Atezolizumab/Hyaluronidase-tqjs

Alteogen Inc.    专注于“生物改良药”和药物递送技术，核心是利用重组人透明质酸酶（rHuPH20），将静脉注射药物转化为皮下注射（SC）制剂，当前聚焦肿瘤领域，顶级药企背书，风险共担 + 高收益。劣势是相较于行业巨头 Halozyme（ENHANZE®/rHuPH20），缺乏独立的全球商业化能力，高度依赖于大药企合作伙伴，也面临激烈的技术与市场竞争风险。    Alteogen/알테오젠 公司在2008年5月成立，是一家技术平台型生物企业，致力于研发疗效优于现有生物药的“新一代Biobetter”，以及与现有生物药疗效相当的“Biosimilar”，核心是做“平台型”技术输出与合作开发，而不是只做单一产品的药企。总部位于韩国大田广域市儒城区，员工150+人。创始人是Park Soon-jae和Chung Hye-shin，二人是夫妻。Park负责整体战略、BD、对外合作与公司经营管理，Chung负责核心技术尤其是长效蛋白技术 NexP™ 的开发与科研方向。主要管线方向是平台输出型业务，围绕三大平台（长效、ADC、皮下给药三大技术平台）持续迭代和扩展，通过向全球大药企授权平台（尤其是 Hybrozyme），让更多大分子生物药能实现皮下给药和/或长效化。2025年前三季度累计营收同比增长190.9%、营业利润同比增长3575.7%、净利润同比增长727.6%。 • 2020年，经欧盟EC批准，曲妥珠单抗生物类似药（Herceptin® biosimilar），用于HER2阳性早期/转移性乳腺癌、HER2阳性转移性胃癌等（与原研 Herceptin® 相同的适应症范围） • 2024年，经韩国MFDS批准，Tergase®（重组人透明质酸酶，ALT-BB4），用于提升皮下/肌肉注射、局部麻醉药及皮下输注时的组织渗透；促进过多组织液与血液的再吸收（辅助/扩散剂用途） • 2024年9月（美国FDA批准），2025年11月（欧盟批准），KEYTRUDA SC™（帕博利珠单抗皮下制剂），用于原研Keytruda®（帕博利珠单抗）在成人中的全部33个适应症（多种实体瘤与适应症），以皮下（SC）替代静脉（IV）给药。Alteogen提供rHuPH20重组人透明质酸酶作为Hybrozyme™平台输出，与 MSD合作将IV Keytruda改造为SC剂型。 • 2025年9月（欧盟批准），EYLUXVI®（阿柏西普生物类似药，ALT-L9，玻璃体腔内注射），用于湿性年龄相关性黄斑变性（wAMD）、视网膜静脉阻塞（RVO）后的黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿（DME）、近视性脉络膜新生血管（myopic CNV）。Alteogen通过“完全自主内部研发”完成候选分子和工艺，与子公司Alteogen Biologics共同完成全球临床开发，被视为其首款“完全自主开发并获批”的生物类似药产品。 战略与商业模式 1. 技术平台优先 明确把“平台”而非单个产品视为核心竞争力： NexP™：围绕长效化，持续拓展可融合的蛋白/多肽种类。 NexMab™：强化 ADC 的稳定性与可制造性，降低成本。 Hybrozyme™：推动 IV→SC 的“给药方式范式转换” 2.混合商业模式，核心是“平台许可+内部开发”双驱动： （1）自研：NexP 长效平台、NexMab ADC管线、自有制剂Tergase等 （2）对外合作：通过Hybrozyme与多家跨国药企合作，负责配方和部分开发，由合作方负责临床与商业化。 核心领域及核心产品 1. ALT-B4（rHuPH20，Hybrozyme™ 平台核心）    并不单独治疗疾病，而是作为“SC 给药 enabling 技术”，与大分子单抗/融合蛋白联用，把静脉（IV）制剂转化为皮下（SC）或大容量皮下输注，缩短给药时间、提升患者便利性，适用于多种合作方的产品，如MSD的Keytruda®（帕博利珠单抗）等。与MSD合作：Keytruda Qlex™（帕博利珠单抗+rHuPH20）已在2024年9月获FDA批准、2025年11月获EC批准，覆盖原研Keytruda®全部成人适应症（33个）的SC给药。ALT-B4作为Hybrozyme™平台，已授权给6家合作方；MSD的Keytruda Qlex已获FDA批准并上市销售”；其他合作公开报道包括：Enhertu® SC（第一三共/曲妥珠单抗的冻干粉）等项目也在使用ALT-B4技术。    临床试验逻辑：依赖药代动力学、疗效与安全性对照，证明SC剂型在相同给药频率下与IV Keytruda®“生物等效/非劣效”，并评估注射部位反应和便利性。以下作图是K药的销售趋势和展望，右图是PD-1/L1的销售趋势和展望。 2. ALT-BB4/Tergase®（单方制剂-重组人透明质酸酶）    用于提升皮下/肌肉注射或局部麻醉药的组织渗透与扩散；促进过多组织液/血液的再吸收；作为辅助/扩散剂（例如在大容量皮下输注前预处理注射部位），已在韩国本土商业化（医院/诊所渠道），用于皮肤科、整形外科、术后消肿镇痛及局部给药扩散等场景。用法：可与麻醉药品先后注射，也可与麻醉药品混合使用，具体根据麻醉药物不同可选择不同方式使用。 3. ALT-L9/EYLUXVI®（阿柏西普生物类似药，玻璃体球内注射，与原研制剂无区别）    适应症与原研Eylea®（aflibercept）一致，包括：新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（wAMD）；视网膜静脉阻塞（RVO，包括BRVO和CRVO）后的黄斑水肿；糖尿病黄斑水肿（DME）；近视性脉络膜新生血管（myopic CNV） III期等效/桥接试验（简要）：在12个国家开展多中心、随机、双盲、等效性/桥接III期，对比ALT-L9与Eylea®在wAMD/RVO/DME 等患者中的疗效与安全性；主要终点：第16/36周最佳矫正视力（BCVA）变化等。证明在关键疗效终点上与原研“临床等效”，安全性与免疫原性谱与原研相似，为EYLUXVI®在欧盟及后续其他国家上市提供完整证据基础。以下是生物类似药物的销售额。 4. ALT-P1（长效人生长激素，hGH-NexP™）    适应症是成人生长激素缺乏症（成人GHD）；儿童生长激素缺乏症（儿童GHD）。利用NexP™长效平台，将人生长激素与人α1‑抗胰蛋白酶（A1AT）载体融合，延长半衰期，目标为“每周一次”给药，改善目前每日注射的依从性。韩国完成成人IIa期临床（剂量探索、PK/PD、安全性与IGF-1等指标）；儿童患者II期（未治疗青春期前儿童GHD）已完成；显示在IGF-1升高与生长速率等方面与现有疗法“可比且安全”。正在准备“全球II期/III期”，计划推进更多国家注册，获FDA孤儿药资格（ODD）用于儿童GHD。II期成人GHD（37例）与儿童GHD（53例未治疗）：成人与儿童队列中，IGF-1水平升高与生长速度改善与每日hGH制剂“相当”，安全性与每日注射对照组无显著差异，最常见AE为一过性注射部位反应或轻度关节/肌肉痛。    全球人生长激素（HGH）市场规模在2022年约49亿美元，预计以8%的年复合增长率（CAGR）增长，2032年将达108亿美元。主要增长驱动因素是临床应用拓展（儿童生长不足、特纳综合征、成人相关疾病），以及长效剂型等创新产品的推动。ALT-P1是一款每周一次注射的人生长激素，已获FDA孤儿药资格认定。ALT-P1的2期初步结果（针对儿童生长激素缺乏症pGHD患者） 核心指标：第13周的年身高增长速度（AHV） 组别 AHV（厘米） 标准差（SD） ALT-P1 0.6 mg/kg 11.68 1.4 ALT-P1 0.8 mg/kg 10.34 1.67 对照药 Genotropin（每日一次） 10.32 0.88 每周一次的ALT-P1，其疗效与每日一次的Genotropin相当。针对pGHD患者的2期试验仍在进行中，预计2026年读出结果。 5. ALT-P7（HER2-ADC，NexMab™）    适应症是HER2阳性晚期/转移性乳腺癌、HER2阳性胃癌。该药物抗体部分：Alteogen自研的trastuzumab biobetterHM2，基于NexMab™平台进行位点特异性偶联，改善ADC稳定性与药效。已经在HER2阳性乳腺癌中，完成“首次人体（FIH）I期剂量爬坡试验（开放标签、单臂），入组经多线治疗（含曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等）的晚期患者。但未进入快速II/III期推进，目前处于平台优化/再评估阶段，重点在ADC技术迭代与安全性窗口优化。 • 核心领域：主要集中在肿瘤、眼科、生长激素缺乏症等，下一步打算在肥胖领域研发长效药物。 该公司可能并非聚焦疾病领域，而是根据现有热点浪潮，通过该公司的三大核心技术进行转换。 不同皮下制剂对比 （1）皮下ICI（恩沃利单抗，PD-L1，sc）0.75ml每支，≥13秒，小体积、高浓度、不含透明质酸酶的单抗制剂，靠的是高溶解度完成皮下注射，但高浓度会导致制剂稳定性和注射部位耐受性差 （2）奥曲肽，采用预充针，奥曲肽是小分子多肽，皮下注射后经毛细血管进入血液，皮下吸收快且完全，长效是利用聚合物微球缓慢释放的机制 （3）免疫球蛋白也从IV→SC，用在免疫球蛋白领域的代表产品是Takeda的HYQVIA（IgG10%+rHuPH20）,此外，BMS的Opdivo Qvantig（nivo皮下制剂）、Roche的Tecentriq Hybreza（atezo皮下制剂）均采用Halozyme公司的 ENHANZE® 技术平台，也就是重组人透明质酸酶 rHuPH20。 默沙东的K药皮下制剂（Keytruda QLEX）其实“同样用了透明质酸酶这条路子”，但选择的合作伙伴是韩国Alteogen（ALTB4/Hybrozyme™），而不是Halozyme的ENHANZE®。主要原因有三： （1）专利与法律风险不想完全落在Halozyme头上； （2）想拿到更“独家”的供应链与控制权，而不是在已经有众多大厂绑定/竞争的ENHANZE生态里排队； （3）Alteogen在合作条款、独家授权与技术定位上，更贴合默沙东“把K药做成全新、长专利期的SC品牌”的战略需求。 除上述2家有rHuPH20技术平台外，还有中国复宏汉霖（2025年宣布Henozye®技术平台）、宝济药业（Hysorptase®，在2024年向NMPA提出NDA受理）、韩国Huonslab（Huons Global 子公司，HyDIFFUZE™ 平台，2025年提供该平台的BLA），均是rHuPH20的“新贵”。竞争压力大。 技术平台解读（三大核心技术平台） 1. NexP™ 融合技术（长效） 该平台属于第二代长效化技术，利用人血液中丰富的α1抗胰蛋白酶（A1AT）作为重组蛋白载体，把目标蛋白或多肽融合在C端或N端，从而延长半衰期，在保持药物活性的前提下实现长效给药，减少给药频次。如ALT-P1（长效人生长激素，hGH-NexP™），将每天给药，目标变成每周给药。该平台仅能助力长效，不能改变用药剂型。NexP™技术的本质是将治疗性蛋白（如生长激素、抗体片段）与人体天然蛋白 A1AT（α1 - 抗胰蛋白酶）进行基因工程融合，利用 A1AT 的特性解决短效药物的两大核心痛点 ——“快速清除” 和 “易被降解”，具体通过 3 步实现长效： 第一步：借助 A1AT 的 “FcRn 再循环机制”，减少药物降解A1AT 是人体血清中含量丰富的天然蛋白，能与细胞内的FcRn 受体（新生儿 Fc 受体） 特异性结合—— 这一机制与抗体 Fc 片段、白蛋白的长效原理类似： • 当融合蛋白（治疗蛋白 - A1AT）被人体细胞内吞后，会被运输至溶酶体（正常情况下会被降解）； • 但在酸性的内吞环境中，A1AT 会与 FcRn 紧密结合，避免被溶酶体分解，反而被 FcRn “转运回细胞外”； • 回到中性的血液环境后，融合蛋白与 FcRn 解离，重新进入血液循环发挥作用，形成 “循环 - 复用” 模式，大幅延长药物在体内的留存时间。 第二步：增大分子体积，减缓肾脏清除短效药物（如小分子多肽、生长激素）因分子量小（通常 < 50kDa），易被肾脏通过肾小球滤过清除。NexP™通过将治疗蛋白与 A1AT（分子量约 52kDa）融合，使融合蛋白总分子量提升至 100-150kDa，远超肾脏滤过阈值（约 50kDa），从而显著降低肾脏清除速率，延长药物半衰期（临床前数据显示，生长激素经 NexP™改造后，半衰期从 1-2 小时延长至 72 小时以上）。 第三步：结构优化保留药效，避免活性损失融合过程中通过“内在活性缺失设计（Deletion of intrinsic activity） ”，仅保留 A1AT 的 “FcRn 结合结构域” 和 “稳定骨架”，删除其自身的蛋白酶抑制活性 —— 既避免 A1AT 的活性干扰治疗蛋白功能，又确保融合蛋白能正常与 FcRn 结合，实现 “长效” 与 “药效” 的平衡（如 ALT-P1，即 NexP™改造的生长激素，临床 1 期显示其促生长活性与短效生长激素无显著差异）。 对比维度 NexP™融合技术（A1AT 融合） 传统 PEG 化技术 普通 Fc 融合技术 作用机制 FcRn 再循环 + 增大分子量 仅增大分子量（物理屏障） FcRn 再循环 免疫原性 极低（A1AT 为人体天然蛋白，无外源成分） 较高（PEG 为化学合成物，易引发抗 PEG 抗体） 中等（Fc 片段可能引发抗抗体反应） 对药效影响 无影响（删除 A1AT 活性，不干扰治疗蛋白） 较高（PEG 为化学合成物，易引发抗 PEG 抗体） 可能影响（Fc 片段可能改变药物靶向性） 适配药物类型 多肽、细胞因子、抗体片段（分子量 < 100kDa） 小分子多肽、酶类（需避免活性位点修饰） 抗体、大分子融合蛋白（分子量较大） 临床优势 可长期给药 短期治疗（如抗肿瘤酶，避免长期免疫反应） 中短期治疗（如抗体药物，避免抗 Fc 抗体积累） 代表药物 ALT-P1 NovoEight®（PEG 化凝血因子 Ⅷ） rFⅧFc（Fc 融合凝血因子 Ⅷ） 2. NexMab™ ADC技术（ADC） 该平台强调“更优的稳定性、效力与经济性”，希望在提高药效的同时降低生产成本，用于开发高选择性的ADC候选药物，如ALT-P7（HER2-ADC，NexMab™）。 连接子（Linker）设计：可切割型肽连接子，组织蛋白酶敏感型肽连接子（如 Val-Cit、Val-Ala）,具有高稳定性连接子。中等 DAR（4–6）.以下是几个主要ADC平台的对比 Alteogen NexMab™ 第一三共 DXd-ADC 平台（如 Enhertu） Halozyme Enhanze® ADC（联合平台） Seagen ADC 平台（如 Padcev） 核心技术 可切割肽连接子 + 中等 DAR（4–6）+ 皮下递送兼容 可切割肽连接子 + 高 DAR（8）+ 强效 DXd 载荷 透明质酸酶 PH20+ADC 共递送（无自有 ADC 连接子 / DAR 设计） 可切割肽连接子 + 低 DAR（4）+MMAE 载荷 连接子类型 组织蛋白酶敏感型肽连接子 组织蛋白酶敏感型肽连接子（如 GGFG） 无自有技术 组织蛋白酶敏感型肽连接子（Val-Cit） DAR 值 4.0–6.0 8.0 4 4 毒性控制优势 1. 中等 DAR 减少抗体聚集 / 脱靶毒性；2. 皮下给药降低 IRR（<5%）；3. 无新增独特毒性 1. DXd 载荷抗肿瘤活性强；2. 但高 DAR 可能增加胃肠道毒性 / ILD 风险 1. 仅优化递送效率；2. 不改善 ADC 本身毒性 1. 技术成熟；2. 但 MMAE 载荷神经毒性 / 骨髓抑制发生率较高（15%–25%） 适配药物类型 实体瘤（HER2、Nectin4、Trop-2） 实体瘤（HER2、HER3、Trop-2） 各类 ADC（仅提供递送支持） 实体瘤 / 血液瘤 临床差异化亮点 兼容皮下给药，提升患者依从性；与Enhertu 合作验证安全性（SC 制剂毒性更低） 强效载荷覆盖 HER2 低表达人群 不改变 ADC 本身疗效 / 毒性 首个 Nectin4 ADC（Padcev）获批 专利壁垒 连接子 + PH20 变体双专利（至 2040 年后） 连接子 + DXd 载荷专利（至 2035 年后） PH20 酶专利（2030 年到期） 连接子 + MMAE 偶联专利（部分到期） 根据ADC的毒性特性，Altegen正在寻求改变ADC SC配方。静脉给药迅速达到最高血药浓度（Cmax），但很难维持稳定的血药浓度。皮下制剂在快速有效性方面落后，但具有保持体内药物浓度恒定的优势。随着ADC市场的增长，关于配方变化的研究也在进行中。目前，SC配方中还没有开发出ADC药物，因此有各种研究结论。以下是静脉和SC ADC的PK差异 以上是ADC-SC的PK变化，且耐受值增加 3. Hybrozyme™ 技术（重组人透明质酸酶平台，改IV为SC） 该技术属于可把静脉输注（IV）的大分子生物药，转为皮下注射（SC）的“给药路径”平台技术。利用重组人透明质酸酶，暂时降解细胞外基质中的透明质酸，增大皮下给药的扩散体积与吸收速度，从而在不改变药效的前提下把 IV 改为 SC。透明质酸酶是指一种在细胞外基质中水解透明质酸的酶。该公司的配方变更平台“Hybrozyme”是一种使用Domaine和技术开发的改进的PH20变体，允许皮下修正。 透明质酸酶原理如上。通过“酶解 - 递送” 两步机制解决大分子给药路径。酶解屏障，打开药物通道，通过结构域交换技术（Domain Swap） 优化酶结构，可高效水解皮下组织中的透明质酸（HA）—— 这种成分是皮下间隙的 “天然屏障”，酶解后能暂时降低组织黏度、增加通透性，将皮下可注射体积从 2mL 提升至 5-20mL，让单抗、ADC 等大剂量大分子药物可顺利注入。这种成分是皮下间隙的 “天然屏障”，酶解后能暂时降低组织黏度、增加通透性，将皮下可注射体积从 2mL 提升至 5-20mL，让单抗、ADC 等大剂量大分子药物可顺利注入。 优化递送，平衡“效率与安全”，酶解仅持续 24 小时（HA 会自然再生），避免长期破坏组织结构；同时，改良后的 PH20 变体可与主药（如 Keytruda、Enhertu）共注射，通过 “局部作用 + 快速扩散” 提升药物生物利用度（临床前数据显示与静脉给药 PK 相似），且不影响主药的靶向性与疗效。以下目前几家透明质酸酶平台公司的对比，该公司的平台优势是热稳定性高、0 ADA、适配单抗/ADC/双抗等 Alteogen（Hybrozyme™/ALT-B4） Halozyme（ENHANZE®/rHuPH20） 复宏汉霖（Henozye®） 宝济（Hysorptase®） Huonslab（HyDIFFUZE™） 分子设计 人源 PH20 域交换改造，99%+ 纯度，热稳定性提升，货架期更长 野生型 rHuPH20，专利聚焦酶 - 药物共制剂 AI 辅助优化 PH20，侧重生物类似药适配 哺乳动物细胞表达 rHuPH20，聚焦大容量皮下输注（最高 1L） 发酵工艺优化 PH20，主打医美与局部麻醉应用 免疫原性 临床 0 ADA 发生率，高剂量下注射部位反应（ISR）更低 低免疫原性，但长期大剂量下偶见 ADA 临床数据待完善，强调与自有抗体协同 低免疫原性，与自研抗体共制剂开发中 数据有限，侧重局部应用安全性 给药能力 支持大体积皮下注射，适配 ADC/PD-1 /双抗等大分子，已验证 Enhertu、dostarlimab 等管线 支持 10-15mL，以单抗共制剂为主（如 Herceptin SC） 适配自有生物类似药（曲妥珠单抗等），体积≤10mL 支持大容量输注，主打慢病与抗体共制剂 以小体积（≤5mL）医美 / 局麻为主 商业化路径 全球顶级药企授权（阿斯利康、第一三共、GSK/Tesaro），聚焦肿瘤领域，形成“肿瘤领域首选透明质酸酶” 的品牌认知 广泛授权（罗氏、强生等），覆盖肿瘤 / 免疫 / 慢病，平台费 + 分成 自有产品优先，逐步对外授权，聚焦中国市场 国内合作（尚健生物等），申报 NDA，布局中国医保 韩国本土医美为主，逐步拓展海外局部市场 三个平台均有上市药物，但公司未披露是否下一步进行平台联合，例如，将某个静脉药物转换长效且皮下药物、或皮下ADC等。这也是其他平台所不具备的多平台能力。 近5年交易情况 2021年1月：Intas Pharmaceuticals（印度）——ALT-B4用于两款产品的SC制剂    Intas Pharmaceuticals（总部在印度的跨国仿制/生物类似药企，旗下有Accord Healthcare等子公司在欧美销售），ALT-B4（Hybrozyme）用于“两款产品”的SC制剂开发与商业化（具体产品名称未公开披露），首付款：600万美元；里程碑：后续开发、注册与销售里程碑总计最高1.09亿美元。将ALT-B4平台拓展到新兴市场和仿制/生物类似药巨头。 2023年1月：Sandoz（山德士）——ALT-B4用于其生物类似药SC制剂    Sandoz AG（诺华旗下的全球生物类似药龙头），使用ALT-B4将Sandoz的一款生物类似药从IV改为SC。权利：Sandoz取得ALT-B4在该生物类似药上的全球使用权。标志ALT-B4平台进入主流生物类似药玩家管线，与Sandoz在全球多个高监管市场的布局，大幅提高平台曝光度和潜在市场体量。 2024年2月：MSD（Merck）——修订ALT-B4合同为全球独占，支撑Keytruda SC    采用Alteogen 的重组人透明质酸酶ALT-B4（Hybrozyme平台）。2020 年双方签署的是“非独占（non‑exclusive）”技术许可；当时并未公开点名MSD，只说明合作用于一款肿瘤免疫治疗大药的SC制剂（后公开为Keytruda），2024年2月双方对合同进行修订，改为“全球独占”，同时确认用于Keytruda（Qlex™）的SC制剂。首付款：2,000万美元；监管与销售里程碑：最高4.32亿美元（基于产品获批与销售目标）。这是Alteogen规模最大、影响力最强的单笔交易之一，将ALT-B4固化为与全球PD-1头牌药物绑定的“标准助推器”。 2025年3月：AstraZeneca——ALT-B4用于多款肿瘤资产的SC制剂    ALT-B4（Hybrozyme 平台）用于AZ管线中“多款肿瘤资产的SC制剂开发与商业化”（具体产品未公开点名）。 公司核心价值评价 1. Hybrozyme™ 平台：该平台的核心是ALT-B4，临时降解皮下间质中的透明质酸，增大组织“自由空间”，让大体积能在有限时间内吸收，又不至于造成过分高的组织压，目前为传统安瓶+注射器，每支2.4ml，1min注射，是以酶为“促渗剂”，增大皮下可容纳体积和吸收速度，本身不改变现有分子、不更换给药频率。 2. 多元化技术组合：除Hybrozyme外，还有长效蛋白平台NexP™（如长效人生长激素ALT-P1）和ADC平台NexMab™（如HER2-ADC ALT-P7），实现“多点下注”。 END 扫码关注 医药投资并购俱乐部 获得更多讯息