TARLATAMAB-DLLE

2025年1月，Immunome完成1.5亿美元融资，此轮融资将推动核心管线的临床转化。3月，Immunome宣布靶向ROR1的ADC（抗体-偶联药物）IM-1021完成I期临床试验首例患者给药。其核心产品管线Varegacestat（AL102）Ⅲ期RINGSIDE试验也已完成入组，预计2025年下半年公布顶线数据。Immunome的核心竞争力是快速抗体筛选与精准递送技术。高效、精准且安全性高的治疗优势突破了传统癌症治疗中“脱靶损伤”与研发周期过长的行业瓶颈。这家临床阶段的靶向肿瘤学公司已累计融资5.989亿美元、21轮资本加持——成立17年的Immunome，凭什么让投资者持续买单？01利用天然抗体解决脱靶损伤的精准性难题传统化疗与放疗的局限性在于其作用机制缺乏特异性，药物或辐射在攻击癌细胞的同时会无差别损伤快速分裂的健康细胞（如骨髓、消化道细胞），导致患者免疫力下降、脱发等严重副作用。这种攻击对人体健康组织损伤率高达60%。以胰腺癌为例，传统放疗虽能缩小肿瘤，但患者容易出现消化道溃疡等严重并发症。据塔夫茨药物开发研究中心数据，开发一款新药平均耗时10年、耗资26亿美元左右，且90%以上候选药物的临床表现会因脱靶或毒性问题而以失败告终。传统抗体筛选需要从数万种化合物中“大海捞针”，肿瘤药物研发普遍面临周期长、成本高的挑战。Immunome的优势在于其独特的ADC研发管线思路。它通过新型拓扑异构酶抑制剂HC74载荷与差异化靶点选择瞄准了实体瘤与血液瘤的未满足需求。同时，Immunome的管线布局兼具平衡性与前瞻意识。通过ADC与RLT（放射性配体疗法）双管齐下的方式减少靶点失败风险，提高商业效益。在了解核心管线之前，我们首先要厘清其核心技术，包括抗体筛选到精准递送的两大技术基石：MemoryB平台和Targeted Effector平台。● Memory B细胞技术：从患者体内“借力”的抗体发现平台MemoryB细胞杂交瘤技术平台经过样本提取、细胞融合、抗体筛选三个流程：首先，平台从患者血液或肿瘤组织中分离出记忆B细胞，这些细胞因接触过肿瘤抗原而天然携带抗肿瘤抗体信息；然后将记忆B细胞与骨髓瘤细胞融合，形成杂交瘤细胞，使其具备无限增殖能力；最后通过高通量筛选技术，从杂交瘤细胞中筛选出针对特定肿瘤抗原的高效抗体。相较于传统疗法，这一突破提高了抗体亲和力与特异性。对于耐药性患者而言，药物递送效果会逐步减弱。耐药性肿瘤往往通过基因突变或表观遗传改变产生新抗原（Neoantigens），这些抗原在传统疗法中难以被靶向。Immunome的MemoryB细胞杂交瘤技术直接从患者体内提取记忆B细胞，这些细胞天然携带针对肿瘤特异性抗原的抗体信息。因此尤其适用于耐药肿瘤和罕见靶点。● Targeted Effector：放疗剂量提升5倍的“制导系统”Immunome的Targeted Effector平台通过模块化设计解决了肿瘤治疗的核心矛盾——如何在最大化药物杀伤力的同时避免脱靶损伤。该平台能够根据不同靶点特性适配最优的效应分子与递送策略。对于需要强效细胞杀伤的靶点，平台可调用拓扑异构酶抑制剂HC74等毒素载荷，并通过半胱氨酸定点偶联技术实现药物抗体比，同时维持稳定性；而对于实体瘤微环境等复杂场景，则切换至放射性核素策略，利用碘苯基白蛋白结合域延长药物循环时间，使肿瘤组织暴露量显著提升。传统ADC受限于内化效率低的靶点难以成药，而Targeted Effector通过辐射旁杀效应覆盖周边细胞，使原本不可成药的基质靶点FAP转化为有效靶标。其次是连接子技术：蛋白酶可裂解连接子确保毒素仅在肿瘤细胞内释放，pH敏感型连接子则针对肿瘤微酸环境激活。如IM-1021的蛋白酶敏感linker仅在肿瘤细胞内释放毒素，降低脱靶毒性。这些特性是IM-3050在胶质瘤模型中单次给药即实现肿瘤消退的关键原因。从研发效率看，团队完成新靶点抗体筛选后可直接调用经过验证的效应器模块进行组装。FAP配体到IM-3050的管线开发仅耗时11周，而传统放射性药物开发平均需9个月。除了研发效率的提升，该平台通过“配体-效应分子”复合物实现精准治疗，利用小分子配体实现抗体级靶向性，精准递送放射性同位素或细胞毒素，使177Lu-FAP的肿瘤辐射剂量较传统放疗提升5倍，同时减少健康组织损伤。该平台还具有强大的可拓展性。单个靶点验证后（如FAP-RLT），可快速切换至类似靶点。其次，ADC+RLT双路径并行的平台优势即使当某一类靶点临床失败时，平台技术也可迅速转向其他方向。02ADC先行，多靶点管线协同发展Immunome目前有三款产品管线进入临床阶段。核心管道项目是varegacestat（原AL102），一种γ分泌酶抑制剂。IM-1021（ROR1 ADC）和IM-3050（RLT）。● Varegacestat （AL102）：针对罕见肉瘤的口服靶向药硬纤维瘤是一种罕见肉瘤，美国约5500-7500名患者面临无有效系统治疗的困境。Immunome的AL102（Varegacestat）是一款口服γ分泌酶抑制剂，通过阻断NOTCH通路抑制肿瘤生长。其机制核心在于抑制γ分泌酶对Notch受体的切割，阻止致癌性Notch胞内结构域（NICD）的释放与核转位，从而截断下游促生存基因（如HES1、MYC）的激活。针对手术难根治、化疗无效的硬纤维瘤，Ⅱ期试验显示1.2mg每日剂量组客观缓解率（ORR）达64%，显著优于历史对照（化疗ORR<10%）。此外，通过优化γ分泌酶亚型选择性，将卵巢功能障碍风险降至55.6%（同类药物nirogacestat为75%），规避了传统Notch抑制剂常见的胃肠道毒性。● IM-1021（ROR1 ADC）：双倍载药量克服实体瘤耐药性实体瘤的耐药性本质上是肿瘤细胞在基因组不稳定性驱动下，通过多重机制逃避药物杀伤的过程。针对在非小细胞肺癌（NSCLC）、三阴性乳腺癌（TNBC）等癌种中高表达的ROR1（受体酪氨酸激酶），Immunome开发了IM-1021（靶向ROR1的 ADC）。该药物采用DAR8（通过在抗体上稳定连接8个毒素，实现“高载药量”与“稳定性”的平衡，载药量是传统ADC的2倍）设计，搭载TOP1抑制剂HC74载荷，兼具旁杀效应与优化的抗体亲和力。此款药物已于2025年一季度完成I期首例患者给药，起始剂量2mg/kg。临床前数据显示，其在TNBC（MDA-MB-468）和NSCLC PDX（人源肿瘤异种移植模型）中可实现完全缓解（CR），且与默克同类药物MK-2140相比耐受性更优，未来计划扩展至弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等适应症。除了临床阶段产品，IM-1617、IM-1335 和 IM-1340，均为临床前ADC，靶向多种实体肿瘤中表达的未公开靶点。● IM-1617：激活“冷肿瘤”免疫应答的双功能ADCIM-1617针对传统免疫疗法失效的“冷肿瘤”设计。冷肿瘤（Cold Tumor）指免疫细胞（尤其杀伤性T细胞）无法浸润或活化的肿瘤类型。这类肿瘤微环境中缺乏免疫细胞浸润，且充满抑制性细胞（如Treg、M2型巨噬细胞）和抑制因子（如TGF-β、IL-38）。传统免疫疗法失效是因为PD-1抗体这类药物需要依赖预先存在的T细胞才能起效，但冷肿瘤里T细胞要么进不去，进去了也会被免疫抑制因子干扰。IM-1617的聪明之处在于创新性地融合了TLR7/8激动剂载荷。这款ADC通过靶向肿瘤特异性抗原CLDN18.2，将免疫刺激因子精准递送至胃癌及胰腺癌病灶内部，打破免疫抑制微环境。临床前数据显示，药物在诱导肿瘤细胞凋亡的同时，激活了肿瘤浸润性T细胞和树突细胞，将“冷肿瘤”转化为对PD-1抑制剂敏感的“热肿瘤”。● IM-1335：破解小细胞肺癌耐药难题的DLL3瞄准小细胞肺癌患者治疗后的快速复发困境，IM-1335采用双表位抗体靶向DLL3（一种在多种恶性肿瘤中特异性表达的细胞表面蛋白，尤其在神经内分泌肿瘤中扮演关键角色）的膜近端结构域。该设计有效阻断Notch信号反馈激活——这种机制正是导致化疗及Tarlatamab耐药的关键因素。其搭载的新型拓扑异构酶抑制剂HC74经脑部富集改造，穿透血脑屏障的能力提升5倍，对脑转移灶展现出强效清除力。在循环肿瘤细胞模型中，单次给药即可清除99%的DLL3阳性肿瘤干细胞。● IM-1340：克服HER2耐药谱系的智能化抗体药物针对HER2阳性乳腺癌的继发性耐药问题，IM-1340通过三重机制突破传统ADC局限。其抗体能同时结合HER2受体结构域Ⅱ与Ⅳ，有效阻断曲妥珠单抗无法抑制的HER2-HER3异源二聚体形成。连接子采用肿瘤微环境pH敏感设计，仅在酸性肿瘤组织中释放强效载荷AS269。创新的“旁杀效应增强剂”更促使药物扩散至低HER2表达细胞。在携带HER2 L755S/T798I双重耐药突变的模型中，IM-1340使肿瘤逐步消退且6个月内无复发，这种对耐药突变谱系的广谱覆盖能力，为晚期乳腺癌患者带来长期生存新希望。03RLT助力，克服肿瘤微环境屏障难题除了ADC药物，RLT（放射配体疗法）也是Immunome公司重点推进的研发方向。其核心管线是IM-3050。在实体瘤治疗中，肿瘤微环境屏障是一大核心难题。这一屏障由癌相关成纤维细胞（CAFs）、免疫抑制因子及肿瘤细胞异质性共同构成，传统药物往往难以突破。常见的化疗药物在实体瘤中的响应率常低于20%，而抗体药物因分子量过大也难以穿透基质层。Immunom的RLT疗法通过精准靶向——长效循环——辐射协同三步对这一屏障实现了精准摧毁。以IM-3050为例，它通过结合177-Lu同位素与白蛋白结合域，克服了传统ADC靶向FAP内化率低的缺陷。首先是精准靶向。他们瞄准了癌相关成纤维细胞（CAFs）表面特异性高表达的FAP蛋白（这种靶点在75%实体瘤中显著富集），团队开发的先导化合物IM-3050展现出超强结合力（Kd<1 pM），这种结合作用让药物像磁铁般精准吸附在肿瘤微环境的核心构筑者上。然后是药物持久循环问题。研究人员通过独创的碘苯基白蛋白结合域改造技术，成功将药物血浆暴露量（AUC）提升至竞品的20倍（70,531 vs. 3,862 h•ng/mL），同时将半衰期延长至6小时。这种改造让更多有效成分能够突破屏障在肿瘤组织持续积累。最后是辐射协同机制。其搭载的177Lu核素持续释放高能β射线，在精准清除FAP阳性CAFs细胞的同时，凭借2mm辐射半径形成强大的“旁杀效应”可同步摧毁周边肿瘤细胞，瓦解了肿瘤赖以生存的微环境生态。2025年第一季度，Immunome已提交IM-3050的IND（研究性新药申请），计划下半年启动I期试验。临床前研究显示，单剂量治疗可使U87MG胶质瘤模型肿瘤消退，且未观察到严重不良反应、安全性良好。04ADC老将掌舵，即将迎来实验室到市场的“惊险一跃”Immunome的竞争力也源于复合型人才团队。2024年，新任CEO ClaySiegall博士的加入标志着Immunome的战略转型，计划在2026年前推动至少两款管线进入Ⅱ期临床，并通过技术授权合作扩大全球市场覆盖。他曾主导多款ADC药物的商业化，具有从技术验证到临床转化的丰富经验。首席科学官JackHiggins博士深耕抗体工程领域，将MemoryB细胞平台的抗体筛选周期压缩至传统方法的1/3，显著加速管线迭代。首席技术官PhilTsai凭借在Moderna的技术运营背景，推动TargetedEffector平台的商业落地。Immunome团队研发的商业价值有目共睹。至今，Immunome累计融资5.989亿美元，共经历21轮融资。具体情况如下表：但Immunome的融资结构并不均衡。其中，Post-IPO融资占比超70%。新增股份会降低现有股东的持股比例，现有股东的权益面临被稀释风险。生物医药创新长周期、高投入的行业特性让很多中小型Biotech面临生存难关。Crunchbase数据显示，2024年Immunome 收入为904万美元。虽然公司收入依然呈现下滑趋势（同比下降 35.5%），但相较2023年亏损收窄。如果您想对接文章中提到的项目，或您的项目想被动脉网报道，或者发布融资新闻，请与我们联系；也可加入动脉网行业社群，结交更多志同道合的好友。近期推荐声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。文中如果涉及企业信息和数据，均由受访者向分析师提供并确认。动脉网，未来医疗服务平台

氨基观察-创新药组原创出品作者 | 沙晓微围绕DLL3（Delta样配体3）靶点的竞争，日趋激烈，已经从双抗进入到三抗时代。罗氏的RO7616789、默沙东的MK-6070，都是已进入临床阶段的靶向DLL3的三抗。如今，国内企业也在加入这场竞争。在今年的ASCO大会上，泽璟制药的DLL3三特异性抗体药物ZG006引发了市场关注。ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然预示着，随着市场对DLL3靶点兴趣度的增加，对技术和理念的要求也将变得更高。/ 01 /三抗的野心DLL3靶点的热度，是由双抗带动起来的，其中的主角是安进的Tarlatamab。2024年5月16日，FDA加速批准了Tarlatamab用于治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者。相比TCE，三抗则通过“共刺激”或“多价结合”的设计，试图在稳定安全性的前提下提高抗肿瘤疗效。从分子结构上看，ZG006是一种靶向CD3与两个不同DLL3表位的三特异性抗体。其设计理念在于，通过不同DLL3表位的识别实现双位点识别。在此基础上，抗CD3结合T细胞，将T细胞拉近肿瘤细胞，并利用T细胞特异性杀伤肿瘤细胞。这样的药物设计使得在低表达肿瘤背景下也能形成稳定的整合。ZG006的“双重靶向+单点激活”设计在稳定安全性的前提下提高疗效，同时降低非特异性T细胞活化风险。除了泽璟制药的ZG006，罗氏的RO7616789以及默沙东的MK-6070都是已进入临床阶段的靶向DLL3的三特异性抗体。其中，MK-6070是默沙东斥资6.8亿美金收购Harpoon Therapeutics，所获得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。与ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗体为纳米抗体，结合CD3的抗体为scFv形式，而Ablumin的加入目的是为了延长半衰期。/ 02 /未来谁能脱颖而出三抗能否脱颖而出还不得而知，但充分说明了市场对于DLL3的期待。DLL3作为一种Notch抑制配体，其过表达可促进小细胞肺癌细胞的生长及迁移侵袭能力，还参与影响肿瘤对铂类化疗的耐药性。超过80%的SCLC和其他高级神经内分泌癌（NEC）细胞表面过表达DLL3蛋白，这种与正常细胞差异表达及定位特征使其成为SCLC的重要治疗靶点。考虑到SCLC当前有效疗法稀缺，自然也会吸引药企不断入局。在DLL3靶点上，不仅有TCE的竞争， ADC的表现同样不可忽视。提到DLL3的ADC药物，都会想到艾伯维的Rova-T。早期临床研究结果出色，使其直接跳过二期临床开展大规模的三期实验，但最终未能成功闯关。艾伯维58亿美元的教训，并没有阻挡DLL3在ADC领域的前进。就在今年5月16日，恒瑞医药登记了一项DLL3 ADC药物SHR-4849，并宣布启动一项联合其他抗肿瘤药物在恶性实体瘤患者的多中心、开放标签的二期临床研究。在早期临床试验中，11位可评估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客观缓解率（ORR），且安全性较好。再鼎医药的DLL3 ADC药物ZL-1310同样表现喜人。刚刚落幕的ASCO 2025大会上，再鼎医药公布了ZL-1310治疗ES-SCLC全球1a/1b期临床数据。在74例可评估患者中，ORR达67%，并在22例存在脑转移患者中观察到68%的ORR。可以说，在DLL3这个“老”靶点上，技术迭代带来的惊喜会一直存在。当然，对于部分入局者来说，如果实力不够，也可能意味着被淘汰。PS：欢迎扫描下方二维码，添加氨基君微信号交流。