PM-8001

在过去近两年的时间里，国产创新药海外授权纪录接连被打破。先是 2021 年 1 月，百济神州将 PD-1 单抗替雷利珠单抗以交易总额 22 亿美元授权给诺华；半年后，荣昌生物将 ADC 药物维迪西妥单抗以交易总额 26 亿美元授权给 Seagen，刷新了国内药企单品种海外授权的最高纪录。之后仅过去四个月，百济神州再次将 TIGIT 抑制剂欧司珀利单抗授权给诺华，并以约 29 亿美元的交易总额再次打破纪录；前不久，康方生物将 PD-1/VEGF 双抗依沃西（AK112）授权给 Summit Therapeutics 公司，并以 50 亿美元交易总额刷爆国产创新药 License out 纪录。国内药企 Licence out 总额超过 20 亿美元的重磅交易来自：Insight 数据库网页版（http://db.dxy.cn/v5/home/）不难看出，近两年来国产创新药海外授权的药物品种呈现多样化，涵盖了 PD-1 单抗、ADC 药物、TIGIT 抑制剂和 PD-1/VEGF 双抗。随着此次康方生物的 PD-1/VEGF 双抗打破国产创新药 Licence out 纪录，无疑让第二代免疫治疗药「双抗」又再一次获得关注。第二代免疫治疗药「双抗」成热门研发方向众所周知，PD-1（免疫检查点抑制剂疗法）虽然开启了肿瘤的免疫治疗时代，但也不可避免存在缺陷，比如低响应率、单药疗效不足（大部分实体瘤有效率仅为 20%-30%）、疾病持续缓解时间有限且副作用大等。为此，全球药企掀起了 PD-1 单抗与其他药物联合治疗的研发热潮。比如，典型的 PD-1 抑制剂纳武利尤单抗（Opdivo，俗称 O 药）和 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗（Yervoy，俗称 Y 药）的联合疗法。由于「O 药+Y 药双重免疫疗法」实现了「1+1>2」的协同作用，增强了对癌细胞的「杀伤力」，目前已经获批肾细胞癌、结直肠癌、肝细胞癌和非小细胞肺癌等 6 大适应症。不过，无论是「O+Y 组合」，还是其他联合疗法，仍存在显著的毒副作用。基于此，能够降低毒性并提高疗效的双靶点抗体类药物，开始登上历史舞台。由于双抗能够特异性结合两种不同的抗原或抗原表位，具备联合疗法所不具备的生物学活性，成为了当下热门研发方向。按照不同的作用机制，可将双抗分为 9 大类，包括 T 细胞桥接型双抗（如以 CD3 靶点为主的双抗，CD19xCD3、BCMAxCD3、CD20xCD3 等）、免疫靶点相关的双抗等。临床在研抗肿瘤领域双抗作用机制分类 来源：PubMed，国金证券研究所由于此前药企在肿瘤免疫治疗领域的布局主要以 PD-1/PD-L1 抑制剂为主，因此在双抗领域的布局多以 PD-1(L1) 为基础设计双抗，即以双免疫检查点阻断类双抗为主，组合类型包括 PD-1(L1)xCTLA-4、PD-1(L1)xLAG-3、PD-1(L1)xTGF-β、PD-1(L1)xVEGF 等。这类基于 PD-1 设计的双抗药物，可以说属于第二代 PD-1 双抗体免疫治疗新药，一般也简称为第二代免疫治疗药「双抗」，包括康方生物的卡度尼利单抗（AK104，PD-1/CTLA4）、再鼎医药引进 Macro Genics 的特泊利单抗（PD-1/LAG3）、信达生物和礼来合作研发的 IBI318（PD-1/PD-L1）等。以 PD-1/CTLA-4 双抗为例，通过提高双抗 PD-1 结合域亲和力，同时降低 CTLA-4 结合域亲和力，减少了 CTLA-4 对外周 T 细胞的结合，提升药物安全性。根据阶段性研究资料显示，卡度尼利单抗（AK104）比 PD-1 联合 CTLA-4 的联合疗法相比，毒性显着降低，具有明显的安全性和疗效优势。此外，还有不少靶向 PD-L1 的双抗药物已进入临床阶段，包括康宁杰瑞的 KN046（PD-L1/CTLA4）、恒瑞医药的 SHR-1701（PD-L1/TGF-β抗体融合蛋白）、迈威生物的 6 MW3211（PD-L1/CD47）和普米斯生物的 PM8002（PD-L1/VEGF）等。康方领衔 PD-1/CTLA-4 双抗药物赛道齐鲁制药、阿斯利康紧随其后如前文所述，第二代免疫治疗药「双抗」已成为当下热门研发方向，而且目前已有产品实现商业化。以 PD-1/CTLA-4 双抗为例。康方生物的卡度尼利单抗（AK104）是全球首款获批上市的 PD-1/CTLA-4 双抗，也是全球首款商业化的基于 PD-1 的双免疫检查点双抗。2022 年 6 月，卡度尼利单抗获 NMPA 批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，成为首个获批上市的国产双抗。从作用机制看，AK104 可同时靶向 PD-1 和CTLA-4，与共表达 PD-1 及 CTLA-4 的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）四价结合，阻断肿瘤微环境中的两种免疫检查点分子，降低活化 T 细胞攻击外周位点健康组织的倾向。AK104 作用机制 来源：康方生物招股书从临床研究数据看，康方生物在 2022 ASCO 年会中公布了 AK104 联合含铂化疗+/-贝伐珠单抗，一线治疗复发/转移性宫颈癌（R /M CC）的 II 期临床研究结果（登记号：NCT04868708）：在 10 mg/kg 剂量组中，无论 PD-L1 表达，客观缓解率 (ORR) 为 79.3%；针对 CPS≥1 的人群，ORR 为 82.4%；针对 CPS<1 的人群，ORR 为 75%；无进展生存时间 (PFS) 和 OS 数据尚未成熟。NCT04868708 试验结果来自：Insight 数据库网页版另外，卡度尼利单抗还在研发其他适应症，包括一线宫颈癌、一线胃腺癌/胃食管腺癌、局部晚期宫颈癌、肝细胞癌辅助治疗等均已处于临床 Ⅲ 期阶段。卡度尼利单抗 AK104 全球 III 期临床试验 来源：康方生物 2022 年中报根据康方生物在 2022 ASCO 年会中公布的 AK104 联合卡培他滨、奥沙利铂 （XELOX）一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的 Ib/II 期临床研究数据（临床试验代码 NCT03852251）：有效性方面，在 88 名可评估受试者中，ORR 达 65.9%（58/88），DCR 高达 92%（81/88），中位缓解持续时间 (DOR) 为 6.93 个月（95% CI，4.60，11.20）；安全性方面，卡度尼利联合 XELOX 的安全性良好，≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE) 为 62.5%，未发现新的安全信号。实际上，除了 AK104 以外，全球还有不少 PD-1/CTLA-4 双抗在研。据 Insight 数据库显示，目前全球已有 5 款 PD-1/CTLA-4 双抗进入临床阶段，包括阿斯利康 MEDI-5752（沃苏米单抗）、Xencor XmAb-20717（Vudalimab）、Macrogenics MGD-019（Lorigerlimab）；其中，国内百利药业的 SI-B003 已进入临床阶段。此外，齐鲁制药在研的 PD-1/CTLA4 单抗复方 QL1706 正在开展 III 期临床。全球进入临床阶段的 5 款 PD-1/CTLA-4 双抗来自：Insight 数据库网页版从临床研究数据看，阿斯利康在 2022 ESMO 会议中披露了 MEDI5752 一线治疗非鳞状 NSCLC 的 1b/2 期临床数据，患者在接受化疗后，在接受剂量为 1500 mg（每 3 周一次）MEDI5752 治疗的患者组中，患者的 DOR 为 20.5 个月，活性对照组（获批 PD-1 抗体/化疗组合）为 9.9 个月。MEDI5752 组的 PFS 为 15.1 个月，活性对照组为 8.9 个月。而且，MEDI5752 组在总生存期和肿瘤微环境方面，也表现出远胜于 PD-1抑制剂的优势。NCT03530397 试验结果来自：Insight 数据库网页版前不久，齐鲁制药在 2022 CSCO 公布了 QL1706 联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗一线治疗未接受过系统治疗的复发或转移性宫颈癌患者的 II 期结果：显示出优秀的抗肿瘤活性。共有 57 例患者纳入疗效分析，ORR 为 77.2%，DCR 为 98.2%。另外，齐鲁制药还在 2022 ESMO 上公布了 QL1706 联合化疗+/-贝伐治疗晚期非小细胞肺癌的 II 期临床研究结果（登记号：NCT05329025）。其中，针对 EGFR 野生型的晚期非小细胞肺癌患者：中位随访时间为 9.17 个月，ORR 为 58.6%（其中鳞状 NSCLC：70.6%；非鳞状 NSCLC：41.7%），DCR 为 93.1%（27/29），中位无进展生存期（mPFS）为 6.97 个月。针对 EGFR 突变型的晚期非小细胞肺癌患者：中位随访时间为 5.75 个月，ORR 为 64.5%（20/31），DCR 为 93.5%（29/31）。PFS 尚未达到，6 个月的 PFS 率为 61.3%。NCT05329025 试验结果来自：Insight 数据库网页版靶向 PD-L1 的双抗药物种类丰富恒瑞、康宁杰瑞、友芝友……火热角逐除了基于 PD-1 设计的双抗药物以外，靶向 PD-L1 的双靶点抗体类药物研发也不在少数，而且组合类型更加丰富。据 Insight 数据库显示，目前总部所在地在中国内地的布局靶向 PD-L1 的双抗及多抗类型多有 41 种，其中主要集中在 PD-L1xTGF-β、PD-L1x4-1BB、PD-L1xCD47、PD-L1xVEGF、PD-L1xTIGIT 等领域。国内靶向 PD-L1 的双抗及多抗类型靶点分布（前 10）来自：Insight 数据库网页版以 PD-L1/TGF-β 双靶点抗体药物为例，根据 Insight 数据库，目前国内共有 22 款产品在研，其中进度最快的是恒瑞医药的 SHR-1701，目前已开展针对晚期结直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌等多种实体瘤的 Ⅲ 期临床研究；其次，普米斯生物的 PM8001、友芝友生物的 Y101D 等均已进入临床阶段。根据友芝友生物招股书显示，Y101D 是一种重组抗 PD-L1 和抗 TGF-β 人源化 BsAb，用于治疗晚期实体瘤。在战略上，Y101D 专门用于同时抑制程序性细胞死亡蛋白 1(PD-1)/PD-L1 轴和 TGF-β 信号通路，因此具有释放协同抗肿瘤活性和缓解耐药性的潜力。目前正在 I 期临床试验中评估 Y101D 单药治疗转移性或局部晚期实体瘤的数据。另外，据弗若斯特沙利文的资料，暂无 PD-1/PD-L1xTGF-βBsAb 药物在全球获批上市，而国内有 16 款 PD-1/PD-L1xTGF-β 靶向管线处于临床试验阶段，其中，Y101D 是唯一的 PD-L1xTGFBsAb，而其他 15 种管线为靶向 PD-1/PD-L1xTGF-β 的双功能抗体受体融合蛋白。PD-L1/4-1BB 双抗方面，据 Insight 数据库，目前全球共有 20 款产品在研，其中总部所在地在中国内地的有 16 款，包括天境生物/ABL Bio 的 TJ-L14B（ABL503）、德琪医药的 ATG-101 等。根据德琪医药 2022 年中报披露，ATG-101 用于治疗晚期/转移性实体瘤及 B 细胞非霍奇金氏淋巴瘤 (B-NHL) 的 I 期研究（PROBE-CN 研究）已于 2022 年 3 月获 CDE  批准，并于 2022 年 8 月完成首位患者给药。CTR20220652 试验历史时光轴来自：Insight 数据库网页版PD-L1/VEGF 双抗方面，目前国内共有 5 款产品处于临床阶段，包括宜明昂科的 IMM2510、华海药业的 HB0025、普米斯生物的 PM8002、天士力的 B1962 以及尚健生物 SG1408。结  语在 PD-1 单药疗效不足、单抗联合疗法又存在显著副作用的背景下，基于 PD-1/PD-L1 设计的第二代免疫治疗药双靶点抗体类药物成为了热门研发方向。除了已经抢得市场先发优势的康方生物以外，恒瑞医药、康方杰瑞、友芝友、信达生物等知名药企也在火热角逐。免责声明：本文仅作消息分享，并不构成投资建议，也不代表 Insight 数据库的立场，文章观点仅供分享行业见解，请广大投资者谨慎。编辑：HebePR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！‍

精彩内容近日，双抗药物市场热浪不断：康方生物与Summit Therapeutics达成双抗产品AK112最高50亿美元的海外授权交易，国内双抗研发企业武汉友芝友生物递交IPO上市申请......市场利好驱动下，双抗药物也迎来研发热潮。目前国内大约有80款双抗处于临床阶段，信达生物、石药控股、罗氏等拥有4款及以上在研产品，恒瑞医药的SHR-1701、百济神州的Zanidatamab等13款产品处于Ⅲ期临床，基于CD47/PD-L1靶点的双抗最为火热，有5款产品正在开展临床试验......针对双抗肿瘤药物临床研发中亟需关注的问题，CDE制定了系列指导原则，以指导企业更加科学地进行双抗临床研发。来源：CDE官网双特异性抗体（BsAb，以下简称“双抗”）是通过细胞融合、重组DNA、蛋白质工程等技术制备的人工抗体，可以同时或先后特异性结合2种抗原或同一抗原的两个不同表位。双抗作为一类具有双功能的“单药”，既不同于有关的单抗，也不同于单抗的联合用药。单抗类抗肿瘤药物的临床研发思路与技术要求已较为成熟，但针对多种抗原表位的双抗药物，由于结构与功能存在特殊性，在临床研发中，有其特殊考虑要点。经总结，《双特异性抗体抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》为相关研发企业提供了3个关键参考要点： ① 普遍认为双抗的药效学或生物学作用机制主要包括：桥联细胞、桥联受体、桥联因子；② 在治疗方面，与单抗相比，双抗可能存在介导免疫细胞对肿瘤的杀伤、增强对免疫细胞的激活、双靶点信号阻断防止耐药、介导更强的内吞作用等潜在优势；③ 双抗可能以具有生物活性和非活性形式的混合状态存在，此外具有多个结构域，以不同方式介导临床疗效，因此，选择双抗的最佳给药策略需要考虑与两个靶点相关的靶标结合，以及结合动力学对疗效安全性的影响。全球9款、国内3款，双抗领域前景广阔与传统单抗相比，双抗优势在于拥有更加精准的靶向和更强的治疗效果，理论上双抗可以发挥“1+1>2”的作用。正是因为其巨大的治疗潜力，双抗药物前景广阔，逐渐成为新药研发和投资的“新宠”。全球双抗获批上市情况来源：米内网新版数据库目前全球共9款双抗药物获批上市，包括罗氏的艾美赛珠单抗及Faricimab、安进生物的贝林妥欧单抗、费森尤斯卡比的卡妥索单抗、康方生物的卡度尼利单抗、强生的Amivantamab、勃林格殷格翰的奥佐利珠单抗等。其中，罗氏的艾美赛珠单抗、安进生物的贝林妥欧单抗以及康方生物的卡度尼利单抗先后在中国市场登陆。近年来中国三大终端6大市场艾美赛珠单抗、贝林妥欧单抗销售趋势（单位：万元）来源：米内网格局数据库罗氏的艾美赛珠单抗、安进生物的贝林妥欧单抗分别于2018年11月、2020年12月获NMPA批准上市，均以“符合儿童生理特征的儿童用药品新品种、剂型和规格”纳入优先评审。米内网数据显示，上述产品2021年在中国三大终端6大市场销售额均接近1亿元，分别同比增长13.67%、79.52%。康方生物的卡度尼利单抗于2022年6月获NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者，是国内首款、全球首创的PD-1/CTLA-4双特异性免疫治疗药物，也是2022年国谈的热门抗肿瘤药物。近80款在研双抗蓄势待发，信达、恒瑞……掘金2000亿市场近年来，随着多个双抗药物的成功上市，以及生物制药技术的不断进步，双抗药物开始步入高速发展阶段，研发热度持续高涨。据米内网统计，目前国内已有近80款双抗药物处于申报临床及以上的研发状态，超过37家国内药企参与布局。处于临床试验阶段双抗药物达到3款及以上的国内药企来源：米内网新药研发数据库从数量上看，信达生物是双抗研发领域的“领军者”，共有8款产品处于临床试验阶段，其中拟用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性的IBI-302、以及拟用于治疗T细胞淋巴瘤、皮肤癌的IBI-318已进入Ⅱ期临床。普米斯生物技术(珠海)有6款双抗处于临床试验阶段，其中2款抗肿瘤药PM-8001、PM-8002已进入Ⅱ期临床。除此之外，处于临床试验阶段双抗药物达到3款及以上的药企还有罗氏（4款）、石药控股（4款）、强生（3款）、四川百利天恒药业（3款）、宜明昂科生物（3款）。国内双抗在研情况注：仅统计申请临床及以上阶段来源：米内网新药研发数据库从靶点研发热度上看，CD47/PD-L1是国内在研双抗最热门的组合。CD47/PD-L1双抗能同时激活天然免疫和获得性免疫双通路，增强免疫系统对肿瘤的定向识别，协同抗肿瘤；更能同时靶向肿瘤上CD47和PD-L1，精准导航瞄准肿瘤组织，减少毒性，可谓“强强联手、安全有效”。目前，国内已有5款CD47/PD-L1双抗处于临床试验阶段，包括迈威生物的6MW-3211、齐鲁制药的QL-401、百奥泰的BAT-7104、信达生物的IBI-322以及杭州尚健生物的SG-12473，其中，迈威生物的6MW3211（受理号：CXSL2101058）进度较快，已步入Ⅱ期临床。从研发进度分析，恒瑞医药的SHR-1701、百济神州的Zanidatamab、康方生物的Ivonescimab、康宁杰瑞的KN-046等13款双抗正开展Ⅲ期临床试验，报产将指日可待。其中，恒瑞医药的SHR-1701是研发进度最快的PD-L1/TGFB双抗，若该药成功获批，有望成为同类产品的“first-in-class”。百济神州的Zanidatamab属于HER2双抗，此前已获FDA授予用于HER2基因扩增胆道癌（BTC）患者的突破性治疗认定，以及用于治疗胆道癌和胃癌的孤儿药认定，有望进一步推动国内上市进程。近年来中国三大终端6大市场抗肿瘤和免疫调节剂销售情况（单位：万元）来源：米内网格局数据库从治疗大类上看，抗肿瘤和免疫调节剂居多，共有71款药品正在开展临床研究；感觉系统药物有3款，血液和造血系统药物有2款，消化系统及代谢药、全身用抗感染药物各有1款均已进入临床试验阶段。米内网数据显示，抗肿瘤和免疫调节剂2021年在中国三大终端6大市场的销售规模突破2000亿元，同比增长12.52%，预计2022年有望再创新高。三大要点助力研发企业弯道突围大热的双抗药物研发赛道，中国药企该如何突围、实现弯道超越？笔者认为可从“靶点筛选、工艺提升、研发加速”三个方面入手：① 着力生物机制和靶点筛选双靶点会引起更复杂的作用机制，可能会带来潜在的未知安全隐患，这些风险在临床前研究时很难被预测。研究者必须要对配对的靶点有深刻的理解，筛选出合适的双抗基础结构，并且满足亲和力、药代动力学的各种指标，结构改动越少的双抗具备更合适的稳定性和溶解度，更易实现“1+1>2”的效果。② 提升抗体开发及工艺技术在技术层面，双抗的技术难点在于结构设计和链的匹配，这并非两个单抗联合在一起就能解决的问题，随着国家药监局对于以临床需求为导向的指导，过去意图通过简单的联合就研发出双抗的时代已不复存在。以临床需求为导向的大趋势，将倒逼研发企业的双抗平台需具备易于后续药品开发的特性，以及稳定高效的抗体技术；在工艺层面上，持续优化结构将有利于双抗的提纯。③ 缩短研发周期，为产品商业化赢取先机任何市场、任何产品，赢得先发优势是至关重要的，双抗领域也不例外。因此，被选择的候选药物要满足临床试验和开发的多个标准，即满足临床疗效，高安全性，药效/药代动力学参数合适，良好的物化性质，可放大生产，免疫原性低等。具有优良性质的双抗显然可以降低CMC（药品的化学、制造和控制）开发难度并缩短研发周期，为产品商业化赢得先机。结语双抗药物是单抗药物的升级产品，并逐渐成为肿瘤及免疫治疗药物的重要发展方向。现阶段全球及国内多个药企对双抗药物的研发极为重视，已研发问世并进入临床的药物种类不断增多。在临床研发中，我们后续需要关注首次人体临床试验的风险控制、最佳给药策略、免疫原性、生物标志物的开发等问题。随着双抗药物陆续获批上市，同时已上市双抗获批更多适应症，数据预测显示，双抗的全球市场规模在2025年将超过500亿元。市场前景一片趋好的形势下，后来者想要在火热的双抗赛道上突围而出，减少同质化竞争、寻求差异化产品显然是必不可少的。来源：米内网数据库、CDE官网注：米内网《中国三大终端6大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至12月9日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092●温馨提示●因为微信公众号修改了推送规则，最近很多读者反映没有及时看到推文。把米内网设为“星标”，就能每天与我们不见不散啦，具体操作如下：【分享、点赞、在看】点一点不失联哦