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李梦洁，黄鼎智（天津医科大学肿瘤医院 肺部肿瘤内科 国家恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室，天津 300060）
基金项目：国家自然科学基金项目（82172635）；天津市医学重点学科（专科）建设项目（TJYXZDXK-010A）
通信作者：黄鼎智 E-mail ：dingzhih72@163.com
通信作者
黄鼎智 教授
主任医师，肿瘤学博士，博士生导师
天津医科大学肿瘤医院副院长
天津市抗癌协会秘书长
天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤临床研究管理学专委会副主委
中国临床肿瘤学会(CSCO)老年肿瘤防治专业委员会常委
中国抗癌协会(CACA)肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤靶向治疗专业委员会委员
中国抗癌协会(CACA)肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)非小细胞肺癌专业委员会委员
国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委
《中华肿瘤杂志》《中国肿瘤临床》编委
主持国家科技重大专项-重大新药创制专项子课题1项，国自然面上2项，市科委、教委各1项。获天津市科技进步一、二、三等奖各一项。
【摘要】 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）恶性程度高、预后极差。局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）同步放化疗是基石治疗，ADRIATIC研究重塑LS-SCLC治疗新格局。同步放化疗后免疫巩固成为LS-SCLC治疗新标准，且初步结果提示，ADRIATIC模式优于免疫同步放化疗后免疫巩固。广泛期SCLC（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）免疫检查点抑制剂联合化疗一线治疗的临床获益达到瓶颈，最新研究结果提示，联合抗血管生成治疗的四药方案为ES-SCLC提供了一种高效的治疗模式。ES-SCLC一线化疗联合免疫序贯胸部放射治疗可一定程度延缓一线治疗进展、提高免疫治疗的获益人群，但仍需探索最佳联合治疗模式。Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）作为SCLC热门治疗靶点，以DLL3为靶点的双特异性抗体tarlatamab更新研究随访结果提示，长期疗效及耐受性良好，且以tarlatamab为基础的联合治疗方案逐渐向前线探索。共刺激分子B7H3和滋养层细胞表面抗原2作为抗体药物偶联物新靶点初步疗效展现其治疗潜力，但仍需扩大人群以及面临Ⅲ期临床试验的挑战。
【关键词】 小细胞肺癌；联合治疗；靶向治疗；抗体药物偶联物
小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）是一种高侵袭性的肺癌，占肺癌总发病率的15%～20%，根据确诊时是否发生远处转移可分为局限期小细胞肺癌（limited stage-small cell lung cancer，LS-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（extensive stage-small cell lung cancer，ES-SCLC）[1]。SCLC生长迅速、恶性程度高，易出现转移，近70%的SCLC患者确诊时已出现远处转移，而被诊断为ES-SCLC[2]。近40年来，化疗对ES-SCLC患者的生存改善甚微，2019年美国SEER数据库公布了1973—2010年肺癌5年生存率，结果显示，4种不同病理类型的肺癌的5年总生存（overall survival，OS）率均呈升高的趋势，但ES-SCLC仅提高2.8%～7.2%[3]。
LS-SCLC的初始治疗方法与分期有关，手术在极早期SCLC患者具有重要价值，LS-SCLC的同步放化疗（concurrent chemoradiotherapy，同步放化疗）是基石治疗，但由于易复发和耐药性问题，超50%的患者在2年内疾病复发，5年生存率仅约25%，因此，临床亟需探寻更有效的治疗手段。ES-SCLC对化疗敏感但极易复发，多项针对生长因子和细胞凋亡靶点的药物探索以及抗血管生成治疗研究相继失败，ES-SCLC靶向治疗探索受阻。在进入免疫治疗时代前，ES-SCLC药物治疗无突破，中位总生存（median overall survival，mOS）时间＜1年，5年OS率＜2%。免疫治疗打破了化疗时代的生存瓶颈，让ES-SCLC治疗焕发生机。免疫治疗探索是从后线开始的，但对后线和一线维持治疗无生存获益，一线起始加入免疫药物可带来生存获益。2018—2024年，以IMpower133、CASPIAN、ASTRUM-005、CAPSTONE-1研究为代表的免疫治疗联合化疗模式实现了历史性突破，为ES-SCLC患者带来长生存希望。与此同时，如何使SCLC患者获得最大化的免疫治疗获益是一个新的难题。2024年众多研究对SCLC开展多种治疗形式组合，其中不乏亮点，本文旨在归纳2024年度SCLC的治疗研究进展。
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1 局限期小细胞肺癌一线治疗
既往针对LS-SCLC的标准系统性治疗方案一直是同步放化疗或序贯放化疗，随着程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂在ES-SCLC治疗领域取得突破，其能否突破LS-SCLC的治疗瓶颈也备受关注。
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1.1
ADRIATIC模式成为LS-SCLC治疗新标准
ADRIATIC研究是一项探索LS-SCLC同步放化疗后度伐利尤单抗联合/不联合Tremelimumab巩固治疗的安全性及有效性的Ⅲ期研究。2024年公布了该研究度伐利尤单抗组初步疗效及安全性数据。结果显示，对比安慰剂，度伐利尤单抗免疫巩固在同步放化疗后未出现进展的LS-SCLC患者中显著延长了mOS时间（55.9个月∶33.4个月，P=0.010 4）与中位无进展生存（median progression-free survival，mPFS）时间（16.6个月∶9.2个月，P=0.016 1），且耐受性良好，3级以上不良事件发生率（24.3%∶24.2%）、不良事件导致治疗停止发生率（16.3%∶10.6%）及死亡发生率（2.7%∶1.9%）均无明显差异，未增加安全风险[4]。进一步的分析显示，度伐利尤单抗免疫巩固2年PFS率为46.2%。亚组分析结果显示，同步放化疗后最佳疗效为疾病稳定的患者从巩固免疫治疗中获益的程度较达到部分疾病缓解或完全缓解的患者更为显著，提示目前尚无法准确判断接受免疫巩固治疗的精准获益人群，同步放化疗后未达客观缓解的患者可能是免疫巩固治疗的主要获益人群。此外，无论放射治疗（以下简称放疗）频次、同步化疗方案以及预防性脑放疗治疗如何，度伐利尤单抗巩固治疗均较安慰剂显著改善了患者的OS时间和PFS时间[5]。从广泛期到局限期，免疫治疗不断突破SCLC患者获益的边界，ADRIATIC研究成功探索了免疫治疗作为LS-SCLC同步放化疗后维持治疗方案的有效性及安全性。ADRIATIC研究是全球首个双重终点均取得阳性结果的LS-SCLC患者同步放化疗后免疫巩固治疗Ⅲ期临床试验，改变了LS-SCLC以根治性放化疗为基础的治疗模式，建立了LS-SCLC治疗新标准。
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1.2
联合免疫治疗
LS-SCLC的免疫治疗目前主要有同步放化疗后序贯免疫治疗和免疫同步放化疗后免疫巩固治疗2种模式。
1.2.1 同步放化疗后序贯免疫治疗
STIMULI研究是评估纳武利尤单抗联合伊匹木单抗巩固治疗（双免联合组）LS-SCLC疗效的Ⅱ期临床研究。结果显示，双免联合组与观察组（单独使用标准放化疗）mPFS时间（10.7个月∶14.5个月，HR＝1.02，95%CI为0.66～1.58，P＝0.93）、1年PFS率（48.1%∶52.8%）、2年PFS率（43.2%∶40.3%）比较差异均无统计学意义。双免联合组中55.1%的患者因治疗相关不良反应终止治疗[6]。STIMULI研究中双免联合组未取得生存获益，可能是治疗相关毒性和过高的治疗终止比例影响了研究结果。而Ⅲ期的ADRIATIC研究度伐利尤单抗巩固治疗显著提高生存，可能与其安全性良好，因不良反应终止治疗率低有关。
1.2.2 免疫同步放化疗后免疫巩固治疗
AdvanTIG-204研究是一项评估ociperlimab（T细胞免疫球蛋白单克隆抗体）＋替雷利珠单抗＋同步放化疗一线治疗LS-SCLC的初步疗效和安全性的随机、多中心、Ⅱ期临床研究。结果表明，与同步放化疗相比，替雷利珠单抗联合同步放化疗仅有改善初治ES-SCLC患者PFS时间和客观缓解率（objective response rate，ORR）的趋势，但均无统计学差异[7]。NRG-LU005是一项国际多中心Ⅲ期随机对照临床研究，旨在探究同步放化疗联合免疫治疗的疗效及安全性。2024年报告了第2次中期分析结果，与同步放化疗相比，同步放化疗联合阿替利珠单抗未能显著延长LS-SCLC患者的mOS时间（33.1个月∶39.5个月，HR＝1.11，95%CI为0.85～1.45）和mPFS时间（12.0个月∶11.5个月，HR＝1.00，95%CI为0.80～1.25）[8]。NCT04691063是一项评估阿得贝利单抗联合同步放化疗治疗LS-SCLC的2阶段Ⅲ期临床研究，2024年首次披露了该研究安全性导入期的结果。在安全导入期，阿得贝利单抗联合同步放化疗在LS-SCLC中表现出可耐受的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率较高为96.4%，但发生率≥10%的事件均为血液学毒性，治疗相关肺炎发生率为14.3%，仅1例患者因输液相关反应导致停止治疗，无因治疗相关不良事件导致死亡的病例。此外阿得贝利单抗联合同步放化疗初步治疗效果良好[ORR为92.9%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为100%，中位缓解持续（median duration of response，mDOR）时间为20.1个月，mPFS时间为17.9个月，mOS时间未达到]。该试验的随机、双盲、安慰剂对照阶段正在进行，以进一步评估该治疗方案[9]。
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2 广泛期小细胞肺癌一线治疗
ES-SCLC因其恶性程度高，具有治疗后快速进展的疾病特征，一线化疗联合免疫治疗mPFS时间提升有限，6个月后免疫药物才逐渐出现PFS获益，表现出拖尾效应，因此，需要进一步强化治疗方案延缓进展。
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2.1
联合抗血管生成药物
ETER701研究显示，贝莫苏拜单抗（PD-L1抑制剂）＋安罗替尼＋依托泊苷＋卡铂四药联合模式在ES-SCLC一线治疗中有突出疗效，可显著改善患者生存期，mOS时间达17.8个月，较对照组（安慰剂＋依托泊苷＋卡铂）延长了5.6个月，mPFS时间达6.9个月，较对照组延长了2.7个月，为ES-SCLC一线治疗提供PFS时间和OS时间更优的新高效方案[10]。2024年公布了安罗替尼联合化疗的三药治疗组的疗效，与单独化疗组相比，显著延长了mPFS（5.6个月∶4.2个月，P＜0.000 1），但mOS时间无显著获益（13.3个月∶11.9个月，P=0.173 2）[10]，提示免疫联合安罗替尼和化疗可以带来更好的协同作用。由于ETER701研究未设置化疗联合免疫的一线标准方案作为对照，且三药及四药方案潜在增加安全性风险。尽管免疫联合安罗替尼及化疗是否可成为ES-SCLC一线治疗新标准有待商榷，但为临床提供了一个高效的方案。BEAT-SC研究是全球首个以免疫联合化疗作为标准对照，探索贝伐珠单抗联合免疫及化疗一线治疗ES-SCLC疗效及安全性的随机、对照、国际多中心Ⅲ期研究。2024年公布了BEAT-SC研究PFS时间初步分析和OS时间中期分析结果，与安慰剂组相比，贝伐珠单抗联合组可显著延长mPFS时间（5.7个月∶4.4个月，HR＝0.70，95%CI为0.54～0.90，P=0.006 0），但mOS时间未显著获益（13.0个月∶16.6个月，HR＝1.22；95%CI为0.89～1.67，P=0.221 2）[11]。综合分析目前公布的研究数据，不同四药联合治疗方案的疗效数据存在差异，因此，治疗方案的选择不仅要遵循高级别循证医学证据，还需综合考量疗效与安全性，为ES-SCLC患者选择个体化治疗方案。
DURABLE研究是一项随机对照、多中心的Ⅱ期临床试验，旨在评估度伐利尤单抗联合安罗替尼与度伐利尤单抗单药作为ES-SCLC患者维持治疗的疗效和安全性[12]。与度伐利尤单抗单药维持治疗相比，度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗将mPFS时间从1.9个月延长至5.4个月，mOS时间从12.4个月延长至17.4个月，整体mOS时间也明显延长（20.4个月∶15.4个月）[12]。结果提示，度伐利尤单抗联合安罗替尼在安全性方面具有一定优势，同时疗效也并不逊色于四药联合治疗方案。另一项多中心、前瞻性、单臂、开放标签的真实世界研究评估阿替利珠单抗联合安罗替尼作为维持治疗方案在ES-SCLC一线治疗的临床获益，共纳入53例ES-SCLC患者，ORR为79.2%，DCR为94.3%，mPFS时间达9个月[13]。以上研究表明，维持治疗阶段引入抗肿瘤血管生成药物，从而在疗效与安全性之间实现更好的平衡，为未来的治疗策略提供了新的思路。
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2.2
联合胸部放疗
约90%的ES-SCLC患者一线化疗后1年内可能出现胸部病灶进展。CREST研究结果显示，与未联合胸部放疗相比，ES-SCLC患者化疗诱导治疗缓解后联合胸部放疗，2年OS率显著提升（13%∶3%，P＝0.004），胸部病灶复发率显著降低（43.7%∶79.8%，P<0.000 1）[14]。表明，胸部放疗在免疫时代仍有应用价值，二者联合使用在临床前研究和临床研究中有协同作用。
2023年公布了单臂、Ⅱ期的MATCH研究探索IMpower133模式联合同步低剂量胸部放疗（low dose radiotherapy，LDRT）（15 Gy/5f）一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性数据，ORR为87.5%，mPFS时间为6.9个月，较IMpower133模式mPFS时间提升1个月[15]。LEAD是一项单臂、多中心、Ⅱ期研究，旨在评估CASPIAN模式联合LDRT的获益情况，2024年公布其初步疗效数据，度伐利尤单抗联合化疗和LDRT一线治疗ES-SCLC患者mPFS时间为8.3个月，较CASPIAN研究中的mPFS时间（5.1个月）明显延长，mOS时间尚未达到[16]。
2024年报告了一项阿得贝利单抗联合化疗序贯胸部放疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期探索性研究，该研究共纳入67例ES-SCLC患者，研究结果显示，ES-SCLC免疫治疗联合胸部放疗可使患者短期获益和长期获益均有显著改善，mPFS时间为10.1个月，mOS时间为21.4个月。同时具有良好的安全性，≥3级治疗相关不良事件发生率为58.2%，其中≥3级肺炎仅6%[17]。NRG-LU007/RAPTOR研究旨在验证阿替利珠单抗联合胸腔放疗＋转移灶放疗在一线化疗联合免疫治疗后稳定及以上ES-SCLC的获益，期待研究结果。
多项Ⅱ期临床研究已证实免疫联合化疗基础上再联合放疗有望提高SCLC患者的生存获益，多项Ⅲ期临床研究正在进行，仍需进一步探索胸部放疗的获益人群筛选、最佳放疗剂量及分割模式、放疗加入时机等问题。
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3 小细胞肺癌二线及后线治疗新进展
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3.1
DLL3/CD3双特异性抗体
Delta样配体3（Delta-like ligand 3，DLL3）是一种抑制Notch信号的蛋白，在85%的SCLC细胞表面异常表达，是SCLC的潜在治疗靶点。tarlatamab是一种靶向DLL3和CD3的双特异性T淋巴细胞衔接器，通过同时与肿瘤细胞上的DLL3和T淋巴细胞上的CD3相结合，导致T淋巴细胞介导的肿瘤细胞裂解，从而起到肿瘤杀伤的作用。
在Ⅰ期剂量探索试验DeLLphi-300研究（NCT03319940）中tarlatamab用于SCLC后线治疗的ORR达23%，mOS时间为13.2个月，mPFS时间为3.7个月，值得注意的是，mDOR时间长达13个月，是具有里程碑意义的重大突破[18]。Ⅱ期DeLLphi-301研究进一步探索了不同剂量tarlatamab（10 mg/100 mg）用于SCLC二线以上治疗的疗效，tarlatamab在经治SCLC患者中显示出持久的反应和良好的安全性[19]。2024年公布了DeLLphi-301研究扩展随访的疗效和安全性结果，10 mg剂量组的ORR达40%，mPFS时间为4.3个月，mOS时间为15.2个月，长期耐受性良好，且无新的安全信号[20]。DeLLphi-303研究是采用tarlatamab联合PD-L1抑制剂作为ES-SCLC一线化疗联合免疫治疗后的维持治疗的Ⅰb期临床研究，2024年报道了其初步研究结果，tarlatamab＋PD-L1抑制剂的DCR为62.5%，中位疾病控制的持续时间为9.3个月。Tarlatamab分别联合度伐利尤单抗和阿替利珠单抗维持治疗9个月的OS率为91.8%和86.7%，mPFS时间分别为5.3个月和5.6个月，均高于PD-L1抑制剂单药，PFS时间和OS时间获益明显[21]。基于上述结果，tarlatamab已经成为ES-SCLC治疗重要药物，未来如何与其他治疗配合且能否进一步提高疗效值得积极探索。
MK-6070是靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。MK-6070-001/HPN328-4001研究是一项评估MK-6070单药以及联合阿替利珠单抗治疗晚期DLL3阳性实体瘤疗效和安全性的临床Ⅰ/Ⅱ期试验（NCT04471727）。截至2024年2月9日，共纳入49例SCLC患者接受了≥1.215 mg MK-6070的治疗。结果显示，无论是否基线存在脑转移，MK-6070对经治SCLC患者显示具有良好的抗肿瘤潜力[22]。
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3.2
抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）新靶点
3.2.1 共刺激分子B7H3（costimulatory molecule B7H3，B7H3）
B7H3作为一种免疫检查点蛋白，在约65%的SCLC具有中高表达，与疾病的侵袭性和不良预后密切相关，因此B7H3是治疗的理想靶点[23-25]。
DXd是一种靶向B7H3的ADC。Ⅰ/Ⅱ期DS7300-A-J101研究旨在评估I-DXd治疗晚期实体瘤的疗效与安全性，共纳入22例经治的ES-SCLC患者，ORR达52.4%，mPFS时间为5.6个月，mOS时间为12.2个月，mDOR时间为5.9个月，提示I-DXd用于治疗SCLC具有巨大临床潜力[26]。2024年公布了关键Ⅱ期IDeate-Lung01临床研究剂量优化部分的期中分析结果，I-DXd在最佳的剂量12 mg/kg组中，ORR达54.8%，mPFS时间和mOS时间分别为5.5个月和11.8个月[26]，进一步验证了I-DXd在ES-SCLC中的疗效，其中脑转移亚组数据显示，I-DXd在ES-SCLC颅内反应率为50.0%，具有优异的颅内疗效的潜力。
基于Ⅱ期研究的积极结果，Ⅲ期IDeate-Lung02研究已经启动，旨在评估I-DXd对比化疗在仅接受过一线治疗复发性SCLC患者中的疗效及安全性。此外，I-DXd联合治疗的模式正在探索。
3.2.2 滋养层细胞表面抗原2（trophoblast cell surface antigen 2，TROP2）
TROP2是一种表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在多种实体瘤中呈过表达，并参与了肿瘤的发生、侵袭和转移过程，是一个潜在的肿瘤治疗靶点。TROP2是一类内化的细胞膜受体，能使以其为靶点的ADC进入细胞内溶酶体并释放更具细胞渗透性的细胞毒性有效负载，产生更强的旁观者效应。
戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）是一种靶向TROP2的ADC。TROPiCS-03（NCT03964727）研究是一项开放标签、篮式设计的多队列、Ⅱ期临床试验，旨在评估戈沙妥珠单抗用于NSCLC、ES-SCLC、子宫内膜癌等多种实体瘤的疗效与安全性[27]。其中纳入了43例不超过一线含铂化疗和免疫治疗后疾病进展的ES-SCLC患者，有20例（46.5%）属于铂类药物耐药（化疗无疾病间隔＜90 d）。2024年公布的疗效分析数据显示，ORR为41.9%，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为48.8%，mDOR时间为4.73个月，mPFS时间为4.40个月，mOS时间为13.60个月；对铂类药物耐药和对铂类药物敏感的患者中均显示出抗肿瘤活性（ORR分别为35.0%和47.8%）[27]。研究结果提示，戈沙妥珠单抗作为ES-SCLC的二线治疗具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
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4 总结与展望
SCLC侵袭性强、预后极差，40余年来研究进展缓慢，近年来，免疫疗法和其他新型药物的研究进展为SCLC治疗带来了突破。回顾2024年，SCLC的治疗稳步向前，ADRIATIC研究成功探索了免疫治疗作为LS-SCLC同步放化疗后维持治疗方案的有效性及安全性，改变LS-SCLC治疗格局；ES-SCLC现有后线治疗方案效果有限，患者生存获益主要来源于一线治疗，对于延缓一线治疗进展、提高免疫治疗的获益人群，联合治疗方案包括抗血管生成治疗和胸部放疗初见成效；DLL3作为SCLC治疗新靶点，后线治疗取得突破，联合治疗方案逐渐前移；ADC中B7H3和TROP2作为新靶点备受瞩目，但仍需大样本数据和Ⅲ期临床研究。整体而言，联合治疗仍是SCLC未来探索的热点，新机制、新靶点的药物研究也将为SCLC的治疗带来新的希望。
参考文献
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排版：lagertha
校对：松月
