TARLATAMAB-DLLE

时值年末，NewCo交易的热潮仍未衰减。 2024年以来，NewCo交易成为国内Biotech最重要的资本游戏。这种兼具BD和融资属性的交易，让手握早期创新药资产的Biotech跃跃欲试。诚然，NewCo交易让国内Biotech看到了新的救命稻草。但即便是这剂猛药，也不适合所有的Biotech。 从公开的案例中，我们已经可以看到NewCo交易的一些内在规律，正如ADC新药管线成为BD时代的主力标的，NewCo交易的参与者也有其固有偏好。而这些规律背后，正是全球创新药格局的深刻变革，和中国创新药生态在其中展现的独特价值。 01 被NewCo交易带火的赛道 如果说BD是到国内创新药市场进货，NewCo交易则更像是海外投资机构来为MNC囤货。 动脉网持续跟踪NewCo交易发现，海外顶级投资机构对于国内的创新药资产，有着明显的偏好。其中，T细胞衔接器类药物可谓是最能满足他们想象的管线类型之一。2024年以来，国内Biotech已经公布的NewCo交易共4项，所涉及的交易标的，均为在研的T细胞衔接器类药物。可以说，NewCo交易带火了T细胞衔接器类药物这个细分赛道。 2024年以来的部分NewCo交易  数据来源：动脉橙数据库 从已经公布的NewCo交易细节看，海外投资机构买入T细胞衔接器类药物管线的兴趣极大，无论是极早期管线，还是昂贵的相对成熟管线，都可能成为NewCo交易的标的。 一方面，海外投资机构不惜为T细胞衔接器管线承担更大的研发风险。在今年发生的4笔T细胞衔接器类管线NewCo交易中，康诺亚的CM536、维立志博的LBL-051，都还处于临床前研究阶段。此前，有从业者对动脉网分析，从风险和收益平衡的角度出发，投资机构往往会选择处于I期临床试验前后的管线作为NewCo标的。而康诺亚和维立志博完成的这两笔交易，显然跳出了这个常识框架。 7月9日，康诺亚与Belenos Biosciences宣布，双方就两款双特异性抗体药物CM512和CM536的独家许可协议达成共识，将后两者者的大中华地区以外的全球研究、开发、注册、生产及商业化权利，授予Belenos Biotech。尽管没有公布相应靶点，业内纷纷推测，CM512和CM536均出自康诺亚的nTCE双抗平台。毕竟此前，康诺亚在T细胞衔接器领域战绩不俗，在研管线中的CD20/CD3、BCMA/CD3、GPC3/CD3等多款药物临床进展领先。 无独有偶，11月7日，维立志博与风险投资公司Aditum Bio宣布，基于维立志博全球首创CD19xBCMAxCD3三特异性T细胞衔接器抗体LBL-051，成立新药研发公司Oblenio Bio，并达成了独家选择权及许可协议。据报道，LBL-051是应用维立志博自主研发并具有知识产权的技术平台LeadsBody™开发的新型三特异性T细胞衔接器。LBL-051通过同时靶向CD19和BCMA，有望在多种抗体介导的自身免疫性疾病中清除更广泛的病理性B细胞，从而激发更强效且持久的疗效。 这两款新药管线均在没有得出关键的临床实验数据，即得到投资机构青睐，可见投资机构和他们为之服务的MNC，对优质T细胞衔接器类药物资产的需求，已经十分迫切。 另一方面，海外投资机构也愿意为获得相对成熟的T细胞衔接器管线资产，而给出更高的首付款。8月，嘉和生物宣布与TRC 2004订立许可协议以及股权协议。根据许可协议，嘉和生物已同意授予被许可人全球独家许可（不包括中国大陆、香港、澳门及台湾），以开发、使用、制造、商业化及以其他方式利用GB261。作为对价，嘉和生物将获得TRC 2004一定的股权、数千万美元的首付款、最高可达4.43亿美元的里程碑付款，及占净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。 GB261是嘉和生物的核心资产之一。作为一种新型差异化CD20/CD3双特异性T细胞衔接器，GB261能够和CD3低亲和力结合，并保持Fc功能。此前，嘉和生物已经在中国和澳洲，成功完成GB261针对B-NHL(DLBCL和FL)进行的I/II期多中心研究。结果显示，GB261有非常优越的安全性和有效性。 次月，岸迈生物宣布与Vignette Bio就岸迈生物靶向BCMA的T细胞衔接器分子EMB-06，达成了一项授权许可协议。根据协议，岸迈生物将授予Vignette在大中华区（包括中国大陆，香港，澳门和台湾地区）以外开发和商业化EMB-06的独家权利，而岸迈生物将保留EMB-06在大中华区的权利。 作为对价，岸迈生物将以现金和Vignette股权的形式收取总计6000万美元的首付款对价，并将有权收取最多5.75亿美元的开发、上市、和商业化的里程碑付款，以及基于净销售额的收入分成。据了解，EMB-06是在岸迈生物的T细胞接合平台下开发的首个TCE分子，也是岸迈生物第三个获批临床试验的项目。 从交易对价可以看出，投资机构为GB261和EMB-06这两笔相对成熟的T细胞衔接器资产所支付的首付款十分可观。相比，2021年前后的投融资热潮时期完成的NewCo交易，这两笔交易的首付款并没有缩水。 无论标的的选择还是定价，T细胞衔接器类药物资产都在NewCo交易中变得炙手可热。 02 老树发新枝 实际上，T细胞衔接器类药物并非新鲜事物。早年，T细胞衔接器类药物和细胞治疗曾共同被是为治疗恶性肿瘤的新希望。 所谓T细胞衔接器类药物，其本质是双特异性抗体药物，特点在于结构简单，不含 Fc 片段，将两个单链抗体由短肽链连接，仅保留两个抗原结合位点以行使功能。这两个单链一侧识别肿瘤表达抗原，比如CD19、CD33、BCMA等，另一侧则特异性识别CD3，即T细胞受体复合物的成分之一。 T细胞衔接其类药物的底层逻辑，就是连接T细胞和肿瘤靶细胞，引起T细胞活化，从而杀伤肿瘤靶细胞。不过，在很长一段时间里，T细胞衔接器的应用都局限在特定的血液瘤治疗，适应症突破艰难，临床和商业价值十分有限。T细胞衔接器曾一度被认为是过时的技术，一些早期从事这类药物开发的企业，甚至砍掉了相关管线。 时下大热的NewCo交易，其本质是MNC收购新管线的前置环节。NewCo交易热门标的的背后，也是MNC研发重心的腾挪。随着安进的小细胞肺癌新药Imdelltra上市，人们又再重新审视T细胞衔接其类药物的价值。实际上，伴随着多种适应症的突破，尤其是在自免疾病上的治疗潜力被证实，T细胞衔接器类药物正重新走到聚光灯下，成为MNC的兵家必争之地。 首先，近年来，随着CD3/CD20、CD3/CD19、CD3/BCMA等明星靶点新药的突破，T细胞衔接其类药物拓展了多个关键的血液瘤适应症。作为竞争最为激烈的靶点组合之一，CD3/CD20双抗为非霍奇金淋巴瘤(NHL)等血液肿瘤提供新治疗策略。目前，共有3款CD3/CD20双抗获批上市，其中，艾伯维的pcoritamab获批用于治疗复发性/难治性(R/R)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)及滤泡性淋巴瘤(FL)患者，罗氏的Glofitamab获批治疗R/R DLBCL患者，而罗氏的Mosunetuzumab则获批治疗R/R FL惠者。 而安进的Blinatumomab作为全球首个获批上市的CD3/CD19双抗，上市后即表现出强大的商业化潜力，2021年至2023年间，Blinatumomab的销售额分别为4.72亿美元、5.83亿美元和8.61亿美元。据了解，Blinatumomab被批准用于治疗成人和儿童R/R BCP-ALL患者以及成人和儿童第一次或第二次完全缓解后，微小残留病(MRD)大于或等于0.1%的BCP-ALL患者，并且已经进入中国市场。 此外，在多发性骨髓瘤的明星靶点BCMA，也有T细胞衔接器药物上市。现阶段，全球共有2款CD3/BCMA双抗获批上市，分别为强生/Genmab的Teclistamab以及辉瑞的Elranatamab，均被FDA批准用于治疗复发或难治性(R/R)多发性骨髓瘤(MM)患者。 其次，伴随靶点筛选、肿瘤微环境控制等技术细节的优化，T细胞衔接器药物开始在实体瘤中展露头角。以往，T细胞衔接器药物的实体瘤适应症开发，面临许多技术瓶颈。实体瘤中的肿瘤细胞靶点更容易在健康器官的组织上表达，这就容易导致器官出现致命性的免疫损伤和器官衰竭，即T细胞衔接器类药物的安全性有待提升。再如，在实体瘤的微环境中，借以发挥作用的T细胞数量可能不够或者受到多重抑制，导致体细胞衔接其类药物的有效性，在特定靶点中也不够明确。 如今，随着安进的新药Tarlatamab(CD3/DLL3)获批在美国上市销售，加上T细胞抗原CD3结合CLDN18.2、EGFR、HER2等肿瘤特异性高表达靶点药物在临床早期展现良好效果，T细胞衔接器类药物也开始拿实体瘤适应症。而从血液瘤向实体瘤的突破，让更多MNC看到了T细胞衔接其类药物的临床意义和商业价值。 最后，也是最重要的一点，最新的研究证实，T细胞衔接其类药物可以用于一些自免疾病适应症，而自免适应症正是MNC眼下拼抢的最热门领域。研究表明，针对部分B细胞介导的自免适应症，比如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、多发性硬化等，B细胞耗竭疗法可能成为一种潜在的治疗方法。 所谓B细胞耗竭疗法，即是利用抗体药物靶向结合B细胞表面抗原，比如CD20、CD19等，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用，或者补体依赖的细胞毒性作用，介导B细胞裂解，或者通过靶向B细胞存活需要的细胞因子，比如B细胞激活因子，来诱导B细胞凋亡，实现B细胞耗竭。此前，安进公布了CD3/CD19双抗Blinatumomab在6个难治性类风湿关节炎(RA)患者的初步数据。研究表明，Blinatumomab可以有效清除人体内的B细胞，从而降低致病性抗体产生，所有患者的临床疾病活动迅速下降，滑膜病变得到改善，并降低了自身抗体水平。 有媒体指出，实际上，许多MNC都寻求T细胞衔接器药物，目的都是为了在自免疾病领域布局更强有力的管线。老树发新枝的T细胞衔接器类药物，竞争已然十分激烈。 03 赛道上挤满中国药企 现阶段，全球进入临床试验阶段的超120款T细胞衔接器药物中。动脉网梳理发现，其中竟有近半数的临床阶段T细胞衔接器药物，有中国药企参与或者主导开发。除了前面提到已经完成交易的几家Biotech外，在CD19/CD3、CD20/CD3、CD3/CLDN-18.2、CD3/DLL3等靶点的T细胞衔接器类开发中，国内Biotech跑在了全球新药研发的前列。 其中，同润生物的CD19/CD3管线CN201在8月被默沙东收购，首付款7亿美金、后续基于开发和获批相关进展还将有最高6亿美元的里程碑付款。据医药魔方NextPharma数据库，截止该交易宣布时间，以首付款计，这笔交易全球范围内单一资产排名第二，中国排名第一。而这家低调的Biotech之所以能完成如此两眼的交易，除了CN201管线本身幸运踩中自免药物开发的浪潮外，更重要的原因在于，这是国内唯一一个做到临床阶段，并且产生临床数据的同类管线，临床进展处于全球第一梯队。 此外，布局CD20/CD3靶点管线的天广实生物、布局CD3/CLDN-18.2靶点管线的和铂医药、布局CD3/DLL3靶点管线的齐鲁制药等，研发进展都处于相应靶点开发的全球前列。 其中，2022年12月，天广实生物自主研发的CD20/CD3药物MBS303获得临床试验默示许可，将开展治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的1/2期临床试验，研发进展仅次于再生元和再鼎医药共同开发的奥德罗奈昔单抗。2022年4月，和铂医药将CLDN18.2/CD3双抗HBM7022全球化开发和商业化权益授予给阿斯利康，获得2500万美元收入款。眼下，HBM7022正在全球开展I/II期临床试验，用于实体瘤，是全球研发进展最快的同类药物。 另一方面，值得注意的是，创新的三靶点T细胞衔接器类药物开发，正在成为国内Biotech在这一细分领域的独特优势。2024年10月，恩沐生物开发的CD19/CD20/CD3三特异性抗体CMG1A46被GSK天价收购的消息，曾引发行业关注。根据协议，恩沐生物将获得3亿美元（约21.39亿人民币）的首付款，和总计 5.5 亿美元的程碑付款，GSK将获得 CMG1A46 的全部全球权利，后续重点关注该药物在B细胞驱动的自身免疫性疾病领域的潜力。这也让恩沐生物成为继同润生物之后，第二家因为T细胞衔接其类药物交易，一炮而红的国内Biotech。 另据动脉网查询，天广实生物\康源博创的BCMA/CD3/GPRC5D靶点管线MBS314、和信达生物的BCMA/CD3/GPRC5D管线IBI3003，分别在国内外开展多发性骨髓瘤的I/II期临床试验，进展在同类药物中最快，而泽璟制药的CD3×DLL3×DLL3靶点管线ZG006，正在国内开展小细胞肺癌和其他实体瘤的I/II期临床试验，并且已经获批在美国开展临床试验，进展同样为全球同类药物中最快。 NewCo交易让T细胞衔接其类药物重新成为投资机构和MNC关注的重点，而在这个国内Biotech优势明显的赛道上，我们也期待看到更多重磅交易，来有效推动新药的研发。 中国创新药生态体系正在发生深远的变革，NewCo是创新药企解决融资难、BD难的新思路，优化了创新药资产与资金匹配的流程，融合了资产交易和权益交易。但行业仍在摸索阶段，不知道如何操作、把握时机！为此，动脉网联合纽扣资本，将于12月6日在上海举办“China NewCo Summit”，预期通过实务讲演讨论及资源链接，让创新药企高管及相关方，一边掌握NewCo要点，一边实现相应的资源链接。参会报名、获取会议议程请点击下方二维码联系工作人员。 *封面图片来源：神笔PRO 如果您认同文章中的观点、信息，或想进一步讨论，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台