TQB-3455

精彩内容5月24日，CDE官网显示，正大天晴的3款1类新药TQC2731注射液、TQB3823片、TQB3455片获得临床试验默示许可，分别用于治疗慢性鼻窦炎、前列腺癌、急性髓系白血病。今年以来，正大天晴已有12款1类新药获批临床。3款1类新药均为新增适应症获批临床。从治疗类别上看，TQC2731注射液为呼吸系统用药，TQB3823片、TQB3455片均属于抗肿瘤和免疫调节剂。TQC2731注射液是基于人胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）序列的人源化单克隆抗体，哮喘适应症已处于Ⅱ期临床阶段，慢性鼻窦炎伴鼻息肉为其第2项适应症。针对慢性鼻窦炎适应症，目前国内药企布局的创新药还比较少。米内网数据显示，2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端呼吸系统用药销售额接近400亿元。中国公立医疗机构终端呼吸系统用药销售情况（单位：万元）来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局在呼吸系统用药领域，正大天晴已有4款1款新药在研，包括吸入用TQC3721混悬液、TQC2731注射液、TQC3564片、TQC2938注射液。今年以来，正大天晴已有12款1类新药获批临床。目前，公司累计有60余款1类新药在国内处于申请临床及以上阶段。数据来源：米内网数据库、CDE注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

关键词Rezlidhia；IDH抑制剂；Tibsovo；Idhifa12月1日，Rigel Pharmaceuticals宣布FDA已批准其Rezlidhia™（olutasidenib）用于治疗复发或难治性（R/R）急性髓系白血病（AML）成人患者，这些患者携带异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）突变。值得一提的是，Rezlidhia™提前两个月获批，其原定PDUFA日期为2023年2月15日。Rezlidhia™活性成分olutasidenib是一种口服、强效小分子突变型IDH1（mIDH1）抑制剂，通过结合并抑制mIDH1，以降低2-羟基戊二酸水平并恢复正常骨髓细胞的细胞分化，被开发用于治疗R/RAML等恶性肿瘤。Olutasidenib最初由Forma Therapeutics开发，2022年8月Rigel Pharmaceuticals和Forma Therapeutics达成协议，获得olutasidenib的全球独家许可。此次Rezlidhia™获FDA批准是基于开放标签2期注册研究的积极结果，研究中153名mIDH1 R/R AML患者每天接受两次150mg Rezlidhia单药治疗。结果显示：在147例疗效可评估的患者中，35%（51/147）患者达到完全缓解和完全缓解伴部分血液学缓解，中位缓解持续时间为25.9个月。而且，Rezlidhia在研究中耐受性良好。急性髓系白血病急性髓系白血病（AML）是一种高度异质性的恶性血液病，是髓系造血干/祖细胞恶性疾病，以骨髓与外周血中原始和幼稚髓性细胞异常增生为主要特征，临床表现为贫血、出血、感染和发热、脏器浸润、代谢异常等。AML是成人最常见的白血病类型，大约6～10%的AML患者携带IDH1突变。然而，R/R AML的治疗面临很大的挑战，预后很差，5年生存率约为27%。此前，全球已批准一款针对IDH1突变R/RAML药物，即AgiosPharmaceuticals的Tibsovo（ivosidenib）。该药是首个获批的强效选择性mIDH1口服小分子抑制剂，2018年7月被FDA批准用于治疗携带易感IDH1基因突变的R/R AML成人患者。此外，Tibsovo还被FDA批准用于治疗先前已接受过治疗、携带IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌（CCA）成人患者（2021/08），以及联合阿扎胞苷用于治疗新诊断、携带IDH1突变的AML患者（2022/05）。Rezlidhia™ 的获批上市将成为Tibsovo的强劲竞争对手，同时为携带易感IDH1基因突变的R/R AML成人患者提供一种新选择。关于IDH及其在研药物异柠檬酸脱氢酶（IDH）催化异柠檬酸转化为α-酮戊二酸( α-ketoglutarate，α-KG) ，是参与三羧酸循环的重要酶，主要有IDH1、IDH2和IDH3三个亚型。其中IDH1和IDH2基因突变会导致细胞内致癌代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）的积聚。研究发现，IDH1和IDH2突变会发生在AML、神经胶质瘤、软骨肉瘤、前列腺癌、黑色素瘤和胆管癌等多种肿瘤，其中80%以上的低级别胶质瘤和20 %的AML与IDH1和IDH2突变相关，而IDH3的突变并不常见。值得一提的是，IDH已被编入《WHO中枢神经系统肿瘤分类指南》必检项目中，是指导脑胶质瘤分型和预后的关键基因。IDH1/2突变在常见实体肿瘤中的突变频率来源：MolecularGenetics&GenomicMedicine目前，IDH已成为肿瘤治疗领域的热门研究方向，全球监管机构已批准三款IDH抑制剂，详见下表。Idhifa（enasidenib）是目前唯一一款获批的IDH2抑制剂，2017年8被FDA批准用于治疗携带IDH2突变的R/R AML成人患者，而大约8%-19%的AML患者带有IDH2突变。全球已获批的IDH抑制剂来源：公开资料Idhifa最初由Agios Pharmaceuticals和Celgene合作开发，其中新基拥有Idhifa的全球开发和商业化权利，但随着新基被BMS收购，Idhifa的权益也归入了BMS囊中。而Agios Pharmaceuticals于2020年6将其在Idhifa全球净销售额中基于销售的分层特许权，及其有权从BMS处获得最高5500万美元的未完成监管里程碑付款，以2.55亿美元的价格出售给了Royalty Pharma。然而，Idhifa的开发并不一帆风顺。2020年8月，Idhifa联合最佳支持护理（BSC）在年龄≥60岁、对二线或三线AML疗法难治或治疗后复发、IDH2突变阳性的AML患者中开展的国际性、多中心、开放标签、随机3期研究IDHENTIFY（NCT02577406）错过主要终点：与常规护理方案相比，Idhifa联合BSC治疗方案在OS方面没有显著改善。此外，围绕Tibsovo，Agios Pharmaceuticals还先后与基石药业和 Sagard Healthcare达成合作，将Tibsovo在大中华区权益授权给基石药业，Tibsovo在美国净销售额5%的特许权出售给Sagard Healthcare。Tibsovo最初由Agios Pharmaceuticals与Celgene公司合作开发，2016年5月Agios Pharmaceuticals与Celgene公司达成协议，获得在全球进行Tibsovo开发和商业化的选择权。IDH抑制剂是国内外药企积极布局的领域，目前已有多款在研IDH抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。其中vorasidenib进展较快，已进入3期临床。vorasidenib是一款针对突变IDH1和IDH2酶的口服、选择性、脑渗透双重抑制剂，最初由Agios Pharmaceuticals研发，2021年4月包括其在内的肿瘤项目被出售给施维雅。已公布的vorasidenib单药治疗IDH突变晚期实体瘤（包括低级别胶质瘤，LGG）的1期剂量递增临床研究结果显示：在无强化低级别胶质瘤患者中，中位无进展生存期（PFS）为36.8个月（3.1年）。全球部分在研IDH抑制剂来源：公开资料诺华、拜耳、第一三共等跨国药企也涉足IDH抑制剂领域，其中拜耳的BAY1436032是一款IDH1抑制剂，已公布的1期临床试验结果显示：BAY1436032在IDH1突变的实体瘤患者中具有良好的安全性及耐受性，并在一小部分低级别胶质瘤（LGG）患者中显示出肿瘤抑制和持续的客观缓解。不过2020年7月，Leukemia杂志上在线发表的BAY1436032治疗AML的临床试验（NCT03127735）并没有取得理想的结果。第一三共的DS-1001是一种口服型脑渗透突变型IDH1选择性抑制剂，在一项针对脑胶质瘤患者的1期临床试验中显示出令人鼓舞的有效性和安全性。2020年9月，葆元医药与第一三共达成合作，获得在除日本以外的全球市场开发DS-1001（AB-218）针对脑胶质瘤、AML和胆管癌在内其他潜在适应症的许可权。在国内，目前仅一款IDH抑制剂获批，即基石药业从Agios Pharmaceuticals引进的Tibsovo（ivosidenib，艾伏尼布）。该药于2022年2月被NMPA批准用于治疗携带易感IDH1突变的成人R/R AML，商品名为拓舒沃®。我国药企也积极布局IDH抑制剂领域，如和黄医药、圣和药业等企业积极自主研发IDH抑制剂。其中和黄医药研发的HMPL-306是一款IDH1/2双重抑制剂。据悉，HMPL-306有望解决潜在IDH突变体转化，将IDH1转化为IDH2，或反之。目前，一项评估HMPL-306治疗带有IDH1或IDH2突变的复发或难治性恶性血液肿瘤患者的1期研究正在进行中。圣和药业和正大天晴均布局了IDH2抑制剂，其中圣和药业研发的SH1573主要适应症为IDH2突变的AML，正大天晴的TQB3455主要用于晚期血液瘤及实体瘤的治疗。此外，我国药企还积极从外企引进IDH抑制剂，如2019年8月海辰药业从Nerviano引进在研IDH抑制剂候选化合物（项目代号 I111b）、2020年9月葆元医药从第一三共引进DS-1001。总结IDH是目前肿瘤药物研发的热门靶点之一。除了IDH1、IDH2单靶点抑制剂，还出现了IDH1/2双重抑制剂。适应症方面，除了AML、胆管癌，IDH抑制剂有望用于治疗胶质瘤、胰腺癌等。目前，IDH抑制剂市场竞争并不激烈，除了已获批的三款药物，其他在研药物进展并不快，尤其是国内，在研产品多处于1期临床。期待未来可以有更多的IDH抑制剂获批上市，造福广大IDH突变肿瘤患者。END对啦对啦~还有一件重要事情需要预告！！‍💚药渡数据双12福利再升级；免费为您开放“药学人员必备的5大数据库”之一【药典库】7天试用权限！‍💚转发朋友圈集够12个赞即可免费获取四国药典资料（印度药典、韩国药典、日本药典、欧洲药典）！扫码上方二维码加入社群了解一手活动福利！👇关注药渡数据媒体矩阵