Buserelin Acetate

中国药科大学徐寒梅教授 摘要：多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着至关重要的作用。自1953年首个人工合成的具有生物活性的多肽问世至今, 全球上市的多肽药物有80多个, 有大量多肽药物进入临床研究。多肽类药物具有独特的优势:活性显著、特异性强、毒性较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少。综述了目前国内外多肽药物的发展情况, 希望对从事多肽类药物研发的同行有所帮助。 关键词： 多肽类药物 市场 临床研究 自1953年Robert Bruce Merrifield合成第一个具有生物活性的多肽起, 多肽类药物的研究发展迅猛, 国际上甚至还开展了针对多个受体的多肽类药物的研究。多肽合成技术的成熟, 进一步加快了多肽类药物的发展速度, 尤其在1990—2000年, 出现了大幅度的增长, 多肽药物的靶点不断增多、适应症更广泛、合成长度可超过50个氨基酸、成本大大降低。本文就多肽发展的现状以及未来趋势进行简要概述。1 多肽类药物简介 多肽一般是指少于100个氨基酸通过肽键连接而成的化合物, 其相对分子质量低于10 000。多肽类药物在治疗肿瘤、糖尿病、心血管疾病、肢端体肥大症、 骨质疏松症、胃肠道疾病、中枢神经系统疾病、免疫疾病以及抗病毒、抗菌等方面具有显著的疗效[1], 已在全球批准上市的多肽药物共有80余种, 其中抗肿瘤药物17种, 糖尿病治疗药物7种, 感染与免疫治疗药物16种, 血管与泌尿治疗药物9种, 其他药物31种 (见表1) [2]。 表1全球上市的多肽类药物 注:*:由于出现更好的替代品, 在美国已不再上市, 但在其他国家还在使用的药物。 1.1 多肽药物的来源 目前, 多肽药物共有3种获取途径, 分别是:1基因重组多肽;2化学合成多肽;3从天然生物中提取的多肽。我国在进行多肽药物申报过程中, 根据其来源不同, 分别按照生物制品、化学药物及生化药物划分, 目前多数多肽药物以化学合成为主。 1.2 多肽药物的作用靶点 目前多肽药物的主要作用靶点是G蛋白偶联受体 (GPCRs) [3], 在临床研究中有39% 多肽药物靶向GPCRs, GPCRs包括GLP-1受体和GLP-2受体、趋化因子4受体、阿片类受体、生长素受体、黑素皮质素受体、 催产素受体等。其他靶点还有细胞因子受体超家族和利钠肽受体家族。随着生物技术的发展, 多肽的作用靶点逐渐增加, 如细胞表面黏附因子、通道分子、酶、 缝隙连接蛋白等。针对这些不同靶点开发的多肽药物逐年增加。 1.3 多肽药物的优缺点 多肽药物的成药性高于一般化学药物, 其生物活性高, 特异性强, 毒性反应相对较弱, 在体内不易产生蓄积, 与其他药物的相互作用比较少, 与体内受体的亲和性比较好。鉴于此, 许多医药企业加大了多肽药物的研发力度, 特别是在肿瘤及糖尿病治疗领域, 已有多个多肽药物上市, 并取得了巨大的经济效益。 多肽药物虽然具有独特的优势, 但与小分子化学药物相比, 也有不足之处:即多肽分子的稳定性较差, 在体内容易被降解, 因而半衰期较短, 需要连续给药以维持其药效, 给患者带来不便。目前, 经过科学家多年的努力, 针对多肽药物容易降解的现象, 已有多种方法可以有效延长其体内半衰期。 1.4 延长多肽分子半衰期的方法 一般多肽分子的血浆半衰期较短, 从而使其应用受到限制。经过科学家多年的努力, 目前已建立了一系列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期。第一种方法是改变多肽的结构:从源头开始进行多肽链的设计, 在保证药效的前提下, 用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸;或者是增强多肽分子二级结构, 保护切割位点, 如形成环肽[3]。第二种方法是对多肽进行修饰, 国际上用聚乙二醇 (PEG) 修饰多肽的技术已经非常成熟, 已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市, 如PEG修饰干扰素[4-5]。第三种方法:多肽与白蛋白[ 人血清白蛋白 (HSA) 或牛血清白蛋白 (BSA) ] 结合, 如白蛋白与白细胞介素-2的融合蛋白;多肽与外源性或内源性HSA偶联, 如艾塞那肽与HSA形成重组白蛋白CJC-1134-PC, 其皮下注射给药的半衰期为8 d[6]; 通过基因工程, 使多肽与人免疫球蛋白的Fc片段形成融合蛋白[7], 例如度拉糖肽, 成人每周注射1次。使用其他修饰方法也可以改变多肽半衰期, 如脂肪酸衍生物地特胰岛素注射液[8]。改变多肽的剂型也是一种有效改善多肽半衰期的方法, 如治疗晚期前列腺癌的醋酸组氨瑞林植入剂, 将其原来每天给药1次延长到12个月给药1次[9]。2 多肽药物新剂型与给药途径 传统的多肽药物由于其室温下不稳定、在体内容易被降解的特点, 在应用时大部分为注射剂, 特别是静脉注射或静脉滴注为主, 主要制剂类型为冻干粉。 近年来, 随着各种递药系统的发展, 研究人员开发了多肽药物多种不同的制剂类型, 呈现出多种给药途径。 2.1 多肽剂型 目前上市的多肽药物制剂有微球、埋植剂、脂质体微乳纳米粒等。 微球: 微球包括缓释微球与原位微球。其中, 缓释微球是将多肽药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体。例如, 曲普瑞林是第一个上市的缓释多肽微球制剂, 缓释周期可达一个月。原位微球制剂是将生物可降解的聚合物与多肽药物制成注射液, 给药后, 聚合物会随着溶剂的扩散而固化, 形成微球, 达到控制释药的作用。例如亮丙瑞林缓释注射液 (商品名: Eligard) , 6个月注射给药1次。 埋植剂: 埋植剂可分为两大类, 即天然聚合物 (如明胶、葡聚糖等) 与合成聚合物[ 如聚乳酸 (PLA) ]。 临床上的多肽药物埋植剂有戈舍瑞林植入剂, 28 d给药1次。 脂质体: 多肽药物被包封在磷脂双分子层内所形成的脂质体制剂可以提高药物的稳定性, 且具有生物相容性好及免疫原性低的优点。最新研发的脂质体有PEG修饰长循环脂质体、柔性脂质体、免疫脂质体等。例如, 以聚丙烯酸酯脂质体包裹胰岛素, 口服该制剂后, 胰岛素药效明显增强[10]。 微乳: 疏水性多肽主要是分布在水包油 (O/W) 型微乳的分散相, 亲水性多肽的制剂为油包水 (W/O) 型, 后者居多。研究人员用微乳包裹多肽, 使多肽免受胃酸中酸性物质以及酶的影响, 从而提高多肽的稳定性, 延长其半衰期。例如, 将环孢素制成微乳剂后, 其口服生物利用度明显提高。 纳米粒: 纳米载药系统具有一定的靶向性, 并且可以保护多肽药物, 使其不接触到蛋白酶, 从而延长多肽药物的半衰期。纳米粒一般分为2种——聚合物纳米粒与固体脂质纳米粒。RGD多肽易在体内被清除, 在实体瘤模型动物中进行的研究表明, 壳聚糖纳米粒作为RGD多肽的载体, 可以有效延长RGD多肽在体内作用的时间, 增强其抑制血管增生的活性, 从而达到抗肿瘤的最佳效果[11]。 2.2 多肽给药途径 多肽药物给药途径分为两种:注射给药与非注射给药, 前者包括静脉注射、皮下注射、肌内注射, 后者包括口腔、鼻腔、眼部、舌下、经皮、肺部、直肠、 阴道给药等[12-13]。 相对于其他给药方式, 患者更倾向于口服给药, 但由于多肽分子的口服生物利用度低[14], 所以大部分还以注射给药为主。目前有少数多肽药物为口服给药, 如杆菌肽、环孢菌素、利那洛肽等, 这些药物的多肽结构较为稳定, 多为环肽。鼻腔给药方式简单, 且鼻腔内毛细血管丰富, 上皮细胞具有主动吸收功能, 故鼻腔给药成为理想的给药途径之一。临床使用的鼻腔给药多肽制剂以鼻喷雾剂为主, 如降钙素、布舍瑞林等。 随着新一代吸收促进剂 (烷基糖、PEG修饰的脂肪酸等) 的出现, 新的多肽药物鼻腔给药制剂被研发出来, 部分已经进入了临床试验[15-16]。 肺部因其表面积大、毛细血管丰富, 肺部给药剂型多为干粉吸入剂、定量型气雾剂。如吸入性胰岛素 (Afrezza) , 已于2014年6月27日被FDA批准上市[17]。 由于皮肤的酶活性低, 不会对药物产生降解作用, 经皮给药是有潜力的给药途径, 现在已有多种技术应用到临床, 如离子导入技术、电致孔技术、微针技术、 超声波技术。虽然多肽药物不易穿过皮肤, 但通过对以上这些新技术的应用, 多肽的经皮给药也有了新进展, 例如多肽药物BA058为人甲状腺激素相关蛋白类似物, 用于治疗骨质疏松, 采用微针阵列技术, 可通过角质层进入真皮, 使用方便, 现已进入Ⅱ期临床[18]。3 多肽药物的设计与发现 多肽药物一级结构由氨基酸组成, 可以先进行人工设计, 然后通过合成及基因重组技术获得;另外, 也可以从天然动植物中进行提取, 获得新的多肽组分或多肽成分。 3.1 天然活性多肽的发现 从自然界存在的生命体中提取分离单一的多肽分子, 通过一系列活性测定手段, 筛选出具有开发价值的活性多肽, 是多肽药物研发初期的新药发现模式。自然界中有许多多肽分子参与了机体的代谢、生理或病理等过程, 根据这些自然存在的现象也可以发现多肽的药用开发价值。例如艾塞那肽的成功上市就是很好的例子——胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 可抑制胃排空, 减少肠蠕动, 故有助于控制摄食, 减轻体重, 但其在体内的半衰期只有几分钟, 由此引发GLP-1类似物的研发热潮, 经过不懈努力, 人们成功研制了艾塞那肽, 该多肽药物作为糖尿病治疗药物成功上市。 3.2 基于肽库的多肽药物发现 利用化学降解或蛋白酶水解对一些天然蛋白质进行降解后, 就会有大量的多肽片段产生, 可以从中筛选出具有活性的多肽。另外, 构建生物合成肽库包括噬菌体肽库、细胞表面呈现肽库、以真核细胞为载体的肽库, 可以从中筛选先导多肽分子。随着合成技术的不断成熟, 目前很容易进行化学合成多肽库的构建及多肽药物筛选, 此类肽库可以通过随机合成一定长度的多肽而组建, 成本低、速度快。 3.3 基于蛋白质功能区域的多肽药物研发 蛋白质发挥其功能时, 有时仅需其部分功能区域, 并不需要全部序列, 通过基因敲除或者仅合成多肽功能片段的方式, 也可发挥药效, 从而避免了基因工程表达蛋白质的工艺繁琐以及高成本、难纯化等缺点。例如, 内皮抑制素可以抑制血管的增生, 从而起到抗肿瘤、抗类风湿性关节炎的作用, 根据内皮抑制素的功能片段, Xu等[19]研制出多肽HM-3, 其具有抑制血管增生的功能, 临床前研究表明本品具有较好活性, 目前其已进入Ⅰ期临床研究阶段。 3.4 基于分子设计和修饰的多肽药物研发 多肽药物的研发及多肽先导化合物的发现, 仍是一项耗资巨大、风险较高的工程。近年来, 以各种理论计算方法和分子模拟技术为基础的计算机辅助设计在各种多肽药物的研究开发中得到广范应用。例如, 抗艾滋病药物西夫韦肽是一种人类免疫缺陷病毒 (HIV) 膜融合蛋白抑制剂, 依据HIV膜融合蛋白gp41的空间结构进行全新设计和合成的药物。Ⅰ期、Ⅱ期临床试验结果表明西夫韦肽具有良好的抗病毒效果[20]。4 多肽药物面临的挑战 近年来, 多肽新药上市数量明显增多, 但多肽药物研发仍然面临着严峻的挑战。在研发阶段, 多肽自身的性质使其应用受到限制, 如在体内迅速被清除、 半衰期短、结构复杂等;多肽研发成本高, 如固相合成的代价较高, 后续纯化工作复杂;多肽以注射给药为主, 患者不易接受, 限制了多肽的广泛应用, 因此加大力度开发多肽新剂型, 可以有效解决这一问题。 目前对多肽生产要求与小分子化合物要求一致, 然而两者并不相同, 如何给多肽设置药物标准也是亟需解决的问题。多肽研发需要各领域研发人员协同合作, 才能攻克难题, 推进多肽药物研发的进步。5 多肽药物未来发展方向 随着多肽合成技术、生化和分子生物学技术的日臻成熟, 多肽药物研究取得了划时代的进展, 并已成为国外各医药公司新药研发的重要方向之一。如辉瑞、 默克、罗氏、礼来等一些大型跨国医药巨头通过收购或自主研发的形式在该领域投入了巨资。同时, 国内外也涌现出以Zealand Pharma (ZP) 为代表的多肽药物研发企业。1995年至今, 在通过各国药品主管部门评审的新药中, 约有1/3为多肽或蛋白质药物。 未来多肽药物的发展将集中在多肽免疫、拓展多肽功能、新型多肽制剂的研究等领域。 5.1 多功能多肽药物 多功能多肽可以是针对多个适应证的多肽, 也可以是将多个多肽偶联, 从而发挥多种功能。例如, 抗生素多肽还具有其他生物功能, 包括增强机体免疫力和创伤修复的功能;多肽偶联方面的应用很多, 目前研究得较多的是GLP-1多功能受体激动剂, 将GLP-1分别与GLP-2、胰高血糖素 (GCG) 、缩胆囊素、促胰岛素 (GIP) 相连接形成新的分子, 这方面临床实验已经取得了实质性的进展, 例如Zealand Pharma和礼来公司分别研发的GLP-1-GCG双受体激动剂ZP2929和GLP-1-GIP双受体激动剂MAR709已分别进入Ⅰ期和Ⅱ期临床研究阶段。已上市的多功能多肽药物有阿必鲁肽、利拉鲁肽, 处于Ⅲ期临床研究阶段的有礼来公司研发的多肽偶联物TT401[23]。 5.2 细胞穿透肽 传统的多肽药物由于本身的理化性质特点, 很难跨越细胞膜;而细胞穿透肽是一类以非受体依赖方式, 非经典内吞方式直接穿过细胞膜进入细胞的多肽, 例如1型人免疫缺陷病毒转录激活因子TAT (HIV-1 TAT) 是第一个被发现的细胞膜穿透肽, 其进入细胞的方式是高效的, 且对细胞无毒性作用[24]。细胞穿透肽可以介导小分子、核酸、多肽、蛋白质进入胞内, 增强其吸收。 5.3 多肽与其他药物偶联 多肽可以与小分子、寡核糖核苷酸、抗体等分子偶联, 偶联物的药效、安全性、靶向性得到进一步提高。 在肿瘤治疗领域, 已有20多种多肽偶联分子进入临床试验。例如, 将抗CD-22单克隆抗体与促凋亡多肽结合, 其中单克隆抗体起靶向作用, 多肽则能够促进肿瘤细胞凋亡[25]。 5.4 多肽疫苗 传统疫苗分为减毒疫苗和灭活疫苗, 与其相比, 多肽疫苗具有价格低廉、安全性高、特异性强等优点, 且多肽疫苗完全由人工合成, 不存在毒力回升或灭活不完全的现象, 且不易引发过敏性反应。截至2014年3月中旬, 进入Ⅰ期临床、Ⅱ期临床、Ⅲ期临床的多肽疫苗种类分别为270、224和12个[26]。 5.5 抗菌肽 细菌耐药性增强的问题日趋凸显, 传统的抗菌药研发难度大, 因此, 临床上对于新型抗菌药物的需求尤为迫切。与传统的抗菌药不同, 抗菌肽作用于细菌的细胞膜, 导致膜通透性增大, 从而杀死细菌。抗菌肽OP- 452已进入Ⅱ期临床研究阶段, Magainin进入Ⅲ期临床研究阶段[27]。 5.6 抗病毒多肽 抗病毒多肽药物主要作用于病毒吸附受体以及病毒复制阶段, 可以从肽库中筛选出与细胞表面受体相结合或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽, 这些被筛选出来的多肽具有潜在的抗病毒作用。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 易变异, 耐药性强, 采用从肽库中筛选出针对包膜糖蛋白gp41的多肽, 有良好的抗HIV效果, 如抗HIV多肽VIR-576, 现已进入Ⅱ期临床研究阶段, 抗HIV多肽SFT已进入Ⅲ期临床研究阶段[28]。6 结语 总之, 我国完全有能力推进多肽药物研发, 使之走在世界前列。为此, 需要国家在“十三五”期间全面布局和开展多肽药物综合技术研发, 根据重大疾病防治和我国医药产业健康、高效发展的战略需求, 通过自主创新和引进、消化、吸收、再创新相结合的方式, 开展跨区域、跨部门的产学研联合攻关和国际科技合作。如此, 定能解决多肽药物研究和开发过程中存在问题, 如复杂结构多肽合成效率较低, 以及多肽药物半衰期普遍较短等问题, 从而大幅度提升我国多肽类药物研究与开发水平, 不断推出创新品种, 并在不久的将来在世界多肽药物领域占据一席之地。  喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~ 免责声明 “汇聚南药”公众号所转载文章来源于其他公众号平台，主要目的在于分享行业相关知识，传递当前最新资讯。图片、文章版权均属于原作者所有，如有侵权，请在留言栏及时告知，我们会在24小时内删除相关信息。 信息来源：E药学苑 往期推荐 本平台不对转载文章的观点负责，文章所包含内容的准确性、可靠性或完整性提供任何明示暗示的保证。

郑珩 中国药科大学生命科学与技术学院副教授、博士生导师。中国药学会抗生素专业委员会委员、江苏省生物信息学专业委员会委员，《中国抗生素杂志》《药物生物技术》等杂志编委。主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金面上项目等，在 Nucleic Acids Res 等国内外核心期刊发表论文 80 多篇，获中国发明专利 10 项。主持完成“微生物发酵法生产天然型脱落酸”“微生物发酵法生产辅酶 Q10”“天然型茄尼醇制备技术”等课题，并实现工业化；参与“2 类新药螺旋藻多糖研制开发”“抗肿瘤 1 类新药安替安吉肽的研发”项目研发，已进入临床。获得教育部技术发明奖一等奖（2019 年）、教育部霍英东青年教师三等奖（2006 年）、中国药学会青年生物药物奖（2010 年）、江苏省六大人才高峰（2009 年）等；主讲的生物制药工艺学获国家级一流本科课程（2020 年），国家精品在线开放课程（2019 年）等，入选国家级教学团队（2010 年）。 抗癌肽的临床应用与研发进展 PPS  孙欣，刘艳超，郑珩 * （中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198） [ 摘要 ] 癌症是严重威胁人类生命健康的重大疾病之一。传统的癌症治疗方法包括化疗、放疗等多种方法，但均具有相应的副作用或局限性，特别是对化疗药物产生的多药耐药性是癌症治疗的一大阻碍。肽疗法的兴起为癌症治疗提供了新的思路，肽因其靶向性、低毒性和高选择性而成为一类有前途的抗癌剂。综述抗癌肽（anticancer peptides, ACPs）的抗癌机制、临床应用、研发历程和计算机辅助ACPs 设计，包括基于肽 - 蛋白质相互作用的设计和基于人工智能的设计，以期为新型 ACPs 类药物的设计研发提供参考。 癌症是当前人类过早死亡的主要原因，仅次于心血管疾病，且有超越心血管疾病成为大多数国家人类过早死亡的最主要原因的趋势 [1]。它具有 6 个特征，包括维持增殖信号、逃避生长抑制因子、抵抗细胞死亡、实现永生复制、诱导血管生成以及激活侵袭和转移 [2]。传统的癌症治疗方法包括化疗 [3]、放疗 [4]、免疫疗法 [5]、光动力疗法 [6]、光热疗法 [7] 等，但均具有相应的局限性。当前癌症治疗的主流疗法仍旧是化疗与放疗，但可能会伴随有严重的副作用。据报道，90% 接受化疗的癌症患者死亡是由于肿瘤的多药耐药性 [8]。由于与小分子化合物的结构差异，生物活性肽受到了广泛关注，并被认为是耐多药抗癌治疗的替代候选药物 [9-11]，抗癌肽（anticancer peptides，ACPs）便是一种新型抗癌治疗策略。 自从 1922 年，研究人员从动物胰腺中提取胰岛素治疗糖尿病，便将肽作为治疗药物引入医学治疗领域 [12]。肽代表一类独特的化合物，分子量介于小分子与蛋白质之间，有可能结合小分子难以靶向的蛋白质表面 [13]。在过去的几十年里，人们对肽用于临床治疗越来越感兴趣。肽疗法具有相对安全、选择性高、耐受性好、副作用少且生产成本低等优势 [14-15]，越来越多地被开发用于治疗许多疾病，包括糖尿病、骨质疏松症、人类免疫缺陷病毒（human immune deficiency virus，HIV）感染、慢性疼痛以及癌症等 [14, 16]。越来越多的肽类化合物进入临床前或临床研究，60 余种肽类药物在全球市场上获得批准 [13, 17]。本文将综述 ACPs 的作用机制及分类、临床应用和研发历程，并重点介绍 ACPs 的设计方法。 1 ACPs 的抗癌机制及分类 近年来，ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗特性而深受关注。癌症的特征是细胞增殖失控 [18]，糖酵解增加引起乳酸分泌导致癌细胞外酸化 [19]。健康细胞具有电中性，而癌细胞表面由于阴离子分子如磷脂酰丝氨酸、O-糖基化黏蛋白等的表达增加，癌细胞膜通常携带净负电荷 [20]。与癌细胞膜特征相反，ACPs 通常带有正净电荷 [21]，属于阳离子两亲性肽 [20]，肽与健康细胞膜之间相互作用的主要驱动力是疏水相互作用，而肽与癌细胞膜之间的相互作用是静电相互作用 [22]。 阳离子 ACPs 选择性地与癌细胞相互作用并穿透细胞膜 [23]，通过以下机制对癌细胞产生细胞毒性作用：1）膜溶解机制，大多数 ACPs 直接通过破坏细胞膜完整性来杀死癌细胞 [24-25]；2）诱导细胞凋亡或坏死，ACPs 的膜溶解作用方式不仅限于细胞膜，还可以扩展到线粒体膜的渗透和肿胀，导致细胞色素 c 的释放并诱导细胞凋亡 [26-27]；3）抑制肿瘤血管生成，某些 ACPs 可以通过干扰血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与其受体的相互作用抑制新生血管的生成，从而抑制肿瘤生长和转移 [28-29]；4）与几种胞内蛋白质相互作用对抗癌细胞，某些 ACPs 被内化到癌细胞内，通过影响蛋白质-蛋白质相互作用（protein-protein interaction，PPI）或调节其构象变化来抑制蛋白激酶、蛋白酶或干扰功能蛋白发挥作用，从而抑制肿瘤的生长、侵袭和转移 [30-32]；5）激活免疫，某些ACPs 通过诱导细胞因子分泌、募集白细胞或刺激免疫细胞来发挥免疫调节功能，从而增强宿主抵抗癌细胞的能力 [33-35]。此外，肽还可以用作药物载体，通过肽的细胞渗透或细胞表面结合特性将化疗药物或细胞毒性剂递送到相应的靶标 [36]，从而实现抗癌治疗。 ACPs 最常见的分类方法是按照其结构划分，可以分为α-螺旋肽、β-折叠肽、无规卷曲肽以及环肽[21]。α-螺旋是 ACPs 最典型的结构类型，该类 ACPs 最丰富的来源是两栖动物的皮肤，从中分离得到的ACPs 包括 magainins，aureins，citropins 家族等 [37-39]。ACPs 的 α-螺旋结构中疏水残基的存在可以增强其抗癌性能 [40-41]。β-折叠 ACPs 中二硫键的形成对维持结构的稳定性至关重要，其结构比 α-螺旋 ACPs更复杂 [17]。一般来说，β-折叠 ACPs 的抗肿瘤活性低于 α-螺旋 ACPs，但 β-折叠 ACPs 对正常组织细胞的毒性较小 [21]。无规卷曲 ACPs 通常富含脯氨酸和甘氨酸，但是缺乏典型的二级结构 [21]。简单来说，环状 ACPs 带有跨越多个氨基酸残基的环结构，环状结构可以提高线性肽序列的细胞穿透能力，从而使环肽具有可调的刚性、稳定性及更好的药代动力学特性，因而备受关注 [42-43]。目前进入临床研究的ACPs 大多数是环状 ACPs，这些肽对癌细胞有很强的抑制作用 [44]。 2 ACPs 的临床应用 目前有越来越多的 ACPs 进入临床，DrugBank[45]中登记的在全球市场上获得批准的 ACPs 超过 20 种，表 1 列举了部分由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）、欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）和加拿大卫生部（Health Canada，HC）批准的 ACPs。 促 性 腺 激 素 释 放 激 素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）激动剂 triptorelin 是促黄体素释放激素（luteinizing hormone releasing hormone，LHRH）的合成十肽激动剂类似物。在前列腺癌一线疗法，如雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）中，GnRH 激动剂发挥着主导作用。特别是triptorelin，作为一线治疗激素，已被批准用于晚期前列腺癌的姑息性治疗 [46]。类似的 GnRH 激动剂还有 goserelin 和 buserelin[47]，长期给药可抑制垂体促性腺激素的分泌，从而降低睾酮（男性）和雌二醇（女性）的水平，可用于治疗激素反应性癌症，如前列腺癌或乳腺癌。 Leuprolide 是 GnRH 的人工合成九肽类似物，是 GnRH 受体的超级激动剂。与内源性十肽 GnRH不同，leuprolide 含有单个 D-氨基酸（D-亮氨酸）残基，其循环半衰期由 3 ~ 4 分钟延长至约 3 小时；leuprolide 能够与 GnRH 受体结合并诱导促性腺激素和性类固醇水平的下游调节，用于治疗前列腺癌、子宫平滑肌瘤等 [48]。Histrelin 与 leuprolide 类似，也是 GnRH 激动剂，用于晚期前列腺癌的姑息治疗 [49]。 Lanreotide是生长抑素的人工合成八肽类似物，可与生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）特别是 SSTR-2 和 SSTR-5 结合，抑制大脑中生长激素的释放，已被批准用于治疗不可切除、中度分化良好、局部晚期或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤和肢端肥大症 [50]。 免疫调节剂 mifamurtide 是含有胞壁酰二肽（muramyl dipeptide，MDP）类似物的脂质体制剂，通过激活巨噬细胞和单核细胞发挥抗肿瘤活性，用于治疗手术切除后高级别、可切除、非转移性骨肉瘤[51]。 Carfilzomib 为蛋白酶体抑制剂，从化学结构上看，其也是一种改性的环氧四肽基和环氧菌素的类似物，可单独使用或与化疗方案联合使用，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤患者 [52]。 放射性标记的生长抑素类似物 177Lu-DOTATATE属于新兴的治疗方法，称为肽受体放射性核素疗法（peptide receptor radionuclide therapy，PRRT）。该疗法使用携带放射性粒子的分子精准靶向肿瘤，这些粒子与肿瘤表达的特定受体结合，用于治疗SSTR 阳性胃肠胰神经内分泌肿瘤，包括成人前肠、中肠和后肠神经内分泌肿瘤 [53]。 二肽硼酸衍生物 bortezomib 属于蛋白酶体抑制剂，能可逆地抑制 26S 蛋白酶体。该蛋白酶体是一种降解泛氨酸蛋白的大型蛋白酶复合物。Bortezomib 通过阻断蛋白酶体对目标蛋白的水解作用而破坏各种细胞信号通路，从而导致细胞周期停滞、细胞凋亡和血管生成抑制 [54]。 Melphalan flufenamide 为肽药物偶联物，是由烷化剂 melphalan 和对氟-L-苯丙氨酸组成的亲脂性二肽的乙酯，具有潜在的抗肿瘤和抗血管生成活性，2021 年 2 月被 FDA 批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 [55]，但由于其在Ⅲ期临床试验中数据显示总生存率下降而撤出市场 [56]。 3 ACPs 的研发历程 通过设计开发生物活性肽，可以解决常规癌症治疗药物的一些问题，包括水溶性差、缺乏靶点特异性、高细胞毒性以及低治疗指数。第 1 代 ACPs 主要包括源于天然产物的生物活性肽。如有研究表明，从香菇中提取出的肽可以诱导人肺癌细胞凋亡 [57]。从海葵中分离出的五肽通过促凋亡蛋白诱导细胞凋亡增加 [58]。无效或低活性的天然生物活性肽可以通过特殊功能修饰成新的肽，如将一些化学基团（如乙酰化或酰胺化）添加到天然肽中，可以增加阳离子特性和靶细胞特异性 [59]，基于此开发了第 2 代ACPs。此外，癌细胞靶标的发现可以提高癌症治疗的效果，从而避免损伤健康细胞。靶向肽可以特异性地直接结合和破坏癌细胞，但不影响健康细胞，如几种宫颈癌特异性结合肽（cervical cancer specific binding peptide，CSP）-GD 和 CSP-FT 等对宫颈癌细胞具有特异性靶向能力，结合位点主要位于细胞膜和细胞质上 [60]。 随着计算机科学的发展，计算机辅助药物设计（computer-aided drug design，CADD）和人工智 能 药 物 设 计（artificial intelligence drug design，AIDD）越来越多地被科学家们使用，为 ACPs 的研发带来了许多便捷。具体应用将在第 4 部分展开。 生物信息学、蛋白质组学和转录组学的最新进展揭示了一种被称作微肽的短肽，这类短肽在许多生物体的各种生物过程中发挥着重要的调节作用 [61]。基因组学研究表明，区别于传统的小的生物活性肽，微肽由隐藏在错误注释的非编码 RNA（non-coding RNA，ncRNA）中长度小于 300 nt 的小开放阅读框（small open reading frame，sORF）编码，通常是长链非编码 RNA（long noncoding RNA，lncRNA）和环状 RNA（circular RNA，circRNA）[62]。微肽在不同人类癌症的发展中起着重要作用，如与乳腺癌相关的微肽 CIP2A-BP，抑制 CIP2A 癌基因下游的PI3K/AKT/NFκB 通路，诱导基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9 和转录因子Snail 表达水平降低，从而抑制癌症进展 [63]。微肽在调节肿瘤能量代谢、癌细胞上皮到间充质细胞转化、c-Myc 癌蛋白的稳定性以及肿瘤血管生成中发挥重要作用，因此可作为对癌症治疗有前途的候选药物、药物靶点或预测癌症患者预后的生物标志物 [64]。 4 计算机背景下的 ACPs 设计 4.1 CADD 在 ACPs 研发中的应用 肽的计算机辅助设计主要基于肽-蛋白质相互作 用（peptide-protein interaction，PepPI）， 包 括 2个步骤（见图 1）。首先要选取初始肽支架，这些支架在肽药物开发中起着关键作用。从天然蛋白质中可以找到许多表征良好的天然肽，并被证明能够保留其原始功能，如识别目标分子的能力。如精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（Arg-Gly-Asp，RGD）基序最初从纤连蛋白的细胞附着结构域中衍生出来，该结构域与膜结合受体蛋白整合素结合并激活细胞生长、分化、黏附和迁移 [65]；除了从天然蛋白质结构中获取初始肽支架外，人们还使用了噬菌体肽库筛选和基于计算机建模的设计方法选取初始肽支架，如 Jana 等 [66] 从由 14 种四肽组成的小肽库中筛选、设计合成了一种能够扰乱微管功能并导致癌细胞凋亡的新型四肽丝氨酸-亮氨酸-精氨酸-脯氨酸（Ser-Leu-Arg-Pro，SLRP）。 在选定初始肽支架后，需要对多肽和蛋白质进行对接。与 PPI 类似，可用的药物靶标的结构信息限制了 PepPIs 的预测准确性。很多研究都是利用来自结构数据库 [ 如蛋白质数据库（Protein Data Bank，PDB）[67]] 的现有信息来确定肽与蛋白质的相互作用。PDB 中肽-蛋白质结构数量的增加极大地促进了对接方法的开发和优化，从而能更准确地预测 PepPIs。肽-蛋白质的对接方法通常根据所获取的结构信息详尽程度，分为局部对接、全局对接和基于模板的对接。表 2 总结了几种肽-蛋白质对接方法的主要特点。 局部对接是最常用的策略，其在目标受体已解析的结构中搜索肽段在用户定义的结合位点上的潜在结合姿态。DynaDock[68]，Rosetta FlexPepDock[69]和 PepCrawler[70] 是最流行的方法，它们提供了不同的定义肽结合位点的方法。但并不是每个查询肽都有可用的骨架构象信息，在进行局部对接之前，允许获取近天然肽构象的采样方法变得十分重要。例如，Rosetta 软件中 FlexPepDock ab-initio（从头计算）[71] 是一种结合局部对接与从头折叠肽的方法，在去除受体结构的内部冲突后，将肽放入指定结合位点，并编译相应的肽骨架片段库，随后应用FlexPepDock ab-initio 先对肽骨架构象进行刚性低分辨率优化，然后对所有肽和受体侧链进行柔性高分辨率优化。 当没有关于结合位点的先验信息时，全局对接通常是首选方法。与搜索肽结合姿态的局部对接不同，全局对接方法还搜索靶蛋白处的肽结合位点。全局对接方法能够检索与肽的最终结合构象非常相似的结构片段。例如，ClusPro PeptiDock[72] 和 pepATTRACT[73]使用预定义的模板构象集合来查询序列线索，生成的肽段构象在之后的模拟中进行刚性对接。 除了局部对接与全局对接，还有一种基于模板的对接方法，也称作比较对接方法。这种方法使用已知结构作为模板支架，通过将查询肽段或目标蛋白的序列线索串联起来，构建相互作用复合物模型 [74]。随着 PBD 中肽 - 蛋白质结构数量的快速增长，模拟算法的开发效率大大提升，基于模板的对接逐渐被认为是肽-蛋白质对接的新类别。GalaxyPepDock[75]通过从实验确定的结构中查找模板来执行基于相似性的对接，并使用能量优化构建模型，以便更准确地预测相互作用复合体之间的结构。PepComposer[76]采用在单体蛋白质中发现的基序来构建其结构骨架，相较于从头设计的方法，该方法的优势在于所识别的骨架片段不仅具有化学上的三维立体结构，而且已经自然演化至能与蛋白质上特定的位点相契合。 4.2 AIDD 在 ACPs 研发中的应用 借助 AI 技术，科学家得以在体外实验前，精准预测并有效筛选出潜在的 ACPs 候选物。在肽设计领域，AIDD 的核心应用在于基于序列的计算方法，特别是机器学习与深度学习算法，它们能够快速预测肽的治疗潜力。通过机器学习构建的一个循环选择过程，结合对实验验证肽序列的深入分析，显著缩短了获取最优肽序列的时间周期 [77]。深度学习技术还可以从肽序列中抽取关键特征，进而实现对 ACPs 的有效预测 [78]。这些先进的 AI 手段，能够在成千上万乃至数百万计的候选肽中，迅速筛选并锁定那些具有抗肿瘤活性的潜在 ACPs。机器学习 [77]、深度学习 [78] 和混合学习 [79] 算法已用于开发、识别和预测 ACPs。表 3 中总结了一些 ACPs 预测工具[41,77-93]，展示了AI在该领域的广泛应用与显著成效。 ACPs 的活性会受到氨基酸组成及其结构的影响 [23]。基于序列的 ACPs 研发流程中，首先需要输入 ACPs 与非 ACPs 的数据集，再进行特征提取、分类及预测。数据集的质量和数量决定了机器学习或深度学习模型筛选 ACPs 的准确性。目前知名的ACPs 数据库主要是 CancerPPD[94]，此外还有一些抗菌肽数据库中也收录有部分 ACPs，如 DRAMP[95]。对现有 ACPs 数据库或数据集中氨基酸出现频率进行统计，结果表明 ACPs 中带正电荷的氨基酸及疏水氨基酸出现频率较高，而带负电荷氨基酸的出现频率相对较低，这一特点可为新型ACPs的设计提供参考[95]。 在肽药物开发与预测的研究中，常用的机器学习算法包括支持向量机（support vector machine，SVM）、朴素贝叶斯（naive Bayes，NB）、k-近邻算法（k-nearest neighbors，KNN）、人工神经网络（artificial neural network，ANN）、决策树（decision trees，DT）和随机森林（random forest，RF）等。作为经典的机器学习算法，SVM[96] 与 RF[97] 被广泛应用于构建 ACPs 预测模型，SVM 采用获得最大边距超平面（maximum-margin hyperplane）的策略，RF 是一种基于决策树的分类器，采用 bootstrap取样和随机特征选择。早期开发中 Tyagi 等 [98] 和Hajisharifi 等 [81] 分别使用了 200 个左右样本量的数据集，将 SVM 的计算算法应用于 ACPs 预测。此后，出现了越来越多的基于机器学习的预测模型，包括iACP-GAEnsC[84] 和 MLACP[77] 等， 特 别 是 iACP-GAEnsC 集成了多种分类算法并使用 3 种特征方式开发，预测准确率达 96.45%。 深度学习是机器学习的一种，其概念源于 ANN的研究。区别于浅层学习，深度学习强调了学习样本数据的内在规律和表示层次并明确了特征学习的重要性，常用的算法包括卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）、递归神经网络（recurrent neural network，RNN）、 长 短 期 记 忆（long short-term memory，LSTM）等，并引入注意力机制。使用深度学习开发的 ACPs 预测工具包括 DeepACP[91]与 ACPred-LAF[92] 等。DeepACP 结合了具有双向长短期记忆单元的 RNN 模型和氨基酸字符嵌入，展现了深度学习算法在肽预测方面的巨大潜力。 混合学习则是结合了深度学习与机器学习的方法，例如，在 iACP-DRLF[79] 的混合学习过程中，数据分割、嵌入和特征提取是由深度学习算法执行的，提取到的特征被输入到机器学习算法中进行分类。 5 结语与展望 ACPs 因其对癌细胞的选择性和治疗潜力越来越受到关注。ACPs 除了可以直接作为药物分子发挥治疗作用，还可以作为靶向分子与化疗药物或细胞毒性剂偶联发挥递送作用，最近兴起的微肽也显示出用于癌症治疗与诊断的潜力。随着 AI 工具的引入，ACPs 的开发也更加便捷，已有越来越多的 ACPs 进入临床。基于 AI 开发的结构预测工具 AlphaFold2，能够仅凭蛋白质序列就可精准预测其三维结构；AlphaFold3 的性能则进一步提升，其还能够预测蛋白质间的相互作用，以及蛋白质与小分子、DNA 之间的相互作用模式，从而促进基于PepPI 的多肽药物研发，这些进步极大地加速了药物靶标的识别和新药的研发进程；随着深度学习等算法的发展，AI 预测模型在计算速度和准确度方面都得到大幅度提升，可以在湿实验前进行快速筛选，从而促进新型 ACPs 的设计和研发。虽然当前癌症治疗的主流疗法仍然是化疗，但是随着 ACPs 研究的不断深入，未来 ACPs 治疗或许能成为癌症治疗的重要手段。 参考文献 ： [1] Bray F, Laversanne M, Weiderpass E, et al. 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