Shanghai Chest Hospital

点击蓝字 关注我们 2025年9月6日，由上海市胸科医院陆舜教授、 吉林省肿瘤医院程颖教授、哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘宝刚教授、广东省惠州市中心人民医院熊海林教授、台湾省中山医学大学附设医院张基晟教授等携MARIPOSA研究，在全球顶尖医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了题为“Overall Survival with Amivantamab–Lazertinib in EGFR-Mutated Advanced NSCLC”的原创研究。该研究证实，相较于奥希替尼单药，埃万妥单抗联合兰泽替尼一线治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）可带来显著且具有临床意义的总生存期获益，为这类患者的治疗策略提供了新的高级别证据。 研究背景 EGFR（表皮生长因子受体）突变是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的重要驱动基因突变类型，其中尤以Ex19del或L858R最为常见。第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）如奥希替尼（osimertinib）相较于第一、二代TKI显示出更优的疗效，但患者中位总生存期（OS）仍仅为3年左右，5年生存率低于20%。此外，约有25%-40%的患者在接受一线TKI单药治疗后无法接受二线治疗，凸显出一线治疗策略仍需进一步优化。 埃万妥单抗（amivantamab）是一种全人源EGFR/MET双特异性抗体，具有免疫细胞导向活性，其作用机制包括配体阻断、受体降解和通过Fc结构域激活免疫效应细胞。兰泽替尼（lazertinib）是一种高选择性、具有中枢神经系统（CNS）穿透性的第三代EGFR-TKI。MARIPOSA是一项国际、随机、开放标签的III期临床试验，旨在探索埃万妥单抗+兰泽替尼对比奥希替尼单药在一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。此前MARIPOSA研究的初步分析（中位随访22.0个月）已证实，埃万妥单抗+兰泽替尼方案的中位无进展生存期（PFS）显著优于奥希替尼（23.7个月 vs 16.6个月，HR=0.70，P<0.001），且无论基线是否合并脑转移、肝转移或TP53共突变均获益一致。本文则报告了该试验方案预设的最终OS分析结果，为联合方案的临床价值提供了关键证据。 研究设计 主要终点为PFS（此前已报道）。本次报告聚焦于关键次要终点OS，以及其他终点。 研究结果 试验于2020年11月-2022年5月共纳入1074例患者，按2:2:1的比例随机分配至埃万妥单抗+兰泽替尼组（n=429） 、奥希替尼组 （n=429 ）、兰泽替尼组（ n=216）。 OS：联合方案显著改善生存 中位随访时间为37.8个月（范围：0.0-48.1个月）。联合治疗组与奥希替尼组的OS数据： 中位OS分别为：未达到（95%CI, 42.9–NE） vs 36.7个月（95%CI, 33.4–41.0）。HR=0.75（95%CI, 0.61–0.92；P=0.005）。 12个月OS率分别为：90% vs 88% 24个月OS率分别为：75% vs 70% 36个月OS率分别为：60% vs 51% 联合治疗组的OS获益趋势随时间推移愈加明显，显示出该联合疗法在延长患者生存期方面的持久优势。 OS数据 亚组分析：广泛人群获益一致 亚组分析显示，联合治疗在不同年龄、性别、种族、体重、ECOG评分、吸烟史、基线脑转移状态和EGFR突变类型（Ex19del vs L858R）中均显示出一致的生存获益趋势，部分亚组获益更显著。 亚组数据 其他疗效终点 联合治疗组与奥希替尼组： 中位至症状进展时间：43.6个月 vs 29.3个月（HR=0.69） 中位至治疗中止时间：27.0个月 vs 22.6个月（HR=0.79） 中位至后续治疗时间：30.3个月 vs 24.0个月（HR=0.76） 首次后续治疗的中位PFS：42.9个月 vs 32.8个月（HR=0.74） 其他疗效数据 颅内疗效 在基线伴脑转移的患者，联合治疗组（n=178）与奥希替尼组（n=173）： 中位颅内PFS：25.4个月 vs 22.2个月（HR=0.79） 36个月颅内PFS率：36% vs 18% 颅内ORR：78% vs 77% 颅内缓解持续时间：35.7个月 vs 29.6个月 颅内疗效数据 安全性分析 联合方案的安全性特征与两种药物单独使用的已知安全性一致，无新的安全信号出现，联合治疗组与奥希替尼组： ≥3级AE发生率：80% vs 52% 严重AE发生率：55% vs 41% 静脉血栓栓塞（VTE）发生率：40% vs 11% 安全性数据 研究结论 埃万妥单抗+兰泽替尼是首个在III期试验中显示出显著OS优势的EGFR-TKI联合疗法，为EGFR突变晚期NSCLC患者提供了一种新的、无需化疗的一线治疗选择。其在中枢神经系统控制方面的优势也为脑转移患者带来希望。 推荐阅读 ●   NEJM发表陆舜领衔NSCLC研究，奥希替尼王座动摇？  ●   中国抗癌协会免疫治疗专业委员会成立 陆舜教授当选主任委员 ●   上海市医师协会肿瘤科医师分会第三届委员会成立 陆舜教授当选会长 声明：本文由“肿瘤界”整理与汇编，欢迎分享转载，如需使用本文内容，请务必注明出处。 编辑：lagertha 审核：南星

对于全球每年约50万新发的食管癌患者而言，其中90%为食管鳞癌（ESCC）。这类癌症的治疗曾长期面临两难：新辅助放化疗（nCRT）联合手术虽为标准方案，但约40%患者治疗后能达到病理完全缓解（pCR，即体内无存活癌细胞），是否需要承受高风险的食管切除术？而对于未达pCR的患者，术后如何避免过度或不足的辅助治疗？ 近期，上海交通大学医学院附属上海胸科医院联合众多单发表于国际权威期刊《Cell Reports Medicine》的位一项前瞻性研究给出了答案——通过循环肿瘤DNA（ctDNA）检测分子残留病灶（MRD），可显著提升食管鳞癌患者新辅助治疗后的残留病灶检出率，不仅为"保器官"策略提供科学依据，还能精准指导术后辅助治疗决策。 图形摘要 传统评估的盲区：23%患者被漏诊的危机 研究示意图 食管鳞癌的凶险之处在于，即便经过新辅助放化疗，仍有大量患者体内存在肉眼不可见的微小残留病灶（MRD）。这些残留病灶可能是复发的种子，却难以被传统手段捕捉。 欧洲preSANO试验曾用内镜活检联合超声内镜引导下细针穿刺（EUS-FNA）评估残留病灶，但结果显示：这种被称为临床反应评估（CRE）的方法，对微小残留（≥1%存活癌细胞）的漏诊率高达23%。这意味着，每4名接受评估的患者中就有1人被误判为无残留，从而错过进一步治疗机会；而部分真正达到pCR的患者却可能因假阳性结果接受不必要的手术。 传统方法的局限性在于仅关注局部病灶，无法检测全身微转移，且对低丰度ctDNA不敏感，需要更精准的分子检测来捕捉这些隐藏的风险。 ctDNA的超能力：个性化检测让残留病灶无所遁形 新辅助放化疗前后基于肿瘤信息的个性化与固定panel ctDNA检测在分子残留病灶（MRD）检测中的性能对比 ctDNA因能动态反映肿瘤负荷，在癌症早筛、疗效监测中崭露头角。但如何让其在食管鳞癌新辅助治疗中发挥最大价值？ 研究团队纳入132例局部进展期食管鳞癌患者，前瞻性比较了三种ctDNA检测方法：个性化肿瘤知情检测（基于患者自身肿瘤突变谱定制50个突变位点）、固定panel肿瘤知情检测（排除肿瘤未突变的位点）、固定panel肿瘤未知检测（不依赖肿瘤信息的通用 panel） 。 结果显示，个性化检测展现出极大的优势： 基线检出率（治疗前）：个性化检测为99.2%，远高于固定panel肿瘤未知检测（61.6%）和固定panel肿瘤知情检测（91.2%）； 新辅助治疗后（CRE-1和CRE-2时间点）：个性化检测的阳性率分别为48.8%和40.6%，显著高于其他两种方法（20.2%、29.5%和14.5%、20.3%）； 低丰度ctDNA捕捉：个性化检测能识别低至0.004%的ctDNA片段，而固定panel常因覆盖位点有限（仅覆盖患者特异性突变的2.4%-10.0%）漏诊。 个性化检测就像为每个患者定制分子身份证，能精准锁定其特有的肿瘤突变，即使残留癌细胞极少也能被捕获。这对评估保器官可行性至关重要——若ctDNA阴性，提示体内可能已无存活癌细胞，患者或可避免手术。 整合ctDNA检测与临床评估可提升新辅助放化疗后残留病灶及完全缓解（pCR）的预测效能 从经验治疗到精准导航：ctDNA改写临床决策 术后ctDNA状态可预测新辅助放化疗后的预后 研究进一步验证了ctDNA在两大关键场景中的应用价值： 场景一：新辅助治疗后，决定是否保器官 传统CRE评估后，约42.4%患者在首次评估（CRE-1）时因活检阳性直接手术，76.3%在第二次评估（CRE-2）时因阴性结果避免手术。但通过ctDNA联合CRE评估，敏感性从78.4%-80.7%跃升至92.0%-93.2%——意味着原本可能被漏诊的12.4%非pCR患者（即体内仍有残留病灶）被及时发现，避免了保器官后的复发风险。 更关键的是，ctDNA还能识别假阴性的pCR患者：13例新辅助治疗后被CRE判定为pCR的患者，其ctDNA阳性者术后复发率高达36.4%（vs 阴性者的6.3%），提示这些患者可能存在未被传统手段发现的微小转移灶，需更密切监测或辅助治疗。 场景二：术后辅助治疗，避免过度或不足 术后ctDNA状态同样能预判： 复发风险：术后ctDNA阳性患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）分别比阴性患者缩短8倍和10倍（HR=8.80和10.03）； 辅助治疗获益：术后ctDNA阳性的非pCR患者，接受免疫治疗（如纳武利尤单抗）后DFS显著延长（HR=0.34）；而ctDNA阴性的非pCR患者，无论是否接受免疫治疗，生存差异不显著（HR=0.533）。 这意味着，ctDNA能像疗效预测器一样，告诉我们哪些患者需要术后强化治疗，哪些可以观察。 术后ctDNA状态可预测辅助免疫治疗的获益 未来已来：临床应用 食管癌新辅助治疗后整合ctDNA检测的临床管理策略建议 该研究为食管鳞癌的围手术期管理提供了分子导航图： 保器官评估：新辅助治疗后，若ctDNA阴性且CRE阴性，可考虑观察等待，若任一阳性，需及时手术； 术后治疗：ctDNA阳性患者优先推荐免疫治疗，阴性患者则以随访为主。 这标志着食管癌治疗从一刀切的经验模式，转向基于分子证据的精准模式。ctDNA不仅提升了残留病灶检出率，更重新定义了治愈的标准——不仅要切除可见肿瘤，更要清除全身微转移。 目前团队已启动国际多中心验证试验（NCT06861894），并推动ctDNA检测纳入医保，以降低应用门槛。 原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00407-0 【关于投稿】 转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！ 转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。 责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！ 微信号：zhuanhuayixue 热门推荐活动 点击免费报名 点击对应文字 查看详情

点击蓝字 关注我们 本 期 看 点 肿瘤创新药的投资进入到资本异常谨慎阶段，肿瘤创新药的研发早就有着“与上帝掷骰子”的称谓，最为稳妥的成药之路在于机制、靶点已经得到验证过的药物形式的迭代升级，Her2就是典型的代表。 HER2靶点在肿瘤治疗中的地位日益凸显，新一代抗体偶联药物（ADC）不断涌现。 恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准。映恩生物Her2 ADC宣布三期成功。国内外针对Her2 ADC产品已经上市和在研的产品众多，如何选择？ 本期内容 01 映恩丨恒瑞丨Her2 ADC 02 国内外HER2 ADC产品对比 03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略 04 总结与展望 【01 映恩丨恒瑞丨Her2 ADC】 映恩生物丨Her2 ADC 9月5日，映恩生物宣布，经独立数据监查委员会评估，与对照组相比，DB-1303/BNT323用于治疗既往接受曲妥珠单抗和紫杉烷类治疗的HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌患者的III期临床试验已达到由盲态独立中心（BICR）评估的无进展生存期（PFS）主要研究终点。 根据这项中期分析结果，公司计划与中国国家药品监督管理局药品审评中心就提交DB-1303/BNT323的药品上市许可申请（BLA）进行沟通。除了乳腺癌布局三期外，子宫内膜癌也迎来三期研究。而已经上市的恒瑞的Her2 ADC已经开展了9项大三期。 恒瑞Her2 ADC 开展胃癌一线大三期 近日，恒瑞医药刚刚在CDE药物临床试验登记与信息公示平台网站上，登记了一项HER2 ADC药物SHR-A1811，联合PD-L1抗体阿得贝利单抗以及化疗，对比曲妥珠单抗联合化疗和帕博利珠单抗的一线标准疗法，在不可切除局部晚期或转移性未经治疗胃或胃食管结合部腺癌患者中，启动一项随机、多中心、开放的III期临床研究CTR20253128，这也是SHR-A1811启动第9项三期临床试验。 发货 2025年5月29日，恒瑞医药自主研发的注射用瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）获国家药监局上市批准，适应症为用于治疗存在HER2（ERBB2）激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 来源：CDE官网 此次附条件获批是基于上海市胸科医院陆舜教授牵头开展的关键性HORIZON-Lung研究。 HORIZON-Lung 研究 该药物于2025年2月在《柳叶刀·肿瘤学》发表Ⅱ期（HORIZON-Lung）研究结果，显示出在经治HER2突变晚期NSCLC患者中的显著疗效和可控安全性。 HORIZON-Lung研究设计 HORIZON-Lung研究更新肿瘤缓解情况 截至2024年6月14日，94例患者（均既往经铂类化疗和免疫治疗）接受4.8 mg/kg SHR-A1811单药治疗，IRC评估ORR达73.4%，中位缓解持续时间尚未达到，mPFS为11.5个月。数据更新显示，截止2024年12月，IRC评估ORR进一步为74.5%（95%CI 64.4–82.9），疾病控制率（DCR）98.9%，中位DOR 9.8个月（95%CI 8.3–13.9），mPFS 11.5个月；脑转移和未脑转移患者疗效均较为接近。 安全性方面，主要血液学不良反应包括中性粒细胞减少（40%）、白细胞减少（27%）、贫血（23%）等，5%出现间质性肺病，总体可控，无报告药物相关死亡。 这些数据显示，瑞康曲妥珠单抗对既往治疗失败的HER2突变NSCLC患者具有临床获益，并正在开展针对一线治疗（对照含铂化疗+免疫治疗）的Ⅲ期试验（NCT06430437）。 瑞康曲妥珠单抗 瑞康曲妥珠单抗是恒瑞自主研发的HER2定向ADC，由曲妥珠单抗和可裂解肽连接子偶联全新拓扑异构酶I抑制剂瑞泽替康（SHR169265）载荷组成。该药设计载药比（DAR）为6，引入手性环丙基结构提高连接子稳定性，增强肿瘤内释放效率。研究发现，其新型抗体亲和力高、组织通透性强，具强旁观者杀伤效应。在多个瘤种上进展迅速。截止到目前 ，瑞康曲妥珠单抗已获得8项突破性疗法认定。具体如下（按时间顺序整理）： HER2低表达的复发或转移性乳腺癌 HER2阳性的复发或转移性乳腺癌 既往含铂化疗失败的HER2突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 经奥沙利铂/氟尿嘧啶/伊立替康治疗失败的HER2阳性结直肠癌 至少一线抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌 接受过≥1种治疗方案的HER2阳性不可切除或转移性胆道癌 HER2表达的铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌 含铂化疗及免疫治疗失败的HER2表达（IHC≥1+）复发或转移性宫颈癌 上述殊荣的获得，凸显出瑞康曲妥珠单抗广谱的抗肿瘤效果。针对成熟Her2靶点的ADC，已经多款产品获批上市，疗效数据对比如何呢？ 02 国内外HER2 ADC产品对比 下表对比了国内外主要HER2靶向ADC产品的机制、适应症和关键临床数据： 从对比表可见：国际上Enhertu率先大规模布局HER2+乳腺/胃癌，并扩展到HER2低表达及突变NSCLC（全球8项FDA突破性疗法认定）；泽尼达妥单抗作为首款HER2双特异性抗体，获批用于HER2+胆道癌，显示ORR逾50%。国内方面，维迪西妥单抗（RC48/Aidixi）已批准用于HER2+胃癌，并在尿路上皮癌等肿瘤中显示良好疗效；DB-1303聚焦HER2+/HER2低表达实体瘤，技术平台独特，已进入临床高位阶段。相比之下，瑞康曲妥珠单抗区别于上述以HER2过表达为主的布局，首创将HER2突变NSCLC作为主要攻关方向，临床表现出优异优势，为这一新靶标患者带来了突破性方案。 【03 恒瑞ADC研发节奏与差异化策略】 恒瑞在ADC领域的研发节奏显著加快，瑞康曲妥珠单抗自上市以来短期内即获CDE多次突破性和优先审评认定，体现出审评快速通道优势。据媒体报道，该药2025年3月第8次被列入拟突破性治疗品种名单。恒瑞的布局策略也颇具差异化：不仅在乳腺癌、胃癌等传统适应症开展研究，更积极开拓HER2突变型NSCLC、宫颈癌等新领域，形成与其他厂商的互补。从技术路线看，恒瑞载荷药物为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，与Enhertu采用类似作用机制（均为拓扑抑制）不同于RC48的MMAE载荷；在抗体选择上，恒瑞采用曲妥珠单抗为骨架，与DB-1303和Enhertu类似，而RC48和Zanidatamab则使用新型抗HER2抗体。总体而言，恒瑞依托本土创新优势，将HER2 ADC研发与临床需求紧密结合，其“瘤种选择”策略（以HER2突变NSCLC为突破口）与国际厂商传统集中HER2高表达肿瘤的策略形成明显区隔。随着瑞康曲妥珠单抗正式上市，该药有望成为国内HER2突变NSCLC患者的新选项，同时推动国产ADC技术在全球的竞争力提升。 04 总结与展望 自从发现HER2作为治疗靶点以来，基于HER2的治疗策略在乳腺癌以外的应用越来越广泛，这得益于分子肿瘤谱的临床应用增加和更有效的HER2靶向疗法的出现。在胃癌/胃食管交界处癌（G/GEJC）、结直肠癌（CRC）和非小细胞肺癌（NSCLC）中，HER2靶向治疗策略已成为FDA批准的标准护理方案，而在预后不良的胆道癌（BTCs）中，HER2靶向药物已显示出持久的反应和显著的临床效果。此外，强效的抗HER2 ADC药物T-DXd最近被FDA批准用于治疗HER2过表达的实体瘤，无论其组织学类型如何，定义为HER2 IHC 3+。 尽管已识别出对这些不同药物的各种潜在耐药机制，但已经开发出作用机制不同的药物来靶向HER2或其下游信号通路。随着我们对癌症发生过程和癌症生物学的理解不断加深，将开发新的治疗策略以克服潜在的耐药机制并提高现有HER2靶向药物的抗肿瘤效力。正在测试的HER2靶向治疗策略与各种药物联合使用，包括免疫疗法和DDR抑制剂，以协同改善临床结果。基于在乳腺癌和G/GEJC中HER2靶向疗法取得的进展，确定不同癌症类型中不同HER2靶向疗法的准确预测生物标志物将是关键。此外，扩展HER2靶向药物的适应症，现在包括HER2低表达癌症，将进一步推进HER2导向治疗策略的进展，最终增加能够从这种治疗中受益的患者数量。 行文不易，欢迎关注，为中国的Biotech行业保驾护航，也是人生幸事。 ★