TARLATAMAB-DLLE

编者按 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）侵袭性强、进展迅速，长期被视为肺癌治疗中的难点。免疫检查点抑制剂联合化疗虽已成为一线标准方案，一定程度上改善了患者生存，但多数患者仍在1～2年内复发，胸内局部控制不足仍是临床面临的主要挑战。如何在免疫化疗基础上联合局部放疗或新型药物，是领域内持续探索的方向。 2026年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在芝加哥盛大召开。本届大会，来自挪威圣奥拉夫医院的Bjørn Henning Grønberg教授公布了TRIPLEX III期研究的重磅结果（摘要号：LBA8005）。该研究首次在ES-SCLC一线化免治疗中同步加入胸部放疗，旨在探索“免疫+化疗+同步放疗”三联模式的生存获益。会议现场，《肿瘤瞭望》特邀Grønberg教授接受专访，深度解读TRIPLEX研究的设计初衷、剂量选择、亚组分析及对未来ES-SCLC治疗方向的启示。 研究介绍 研究背景 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的标准治疗是化疗联合免疫治疗。虽然免疫治疗延长了患者的总生存期（OS），但获益仍然有限，大多数患者会在1到2年内复发。此前一项III期研究显示，在单纯化疗（当时的标准治疗）之后进行胸部巩固放疗可能带来生存获益。同时，临床前研究提示，放疗与免疫治疗同步进行可能有协同效应。因此，研究者设计了这项III期试验，目的是验证在化疗联合度伐利尤单抗的基础上，同步加入胸部放疗能否进一步改善ES-SCLC患者的生存。 研究方法 本研究为开放标签、随机对照的III期临床试验，在挪威、瑞典、爱沙尼亚、冰岛和荷兰的23家医院开展。入组患者需满足以下条件：确诊小细胞肺癌、未接受过治疗、IV期或III期（但不适合根治性同步放化疗）、ECOG体能状态评分为0或1分、胸部至少有一个可测量病灶。允许无症状或稳定的脑转移患者入组。患者按1:1随机分配至两组，分层因素为是否存在肝转移和脑转移。 对照组 接受4个周期的度伐利尤单抗（1500 mg）、卡铂（AUC=5）和依托泊苷（100 mg/m2体表面积，第1天静脉输注；第2-3天静脉输注或第2-4天口服）。之后使用度伐利尤单抗1500 mg每4周一次进行维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或患者退出。 试验组 在同样化免治疗的基础上，于首次化免输注后第21至28天（即第2与第3周期之间）开始同步胸部放疗。放疗方案为30 Gy分10次照射，每日1次，每周5次。放疗采用调强放疗（IMRT）或容积旋转调强技术（VMAT），并推荐每日锥形束CT引导。靶区勾画原则：尽可能照射所有胸部病灶，至少应照射那些压迫中央气道、大血管或神经的病灶。正常组织剂量限制：平均肺剂量≤12 Gy，肺V20<30%，肺V5<55%；平均心脏剂量<35 Gy；脊髓和食管的D0.03cm3 ≤30 Gy。 对于治疗有反应的患者，允许进行预防性脑照射（25-30 Gy）；脑转移患者可接受全脑放疗（20-30 Gy）。 统计假设：假设同步胸部放疗能将1年总生存率从53%提高到66%。设定双侧α=0.05，β=0.20，每组需128例患者，预计15%的脱落率，计划纳入302例患者。期中分析分配α=0.0054，若双侧p≤0.0054则提前终止；最终分析显著性界值为p≤0.0492。 研究结果 患者入组与处置 研究于2022年1月开始入组，2025年9月根据安全性与数据监测委员会的建议提前终止。终止原因包括：试验组严重不良事件更多、非小细胞肺癌原因导致的死亡更多，且期中分析未显示放疗的生存获益。 共随机化入组228例患者，其中试验组115例，对照组113例。试验组中有10例未接受放疗，原因包括：死亡6例、医生建议省略放疗2例、肺肿瘤体积过大1例、患者退出1例。因此，最终接受放疗的患者为105例。对照组113例均接受了化免治疗。 基线特征 两组患者的基线特征均衡，包括年龄、性别、体能状态、分期、肝转移、脑转移等关键预后因素。 治疗情况 放疗剂量与完成情况：放疗中位剂量为30 Gy（范围21-30 Gy）。有4例患者接受的剂量低于30 Gy，其中1例为21 Gy，2例因咯血提前停止放疗，1例为非计划性减量。 后续治疗：疾病进展后，试验组64.3%的患者接受了后续治疗，对照组为69.0%。后续治疗方案主要为含铂双药化疗。 疗效反应 试验组客观缓解率（ORR）为47.8%（55/115），对照组为37.4%（42/113）。 生存分析 总生存率（OS）：试验组为78.8%，对照组为70.4%。总生存期的Kaplan-Meier曲线显示两组无显著差异，未观察到放疗的生存获益。 无进展生存期（PFS）：两组的PFS曲线同样未分离，放疗未改善PFS。 安全性 不良事件：任意级别不良事件发生率分别为试验组87.8%，对照组69.9%。最常见不良事件以血液学毒性为主（中性粒细胞减少、贫血、血小板减少），两组发生率相近。试验组中放射性相关不良事件（如放射性肺炎、食管炎）明显增加。从严重不良事件（SAE）累积数量来看，试验组更多。 治疗相关死亡：同步胸部放疗显著增加了治疗相关死亡风险（15例 vs 2例，p < 0.001），且死亡事件不仅发生在放疗期间，也发生在化免治疗早期。这一安全性信号是研究提前终止的重要原因之一。 亚组分析 无论是否完成全部4周期化免治疗，无论是否有肝或脑转移，均未发现能从放疗中获益的亚组。 研究结论 在化疗联合度伐利尤单抗的基础上，同步加用胸部放疗（30 Gy/10次）未能改善ES-SCLC患者的总生存期或无进展生存期，且放疗组不良事件和治疗相关死亡更多。该项III期研究不支持在免疫化疗时代常规对ES-SCLC患者同步使用胸部放疗。 研究者说 《肿瘤瞭望消化时讯》 ✓ 祝贺您的研究入选 ASCO LBA。首先，请您分享开展TRIPLEX研究的核心初衷是什么？为何选择“免疫+化疗+同步胸部放疗”联合模式？该方案在ES-SCLC中的有效性和安全性如何？ Bjørn Henning Grønberg教授 开展TRIPLEX研究的背景是，广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）仍然亟需更有效的治疗。虽然免疫治疗的加入延长了患者生存，但大多数患者仍在1～2年内复发。既往Dutch系列研究数据显示，在单纯化疗（当时的标准治疗）之后进行胸部放疗巩固，可能带来生存获益。此外，临床前研究提示，放疗与免疫治疗同步使用可能存在协同效应。这些因素共同构成了本研究的设计基础。 我们研究中最关键的一点是：放疗在首次化免输注后3～4周即同步开始，而大多数其他探索胸部放疗的试验，则是在化免全部完成后才进行巩固放疗。 然而，从结果来看，本试验明确为阴性。主要终点总生存期（OS）以及无进展生存期（PFS）均未显示出任何疗效信号。放疗组不良事件更多，更重要的是，治疗相关死亡也显著增加。 ONCOLOGY FRONTIER：Firstly, could you share the core rationale for conducting the TRIPLEX study? Why did you choose the combination of “immunotherapy plus chemotherapy plus concurrent TRT”? What are the efficacy and safety of this regimen in ES-SCLC? Prof. Bjorn Henning Gronberg：The background of the trial was that we still need better treatment for extensive-stage small cell lung cancer. The addition of immunotherapy prolonged survival, but most patients still relapse within 1 to 2 years. There are data from an older Dutch trials suggesting that consolidation of thoracic radiotherapy after chemotherapy alone, which was the standard treatment back then, might prolong survival. And there are preclinical data suggesting that there is a synergistic effect of giving radiotherapy concurrently with immunotherapy. That was the rationale for the design of the trial. I think the most important aspect of our trial is that radiotherapy is given 3 to 4 weeks after the first infusion of chemo-immunotherapy, while most other trials investigating TRT in extensive-stage small cell lung cancer administer the radiotherapy as consolidation after the chemo-immunotherapy. Overall, the study is clearly negative. There were no indications of an effect in terms of overall survival, which was the primary endpoint, or PFS. Overall, there were more adverse events, which in itself might not be too concerning, but there were also significantly more treatment-related deaths in the group that received thoracic radiotherapy. 《肿瘤瞭望》 ✓ 基于本次大会公布的研究成果，请您分享下TRIPLEX研究中剂量分割和治疗时机的选择分别依据哪些前期研究数据或临床考量？ Bjørn Henning Grønberg教授 我们选择的放疗剂量主要依据我前面提到的Dutch  CREST研究结果。同时，我们也考虑到在这类患者能够进行放疗的时间。在局限期小细胞肺癌（LS-SCLC）中，持续3～4周、每日两次的放疗是标准治疗；但对于广泛期患者，放疗更偏向姑息性目的，因此我们选择了更短的放疗方案。 ONCOLOGY FRONTIER：Based on the results presented at this year’s ASCO, could you share which previous data or clinical considerations informed the choice of dose fractionation and timing of radiotherapy in the TRIPLEX study? Prof. Bjorn Henning Gronberg：The dose that we chose is mainly based on the results of the Dutch CREST trial that I mentioned earlier. It’s also something about how much time you can spend on radiotherapy in these patients. In limited-stage small cell lung cancer, we believe that 3 to 4 weeks with twice-daily radiotherapy is the standard of care, but among patients with extensive-stage small cell lung cancer, it’s more like a palliative indication. For that reason, we chose a shorter radiotherapy schedule. 《肿瘤瞭望》 ✓ 根据研究结果，我们能否识别出哪些患者最有可能从巩固性局部放疗中获得明确的临床获益？研究是否显示了任何可能获益的亚组？ Bjørn Henning Grønberg教授 我们进行了多项亚组分析，但未发现任何能从放疗中获益的亚组。鉴于多数研究在化免治疗后才给予放疗，我们也专门分析了完成全部四个周期化免治疗的患者，结果同样没有获益迹象。这可能是因为该治疗对患者来说负荷过重——许多患者年龄较大、身体虚弱，且在我们地区大多有长期吸烟史。我们还进一步分析了不同亚组，包括无肝转移或无脑转移、预后最好的患者，结果仍然没有任何疗效信号。因此，我们认为这无疑是一项阴性试验。 ONCOLOGY FRONTIER：Based on the results, can we identify which patients are most likely to get a useful benefit from consolidative local radiotherapy? Does the study show any subgroup that may benefit? Prof. Bjorn Henning Gronberg：We have done some subgroup analyses, but we do not see any subgroup that seems to benefit from the radiotherapy. Since most of the trials give their radiotherapy after the chemo-immunotherapy, we also looked at the subgroup who completed all four chemo-immunotherapy cycles. And even in this group, there are no signs of a benefit. It could be that this is just too much for these patients, because many of them are quite old, frail. At least in our part of the world, most patients have a long history of tobacco smoking. So we also looked into different subgroups, including patients without liver or brain metastases, who are the ones with the best prognosis. Again, still no signal of an effect. So, in the way we see it, this is definitely a negative trial. 《肿瘤瞭望》 ✓ 未来ES-SCLC治疗领域还有哪些方向值得深入探索？ Bjørn Henning Grønberg教授 我想大家都在热切等待 DeLLphi 试验的结果。该试验正在探索在化免治疗基础上联合塔拉妥单抗（tarlatamab）能否延长生存，其 I/II 期研究数据已显示出很好的前景。目前我认为这是针对这类患者最有希望的方向。 ONCOLOGY FRONTIER：What other directions merit further investigation in the future treatment of ES-SCLC? Prof. Bjorn Henning Gronberg：I think we are all eagerly waiting for the results of the DeLLphi trial, investigating whether adding tarlatamab to chemo-immunotherapy prolongs survival, with very promising data from phase 1/2 studies. Right now, I believe that is the most promising approach for these patients. 专家简介 Bjørn Henning Grønberg 教授 挪威特隆赫姆大学医院圣奥拉夫医院肿瘤科医生 挪威科技大学临床与分子医学系教授 挪威危及生命疾病患者医学专家委员会成员 挪威肺癌研究小组董事会成员 国际肺癌研究协会（IASCL）、美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）成员 参考文献：Bjørn Henning Grønberg, et al. Concurrent thoracic radiotherapy (TRT), platinum/etoposide chemotherapy, and durvalumab immunotherapy in extensive-stage (ES) small cell lung cancer (SCLC): A phase III trial. 2026 ASCO, abstract#LBA 8005. （来源：《肿瘤瞭望》编辑部） 声 明 凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。