Inulin

摘要 肠道微生物紊乱与炎症性肠病的发生、发展密切相关，表现为有益性细菌减少和有害性细菌增多；而真菌和病毒的异常增殖也会加剧肠道炎症，促进炎症性肠病发展。 肠道微生物可用作炎症性肠病疾病状态、治疗效果预测的生物标志物。 肠道微生物及其代谢物（如短链脂肪酸、胆汁酸）在调节免疫反应和维持肠道稳态等方面起关键作用。 神经-免疫相互作用是炎症性肠病发病的重要机制，肠道微生物能够通过影响神经系统调节炎症和疼痛感知，而神经因子和神经肽也可改变微生物组成。 目前炎症性肠病的微生物干预策略包括粪菌移植、饮食干预、益生菌/益生元等，可通过调节肠道微生物组成、短链脂肪酸、胆汁酸等缓解炎症性肠病的症状。 近期基于生物技术的精准治疗手段也为炎症性肠病的治疗带来了新的希望，并展现出广阔的应用前景。 1.IBD肠道微生物的组成及功能特征 肠道微生物组与宿主处于共生状态，参与消化代谢、免疫调节、防止病原体定植及神经刺激等生理过程。当这种平衡被打破，特定微生物及其代谢产物可通过调控NF-κB及MAPK信号通路诱发炎症。 1.1 细菌层面 肠道菌群组成与多样性变化和 IBD 密切相关，厚壁菌门、拟杆菌门为主要菌群（占比约 90%），负责短链脂肪酸（SCFA）产生。当前研究焦点已从 “组成” 转向 “功能特征”，结合多组学解析相关变化。大型队列研究显示，IBD 患者肠杆菌科、梭杆菌属等增殖，F. prausnitzii 等有益菌减少。 表1. 与IBD相关的微生物及其功能 例如，F. prausnitzii 产抗炎丁酸，其减少与克罗恩病复发相关；R. gnavus 及部分梭状芽孢杆菌在 IBD 中活性增强，部分可穿透肠壁加剧炎症。IBD 菌群缓解期暂似健康状态，复发前会失调，周期性波动增加研究复杂性。CRISPR 技术助力菌种改造，肠道健康依赖多菌种共同功能，菌群功能稳定性与群落韧性比单一组成更关键。 1.2 真菌层面 肠道真菌广泛存在于胃肠道，组成受饮食等因素影响、个体差异大，IBD 患者中白色念珠菌、马拉色菌等为常见相关真菌属，炎症、细菌群落等会进一步改变其组成。白色念珠菌产生的念珠菌溶胞素可破坏肠屏障、激活炎症通路，敲除该毒素编码基因后损伤能力完全丧失。 肠道真菌研究受丰度低、污染等限制，目前依赖 ITS 测序与培养；克罗恩病患者发病前抗酿酒酵母甘露聚糖抗体已升高，新兴免疫学技术助力解析真菌与免疫反应的关联。 1.3 病毒层面 IBD 患者肠道病毒组经测序发现组成改变，克罗恩病与溃疡性结肠炎患者的真核病毒、特定噬菌体（如 Caudovirales 纲下三类）增多，克罗恩病病毒组还与其他人群存在明显差异；结肠组织中检测到双链 / 单链 DNA 噬菌体及真核病毒（如肠病毒 B），这类病毒会影响肠道生态、宿主免疫与治疗效果，诺如病毒感染 Atg16L1 突变小鼠的实验首次证实病毒与 IBD 的直接关联。 技术与多组学手段推动了对肠道细菌、真菌、病毒在 IBD 中作用的研究，古菌和原生生物的功能尚不明确；而细菌、真菌的菌株特异性特征及其代谢物、免疫调节肽，对 IBD 发病和肠道健康维持至关重要。 2.肠道微生物介导的肠道稳态与IBD发病机制 近期多组学研究揭示，IBD患者与健康人之间的肠道微生物代谢产物（如氨基酸、胆汁酸、短链脂肪酸）存在显著差异。纵向分析显示，IBD患者的肠道微生物群在代谢组、转录组和基因组层面波动更大。某些正常状态下具有保护作用的免疫机制，在IBD中被微生物及其代谢产物激活，成为炎症的驱动因素（图1）。 图1. 微生物代谢产物、免疫与遗传机制在IBD中的作用与发展 2.1 免疫机制 2.1.1 肠道微生物和IBD的先天免疫机制 人类遗传研究显示，先天免疫在 IBD 微生物介导发病中起关键作用：肠道细菌可通过 TLR2/4 通路诱导 Treg 生成，CARD9、IL23R 等 IBD 相关基因变异与微生物感知、黏膜免疫相关，CARD9 介导的抗真菌免疫依赖肠道真菌。 自噬缺陷是 IBD 重要致病机制，ATG16L1 等相关基因突变会影响 Paneth 细胞抗菌活性与抗菌肽分泌，Atg16L1 突变小鼠感染诺如病毒后会出现类似克罗恩病的肠道缺陷，自噬通路通过维护 Paneth 细胞稳态保障肠道屏障。 CX3CR1 + 单核吞噬细胞可诱导 IL-22 促进黏膜愈合，其突变会损害抗真菌免疫；白色念珠菌通过毒素激活炎症小体加剧炎症，Debaryomyces hansenii 则干扰肠道愈合。 2.1.2 肠道微生物与IBD的适应性免疫机制 特定细菌或真菌菌株可诱导 TH17 细胞，其在 IBD 中的作用存争议，抑制 IL-17 通路的治疗对克罗恩病无效。白色念珠菌也能诱导 TH17 反应且可能交叉反应，克罗恩病患者中，白色念珠菌和酿酒酵母诱导的 IFNγ+ CD4+ T 细胞对肠上皮有毒性，提示真菌参与病理性 T 细胞反应。IBD 患者菌群反应性 IgG + 浆细胞增多，克罗恩病中 B 细胞与抗真菌抗原的细胞毒性 T 细胞协同促炎；分泌型 IgA 可识别细菌和真菌菌丝，调控微生物接触与应答，对维持肠道屏障至关重要。 2.2 肠道微生物代谢产物 2.2.1 短链脂肪酸（SCFAs） SCFAs如乙酸、丙酸和丁酸，由肠道微生物发酵膳食纤维和氨基酸生成，是维持肠道稳态、调节免疫反应和抑制炎症的关键代谢物。 丙酸和丁酸可通过激活GPR43受体促进肠道调节性T细胞（Treg）分化，从而缓解炎症。 膳食纤维补充可显著提升肠道SCFA水平，多个临床试验正在评估其缓解IBD症状的潜力。 丁酸通过CNS1依赖的胸腺外途径诱导Treg细胞分化；而抗生素引起的丁酸产生菌减少，会抑制PPARγ信号通路，从而促使大肠杆菌和沙门氏菌等致病菌扩张，引发肠道菌群失调。 IBD患者中F. prausnitzii与R. hominis等SCFA产生菌显著减少，同时SCFA（如丁酸、丙酸、戊酸）水平下降。 在小鼠模型中，GPR43缺失会导致结肠炎，其与SCFA结合对炎症的缓解至关重要。 此外，SCFA还能通过调控NLRP1炎症小体间接影响炎症；NLRP1活性增强会增加IL-18和IFNγ表达，进而抑制丁酸菌的存活。 SCFAs还具有直接抗菌和抗真菌作用，可通过细胞内酸化机制破坏微生物。 2.2.2 胆汁酸 胆汁酸不仅是消化脂类的代谢物，也是一类重要的信号分子，通过调控宿主核受体影响免疫反应和微生物群组成。 初级胆汁酸（如胆酸和鹅脱氧胆酸）经肠道菌群转化为多种次级胆汁酸，后者通过与FXR、RORγ、维生素D受体、TGR5、NR4A1等受体结合，参与调控肠道炎症。 3-氧化石胆酸（3-oxoLCA）可结合RORγ，抑制TH17细胞分化；isoalloLCA激活NR4A1，促进Treg细胞生成。 这些次级胆汁酸可显著抑制小鼠肠道炎症，并在克罗恩病患者中水平降低，与IL-17/TH17信号上调呈负相关。 异脱氧胆酸（IsoDCA）通过激活树突状细胞中的FXR诱导免疫抑制型Treg细胞。 LCA补充在小鼠中可通过TGR5途径缓解结肠炎，表明LCA的抗炎作用。 新发现的氨基酸缀合型胆汁酸（如苯丙氨胆酸、酪氨胆酸、白氨胆酸）在克罗恩病患者中显著富集，这些代谢物由如Clostridium bolteae等细菌产生，能激活FXR信号通路。 2.2.3 其他微生物代谢产物与菌群介导的调控机制 肠道微生物代谢色氨酸生成的吲哚亚胺等物质会加重 IBD，部分细菌还能产生特殊 DNA 毒性小分子；18 种健康菌株可消耗葡糖酸抑制肠杆菌科扩张，缓解炎症并恢复菌群平衡；新工具 MetaWIBELE 鉴定出超 34 万个潜在功能性微生物蛋白家族，为 IBD 机制研究与治疗靶点探索提供了新框架。 3.神经免疫机制在炎症调节中的作用 胃肠道免疫系统与神经系统之间存在紧密的交流，有助于感知并迅速响应微生物、饮食成分和组织损伤等肠道环境变化（图2）。肠道富含肠神经元（EANs），这些神经元可将微生物组成的信息传递至其他组织，调控肠道功能。肠道微生物群通过影响EANs的转录和功能状态，调节肠神经系统。 图2. 肠道屏障功能、炎症与疼痛的神经免疫调节机制 3.1 疼痛、伤害感受与肠道微生物 疼痛是 IBD 患者常见症状，炎症区 EANs 数量增加且其密度与结肠炎严重程度正相关；无菌小鼠菌群缺失会激活交感神经，菌群组成对神经调节存在差异性，SCFAs、胆汁酸等微生物代谢产物也能调节神经活性，鼠柠檬酸杆菌感染小鼠中 IgE 可经肥大细胞介导疼痛。 TRPV1 痛觉神经元在 IBD 中作用关键，破坏后会加剧炎症细胞浸润、损伤组织修复，其释放的神经肽可调节肠道炎症与修复；这类神经元缺失还会引发菌群失调，进一步加重肠道炎症。 3.2 肠道微生物影响神经免疫与炎症 致病菌及代谢物会破坏神经免疫平衡，如鼠伤寒沙门菌通过特定通路致小鼠肠神经元丢失、肠蠕动下降，定植健康菌群可恢复；菌群与适应性免疫交叉能促神经修复，肠道菌群还通过 AHR 调控 EANs 与肠蠕动，AHR 异常会减弱蠕动。 微生物可调控肠道血清素合成，罗氏梭菌分解氨基酸刺激其产生并激活受体，关联 IBS 等疾病。肠道微生物及其代谢物与神经元双向调控，是 IBD 等肠道疾病的重要潜在机制。 综上，肠道微生物和其代谢产物通过调节神经系统，影响疼痛、肠蠕动和炎症反应；反之，神经元释放的因子也可调控肠道微生物组成。这种双向调控是IBD等肠道疾病中重要的潜在机制。 4. 肠道微生物与IBD治疗 目前，克罗恩病和溃疡性结肠炎的治疗主要聚焦于控制炎症和促进黏膜愈合。针对肠道微生物群的新型治疗策略包括抗生素、益生元、益生菌、合生元（益生元与益生菌组合）、粪菌移植（FMT）以及饮食干预。此外，创新的生物治疗也展现出治疗IBD的潜力（图3）。 图3. 靶向肠道微生物群的IBD治疗策略及未来方向 4.1 粪菌移植（FMT） FMT被用于恢复IBD患者的肠道微生态平衡。在溃疡性结肠炎的随机对照试验中，FMT在诱导缓解方面有一定疗效，缓解率为24–53%。长期随访显示，部分患者可通过间歇性FMT或调整饮食维持缓解。影响FMT效果的因素包括供体菌群、受体个体特征和菌群的定植能力。一些研究发现，特定菌种（如Roseburia、Eubacterium）与缓解相关，而Escherichia、Fusobacterium和Candida则可能与疗效欠佳相关。菌株层面的动态变化也为提高FMT稳定性和长期疗效提供了新的思路。 4.2 饮食干预 饮食结构与肠道菌群密切相关。高糖高脂饮食可通过肠道菌群诱发代谢疾病。一项人体临床试验发现，富含发酵食物的饮食可增加菌群多样性并降低炎症标志物，而高纤维饮食则增强了菌群代谢糖类的能力。纤维摄入对IBD患者有不同影响。例如，菊粉（inulin）可在某些条件下通过调节胆汁酸代谢引发II型炎症；但在溃疡性结肠炎患者中，富含果寡糖的菊粉则可能带来益处，包括增加丁酸盐水平和有益菌丰度。这表明，饮食干预的效果取决于具体的疾病状态和肠道菌群背景。 4.3 益生菌和益生元 益生菌治疗IBD的研究结果不一。VSL#3（一种含多株乳酸菌和双歧杆菌的制剂）在轻中度溃疡性结肠炎和术后回肠袋炎中显示出一定疗效。E. coli Nissle 1917 也有一定效果。常见的益生元（如果寡糖和菊粉）临床表现不一致。新研究正尝试开发能更好定植的菌株组合或根据病情提供定制化的益生元策略。 4.4 生物技术与新型生物治疗 噬菌体（phage）因可靶向多药耐药菌而成为潜在治疗工具。一种针对K. pneumoniae的五种噬菌体组合在人类IBD模型中抑制了炎症反应。VE202（一种含多株Clostridia菌的活体生物制剂）和由Firmicutes菌群组成的SER-301等，也已进入临床试验阶段。此外，工程益生菌也取得初步成果。例如，S. cerevisiae酵母菌被改造为可感知并降解ATP，从而缓解小鼠IBD模型中的炎症与纤维化，并缓解菌群失调。 4.5 肠道微生物对生物治疗应答及药物代谢的调控 肠道微生物也可影响IBD患者对生物治疗的反应。例如，启动抗TNF、抗IL-12/23或抗整合素治疗前，肠道菌群的多样性和某些代谢功能可预测疗效。某些菌种如Roseburia inulinivorans和Burkholderiales与治疗反应呈正相关。真菌和噬菌体也可能影响FMT和药物反应。研究还发现，某些肠道细菌通过代谢药物影响其疗效，例如微生物乙酰转移酶与5-氨基水杨酸治疗失败相关。类似地，硫柳嘧啶在应答者体内与F. prausnitzii丰度和丁酸水平升高相关，提示菌群在药物反应中的关键作用。 5.结论与展望 肠道微生物群在IBD发病机制中的多重作用，可释放代谢物调节免疫系统、促进组织修复、与神经系统交流，产生有益影响；但同时，其代谢物、结构成分和毒素也可能诱导炎症反应，损伤组织并加重疾病。精准靶向致病菌及细菌与真菌的 “跨界” 相互作用具潜在诊疗价值。 临床前模型为机制研究关键，但菌群差异导致人源转化局限，人源化菌群等模型已用于贴近真实微生态状态；人类研究受样本量小、混杂因素（如饮食）控制不足、结果定义不清等影响，结论推广受限，未来需强化混杂因素识别与报告。 临床层面，肠道微生物与 IBD 表型的关联机制是研究核心。现有饮食干预可改善患者菌群与炎症，但精准调节能力有限，未来工程化微生物与饮食联合干预或成新突破。 Iliev ID, Ananthakrishnan AN, Guo CJ. Microbiota in inflammatory bowel disease: mechanisms of disease and therapeutic opportunities. Nat Rev Microbiol. 2025 Aug;23(8):509-524. doi: 10.1038/s41579-025-01163-0. Epub 2025 Mar 10. Erratum in: Nat Rev Microbiol. 2025 Aug;23(8):541. doi: 10.1038/s41579-025-01175-w. PMID: 40065181; PMCID: PMC12289240.  资料来源：诺米代谢 若有侵权，请联系删除