提高BD维持期治疗的效果。
4.1 联合治疗可以实现互补与协同
钙通道调节剂与TAAR1激动剂在作用机制上可能存在互补性。前者通过调节Ca2+内流影响神经递质释放、细胞内信号及神经可塑性，后者通过激活TAAR1调控多巴胺和5-羟色胺系统及cAMP-PKA通路，两者作用于BD不同环节，可能形成协同[47]作用。研究显示，钙通道调节剂可减少谷氨酸释放，TAAR1激动剂可调节多巴胺至生理水平，共同实现情绪稳定。在神经细胞调控方面，钙通道调节剂可减少Ca2+信号传导过度活跃，抑制神经元激活，TAAR1激动剂可调节多巴胺能和血清素能系统，并影响谷氨酸活性[48-49]。躁狂期，两者协同抑制神经元放电[49-50]；抑郁期，则可共同提升多巴胺和5-羟色胺，同时调节谷氨酸系统，改善抑郁症状。2条通路可交叉作用，联合干预可显著提升BDNF表达，促进神经可塑性，抑制神经细胞凋亡，增强突触重塑和神经发生，改善神经功能与情绪稳定性，降低复发风险。
4.2 联合治疗的临床研究展望
目前尚无钙通道调节剂与TAAR1激动剂联合治疗BD的临床研究，但基于前述机制与药理学基础，两者联合干预具有潜在应用前景，同时仍面临一定挑战，因此在临床研究设计中需充分保障科学性与安全性。首先，在研究对象选择上，应纳入双相Ⅰ型或Ⅱ型维持期治疗患者，且具有近期复发风险（如过去12个月内出现复发），同时排除严重躯体疾病、物质滥用或其他可能影响疗效与安全性的因素。其次，在联合用药方案设计上，可探索不同剂量及给药时机的最优组合，例如采用阶梯式给药策略，初始使用低剂量联合干预，根据患者反应逐步调整剂量，以实现疗效与耐受性的平衡。再次，在疗效评估方面，除常用精神症状量表外，应将复发率、复发间隔及社会功能评分等指标纳入分析，以全面评价联合治疗效果。
5
结语与展望
BD维持期治疗对于预防复发、改善患者预后至关重要。现有治疗药物存在疗效有限、不良反应多等问题，亟需探索新的治疗选择。钙通道调节剂在BD的治疗中已发挥了相当的作用，TAAR1激动剂作为新兴药物，在BD维持期治疗中也显示出了一定的潜力，两者在作用机制上具有互补性与协同性，或许可以通过协调治疗提高疗效，降低不良反应，但目前尚缺乏临床研究证据。同时，需要注意的是，BD是一种多因素疾病，仅凭单一通路、基因或靶点并不能完全解释其发病机制，在研发及治疗过程中需考虑多种因素之间的交互作用及环境等因素的影响。
参考文献:
[1] Sparacino G, Verdolini N, Vieta E, et al. Existing and emerging pharmacological approaches to the treatment of Mania: a critical overview[J]. Transl Psychiatry, 2022, 12(1): 169.
[2] Kaltenboeck A, Winkler D, Kasper S. Bipolar and related disorders in DSM-5 and ICD-10[J]. CNS Spectr, 2016, 21(4): 318-323.
[3] 孙亚麒, 王育梅, 吕仝, 等 . 双相障碍维持期药物临床疗效的系统评价和网络 Meta 分析[J]. 中华精神科杂志, 2020, 53(6): 527-536.
[4] 方贻儒, 汪作为, 陈俊 . 双相障碍近 10 年临床热点与研究进展[J]. 中华精神科杂志, 2025, 58(2): 87-93.
[5] Oliva V, Fico G, De Prisco M, et al. Bipolar disorders: an update on critical aspects[J]. Lancet Reg Health Eur, 2025, 48: 101135.
[6] Machado-Vieira R, Courtes A C, Zarate C A Jr, et al. Non- canonical pathways in the pathophysiology and therapeutics of bipolar disorder[J]. Front Neurosci, 2023, 17: 1228455.
[7] Qiu Q, Yang M, Gong D, et al. Potassium and calcium channels in different nerve cells act as therapeutic targets in neurological disorders[J]. Neural Regen Res, 2025, 20(5): 1258-1276.
[8] Perucca E, Taglialatela M. Targeting Kv7 potassium channels for epilepsy[J]. CNS Drugs, 2025, 39(3): 263-288.
[9] Bhattacharya A, Lord B, Grigoleit J S, et al. Neuropsycho- pharmacology of JNJ-55308942: evaluation of a clinical can- didate targeting P2X7 ion channels in animal models of neuro- inflammation and anhedonia[J]. Neuropsychopharmacology, 2018, 43(13): 2586-2596.
[10] Harrison P J, Hall N, Mould A, et al. Cellular calcium in bipolar disorder: systematic review and meta-analysis[J]. Mol Psychiatry, 2021, 26(8): 4106-4116.
[11] Li Z, Wan L, Dong J, et al. Trace amine-associated receptors as potential targets for the treatment of anxiety and depression[J]. Front Pharmacol, 2025, 16: 1598048.
[12] Kane J M. A new treatment paradigm: targeting trace amine- associated receptor 1 (TAAR1) in schizophrenia[J]. J Clin Psychopharmacol, 2022, 42(5 Suppl 1): S 1-S13.
[13] Li Z, Li D, Chen X. Characterizing the polygenic overlaps of bipolar disorder subtypes with schizophrenia and major depressive disorder[J]. J Affect Disord, 2022, 309: 242-251.
[14] Dubovsky S L, Marshall D. Calcium channel antagonists for mood disorders[J]. J Clin Psychopharmacol, 2022, 42(2): 188-197.
[15] Kageyama Y, Okura S, Sukigara A, et al. The association among bipolar disorder, mitochondrial dysfunction, and reactive oxygen species[J]. Biomolecules, 2025, 15(3): 383.
[16] Catterall W A, Perez-Reyes E, Snutch T P, et al. Voltage-gated calcium channels in GtoPdb v.2021.2[J]. IUPHAR, 2021, 2021 (2): 1-12.
[17] Weiss F, Caruso V, de Rosa U, et al. The role of NMDA receptors in bipolar disorder: a systematic review[J]. Bipolar Disord, 2023, 25(8): 624-636.
[18] Yoon S, Iqbal H, Kim S M, et al. Phytochemicals that act on synaptic plasticity as potential prophylaxis against stress- induced depressive disorder[J]. Biomol Ther, 2023, 31(2): 148-160.
[19] Vecera C M, Jones G, Chong A C, et al. Intracellular signaling cascades in bipolar disorder[M]//Biomarkers in Bipolar Disorders. Amsterdam: Elsevier, 2022: 331-347.
[20] Manzar A, Sic A, Banh C, et al. Therapeutic potential of calcium channel blockers in neuropsychiatric, endocrine and pain disorders[J]. Cells, 2025, 14(14): 1114.
[21] Nunes E J, Addy N A. L-type calcium channel regulation of dopamine activity in the ventral tegmental area to nucleus accumbens pathway: implications for substance use, mood disorders and co-morbidities[J]. Neuropharmacology, 2023, 224: 109336.
[22] Tully P J, Peters R, Pérès K, et al. Effect of SSRI and calcium channel blockers on depression symptoms and cognitive function in elderly persons treated for hypertension: three city cohort study[J]. Int Psychogeriatr, 2018, 30(9): 1345-1354.
[23] Tokumitsu H, Sakagami H. Molecular mechanisms underlying Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase kinase signal transduction[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(19): 11025.
[24] Haenen N, Kamperman A M, Prodan A, et al. The efficacy of lamotrigine in bipolar disorder: a systematic review and meta- analysis[J]. Bipolar Disord, 2024, 26(5): 431-441.
[25] de Bruyn K, Diekman E F, van der Ley C P, et al. Simultaneous mass spectrometric quantification of trace amines, their precursors and metabolites[J]. Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 2024, 1238: 124098.
[26] Peng L, Zhang J, Feng J, et al. Activation of trace amine- associated receptor 1 ameliorates PTSD-like symptoms[J]. Biochem Pharmacol, 2024, 228: 116236.
[27] Biso L, Carli M, Scarselli M, et al. Overview of novel antipsychotic drugs: state of the art, new mechanisms, and clinical aspects of promising compounds[J]. Biomedicines, 2025, 13(1): 85.
[28] Rutigliano G, Zucchi R. Molecular variants in human trace amine-associated receptors and their implications in mental and metabolic disorders[J]. Cell Mol Neurobiol, 2020, 40(2): 239-255.
[29] Imbriglio T, Alborghetti M, Bruno V, et al. Up-regulation of the trace amine receptor, TAAR-1, in the prefrontal cortex of individuals affected by schizophrenia[J]. Schizophr Bull, 2024, 50(2): 374-381.
[30] Shemiakova T S, Efimova E V, Gainetdinov R R. TAARs as novel therapeutic targets for the treatment of depression: a narrative review of the interconnection with monoamines and adult neurogenesis[J]. Biomedicines, 2024, 12(6): 1263.
[31] Halff E F, Rutigliano G, Garcia-Hidalgo A, et al. Trace amine- associated receptor 1 (TAAR1) agonism as a new treatment strategy for schizophrenia and related disorders[J]. Trends Neurosci, 2023, 46(1): 60-74.
[32] Xu Z, Guo L, Yu J, et al. Ligand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR 1[J]. Nature, 2023, 624 (7992): 672-681.
[33] Liu J, Wu R, Li J X. TAAR 1 as an emerging target for the treatment of psychiatric disorders[J]. Pharmacol Ther, 2024, 253: 108580.
[34] Dalvi S, Bhatt L K. Trace amine-associated receptor 1 (TAAR1): an emerging therapeutic target for neurodegener- ative, neurodevelopmental, and neurotraumatic disorders[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2025, 398(5): 5057- 5075.
[35] Krasner H, Ong C V, Hewitt P, et al. From stress to synapse: the neuronal atrophy pathway to mood dysregulation[J]. Int J Mol Sci, 2025, 26(7): 3219.
[36] Zhang B, Zhao J, Wang Z, et al. DL0410 attenuates oxidative stress and neuroinflammation via BDNF/TrkB/ERK/CREB and Nrf2/HO-1 activation[J]. Int Immunopharmacol, 2020, 86: 106729.
[37] 孙萌, 张晨琛, 李继涛, 等 . 痕量胺相关受体 1 信号转导通路的研究进展[J]. 生理学报, 2024, 76(1): 89-96.
[38] 王芳 . 不同强度跑台运动通过调控 BDNF/miR-124/p-CREB信号通路改善 CUMS 小鼠抑郁样行为[J]. 河南师范大学学报(自然科学版), 2025, 53(3): 27-34.
[39] Shi X, Swanson T L, Miner N B, et al. Activation of trace amine-associated receptor 1 stimulates an antiapoptotic signal cascade via extracellular signal-regulated kinase 1/2[J]. Mol Pharmacol, 2019, 96(4): 493-504.
[40] Giménez-PalomoA, Vieta E. The potential ofTAAR 1 agonists in bipolar disorder[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2022, 62: 4-6.
[41] Harmeier A, Obermueller S, Meyer C A, et al. Trace amine- associated receptor 1 activation silences GSK3β signaling of TAAR 1 and D2R heteromers[J]. Eur Neuropsychopharmacol, 2015, 25(11): 2049-2061.
[42] Kuvarzin S R, Sukhanov I, Onokhin K, et al. Unlocking the therapeutic potential of ulotaront as a trace amine-associated receptor 1 agonist for neuropsychiatric disorders[J]. Biomedicines, 2023, 11(7): 1977.
[43] Tsukada H, Milanovic S M, Darpo B, et al. A randomized, single-dose, crossover study of the effects of ulotaront on electrocardiogram intervals in subjects with schizophrenia[J]. Clin Transl Sci, 2023, 16(6): 1063-1074.
[44] Alnefeesi Y, Murtazina R Z, Gainetdinov R R. Trace amine- associated receptors (TAARs): candidate targets in the treatment of bipolar disorders[J]. Actas Esp Psiquiatr, 2025, 53 (5): 1140-1153.
[45] Tsytsarev V, Vaganova A N, Volnova A, et al. Role of glial trace amine associated receptor 1 (TAAR1) and microbiota in schizophrenia[J]. Neurochem Res, 2025, 50(5): 273.
[46] Sun M, Zhang Y, Zhang X Q, et al. Dopamine D 1 receptor in medial prefrontal cortex mediates the effects of TAAR 1 activation on chronic stress-induced cognitive and social deficits[J]. Neuropsychopharmacology, 2024, 49(8): 1341- 1351.
[47] Guan W. The role of trace amine-associated receptor 1 (TAAR1) in the pathophysiology and treatment of depression [J]. Curr Neuropharmacol, 2026, 24(3): 295-308.
[48] Leo D, Targa G, Espinoza S, et al. Trace amine associate receptor 1 (TAAR1) as a new target for the treatment of cognitive dysfunction in Alzheimer ’s disease[J]. Int J Mol Sci, 2022, 23(14): 7811.
[49] Dubovsky S L. Applications of calcium channel blockers in psychiatry: pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of treatment of bipolar disorder[J]. Expert Opin Drug Metab Toxicol, 2019, 15(1): 35-47.
[50] Yang S M, Ghoshal A, Hubbard J M, et al. TAAR 1 agonist ulotaront modulates striatal and hippocampal glutamate function in a state-dependent manner[J]. Neuropsychopharmacology, 2024, 49(7): 1091-1103.
本文引文格式：
韩煜昉. 双相障碍维持期治疗的新选择——钙通道调节剂与微量胺相关受体1激动剂的临床前景[J]. 药学进展, 2026, 50(7): 592-598.
美编排版：王子怡
感谢您阅读《药学进展》微信平台原创好文，也欢迎各位读者转载、引用。本文选自《药学进展》2026年第 7 期。
《药学进展》杂志由教育部主管、中国药科大学主办，中国科技核心期刊（中国科技论文统计源期刊）。刊物以反映药学科研领域的新方法、新成果、新进展、新趋势为宗旨，以综述、评述、行业发展报告为特色，以药学学科进展、技术进展、新药研发各环节技术信息为重点，是一本专注于医药科技前沿与产业动态的专业媒体。
《药学进展》注重内容策划、加强组稿约稿、深度挖掘、分析药学信息资源、在药学学科进展、科研思路方法、靶点机制探讨、新药研发报告、临床用药分析、国际医药前沿等方面初具特色；特别是医药信息内容以科学前沿与国家战略需求相合，更加突出前瞻性、权威性、时效性、新颖性、系统性、实战性。根据最新统计数据，刊物篇均下载率连续三年蝉联我国医药期刊榜首，复合影响因子1.311，具有较高的影响力。
《药学进展》编委会由国家重大专项化学药总师陈凯先院士担任主编，编委由新药研发技术链政府监管部门、高校科研院所、制药企业、临床医院、CRO、金融资本及知识产权相关机构近两百位极具影响力的专家组成。
联系《药学进展》↓↓↓
编辑部官网：pps.cpu.edu.cn；
邮箱：yxjz@163.com；
电话：025-83271227。
欢迎投稿、订阅！
往期推荐
聚焦“第七届药学前沿学术论坛暨《药学进展》编委会会议”
聚力前沿赛道，共启学术新程：第七届药学前沿学术论坛在南京隆重启幕
承学术匠心，启时代新章：《药学进展》第七届编委会、第三届青年编委会成立大会在宁召开
聚焦“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”盛大启幕！院士专家齐聚杭城，绘就生物医药前沿赛道新蓝图“兴药强刊”青年学者论坛暨《药学进展》第二届青年编委会议成功召开“兴药为民·2023生物医药创新融合发展大会”路演专场圆满收官！校企合作新旅程已启航
我知道你在看哟
