A Bioequivalence study of a randomized, open-label, single dose, full replicated crossover design with four-period, two-treatment, and two-sequence of Ezetimibe and Atorvastatin 10/40 mg film-coated tablets relative to ATOZET (10 MG/40 MG) in healthy Thai participants under fasting condition

开始日期2026-06-22

申办/合作机构

Bio-innova Co., Ltd

NCT07474649

/ Not yet recruiting临床3期

Effects of Bempedoic Acid/Ezetimibe/High-intensity Statin on Plaque Regression and Stabilisation of Coronary Atherosclerosis Among Patients Without Cardiovascular Events

The overall objective of the trial is to evaluate the effect of the triple therapy consisting of bempedoic acid (BA), ezetimibe (EZE), and high-intensity atorvastatin or rosuvastatin on changes in coronary plaque burden and plaque morphology in patients with coronary atherosclerosis without significant obstructive coronary artery disease and without prior history of an ischemic vascular event.

开始日期2026-06-01

申办/合作机构

Daiichi Sankyo Co., Ltd.

NCT07508254

/ Not yet recruiting临床4期IIT

Triple (Atorvastatin, Ezetimibe, and Bempedoic Acid) Versus Dual Lipid-Lowering Therapy for LDL-C Reduction in Acute Coronary Syndrome: A Randomized Controlled Trial

The goal of this clinical trial is to evaluate whether triple lipid-lowering therapy (atorvastatin, ezetimibe, and bempedoic acid) is more effective than dual therapy (atorvastatin and ezetimibe) in reducing LDL cholesterol levels in adults with acute coronary syndrome. It will also assess the safety of the treatment.
The main questions it aims to answer are:
* Does triple therapy result in greater reduction in LDL-C compared to dual therapy?
* What adverse effects occur in participants receiving triple therapy?
Researchers will compare triple therapy to dual therapy to determine its effectiveness in lowering LDL-C levels.
Participants will:
* Receive either dual or triple lipid-lowering therapy for 3 months
* Attend regular follow-up visits for clinical assessment and laboratory testing
* Undergo lipid profile evaluation at baseline and at the end of the study

开始日期2026-05-01

申办/合作机构

Punjab Institute of Cardology

100 项与阿托伐他汀钙相关的临床结果

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100 项与阿托伐他汀钙相关的转化医学

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100 项与阿托伐他汀钙相关的专利（医药）

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7,090

项与阿托伐他汀钙相关的文献（医药）

2026-03-01·AMERICAN JOURNAL OF HYPERTENSION

High-Intensity Atorvastatin and 24-Hour Blood Pressure in Obstructive Sleep Apnea: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Pilot Study

Article

作者: Karim, Shahid ; Wright, R Scott ; Somers, Virend K ; Vungarala, Soumya ; Covassin, Naima ; Bock, Joshua M ; Singh, Prachi ; Louis, Erik St ; Bukartyk, Jan ; Sompalli, Sreeja

Abstract:

Background:

Obstructive sleep apnea (OSA) is a risk factor for hypertension and some evidence suggests this risk may not be mitigated with positive airway pressure. Low-intensity statin therapy can modestly reduce blood pressure (BP). In this exploratory analysis, we examined if six months of high-intensity statin therapy could lower resting or ambulatory BP in patients with OSA.

Methods:

39 patients with OSA (13F, age = 49 ± 9yrs, body mass index = 32.9 ± 4.2kg/m2, apnea-hypopnea index = 22.2 ± 12.4 events/hour) were randomized to high-intensity atorvastatin or placebo. BP was assessed using seated, “office” measurements and in 20-minute intervals over 24 consecutive hours at three timepoints (baseline, three- and six-months post-randomization). Participants maintained a diary denoting sleep and wake times for analysis. Changes (Δ) in BP from baseline were assessed and adjusted for adherence to participants’ intervention (atorvastatin or placebo) as well as to their treatment for OSA (yes or no).

Results:

There were no between-group differences in baseline BP variables (P = .09-.96). At three months, the changes in resting (P = .74-.87), 24 hour mean (P = .54-.96), daytime (P = .70-.96), nor nighttime (P = .74-.96) BP did not differ between groups. Similarly, the changes in resting (P = .23-.92), 24 hour mean (P = .51-.82), daytime (P = .17-.78), and nighttime (P = .51-1.00) BP did not differ between groups following six months of their respective intervention.

Conclusions:

Our data suggest that high-intensity atorvastatin does not lower resting or ambulatory BP in patients with OSA relative to a placebo. Thus, it does not appear that atorvastatin is a viable adjunct intervention for BP reduction in patients with OSA.

Registration:

URL: https://www.clinicaltrials.gov; Unique identifier: NCT03308578.

2026-03-01·CPT-Pharmacometrics & Systems Pharmacology

Retrieval Augmented Generation ( RAG ) for Evaluating Regulatory Compliance of Drug Information and Clinical Trial Protocols

Article

作者: Waikar, Shreyas ; Ramanathan, Murali ; Bhat, Amruta Gajanan

ABSTRACT:

The purpose was to evaluate retrieval‐augmented generative (RAG) artificial intelligence (AI) methods for assessing the regulatory compliance of drug information and adherence to best practices in clinical trial protocols. Integrated systems containing RAG and large language model (LLM) components were employed to evaluate drug information and clinical trial protocols. The drug information for adalimumab, insulin glargine, atorvastatin calcium, sertraline, and alprazolam was evaluated for compliance with Food and Drug Administration (FDA) clinical pharmacology guidance for indications, use in specific populations, and warnings and precautions. The reasons for the withdrawal of rofecoxib, valdecoxib, and troglitazone were elicited. The clinical trial protocol evaluation system was used to assess a Phase‐2a clinical trial protocol of Rifafour in tuberculosis with the FDA E9 and E9 (R1) guidance documents. The RAG system correctly identified the indications, use in specific populations, and warnings and precautions for adalimumab, insulin glargine, atorvastatin calcium, sertraline, and alprazolam. The drug information was evaluated against the requirements in the guidance documents, confirming compliance when present and providing explanations for deficiencies. The causes underlying the withdrawal of rofecoxib, valdecoxib, and troglitazone were explained. The clinical protocol summary included study design, population definitions, treatments, dose levels, and route of administration. The summary of the statistical analysis plan included primary/secondary endpoints, statistical tests, pharmacokinetic parameters, and handling of missing data and outliers. The findings aligned with manual protocol reviews. RAG‐based AI methods can improve the usefulness of LLMs in document‐restricted settings and are a promising approach for evaluating the compliance of clinical pharmacology documents.

2026-02-03·Journal of the American Heart Association

Recurrent Symptomatic Hemorrhage in Cerebral Cavernous Malformations After Discontinuation of Atorvastatin or Placebo

Article

作者: Alcazar‐Felix, Roberto J. ; Sader, Georgio ; Sorrentino, Matthew ; Stadnik, Agnieszka ; Shenkar, Robert ; Flemming, Kelly D. ; Thompson, Richard E. ; Ali, Bader ; Girard, Romuald ; Polster, Sean P. ; Liao, James K. ; Lee, Justine ; Awad, Issam A. ; Hanley, Daniel F.

Background:

A recent randomized prospective controlled trial demonstrated that atorvastatin for up to 2 years was safe but did not significantly alter rebleeding in cerebral cavernous malformations. However, any consequences of discontinuing atorvastatin remain unknown. We hypothesized that symptomatic hemorrhage (SH) recurs more frequently in cerebral cavernous malformations after discontinuation of atorvastatin than placebo.

Methods:

We conducted a 12‐month posttreatment follow‐up of patients enrolled in the Atorvastatin Therapy in Cavernous Angiomas with Symptomatic Hemorrhage Exploratory Proof of Concept (AT CASH EPOC) trial (41 randomized to atorvastatin, 39 to placebo) to identify potential recurrent SH after trial drug discontinuation. Every SH was adjudicated by review of imaging and corresponding symptoms. Patients were excluded from follow‐up for <90% compliance with study drug, for its discontinuation <3 months after trial enrollment, for statin reinitiation <3 months after discontinuation, or for lack of follow‐up. Cases were censored during follow‐up upon cerebral cavernous malformation resection/radiation or later statin reinitiation.

Results:

Follow‐up included 33 patients who had been randomized to placebo and 32 who had taken atorvastatin. Four SH events occurred at 3, 49, 84, and 225 days after atorvastatin discontinuation, and 1 SH at 395 days after discontinuing placebo. There was significantly lower symptomatic hemorrhage‐free survival in the atorvastatin‐discontinuation group (log‐rank χ 2 =4.136, P =0.042). The hazard ratio was 0.162 (95% CI, 0.027–0.977) for placebo versus atorvastatin discontinuation.

Conclusions:

Discontinuation of atorvastatin was associated with a higher risk of recurrent SH compared with placebo discontinuation. Additional studies are warranted to confirm this hypothesis‐generating observation, examine potential mechanisms, and how best to mitigate this risk.

REGISTRATION:

URL: https://www.clinicaltrials.gov ; Unique identifier: NCT02603328.

1,402

项与阿托伐他汀钙相关的新闻（医药）

2026-04-15

·国际糖尿病idiabetes

吴娜琼教授：当LDL-C已达标，甘油三酯为何仍“暗藏杀机”？——一例40岁男性TIA后的脂质管理思考

点击“蓝字”关注我们编者按在2026年美国心脏病学会（ACC）年会上，来自加州大学的Shay Vellanki博士分享了一例引人思考的临床病例。该病例聚焦一个日益受到关注的问题：在低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）已得到良好控制的情况下，残余心血管风险究竟从何而来？通过这例40岁男性的诊疗经过，Vellanki博士展示了富含甘油三酯的脂蛋白作为动脉粥样硬化驱动因素的重要作用。《心肾代谢时讯》特邀中国医学科学院阜外医院吴娜琼教授，对此病例进行深入点评。病例介绍基本情况患者为40岁男性，7年前确诊重度高甘油三酯血症，初诊甘油三酯（TG）水平高达900 mg/dl以上。同时合并糖尿病前期（HbA1c 5.7%）、间歇性室上性心动过速（未正规治疗）、季节性过敏。基线用药：阿托伐他汀10 mg qd、复合维生素及氯雷他定（按需）。家族史与个人史家族史方面，患者的母亲曾有TIA、心律失常、起搏器植入史，并在50岁时接受了心脏移植；父亲患有高血压和2型糖尿病。个人史无特殊，已婚育有一子，从事商业工作。偶尔社交饮酒，无吸烟史、无物质滥用。临床事件：TIA急性发作患者因重度高甘油三酯血症接受治疗并随访 7 年后，突发一过性复视、言语含糊、注意力下降、手眼协调障碍、轻度面部下垂，症状持续约15分钟后完全缓解。临床诊断为短暂性脑缺血发作（TIA）。实验室检查为明确病因，患者接受了全面检查，包括头颅CT、头颈部CTA、脑部MRI、头颈部MRA、经胸超声心动图及动态心电图监测。所有检查均未见明显异常，排除大动脉狭窄、心源性栓塞、心律失常等常见病因。关键血脂结果（TIA发作时）：图1.血脂检测结果核心特征：LDL-C达标，但TG重度升高，提示残余心血管风险来源于高甘油三酯血症。治疗经过与TG动态变化 1.初始治疗方案：患者出院后，阿托伐他汀加量至80 mg qd，并联合阿司匹林81 mg qd。但由于出现肌痛和轻度转氨酶升高（他汀不耐受），阿托伐他汀剂量减至40 mg qd。同时加用Omega-3脂肪酸乙酯2 g bid。 2.中期随访：治疗2.5年，TG水平有所改善，但仍处于中度升高范围。波动与患者的生活压力、用药依从性下降、酒精摄入增加及体重上升等密切相关，提示其背后可能存在持续的代谢综合征及肝脏VLDL过度生成。 3.方案优化：随后，患者治疗方案调整为阿托伐他汀40 qd + 二十碳五烯酸乙酯2 g bid。 4. 长期转归：TG水平出现最显著的下降，最低降至124 mg/dl，后续仅轻度波动。随访7年无再发心血管不良事件。图2.随访期间TG动态变化结果（单位：mg/dl）病例启示本病例与2019年《新英格兰医学杂志》发表的REDUCE-IT研究人群高度匹配：患者已接受他汀治疗，LDL-C控制良好，但TG仍升高，且已有ASCVD事件（TIA）。REDUCE-IT研究显示，在这类高危人群中，使用二十碳五烯酸乙酯可使主要心血管事件相对风险降低25%。本患者的临床转归也印证了这一策略的有效性。讨论与思考该病例提出了几个值得临床关注的问题： 1. LDL-C达标≠风险消除：即使LDL-C长期控制良好，高甘油三酯血症仍可独立驱动动脉粥样硬化进程。持续性高甘油三酯血症反映了甘油三酯及其脂蛋白（VLDL和残余颗粒）积极驱动动脉粥样硬化形成，均增加风险。 2. 生活方式是TG管理的基石：生活方式因素（压力、饮酒、体重）对TG水平的影响非常大，单纯依靠药物而忽视行为干预，往往难以达到理想控制。 3. 干预时机与治疗决策值得深度反思：我们是否对这位患者实施了足够及时的干预？在病程中是否还有更多可优化、可提前的诊疗措施？这一问题不仅适用于本例，更值得全体临床医生在日常实践中反复自省。 4. 二十碳五烯酸乙酯的临床应用现状亟待明确：在临床实践中，二十碳五烯酸乙酯是否仍存在应用不足、或未精准用于最适宜的高危患者人群，这些关键问题尚无统一答案，仍需更多真实世界研究与长期临床实践进一步探索与证实。专家点评吴娜琼教授：这是一个非常典型的富含甘油三酯脂蛋白介导的残余心血管风险管理的案例，前后观察14年（重度高甘油三酯血症随访7年+TIA随访7年）之久。该病例的临床意义，在于进一步验证了2019年REDUCE-IT研究的核心结论：即便LDL-C控制达标，富含甘油三酯脂蛋白（TRLs）升高仍是残余心血管风险的主要诱因。REDUCE-IT研究共纳入8179例患者，均为他汀治疗后甘油三酯在135~499 mg/dl、LDL-C在41~100 mg/dl的高危人群，经过4.9年随访发现，IPE每日4 g可使主要不良心血管事件相对风险下降25%，明确了IPE在干预此类残余风险中的作用。本病例患者的临床特征与该研究纳入人群高度吻合，换用IPE后血脂控制及预后均明显改善，也印证了该研究结论在临床实际中的实用性。该患者诊疗过程中，最合理的调整是将Omega-3混合制剂（Lovaza）更换为IPE，这一点与REDUCE-IT研究的明确结论完全一致。该研究明确证实，普通Omega-3混合制剂并无明确的心血管保护作用，只有高纯度IPE（每日4 g，分两次服用）联合他汀，才能有效降低TRLs相关的残余心血管风险，这也是患者换用IPE后甘油三酯控制效果明显优于此前的关键原因。由于当时的研究证据以及指南共识均属于他汀时代，即通过调整他汀的强度来实现降低心血管事件风险的获益，并且在当时并未获得在降甘油三酯以及胆固醇残粒能带来心血管获益的药物，因此当患者甘油三酯处于900 mg/dl以上时并未针对其甘油三酯采取措施。因此，该病例的诊疗遗憾，主要是对TRLs升高的干预时机偏晚。REDUCE-IT研究纳入的高危人群中，70%为确诊心血管疾病患者，30%为糖尿病合并其他危险因素者，与本病例患者（糖尿病前期、有早发心血管病家族史）的高危特征高度匹配。该研究提示，此类高危患者若早期启动他汀联合IPE治疗，可显著降低心血管事件发生风险，本病例若能在确诊重度高甘油三酯血症时就针对性干预TRLs，或许可避免此次TIA发作。值得庆幸的是，在后来，或许是随着REDUCE-IT研究结果的发表，该病例中医生也关注到了Omega-3混合制剂对于甘油三酯水平的控制并不理想，而调整为IPE后其甘油三酯水平降至124 mg/dl。该患者既往发生过TIA，并且有早发的心血管疾病家族史，依据国内外最新指南的ASCVD风险等级评估，该患者应为极高危或者超高危人群，即10年内的发病风险高达20%及以上，而该患者联用IPE后未再发生不良的心血管事件也充分地证明了控制残余风险的重要性。结合REDUCE-IT研究结果，临床中对于他汀治疗后LDL-C达标，但甘油三酯仍≥1.7 mmol/L的高危患者，需规范干预TRLs相关残余风险。对于中度及以上甘油三酯升高者，应优先选用高纯度IPE（每日4 g）联合他汀治疗，避免使用无明确心血管获益的普通Omega-3混合制剂。同时，需重视TRLs升高的早期干预，减少风险长期累积。用药期间也要兼顾安全性，做好相关监测。Reduce-IT研究的平均观察时长仅为4.9年，希望随着大家对剩余风险的深入关注，能够在该类型的患者上继续获得更长时间的临床观察结果。专家简介：吴娜琼教授中国医学科学院阜外医院心血管博士，主任医师，研究生导师，现任心血管代谢病区副主任美国心脏学会会员(FACC) 担任国家心血管病中心心血管代谢专委会委员中华医学会心血管病学分会血脂异常学组委员、中国生物化学与分子生物学会脂质与脂蛋白专业委员会委员、北京整合医学学会心血管代谢分会会长、北京脑血管病防治协会神经心脏病学专委会常委、北京市生理科学会血管医学专业委员会副主任委员兼血脂异常与心血管疾病学组组长海峡两岸医药卫生交流协会常务委员兼副总干事长海峡两岸医药卫生交流协会老年医学专业委员会青委会委员和医促会动脉粥样硬化与血栓分会委员临床工作方面熟练掌握心血管专科疾病诊治技能，擅长冠心病、高脂血症等多种心血管疾病的诊治，擅长复杂冠脉介入，研究方向为血脂异常与动脉粥样硬化发表第一作者或通讯作者SCI文章及中文核心期刊文章60余篇声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！（来源：《国际糖尿病》编辑部）版权声明版权属《国际糖尿病》所有。欢迎个人转发分享。其他任何媒体、网站未经授权，禁止转载。

2026-04-15

·创药网

已上市新型降脂药物——PCSK9抑制剂

近年来，随着动脉粥样硬化性心血管疾病负担持续增加以及血脂异常患者数量不断上升，降脂治疗已成为心血管疾病防控的重要环节。在传统他汀类药物基础上，靶向脂质代谢关键通路的创新疗法不断涌现，使降脂药物研发成为全球创新药领域的热点方向之一。围绕PCSK9、CETP、ANGPTL3、APOC3以及Lp（a）等新兴靶标，多种新型降脂药物正在加速研发。本文将对PCSK9靶标及其代表性上市药物进行梳理，为了解当前降脂药物创新格局及未来发展趋势提供参考。心血管疾病已成为威胁人类健康的“头号杀手”。据2025年发布在The Journal of the American College of Cardiology（JACC）上的题为“Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors in 204 Countries and Territories, 1990-2023”的研究数据，心血管疾病依旧是全球范围内导致死亡和致残的主要原因。在国内，这一严峻形势更为突出，心血管疾病患病人数高达3.3亿。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的快速增长是心血管疾病的重要特征，而血脂异常是ASCVD的致病性危险因素。随着经济快速发展和生活方式转变，中国人群的血脂异常患病率呈显著上升趋势。据《中国心血管健康与疾病报告2024》统计，18岁及以上居民血脂异常患病率为38.1%。根据2020～2022年中国居民心血管疾病及其危险因素监测项目分析结果显示，我国18岁及以上居民血脂异常知晓率、治疗率、控制率分别为11.7%、10.1%和4.8%，血脂管理仍面临严峻挑战。降脂治疗包括生活方式干预和药物治疗。首先推荐健康生活方式，包括合理膳食、适度增加身体活动、控制体重、戒烟和限制饮酒等；对于经生活方式干预后血脂水平仍未达标或心血管风险较高的患者，则需要在医生指导下给予降脂药物治疗，以进一步降低血脂水平并减少心血管事件的发生风险。药物市场根据主要作用，降脂药物可分为两大类别： 1）主要降低胆固醇的药物：包括他汀类药物（如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀）、胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布和海博麦布）、PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗和小干扰RNA英克司兰钠）、普罗布考及其他降脂药（如脂必泰）； 2）主要降低甘油三酯（TG）的药物：包括贝特类药物（如非诺贝特、苯扎贝特和吉非贝齐）、ω-3脂肪酸[如IPE（Icosapent ethyl）、EPA（Eicosapentaenoic acid）+DHA]、烟酸及其同类物（如烟酸缓释片和阿昔莫司）。在临床实践中，通常根据血脂异常类型、基线水平以及需要达到的目标值决定是否启用降脂药物或是否联合应用。由于心血管疾病高发，降脂药市场广阔。根据WiseGuy Reports的数据，2024年全球降脂药物市场规模估计为337.4亿美元，预计到2032年将达到479亿美元，预测期内降脂药物市场复合年增长率预计约为4.48%。据药智数据，2023年中国降脂药物市场规模约为291.9亿元，其中医院销售额约为191.4亿元，零售终端销售额约为100.5亿元。预计中国降血脂药的用药需求将持续扩大，主要归因于人口老龄化加剧、生活方式改变导致高血脂患者增多，该品类逐渐步入常态化调整。新型降脂药物当前，国内外血脂管理指南虽将他汀类药物列为一线降脂治疗方案，但在临床实践中仍面临多重挑战，包括：部分患者因不良反应导致治疗中断，部分患者存在疗效不足等问题。因而，急需新型降脂策略的补充与突破。随着技术不断创新，降脂药研发呈现"多技术路径并进"的发展格局，从传统小分子药物向生物制剂、核酸药物、基因编辑等前沿技术领域拓展。多种新型降脂药物相继被开发并进入临床研究或应用阶段，主要包括：PCSK9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9）抑制剂、胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）抑制剂、载脂蛋白C-Ⅲ（APOC3）抑制剂以及载脂蛋白（a）[Apo（a）]/脂蛋白（a）[Lp（a）]靶向药物（图1）。图1：新型降脂药物靶标 PCSK9抑制剂 PCSK9抑制剂是当前降脂药物研发的核心领域，其通过干预PCSK9蛋白功能，从而提高肝细胞表面LDL受体表达，增加血浆中LDL颗粒的清除，最终降低LDL-C水平。从研发管线来看，PCSK9靶标的药物研发路径已从单克隆抗体，逐步拓展至RNA干扰疗法，再到口服制剂的跨越式发展。上市药物据统计，目前全球有8个PCSK9抑制剂获批上市，其中7个在国内获批上市且4个是由国内药企研发（表1）；从药物类型来看，这些产品涵盖了3种技术路线，涉及6个单抗药物、1个siRNA药物（英克司兰钠）以及1个非抗体类融合蛋白药物（莱达西贝普）。由此可见，单抗是当前上市PCSK9抑制剂的主流形式，而siRNA技术的应用则代表了核酸药物在降脂治疗领域的突破，并且非抗体类融合蛋白也提供了一种不同于传统抗体的作用机制。英克司兰钠是全球首款也是目前唯一获批的一款靶向PCSK9的小干扰RNA降胆固醇药物。2026年1月，诺华宣布乐可为（英克司兰钠注射液）获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，作为饮食的辅助疗法，单药用于成人原发性高胆固醇血症（非家族性）或混合型血脂异常的患者，以降低LDL-C。此外，乐可为已于2023年在中国首次获批，作为饮食的辅助疗法，用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗。莱达西贝普是一种创新第三代PCSK9抑制剂，其PCSK9靶向结合域为一种经过工程化设计的多肽，能以亚纳摩尔级别的高亲和力与人类PCSK9蛋白结合。2025年12月，美国FDA批准莱达西贝普上市，作为饮食和运动的辅助治疗，用于降低成人高胆固醇血症患者的LDL-C，包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。值得注意的是，托莱西单抗是国内首款中国原研PCSK9抑制剂，打破了国外产品的长期垄断，具有同时降低LDL-C和Lp（a）“双降”的特点。2025年6月，托莱西单抗已正式获得中国澳门特别行政区药品监管部门批准上市，成为澳门首个获批的中国自主原研PCSK9单抗，为澳门高胆固醇血症及混合型血脂异常患者带来全新治疗方案。表1：全球获批PCSK9抑制剂在中国的研发现状 ♡♡♡♡♡♡♡♡♡♡ 在研药物从在研管线来看，全球PCSK9抑制剂研发仍在持续推进，已有多款产品进入申请上市或Ⅲ期临床阶段（表2）。其中，信立泰的泰卡西单抗（SAL003）已进入上市申请阶段，瑞博生物/齐鲁制药的RBD7022、石药集团的SYH2053、阿斯利康的Laroprovstat以及默沙东的Enlicitide均处于Ⅲ期临床研究阶段，可见国内药企在该领域的研发参与度较高，表明我国在创新降脂药物领域的研发实力正不断增强。在技术路线方面，除传统单抗外，还涵盖siRNA、小分子化学药物及环状多肽等多种类型，显示出PCSK9靶标的在研药物状况呈现多元化的发展趋势。口服PCSK9抑制剂是当前热门的研发方向，旨在解决单抗类需注射的问题。2026年6月，作为全球首个口服PCSK9抑制剂的Enlicitide的Ⅲ期临床研究结果发表于The New England Journal of Medicine，数据显示：每日口服一次Enlicitide的患者，24周后LDL-C水平较基线降低57.1%，降幅与已上市的注射型PCSK9抑制剂相当，且安全性良好，显示出良好的临床应用前景，预计将颠覆市场格局。表2：全球处于申请上市及Ⅲ期临床的PCSK9抑制剂 ♡♡♡♡♡♡♡♡♡♡ 【参考资料】 1. Global Burden of Cardiovascular Diseases and Risks 2023 Collaborators. Global, Regional, and National Burden of Cardiovascular Diseases and Risk Factors in 204 Countries and Territories, 1990-2023. J Am Coll Cardiol, 2025, 86(22): 2167-2243. 2. Ballantyne CM, Norata GD. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. Eur Heart J, 2025, 46(44): 4737-4750. 3. May M. Eleven clinical trials that will shape medicine in 2026. Nat Med, 2025, 31(12): 3943-3947. 4. 国家心血管病中心, 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国心血管健康与疾病报告2024概要. 中国循环杂志, 2025, 40(6): 521-559. 5. 王增武, 郭远林. 中国血脂管理指南（基层版2024年）. 中国循环杂志, 2024, 39(4): 313-321. 6. 丁香园Insight数据库、药渡数据库等, 检索日期: 2026年3月12日. 7. 医脉通心血管、药明康德、医药魔方、梅斯心血管新前沿等网络公开资源. 本文其它内容请见《全球药物创新快讯》2026年第2期（总第159期）。

临床研究申请上市

2026-04-15

·药研

2360亿美元专利悬崖将至：不同药企的应对策略！

2026年3月，曾经的“减肥神药”司美格鲁肽，在中国的核心化合物专利正式到期。一夜之间，国内十几家药企的仿制药上市申请扎堆涌入，曾经上千元一支的减肥药，很快就要跌到几十块钱。诺和诺德靠这款药撑起了半个公司的市值，但是专利到期的那一刻，这个持续了十年的暴利神话，瞬间走到了尽头。这只是一个开始。一场史上最大规模的“专利悬崖”，正在全球医药行业拉开序幕。根据Evaluate的最新数据，2025-2030年，全球将有超过190种药品的专利陆续到期，其中包括69款年销售额超10亿美元的“重磅炸弹”药物，累计将有超过2360亿美元的销售额面临被仿制药吞噬的风险。另据GlobalData的统计，仅2026-2028这三年，就有超过1800亿美元的销售额面临冲击。对药企来说，这不是简单的产品迭代，而是一场关乎生死的大考：老的印钞机要停了，新的增长引擎在哪里？被逼到墙角的全球药企，正在集体掀起一场研发策略的大调整。一、史上最猛专利悬崖：2360亿美元的大考很多人可能听不懂，什么是“专利悬崖”？简单来说，药品的专利保护期是20年，但是一款新药从研发到上市，要花掉十几年的时间，这意味着，真正上市之后，药企只有不到10年的时间，能享受专利保护的垄断利润。一旦专利到期，仿制药就会一拥而上，凭借价格优势，在1-2年内抢走原研药80%-90%的市场份额，原研药的销售额会瞬间暴跌，就像掉下了一个悬崖，这就是专利悬崖。最经典的例子，就是辉瑞的立普妥。这款曾经的“全球药王”，巅峰时期年销售额超过130亿美元，但是2011年专利到期之后，一年之内，销售额直接跌到了不到30亿美元，跌幅超过75%，这就是专利悬崖的威力。这其中，最让人瞩目的，就是几款百亿级的“药王”。首当其冲的，就是默沙东的K药（帕博利珠单抗）。这款全球销售额最高的药物，2024年的销售额达到了294.82亿美元，占默沙东整个公司总收入的46%——差不多一半的收入，都靠这一款药。但是它的核心专利，将在2028年到期。这意味着，两年之后，默沙东差不多一半的收入，就要面临暴跌的风险。还有BMS和辉瑞合作的Eliquis（阿哌沙班），这款抗凝药，2024年的销售额是206.99亿美元，专利将在2027年到期；辉瑞的乳腺癌药物Ibrance，2026年专利到期，巅峰的时候年销超过50亿美元；还有强生的Stelara，同样是百亿级的重磅药，2025年专利已经到期。对这些巨头来说，这简直是灭顶之灾。如果没有新的产品接上，这些公司的营收，会在短短两年内掉下去三分之一，甚至一半。而中国市场，也在同步经历这个过程。一方面，跨国药企的原研药，在中国的专利也在集中到期，除了司美格鲁肽，还有很多重磅药，比如修美乐、恩利，这些药的国内专利都已经到期，国内的仿制药和生物类似药一拥而上，价格直接打了一折。另一方面，国内的药企，也第一次要面对自己的专利悬崖了。国内最早的一批创新药，比如2011年获批的贝达药业的埃克替尼，2014年获批的恒瑞医药的阿帕替尼，这些国内最早的“创新药之光”，现在专利也陆续到期了。埃克替尼巅峰的时候年销售额超过30亿，阿帕替尼也超过20亿，现在，这些曾经的明星产品，也要面对仿制药的冲击了。 “原来我们都是抢别人的专利到期的市场，现在，轮到我们自己的专利到期了。”一家国内药企的研发负责人曾经这样感叹。这意味着，国内药企，也不得不开始思考，怎么应对自己的专利悬崖。二、老办法失灵了面对专利悬崖，药企不是第一次应对。过去几十年，药企早就有一套成熟的“老办法”，那就是“常青树策略”。简单来说，就是围绕核心的原药，申请一大堆的外围专利，比如晶型、剂型、给药途径、适应症拓展、制备方法，用这些专利，把原药的专利保护期，一点点拉长，挡住仿制药的进入。最经典的案例，就是艾伯维的修美乐。这款全球药王，核心化合物专利早就到期了，但是艾伯维围绕修美乐，申请了超过100个外围专利，比如不同的晶型、注射的频率、新的适应症，甚至是生产工艺，硬生生把修美乐的专利保护期，延长了快十年。靠着这个办法，修美乐的专利悬崖，被推迟了整整十年，巅峰的时候，修美乐一年卖212亿美元，艾伯维靠这一款药，吃了整整二十年。过去，这个办法几乎是万能的，很多药企都靠这个，把自己的重磅药的生命周期，拉长了又拉长。但是现在，这个办法，越来越不好用了。首先，监管越来越严了。过去，你随便改个剂型，就能申请个新专利，就能挡住仿制药。但是现在，不管是国内还是国外，专利的审查越来越严，很多外围专利，因为不具备创造性，很容易被仿制药企业挑战无效。比如2025年，辉瑞的托法替布的缓释片的制剂专利，就被国家知识产权局宣告全部无效，原因就是这个专利，其实就是把原来的速释片改成缓释片，是本领域技术人员很容易想到的，不具备创造性，根本不能给专利保护。还有，现在的专利链接制度，还有专利期限补偿制度，虽然给了药企一点延长的空间，但是门槛非常高。比如拜耳的非奈利酮，最近拿到了5年的专利期限补偿，但是这是极少数的案例，绝大多数的药，根本拿不到这么长的补偿。更重要的是，仿制药的审批速度越来越快了。过去，你申请一堆外围专利，能挡仿制药个三五年，但是现在，仿制药企业根本不等你，核心化合物专利一到期，他们马上就申报上市，而且直接挑战你的外围专利，很多外围专利，根本挡不住。就拿司美格鲁肽来说，诺和诺德早就围绕它，申请了一大堆的晶型、剂型、适应症的专利，但是核心化合物专利一到期，国内十几家药企的仿制药，马上就提交了上市申请，根本不管你的那些外围专利，就算你打官司，一审二审也要好几年，等你打完官司，仿制药早就占领市场了。 “原来的常青树策略，现在最多只能挡半年，根本挡不住。”一位行业分析师说，现在的仿制药企业，速度太快了，你那些外围专利，根本拦不住，老办法已经没用了。三、研发策略大调整老办法走不通了，药企只能彻底改变自己的研发策略，从原来的“吃老本、拖时间”，转向真正的“管线迭代、源头创新”，用新的产品，来接老产品的班。 1.管线梯队：用新药接老药的班现在，头部药企的第一个调整，就是搭建完整的管线梯队，保证老药专利到期的时候，有新药能接上，不会出现青黄不接。原来的药企，都是“一个重磅药吃十年”，研发的节奏很慢，一个药做完了，再做下一个。但是现在，他们要同时推进上百个管线，搭建“成熟管线+创新管线+储备管线”的三层梯队，保证每年都有新药上市，一个药的专利到期了，马上有新的重磅药补上。恒瑞医药就是最典型的例子。它的阿帕替尼，2024年专利到期了，但是恒瑞早就准备好了新一代的VEGFR抑制剂，还有ADC药物SHR-A1811，这些新药的销售额，已经快速补上了阿帕替尼的缺口。2025年上半年，恒瑞的创新药收入占比已经突破60%，就是靠这个梯队，一个药接一个药，从来不会断档。默沙东也是一样，面对K药的专利到期，他们早就开始布局了。过去五年，默沙东投入了超过500亿美元的研发，布局了下一代的免疫疗法，比如TROP2 ADC 药物MK-2870，还有KRAS抑制剂、双抗药物，这些管线，很多都已经推进到了临床后期，保证2028年K药专利到期的时候，这些新药已经能上市，补上K药的收入缺口。对现在的药企来说，管线梯队已经是标配了，再也不能靠一个药吃十年了，必须保证每年都有新的产品出来，才能对冲专利悬崖的风险。 2.从me-too到FIC：做真正的源头创新过去，很多药企喜欢做me-too药，就是别人做了一个靶点，我跟着做一个差不多的，改改结构，就能上市，风险低，见效快。但是这种药，壁垒太低了，专利到期之后，很容易被仿制药冲击，而且本身的市场空间也不大。现在，药企都开始转向做First-In-Class（FIC，全球首创新药），这种药，是全新的机制，全新的靶点，壁垒非常高，仿制药很难做，而且专利保护期内，能拿到全球的市场，利润非常高，就算专利到期了，因为是首创，品牌效应也很强，不会像me-too药那样，销售额暴跌。比如中国生物制药的罗伐昔替尼，就是全球首创的JAK/ROCK双靶点抑制剂，针对自免疾病，是全新的作用机制。2026年3月，中国生物制药把这个药的全球权益，授权给了赛诺菲，拿到了最高15.3亿美元的付款。为什么赛诺菲愿意花这么多钱买？就是因为这种FIC的药，能帮赛诺菲补上自己的管线，应对自己的专利悬崖。现在，越来越多的药企开始往新赛道投，比如ADC、双抗、RNA疗法、基因疗法，这些都是全新的赛道，能做出FIC的药，壁垒很高，能对冲专利悬崖的风险。比如ADC领域，中国药企的在研管线，已经占了全球的46%，很多FIC的ADC药物，都来自中国药企。 3.全球化布局：分散风险，拉长生命周期原来的药企，都是只做国内市场，一个药的专利到期了，整个产品的生命周期就结束了。但是现在，药企都开始做全球化布局，把药卖到全球，这样，不仅能做大市场，还能分散风险，因为不同国家的专利到期时间不一样，能拉长产品的生命周期。比如百济神州的泽布替尼，它的专利，国内和海外的到期时间不一样，而且它在全球超过60个国家获批，2025年上半年，它的海外收入占比已经超过60%。就算国内的专利到期了，海外的收入还能撑很久，不会对公司的业绩有太大的影响。还有License-out的模式，把自己的创新药的海外权益，授权给跨国药企，拿到首付款和里程碑付款，快速回笼资金，用来做新的研发。比如科伦博泰的ADC药物，授权给默沙东，拿到了巨额的首付款，这些钱，又能投到新的研发里，形成一个正向循环，不断有新的管线出来，对冲专利悬崖的风险。 4.并购合作：快速补管线对大企业来说，自己研发太慢了，他们就通过并购和合作，快速拿到成熟的创新管线，补自己的短板。比如中国生物制药，2025年7月，以5亿美元的价格，全资收购了创新药企礼新医药，直接拿到了礼新的CLDN18.2 ADC药物LM-108，这款药已经推进到了临床后期，马上就要申报上市。通过这次收购，中国生物制药瞬间补齐了自己在肿瘤创新领域的短板，比自己研发，至少节省了五年的时间。跨国药企更是如此，现在，默沙东、赛诺菲、GSK这些巨头，都在疯狂买中国药企的管线，因为中国药企的研发成本低，效率高，能做出很多好的创新药，这些巨头，需要这些管线，来补自己的管线，应对自己的专利悬崖。2025年，国内创新药的对外授权交易，突破了1300亿美元，其中很大一部分，都是跨国药企来买的，用来应对自己的专利悬崖。四、洗牌开始：中小药企的生死劫当然，不是所有的药企，都能跟上这个转型的节奏。对很多中小药企来说，他们没有几十亿的研发资金，没有上千人的研发团队，做不了自主研发，也做不了全球化。老药的专利到期了，没有新药接上，就只能被淘汰。过去两年，已经有超过200家小型的Biotech倒闭了，未来，这个洗牌的速度，会越来越快。而且，就算是头部药企，也面临着很多的挑战。比如靶点扎堆的问题，现在的 GLP-1、ADC这些热门赛道，有上百家药企在布局，同质化竞争非常严重，就算你做了创新药，未来也会面临很激烈的价格战。还有研发的风险，早期研发的失败率很高，很多药企投了很多钱，最后临床失败了，血本无归。但是不管怎么说，专利悬崖，其实是行业的一次洗牌，它倒逼药企，从原来的仿制药、me-too，转向真正的源头创新。过去，药企都想着怎么抢仿，怎么拖专利期，现在，他们不得不开始做真正的创新，做真正的全球首创的药。声明：本文根据行业公开信息整理，数据准确性未经充分验证，请谨慎参考。线上培训｜新药研发全流程介绍及IND与NDA注册申报常见缺陷与案例分析

专利到期

100 项与阿托伐他汀钙相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D02258	阿托伐他汀钙	C10AA05	DBSALT000011

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
心脏衰竭	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	2007-03-02
心绞痛	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	2005-09-21
心肌梗塞	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	2005-09-21
脑卒中	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	2005-09-21
杂合子家族性高胆固醇血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	2002-10-18
家族性高胆固醇血症	日本	Astellas Pharma, Inc.	2000-03-10
家族性高胆固醇血症	日本	Viatris Pharmaceutical GK	2000-03-10
家族性高胆固醇血症	日本	Pfizer Inc.	2000-03-10
冠状动脉疾病	中国	北京嘉林药业股份有限公司	1999-01-01
高胆固醇血症	澳大利亚	Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.	1997-09-25
高血压	澳大利亚	Aspen Pharmacare Australia Pty Ltd.	1997-09-25
纯合子家族性高胆固醇血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17
II a型高脂蛋白血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17
IIb型高脂蛋白血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17
III型高脂蛋白血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17
IV型高脂蛋白血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17
原发性高胆固醇血症	美国	Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited Co.	1996-12-17

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
获得性免疫缺陷综合征	临床3期	泰国	Pfizer Inc.	2014-01-01
免疫重建炎性综合征	临床3期	泰国	Pfizer Inc.	2014-01-01
结核	临床3期	泰国	Pfizer Inc.	2014-01-01
2型糖尿病	临床3期	马来西亚	GSK Plc	2011-12-01
2型糖尿病	临床3期	墨西哥	GSK Plc	2011-12-01
2型糖尿病	临床3期	菲律宾	GSK Plc	2011-12-01
2型糖尿病	临床3期	俄罗斯	GSK Plc	2011-12-01
2型糖尿病	临床3期	韩国	GSK Plc	2011-12-01
2型糖尿病	临床3期	泰国	GSK Plc	2011-12-01
1型糖尿病	临床3期	美国	Pfizer Inc.	2010-10-01

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临床结果

适应症

分期

评价

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04747847 (CTgov)	早期临床1期	冠状动脉闭塞 \| 粘膜皮肤淋巴结综合征	5	Atorvastatin+anakinra	窪獵顧鹽願獵遞憲遞鏇 = 鹹製醖鏇範鏇淵願選簾醖憲衊淵壓餘齋鬱憲顧 (願壓鏇鬱範鹽鬱構遞艱, 醖範製醖窪襯鏇網鏇壓 ~ 積襯衊衊願鬱簾選鹹醖) 更多	-	2026-02-25
NCT05761444 (Pubmed \| BMC Cardiovasc Disord)	临床4期	动脉粥样硬化	137	Ezetimibe 10mg/Atorvastatin 40mg combination therapy	糧醖憲顧觸願觸鬱顧繭(襯鑰遞壓製願選遞艱壓) = 壓鹽鏇憲憲齋鏇範醖蓋製選鹹簾夢醖觸憲積築 (簾鏇鏇願鹽遞蓋鹽夢鏇 ) 更多	积极	2026-02-11
				Atorvastatin 40mg statin alone	糧醖憲顧觸願觸鬱顧繭(襯鑰遞壓製願選遞艱壓) = 夢糧艱遞壓範鹹壓憲網製選鹹簾夢醖觸憲積築 (簾鏇鏇願鹽遞蓋鹽夢鏇 ) 更多
NCT02603328 (AT CASH EPOC, Pubmed \| J Am Heart Assoc)	临床1/2期	中枢神经系统海绵状血管瘤	65	Atorvastatin	獵廠鏇遞鬱遞鹹艱製顧(壓簾憲簾築網築築衊糧) = 鏇窪遞構鹹願簾夢構艱願壓憲範鹹觸顧糧壓衊 (夢糧鑰壓壓鑰鏇鹽積膚 )	积极	2026-02-03
				Placebo	獵廠鏇遞鬱遞鹹艱製顧(壓簾憲簾築網築築衊糧) = 鹽簾齋廠鏇壓築鏇憲築願壓憲範鹹觸顧糧壓衊 (夢糧鑰壓壓鑰鏇鹽積膚 )
NCT02943590 (STOP-CA, Pubmed \| JAMA Cardiol)	临床2期	淋巴瘤	300	Atorvastatin 40 mg	鹽獵鹽構衊製夢鏇廠憲(鹽鹽選窪蓋齋襯鹹繭製) = 獵繭醖餘憲壓積鏇糧醖製築鏇鏇蓋網淵獵糧築 (廠糧鏇鹹憲壓鑰襯觸憲 ) 更多	积极	2025-11-08
				Placebo	鹽獵鹽構衊製夢鏇廠憲(鹽鹽選窪蓋齋襯鹹繭製) = 襯壓繭淵鹹繭窪壓衊襯製築鏇鏇蓋網淵獵糧築 (廠糧鏇鹹憲壓鑰襯觸憲 ) 更多
NCT05567068 (Pubmed \| Front Pharmacol)	临床2期	溃疡性结肠炎	54	5-ASA plus Atorvastatin	艱繭鏇壓鹹構積糧蓋繭(廠淵鏇網廠醖襯淵鹹範): P-Value = 0.027 更多	积极	2025-10-29
				5-ASA plus placebo
NCT02603328 (AT CASH EPOC, Pubmed \| Neurosurgery)	临床2期	海绵状血管瘤	100	Atorvastatin	夢衊糧積衊廠繭觸蓋艱(廠廠構壓淵蓋積衊壓襯) = 廠觸壓積鹹齋選淵憲糧願顧簾顧選顧醖鑰鹽鑰 (遞顧餘鑰蓋鹽夢構選範, 65.0)	不佳	2025-10-21
				Placebo	夢衊糧積衊廠繭觸蓋艱(廠廠構壓淵蓋積衊壓襯) = 築範襯衊築膚觸廠憲壓願顧簾顧選顧醖鑰鹽鑰 (遞顧餘鑰蓋鹽夢構選範, 94.0)
NCT01988571 (Preventing Anthracycline Cardiovascular Toxicity With Statins, Pubmed \| JAMA Netw Open)	临床3期	乳腺癌 \| 淋巴瘤	238	Atorvastatin 40 mg	願遞製醖鹽顧糧齋選衊(蓋膚壓衊簾憲製糧鏇繭) = 艱製鹹鹹壓鬱夢獵憲壓鹹醖網艱鹽製選選夢構 (選齋遞齋夢鏇觸選糧窪, 2.69 ~ 6.79) 更多	积极	2025-10-21
				Placebo	願遞製醖鹽顧糧齋選衊(蓋膚壓衊簾憲製糧鏇繭) = 鑰範範構艱鹹構鑰鏇淵鹹醖網艱鹽製選選夢構 (選齋遞齋夢鏇觸選糧窪, 1.71 ~ 5.54) 更多
NCT03308578 (Pubmed \| Am J Hypertens)	临床2期	阻塞性睡眠呼吸暂停综合征	39	High-Intensity Atorvastatin	築糧餘膚淵繭簾夢膚糧(範網憲膚觸觸壓遞餘糧): P-Value = 0.51 更多	不佳	2025-10-10
				Placebo
NCT02603328 (AT CASH EPOC, CTgov)	临床1/2期	出血 \| 中枢神经系统海绵状血管瘤	80	Atorvastatin (Treatment)	襯簾窪積願壓鏇艱顧顧(醖壓鹹鏇觸構鑰獵願壓) = 膚獵範膚廠夢鏇膚繭鹹襯廠淵製顧鏇網夢壓夢 (膚餘憲膚簾衊淵構積夢, 9.77) 更多	-	2025-08-22
				Placebo (Placebo)	襯簾窪積願壓鏇艱顧顧(醖壓鹹鏇觸構鑰獵願壓) = 餘鑰範壓鑰範顧繭範鏇襯廠淵製顧鏇網夢壓夢 (膚餘憲膚簾衊淵構積夢, 10.08) 更多
IRCT20200825048515N36 (ESMO_GI2025)	临床3期	毒性	64	Atorvastatin 40 mg daily	憲範鹽淵遞艱觸壓簾窪(膚淵壓鏇膚壓膚襯鹹積) = 醖廠窪鹹淵淵淵簾衊顧壓顧衊鏇廠襯廠壓鑰構 (餘獵窪觸積構淵廠蓋鏇 ) 更多	不佳	2025-07-03
				Placebo	憲範鹽淵遞艱觸壓簾窪(膚淵壓鏇膚壓膚襯鹹積) = 窪廠壓壓窪製廠襯積糧壓顧衊鏇廠襯廠壓鑰構 (餘獵窪觸積構淵廠蓋鏇 ) 更多