Parathyroid Hormone(Shire Plc)

大肠杆菌在重组DNA技术的发现中肩负了巨大的工作量。随着重组蛋白胰岛素在大肠杆菌中生产并用于治疗糖尿病，生物制药行业进入了一个新的时代。继胰岛素之后，许多由大肠杆菌生产的生物制药已获得美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗各种人类疾病。尽管大肠杆菌存在一些缺点，如缺乏翻译后修饰和毒性，但它仍然是一个重要的宿主，具有许多优势，如在重组蛋白生产中是一个广为人知的细菌、生产成本低、生产系统简单且产量高。本研究考察了在大肠杆菌中生产并获得批准的生物制药，涵盖了肽类、激素、酶类、融合蛋白、抗体片段、疫苗和其他药物。这些生物制药的批准主题、生产时间、生产公司及其在该领域的应用和发展也进行了讨论。 简介 20世纪70年代，随着重组DNA技术的引入，发现大肠杆菌能够强效且经济地生产重组蛋白。此之前，猪牛的胰腺是治疗糖尿病所需胰岛素的来源。然而，1980年代初，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了由大肠杆菌生产的首个重组胰岛素，开启了糖尿病治疗的下一阶段，并为生产更多的重组药物提供了途径。这一成就表明，尽管胰岛素是一个需要氧化蛋白折叠的异二聚体，但它可以在大肠杆菌中合成。从那时起，改进后的重组药物，如单克隆抗体，开始使用包括大肠杆菌、酵母、丝状真菌、昆虫细胞和哺乳动物细胞在内的多种表达宿主进行生产。与其他重组微生物相比，大肠杆菌仍然是其最具吸引力的宿主之一。该细菌的基因学已被充分研究，且多种克隆技术和表达系统使其能够有效生产多种蛋白质。图1展示了一种在大肠杆菌中生产重组生物制药的通用方法。 图1. 在大肠杆菌中生产生物药的一般方法。 大肠杆菌因其快速生长、低廉的营养需求、易于扩展规模以及能够生产高产、高质量的药物而在大规模生产中受到青睐。然而，大肠杆菌的应用也存在一些限制。例如，某些复杂蛋白的生产可能受限于无法进行特定的翻译后修饰，从而限制了蛋白的成熟和二硫键的形成。人们普遍认为，适当的糖基化和折叠对于复杂蛋白（如单克隆抗体）尤为重要。目前，欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA已批准多种由大肠杆菌生产的重组治疗药物用于多种临床用途。本综述讨论了由大肠杆菌生产的关键生物制药，涵盖激素、酶类、肽类、疫苗、融合蛋白、抗体片段和其他生物制药类别。 大肠杆菌在生物制药生产中的应用 激素 激素是生物制药生产中的一个重要类别，大肠杆菌在该领域的发展中发挥了重要作用。人类胰岛素（Humulin）是首个由大肠杆菌生产的重组生物制药，用于治疗糖尿病，由Eli Lilly公司生产，并于1982年获得美国FDA批准。随后，Lantus，一种长效胰岛素甘精分子，由Sanofi-Aventis公司在大肠杆菌中生产，并于2000年在美国和欧盟获得批准。胰岛素甘精是通过重组方式生产的人类胰岛素类似物，能够与胰岛素受体结合。近年来，许多胰岛素类似物通过重组方式在大肠杆菌中生产。其中，Lyumjev（胰岛素Lispro），一种快速起效的胰岛素类似物，由Eli Lilly公司在大肠杆菌中生产，并于2020年获得FDA和EMA批准，用于治疗1岁及以上糖尿病患者。 生长激素是可以在大肠杆菌中生产的最早的生物制药之一。生长激素Somatropin（Humatrope）由Eli Lilly公司在大肠杆菌中重组生产，用于治疗儿童生长激素缺乏症（GHD），并于1987年获得FDA批准。Sogroya（Somapacitan-beco），一种长效生长激素，由Novo Nordisk公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。通过改造Somapacitan分子，使其能够可逆地与血液中的白蛋白结合，从而减缓Somapacitan的排出，延长其作用时间。它于2020年获得FDA批准，2021年获得EMA批准，用于2.5岁及以上的成人和儿童患者。在一项临床研究中，Somapacitan每周使用一次对成人GHD患者有效且耐受良好。在另一项III期研究中，每周使用Somapacitan与每日生长激素相比，在儿童GHD患者中显示出相似的疗效和安全性。Skytrofa（Lonapegsomatropin-tcgd），一种长效生长激素，由Ascendis Pharma公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。2021年，FDA批准其用于治疗1岁及以上患有生长激素分泌不足的儿童患者。 重组干扰素α-2b（Intron A）用于治疗生殖器疣、癌症和肝炎，由Merck Sharp & Dohme公司生产，并于1986年获得FDA批准。随后，干扰素分子的改良变体（干扰素α-2a、α-2b、α-1a、α-1b）被开发用于治疗各种疾病（如肾癌、肾细胞癌、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性髓性白血病、黑色素瘤）。Besremi（ropeginterferon alfa-2b-njft）由PharmaEssentia公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA批准，用于治疗成人多血症（PV）（一种以血细胞增多为特征的罕见血液疾病）。在多血症患者接受3年治疗后，ropeginterferon alfa-2b被证明有效且安全，且对标准治疗反应更好。也有研究评估了ropeginterferon alfa-2b在妊娠期多血症患者中的疗效和安全性，但这些研究强调了需要更多的案例研究。 Forsteo（teriparatide），一种人类副甲状腺激素类似物，由Eli Lilly公司在大肠杆菌中生产，并于2003年获得EMA批准用于治疗骨质疏松症。随后，许多类似Forsteo的生物仿制药（如Movymia、Terrosa和Sondelbay）在大肠杆菌中生产。其中，Sondelbay（teriparatide），一种人类副甲状腺激素片段，由Accord Healthcare公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2022年获得EMA批准，用于治疗骨质疏松症。Natpara（副甲状腺激素）由NPS Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产，并于2015年获得FDA批准，用于治疗副甲状腺功能减退症（低钙血症）。重组副甲状腺激素疗法的临床研究持续了5年和12个月，结果表明该疗法能改善副甲状腺功能减退症患者的生化参数，并确认了治疗的疗效和安全性。此外，Natpar，一种重组人类副甲状腺激素，由Takeda Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中生产，并于2017年获得EMA批准用于治疗副甲状腺功能减退症。 最近的研究旨在调查在大肠杆菌中生产新的激素类似物和改性。超快速起效的胰岛素类似物，如VIAject/Linjeta、Biodel胰岛素（BIOD-531）、BioChaperone Lispro和LY900014，正在进行临床研究。这些制剂在作用速度和血糖控制方面优于传统胰岛素，如Humalog、NovoLog和Fiasp。另一种策略是将胰岛素类似物与重组人透明质酸酶结合。研究发现，胰岛素-透明质酸酶组合能在健康志愿者和1型糖尿病患者中引起更快的起效和更低的餐后高血糖。公司还在进行针对2型糖尿病的新型胰岛素的测试。例如，Eli Lilly正在测试LY3209590，这是一种设计的胰岛素，结合了抗体Fc结构域，具有长效基础型特性，并与甘精胰岛素进行了比较。 酶类 酶在多种生物过程中发挥重要作用，是另一类可以在大肠杆菌中生产的治疗蛋白。Pegloticase（重组人尿酸氧化酶，Krystexxa）于2010年在美国获得批准，用于治疗成人慢性痛风，由Savient Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产。最近的一项研究表明，在无法控制的痛风患者中，将Pegloticase与甲氨蝶呤（MTX）联合使用可引发更高的治疗反应和更低的免疫原性。 Voraxaze（葡萄糖氨酸酶），一种羧肽酶，由BTG International公司生产，用于减少肾功能受损患者体内的甲氨蝶呤（MTX）。葡萄糖氨酸酶将MTX转化为谷氨酸和2,4-二氨基-N（10）-甲基叶酸。在大肠杆菌中重组生产的葡萄糖氨酸酶于2012年获得FDA批准，2022年获得EMA批准。 Calaspargase pegol（Asparlas），一种天冬氨酸酶，由Servier Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中生产，用于治疗1个月至21岁急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。使用重组DNA技术生产的Calaspargase pegol于2018年获得FDA批准。在一项ALL患者研究中，Calaspargase pegol的天冬氨酸酶活性比天然来源于大肠杆菌的Pegaspargase更为持久。 Pegvaliase-pqpz（Palynziq）由Biomarin公司在大肠杆菌中生产。这种酶可以减少血液中的苯丙氨酸含量，并于2018年获得FDA批准，用于治疗成人苯丙酮尿症患者。在一项研究中，介绍了使用Pegvaliase治疗苯丙酮尿症患者的病例经验。此外，最近还进行了一项临床试验，研究了使用Pegvaliase治疗过程中的治疗中断和剂量调整。 Revcovi（Elapegademase-lvlr）由Leadiant Biosciences公司在大肠杆菌中重组生产。该酶于2018年获得FDA批准，用于治疗腺苷脱氨酶重症联合免疫缺陷症（ADA-SCID）患者，包括成人和儿童。临床研究显示，Elapegademase治疗ADA-SCID患者的疗效和安全性，且使用Revcovi能够有效治疗ADA-SCID。 近年来，使用大肠杆菌生产的酶类在临床前研究中得到了评估，旨在开发新的酶候选药物用于各种临床应用，以增强现有治疗的效果并最小化副作用。 肽类 肽类是生物制药中的一个基础类别，涵盖了广泛的治疗药物，并在临床应用中具有重要作用。本节重点讨论可以在大肠杆菌中生产的肽类。Natrecor（nesiritide），一种重组人类利尿肽，由Johnson & Johnson/Scios公司在大肠杆菌中生产。2001年，FDA批准其用于治疗急性失代偿性心力衰竭患者。 FDA于2005年批准Increlex（mecasermin），一种由重组DNA技术在大肠杆菌中生产的类胰岛素生长因子-1（IGF-1），用于治疗严重原发性IGF-1缺乏症或生长激素基因缺失的儿童生长失败。临床研究表明，mecasermin有效促进这些患者的线性生长。 Fortical（降钙素），一种用于治疗骨质疏松症和其他骨骼疾病的激素，也是在大肠杆菌中生产的。该肽由Unigene Laboratories公司生产，并于2005年获得FDA批准。研究表明，它能够有效减少骨吸收并增加骨矿物质密度，尤其在骨质疏松症患者中。 Gattex（teduglutide），由NPS Pharmaceuticals公司生产，于2012年获得FDA批准，用于治疗短肠综合症。研究表明，teduglutide治疗能显著改善短肠综合症患者的肠道吸收能力，并减少对外源性营养支持的需求。 Voxzogo（Vosoritide），一种利尿肽，由Biomarin Pharma在大肠杆菌中生产。2021年，FDA和EMA批准其用于治疗儿童患者的软骨发育不全。在一项针对5岁及以上（<18岁）软骨发育不全儿童的III期研究中，发现52周的Vosoritide治疗是一个重要的治疗选择。随后，Vosoritide治疗被报告为安全并能促进软骨发育不全儿童的持续生长。 Oxervate（cenegermin），一种神经生长因子，由Dompé U.S.公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。它于2017年获得EMA批准，2018年获得FDA批准，用于治疗神经营养性角膜炎（一种眼部疾病）。一项研究报告称，Cenegermin治疗能有效改善角膜上皮、角膜感觉和视力，但需要更全面的研究。然而，另一项研究报告指出，使用Cenegermin进行局部治疗时，如果与包带型隐形眼镜一起使用，可能会在镜片和眼表面造成药物沉淀。 另一种在大肠杆菌中生产的肽类是Idefirix（imlifidase）。该药物用于预防身体排斥移植肾脏，由Hansa Biopharma公司在大肠杆菌中使用重组DNA技术生产，并于2020年获得EMA批准。研究表明，Imlifidase治疗可能是使肾脏移植受者去敏感化的有效且有前景的方法，但仍需要更多的临床数据以了解其使用和应用。 近年来，在大肠杆菌中生产的生物制药肽类有助于生产那些可能难以化学合成的长肽或复杂肽。通过在大肠杆菌中生产的肽类生物制药包括了用于靶向各种疾病（如心血管病、代谢病、感染、癌症和自身免疫性疾病）的创新临床前方法。 疫苗 疫苗的开发和生产是生物制药领域的一个关键前沿，旨在保护公共健康并预防各种传染性疾病。在这一背景下，大肠杆菌被用作生产疫苗的多功能且宝贵的工具。Hecolin（Innovax）是首个基于病毒样颗粒的乙型肝炎病毒疫苗，由大肠杆菌生产，并于2011年获得中国食品药品监督管理局（CFDA）许可。在中国，针对16至65岁成人的III期研究报告显示，Hecolin有效预防了乙型肝炎病毒感染。 人乳头瘤病毒（HPV）L1 VLPs疫苗（Cecolin；Innovax）也是由大肠杆菌生产，并在中国批准上市。在一项III期研究中，该HPV疫苗对生殖器损伤和持续性感染有效。 Strangvac疫苗，含有马链球菌CCE、mEq84和IdeE抗原，是由Intervacc公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产的，用于防治马链球菌引起的马脖腺炎，并于2021年获得EMA批准。一项研究报告称，Strangvac疫苗接种是安全的，且能有效保护马匹免受由马链球菌引起的脖腺炎。 Prevnar 13疫苗用于预防13种肺炎链球菌血清型引起的肺炎，由Wyeth Pharmaceuticals公司使用棒状分枝杆菌生产，并于2010年获得FDA批准。此外，辉瑞公司于2016年宣布，Prevnar 13是唯一获得批准用于所有年龄段人群的肺炎球菌疫苗。随后，肺炎球菌结合疫苗（蛋白质多糖）也在大肠杆菌中重组生产，并显示其在与Prevnar 13疫苗相比时，能够用于预防肺炎球菌感染。此外，还进行了一项研究，旨在提高在大肠杆菌中生产的肺炎球菌生物结合疫苗的产量并减少内毒素的形成。 Trumenba（B组脑膜炎球菌疫苗），也称为MenB-FHbp，由Wyeth Pharmaceuticals（辉瑞子公司）在大肠杆菌中生产。Trumenba包含两种重组的Neisseria meningitidis B群的因子H结合蛋白（FHbp）变体。2014年，FDA批准其用于10至25岁人群预防由B群脑膜炎球菌引起的疾病，2017年EMA批准该疫苗用于预防该病。一项最新的III期研究表明，MenB-FHbp在青少年和年轻成人中应用良好，耐受性好，安全性高，并能增加保护性抗体反应。2018年至2020年间进行的接种研究报告称，Trumenba接种后没有出现死亡或免疫后的不良事件。另一种脑膜炎球菌疫苗，Bexsero（含有B群脑膜炎球菌的片段），也称为4CMenB，由GlaxoSmithKline公司在大肠杆菌中生产。Bexsero于2015年获得FDA批准，适用于10至25岁患者，2013年获得EMA批准，适用于2个月及以上人群。在美国进行的一项研究显示，Bexsero疫苗没有引发新的安全问题，且所有的副作用大多为轻微的。根据9年的数据报告，4CMenB的使用在不同年龄组中并未引起显著的安全问题。然而，接种后婴儿可能会出现短暂的发热。一项最近的研究报告称，使用4CMenB能有效预防5岁以下儿童的侵袭性脑膜炎球菌病。 在大肠杆菌中生产的间日疟原虫抗原已被证明能够增强小鼠的细胞免疫和体液免疫反应，并可能成为针对基于间日疟原虫的疟疾的潜在疫苗候选者。此外，首批动物疫苗之一，p45猫白血病病毒包膜抗原（Leucogen；Virbac），是由Hansa Biopharma使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2009年获得EMA批准。Letifend（LETI Pharma），一种来自利什曼原虫的蛋白质Q疫苗，用于治疗犬类利什曼病，也是使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产，并于2016年获得EMA批准。 大肠杆菌继续被用于生产各种疫苗抗原。例如，1998年，FDA批准了一种包含重组生产的由博莱氏螺旋体产生的外表面脂蛋白OspA的莱姆病疫苗。然而，由于担心严重的副作用，该疫苗在2002年被撤回市场。一个改进版本VLA15，仍然在大肠杆菌中生产，目前正在进行III期临床试验。 融合蛋白和抗体片段 在大肠杆菌中生产融合蛋白和抗体片段已成为开发生物制药的关键策略，并为各种治疗应用提供了特定的解决方案。Ranibizumab分子（Lucentis）由Genentech/Roche公司在大肠杆菌中生产，用于治疗年龄相关性黄斑变性（AMD），并于2006年在美国获得批准。Ranibizumab是一种单克隆抗体片段，针对所有血管内皮生长因子A（VEGF-A）同种型。该结合物可防止与细胞表面受体如VEGFR1和VEGFR2的二聚化，从而减少血管生成、内皮细胞增生和血管泄漏。Ranibizumab是治疗糖尿病性黄斑水肿的重要选择，并能改善增殖性糖尿病视网膜病变。随后，Byooviz，一种与Lucentis类似的生物相似药，在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA和EMA批准，用于治疗AMD、视网膜静脉闭塞后黄斑水肿和近视性脉络膜新生血管。Susvimo（ranibizumab），一种VEGF抑制剂，由Genentech公司在大肠杆菌中生产，并于2021年获得FDA批准，用于治疗AMD。 曲妥珠单抗（Herceptin）单克隆抗体由Genentech/Roche公司在中国仓鼠卵巢细胞中生产，并于1998年获得FDA批准用于临床治疗。然而，已有研究表明该分子也可以在大肠杆菌中生产。人类表皮生长因子受体2（HER2）蛋白位于细胞表面，在调节细胞生长和通信中起着至关重要的作用。约四分之一的乳腺癌患者发现该受体表达过高。曲妥珠单抗（抗HER2）针对HER2受体，已报告其可以减缓由于HER2信号传导引起的癌症发展。 赛妥珠单抗（Cimzia）单克隆抗体片段由UCB Pharma公司在大肠杆菌中生产，用于治疗克罗恩病和类风湿性关节炎（RA）。它也是一种肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。该Fab（抗原结合片段）分子以可溶性形式生产，并于2008年获得FDA批准。 罗米普利司汀（Nplate）融合蛋白由Amgen公司在大肠杆菌中生产，用于治疗免疫性血小板减少性紫癜。这种蛋白在细胞质中以包涵体的形式生产，并于2008年获得FDA批准，2009年获得EMA批准。 莫昔单抗帕苏多毒素（Lumoxiti）融合蛋白由AstraZeneca公司生产，并于2018年获得FDA批准。该重组蛋白特异性结合B细胞表面的CD22受体，并在大肠杆菌中生产，用于治疗毛细胞白血病。 Caplacizumab（Cablivi）抗体由Ablynx/Sanofi公司生产，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜，并于2019年获得FDA批准。该单克隆抗体在大肠杆菌中以可溶性形式生产，靶向冯·维尔兰德因子。EMA也于2018年批准其用于12岁以上儿童和成人。 Brolucizumab（Beovu）是一种由诺华公司生产的单克隆单链可变片段，用于治疗AMD。该分子结合VEGF受体，并通过重组DNA技术在大肠杆菌中生产，于2019年获得FDA批准。另一个单克隆抗体片段是Bentracimab（PB2452）。Bentracimab能逆转抗血栓药物替卡格雷（Brilinta）的作用。在健康志愿者的研究中，Bentracimab显示出有效性和安全性。目前，Bentracimab的III期临床试验——替卡格雷快速持续逆转干预试验正在进行中。此外，2023年达成协议，宣布SFJ Pharmaceuticals将负责Bentracimab的持续临床研究。 在大肠杆菌中生产的融合蛋白和抗体片段也用于癌症治疗。Tebentafusp（Kimmtrak）融合蛋白由Immunocore公司在大肠杆菌中生产，用于治疗转移性葡萄膜黑色素瘤，并于2022年获得FDA和EMA批准。Oportuzumab monatox（Vicineum）融合蛋白由Sesen Bio公司在大肠杆菌中生产，用于治疗膀胱癌，并已开发至III期研究。通过重组DNA技术生产的这种可溶性形式的蛋白靶向上皮细胞黏附分子抗原，该抗原在大多数实体肿瘤中高表达。然而，2022年7月18日，公司宣布决定停止在美国进一步开发Vicineum。 近年来，Genentech和Sutro Biopharma已在临床研究中探索了大肠杆菌生产的去糖基化抗体。Genentech在II期和III期研究中探索了抗MET抗体onartuzumab（OA-5D5，RG3638），用于治疗多种晚期实体瘤；然而，由于缺乏显著的临床效果，III期试验被停止。此外，Genentech的全长IgG4双特异性抗体BIT7201A（RG7990）也在I期研究中测试，用于哮喘治疗，并显示出良好的耐受性。Sutro Biopharma的三种单克隆抗体药物偶联物和一种双特异性单克隆抗体药物偶联物目前都处于I期临床试验阶段。STRO-001正在评估用于治疗多发性骨髓瘤和B细胞恶性肿瘤；STRO-002用于治疗过度表达FolRα的铂耐药性卵巢癌和其他实体瘤；ispectamab debotansine（CC-99712，BMS-986352）用于治疗多发性骨髓瘤；M1231用于非小细胞肺癌和食道癌。这些都在I期临床试验中。 其他生物制药 大肠杆菌生产的生物制药的范围不仅限于疫苗、抗体、酶、融合蛋白、抗体片段和激素，还包括具有独特应用的各种治疗药物。本节重点介绍了在大肠杆菌中生产的其他生物制药。Filgrastim分子（Neupogen）是由安进公司在大肠杆菌中生产的重组人粒细胞集落刺激因子，用于治疗中性粒细胞减少症，并于1991年在美国获得批准。2002年，同一公司开发了Filgrastim分子的聚乙二醇化形式（Neulasta），用于治疗癌症相关感染。随后，许多Neulasta（聚filgrastim）生物相似药被生产出来。Stimufend（聚filgrastim-fpgk）是由Fresenius Kabi公司生产的，用于治疗中性粒细胞减少症，并于2022年获得FDA批准。 Beromun（tasonermin）是一种肿瘤坏死因子（TNF-α），由Boehringer Ingelheim公司在大肠杆菌中重组生产，用于治疗软组织肉瘤，并于1999年获得EMA批准。 Anakinra分子（Kineret）是一种白介素-1受体拮抗剂，由瑞典孤儿生物技术公司Biovitrum在大肠杆菌中重组生产，用于治疗类风湿性关节炎，并于2001年在美国获得批准。 Meterleptin（Myalept）是一种类脂素，由Aegerion Pharmaceuticals公司在大肠杆菌中重组生产。2014年，FDA批准其用于治疗获得性或先天性广泛性脂肪营养不良患者的类脂素缺乏症。虽然脂肪营养不良是一种罕见疾病，且治疗选择有限，Meterleptin的研究较少，但一项研究表明，它显著改善了接受Meterleptin治疗者的生活质量。 Tagraxofusp-erzs（Elzonris）是一种细胞因子，由Stemline Therapeutics公司使用重组DNA技术在大肠杆菌中生产。2018年，FDA批准其用于治疗儿童和成人的爆发性浆细胞状树突状细胞肿瘤，并于2021年获得EMA批准。 结论 大肠杆菌具有诸多优势，如良好的遗传结构知识、克隆技术应用简便、生产快速、对营养培养基要求简单以及易于大规模生产。然而，它在生产复杂蛋白质时存在一些局限性（如缺乏后期翻译修饰和二硫键形成的限制）。尽管如此，大肠杆菌仍然是生产生物制药的一个有吸引力的宿主。 本文回顾了FDA和EMA批准的大肠杆菌生产的生物制药，包括激素、酶、疫苗、融合蛋白和抗体片段。本文按时间顺序讨论了从胰岛素开始，到目前为止，在大肠杆菌中生产并获得批准的生物制药，并介绍了这些生物制药用于治疗的疾病。此外，还提到了相关领域中一些正在进行的治疗研究。 因此，大肠杆菌仍然是许多已经生产并将来会生产的生物制药的重要宿主，用于治疗各种疾病。未来，随着生物技术的研究和发展，可以消除大肠杆菌重组蛋白生产中的局限性，提高其效果。因此，来自大肠杆菌的生物制药可能在治疗疾病和制药行业中占据重要地位。 原文：İ.İncir, Ö.Kaplan, Escherichia coli in the production of biopharmaceuticals. Biotechnology and Applied Biochemistry, 2024.

女性高发自身免疫病: 桥本甲状腺炎（Hashimoto’s Thyroiditis, HT）最新深度解析 摘要：自身免疫性甲状旁腺功能减退症（Autoimmune Hypoparathyroidism, A-HypoPT）是一类由自身免疫紊乱介导、甲状旁腺组织特异性损伤引发的罕见内分泌疾病，以甲状旁腺激素（PTH）合成与分泌绝对不足、持续性低钙血症及高磷血症为核心病理特征，区别于手术、遗传、毒性损伤等其他类型甲状旁腺功能减退症。该病可单独发病，亦可作为自身免疫性多内分泌腺病综合征1型（APS-1/APECED）的核心组分，临床表现具有隐匿性、渐进性与多系统累及特点，免疫发病机制涉及体液免疫、细胞免疫、遗传易感及免疫调控网络紊乱等多层级通路。近年来，全球流行病学数据逐步完善，新型自身抗原、免疫调控靶点及靶向治疗技术持续更新，推动A-HypoPT诊疗体系迭代升级。 关键词：自身免疫性甲状旁腺功能减退症；临床表型；免疫机制；流行病学；治疗演进； 01 引言｜罕见自免内分泌病的诊疗痛点与研究价值 甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism, HypoPT）是罕见内分泌代谢疾病，全球整体患病率约23～37/10万人年，其中医源性术后损伤占比75%，自身免疫性病因占非手术性甲旁减的首位，是青少年及中青年特发性甲旁减的核心病因。自身免疫性甲状旁腺功能减退症作为特发性甲旁减的主要亚型，因机体免疫耐受失衡，特异性攻击并破坏甲状旁腺腺体细胞，导致PTH持续性分泌缺陷，打破钙磷代谢稳态及骨骼、肾脏多器官生理平衡。 相较于继发性甲旁减，A-HypoPT发病隐匿、病程迁延，早期无典型抽搐症状，仅表现为乏力、感觉异常等非特异性症状，极易漏诊、误诊，长期未规范干预可引发基底节钙化、肾功能损伤、骨骼代谢异常、神经精神障碍等不可逆慢性并发症，严重影响患者生存质量与远期预后。 02 临床症状谱系｜多维度、全病程疾病表型解析 A-HypoPT的临床症状核心源于PTH缺乏介导的低钙血症、高磷血症及全身多器官钙磷沉积紊乱，症状严重程度与血钙下降幅度、发病速度、病程时长及个体耐受度密切相关，可分为急性重症症状、慢性持续性症状、多系统远期并发症及综合征关联表型四大类，覆盖神经肌肉、神经精神、骨骼、肾脏、皮肤黏膜等全身多个系统，形成完整临床表型谱系。 2.1 急性发作期｜高危、典型可逆性症状 急性低钙发作是A-HypoPT最具特征性的临床表现，多因感染、应激、药物中断、腹泻等诱因诱发，多见于初次发病或病情失控患者。核心病理基础为低钙导致神经肌肉细胞膜稳定性下降、兴奋性异常增高，引发痉挛与抽搐症状。 手足搐搦是最常见首发症状，发生率超80%，典型表现为双侧手指、足趾强直性痉挛，呈现“助产士手”“鸡爪足”特征，伴随肢体麻木、刺痛、蚁行感，症状呈阵发性，持续数分钟至数小时可自行缓解，反复发作后可转为持续性不适。严重急性发作可出现全身性骨骼肌痉挛、喉肌及支气管痉挛，引发呼吸困难、喘息、窒息风险，是A-HypoPT主要急性致死诱因。 神经兴奋性增高体征高度特异，Chvostek征（轻叩面神经分支引发口角、鼻翼抽搐）、Trousseau征（束臂加压诱发肢体痉挛）阳性率分别达75%、82%，可作为早期快速筛查指标。重症急性低钙可诱发中枢神经系统异常，40%～60%患者出现癫痫样发作，以全面强直-阵挛发作为主，脑电图可见弥漫性慢波，青少年患者发作风险显著高于成人，易被误诊为原发性癫痫。同时可伴随心动过速、QT间期延长、心肌兴奋性异常等心血管症状，极端情况下诱发心律失常、心力衰竭。 2.2 慢性隐匿期｜非特异性、高漏诊核心症状 多数A-HypoPT患者病程呈慢性隐匿进展，长期轻度低钙状态下无典型抽搐表现，以全身非特异性症状为主要主诉，临床漏诊率极高。全身乏力、体能下降、慢性疲劳为普遍性症状，与钙依赖能量代谢紊乱、神经传导异常密切相关。神经系统症状以头晕、头痛、记忆力减退、注意力不集中、反应迟钝为主，长期进展可出现认知功能轻度受损，严重影响日常工作与学习能力。 精神心理异常是慢性病程患者的典型伴随症状，近年前沿研究证实，A-HypoPT患者焦虑、抑郁、情绪波动、睡眠障碍发生率显著高于健康人群，机制与脑内钙稳态失衡、神经递质分泌紊乱及慢性疾病心理应激双重相关。部分患者可出现强迫思维、情绪淡漠等精神异常，极易被误诊为功能性精神疾病，延误原发病诊疗。 皮肤黏膜及附属器异常为慢性病程特征性表现，患者普遍存在皮肤干燥、脱屑、瘙痒、色素异常，毛发干枯、稀疏、脱落，指甲变脆、增厚、出现纵嵴及白点。黏膜屏障功能下降，易反复出现口腔黏膜溃疡、牙龈炎，合并自身免疫综合征患者可伴随慢性皮肤黏膜念珠菌感染，呈现反复、难治性感染特点。 2.3 远期并发症｜不可逆多器官损伤核心谱系 A-HypoPT长期未规范治疗会导致持续性钙磷代谢紊乱，引发多器官不可逆病理性损伤，是影响患者远期预后的核心因素，其中颅内钙化、骨骼异常、肾功能损伤为三大核心并发症。 颅内基底节钙化是最常见远期并发症，患病率达60%～90%，病程超过20年患者钙化发生率高达93%。钙化好发于苍白球、壳核、尾状核，亦可累及丘脑、小脑齿状核，其发病符合“双重打击机制”：基底节神经祖细胞高表达成骨相关分子为发病基础（第一打击），PTH缺乏介导的持续性高磷血症加速异位钙化沉积（第二打击）。轻度钙化无明显症状，中重度钙化可引发帕金森样震颤、肌张力异常、共济失调、认知衰退，甚至进展为血管性痴呆。 骨骼代谢异常具有特异性病理表型，区别于其他代谢性骨病。PTH缺乏导致骨重塑速率显著降低，骨矿化异常、骨转换抑制，患者骨皮质增厚、骨小梁密度增高但骨骼脆性增加，呈现“高密度低韧性”特征，易发生隐匿性骨折、椎体压缩性骨折。临床可表现为全身骨关节慢性疼痛、腰背酸痛、肢体僵硬，青少年发病者可出现骨骼发育迟缓、生长滞后、骨骼畸形。 肾脏损伤是致死致残的重要诱因，长期高磷血症、反复高钙尿症引发肾小管钙盐沉积、间质纤维化，逐步进展为肾结石、肾钙化、慢性肾功能不全，终末期可发展为尿毒症。2025年ESE指南明确指出，A-HypoPT患者终身存在肾脏损伤风险，无症状患者长期随访中肾功能异常发生率显著高于普通人群，需全程监测尿钙、肾功能指标。此外，长期代谢紊乱可诱发白内障、角膜钙化等眼部病变，导致视力下降、视物模糊，严重者失明。 2.4 综合征关联表型｜APS-1合并亚型特征 A-HypoPT分为孤立性自身免疫性甲旁减和APS-1相关性甲旁减两类，后者为APS-1（APECED综合征）的核心临床表现，由AIRE基因功能缺失突变介导，呈常染色体隐性遗传。APS-1相关性A-HypoPT患者除甲状旁腺功能减退症状外，典型合并“三联征”：慢性皮肤黏膜念珠菌病、原发性肾上腺皮质功能减退、自身免疫性甲旁减，60%以上APS-1患者可出现甲状旁腺特异性自身抗体及腺体损伤。同时可伴随甲状腺自身免疫病、1型糖尿病、恶性贫血、斑秃等多器官自身免疫损伤，临床表型更复杂、病情进展更快、并发症发生率更高。 03 核心免疫机制｜多层级网络化致病通路 A-HypoPT的发病核心是机体中枢免疫耐受与外周免疫耐受双重崩溃，导致甲状旁腺组织特异性自身免疫损伤，其机制并非单一抗体介导，而是涵盖遗传易感基础、体液免疫损伤、细胞免疫主导、细胞因子调控紊乱、免疫检查点异常的多层级、网络化致病体系。2023–2025年多项前沿研究完善了A-HypoPT免疫调控通路，明确细胞免疫为腺体损伤核心驱动力，体液免疫为启动及加重因素，遗传缺陷为根本易感基础，形成完整发病机制链条。 3.1 遗传易感基底｜免疫耐受崩溃的先天根源 遗传基因异常是A-HypoPT尤其是综合征型A-HypoPT的核心易感因素，其中AIRE基因突变为最关键致病基因。AIRE基因主要表达于胸腺髓质上皮细胞，核心功能是调控外周组织特异性抗原（TSA）在胸腺的表达，介导自身反应性T细胞阴性选择，清除自身免疫应答淋巴细胞，维持中枢免疫耐受。 AIRE基因纯合或复合杂合功能缺失突变，会导致胸腺无法有效呈递甲状旁腺特异性抗原，自身反应性CD4+、CD8+T细胞逃逸中枢耐受筛选，进入外周循环形成自身免疫记忆细胞，为甲状旁腺特异性免疫攻击奠定基础。该突变是APS-1的直接致病原因，也是儿童、青少年早发性A-HypoPT的主要遗传诱因。 孤立性成人A-HypoPT无典型AIRE基因突变，多与HLA基因多态性、FOXP3基因调控异常相关。HLA-DR、HLA-DQ亚型基因变异会增强抗原呈递能力，提升自身免疫应答敏感性；FOXP3基因表达缺陷会导致调节性T细胞（Treg）功能受损，外周免疫耐受失衡，无法抑制自身反应性淋巴细胞增殖，诱发慢性甲状旁腺免疫损伤。此外，NALP5基因异常表达可增强甲状旁腺细胞自身抗原免疫原性，协同加重免疫损伤，是近年新发现的易感基因靶点。 3.2 体液免疫通路｜疾病启动与慢性维持关键环节 体液免疫紊乱是A-HypoPT发病的启动环节，以甲状旁腺特异性自身抗体产生为核心特征，目前已明确两类核心致病性自身抗体。 钙敏感受体（CaSR）抗体是孤立性A-HypoPT的标志性抗体，靶向结合甲状旁腺细胞膜表面CaSR胞外结构域。该类抗体为激活型抗体，可模拟钙离子作用持续激活CaSR，误导甲状旁腺细胞感知血钙“过高”，持续抑制PTH基因转录、翻译及释放，导致功能性PTH缺乏，早期无腺体器质性损伤，仅表现为功能性甲旁减。随病程进展，抗体持续刺激可诱发腺体慢性炎症、细胞凋亡，逐步进展为器质性腺体破坏。部分患者抗体滴度可随病程下降，实现病情部分逆转，这也是少数轻症患者自愈的核心机制。 NALP5抗体是APS-1相关性A-HypoPT的特异性抗体，靶向结合甲状旁腺细胞内NALP5蛋白，通过激活炎症小体通路，诱发甲状旁腺细胞炎症坏死、腺体结构破坏，属于细胞毒性自身抗体，致病不可逆性更强，是综合征型患者病情更危重的核心原因。此外，APS-1患者可检出高特异性抗干扰素（IFN-α、IFN-ω）、抗IL-17/IL-22抗体，通过抑制固有免疫及适应性免疫调控网络，放大全身自身免疫紊乱，协同加重甲状旁腺损伤。 3.3 细胞免疫机制｜腺体不可逆损伤的核心驱动力 细胞免疫是A-HypoPT甲状旁腺腺体不可逆破坏的主导机制，其致病权重远高于体液免疫，彻底修正了既往“抗体主导致病”的传统认知。中枢耐受缺陷逃逸的自身反应性T细胞，在外周被抗原呈递细胞激活后，启动甲状旁腺组织特异性免疫应答，介导腺体大量炎性细胞浸润与实质细胞坏死，是疾病慢性进展、不可逆损伤的核心根源。 CD4+辅助性T细胞（Th）亚群失衡是核心环节：Th1细胞异常活化，分泌大量干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α），诱导甲状旁腺细胞炎症损伤、凋亡；Th17细胞过度增殖，释放IL-17、IL-22等促炎因子，招募中性粒细胞、巨噬细胞浸润腺体组织，形成慢性炎性微环境；而具有免疫抑制功能的Treg细胞数量减少、功能缺陷，无法抑制异常免疫应答，导致损伤持续进展。 CD8+细胞毒性T细胞（CTL）是腺体器质性破坏的关键效应细胞，可特异性识别甲状旁腺细胞表面自身抗原，直接释放穿孔素、颗粒酶，诱导靶细胞凋亡、坏死，逐步破坏甲状旁腺腺体实质细胞，导致腺体萎缩、纤维化，最终造成PTH永久性分泌缺陷。免疫组化研究证实，A-HypoPT患者病变甲状旁腺组织中，大量CD4+、CD8+T淋巴细胞浸润，是腺体损伤的特征性病理改变。此外，巨噬细胞、树突状细胞等固有免疫细胞异常活化，持续呈递甲状旁腺自身抗原，维持慢性免疫应答，形成“抗原持续刺激—淋巴细胞活化—腺体损伤—抗原暴露”的恶性循环，推动疾病慢性化、持续进展。 3.4 免疫网络放大｜炎症小体与免疫检查点紊乱机制 炎症小体通路激活是A-HypoPT免疫损伤的重要放大机制。NALP3炎症小体在甲状旁腺组织中异常激活，促进IL-1β、IL-18等促炎因子成熟释放，进一步放大局部炎症反应，加重腺体细胞损伤。同时，机体免疫检查点分子表达异常，PD-L1表达下调，导致自身反应性T细胞无法被有效抑制，免疫耐受持续崩溃，维持慢性自身免疫损伤状态。 整体而言，A-HypoPT的免疫致病机制呈层级递进模式：遗传耐受缺陷为先天基础，自身抗体产生为启动诱因，T细胞介导的细胞免疫为核心损伤动力，炎症因子网络与炎症小体为损伤放大机制，最终导致甲状旁腺结构破坏、功能衰竭，形成持续性甲旁减表型，该完整机制体系已被2024年多项基础研究验证，为靶向免疫治疗提供了精准靶点。 04 全球流行病学｜患病率、人群特征与地域异质性分析 A-HypoPT属于罕见自身免疫内分泌病，全球流行病学数据长期存在样本量不足、分型混杂问题，2023–2025年多国开展分层流行病学调研，明确了其全球患病率、人群分布、地域特征及发病趋势，精准区分自身免疫亚型与其他亚型流行病学差异，为疾病防控提供数据支撑。 4.1 患病占比｜罕见病分型构成核心数据 其中医源性术后甲旁减占75%，非手术性甲旁减占25%，而自身免疫性病因占非手术性甲旁减的60%以上，是特发性甲旁减的首要病因。据此推算，A-HypoPT全球整体患病率约4.5～6.8/10万人年，属于罕见病范畴，但在青少年、中青年特发性甲旁减患者中占比超80%，是年轻人群甲旁减的绝对主导亚型。 分型统计显示，孤立性A-HypoPT占比约70%，APS-1相关性A-HypoPT占比约30%；后者因遗传致病特点，发病年龄更早、家族聚集性更显著，孤立性A-HypoPT多见于20～50岁成年人群，散发发病为主。 4.2 人群特征｜性别、年龄、家族聚集规律 性别分布：全球数据显示A-HypoPT女性患病率显著高于男性，男女发病比例约1:2.3，与绝大多数自身免疫性疾病性别分布特征一致，考虑与女性雌激素调控免疫应答、X染色体免疫相关基因剂量效应相关，女性患者病情进展更快、并发症发生率更高。 年龄分布：呈现双峰发病特征。第一发病高峰为儿童及青少年期（5～18岁），以APS-1相关性A-HypoPT为主，由AIRE基因突变介导，发病早、表型重、多合并多自身免疫损伤；第二发病高峰为中青年期（20～45岁），以孤立性A-HypoPT为主，散发发病、症状隐匿、易漏诊误诊，病程迁延数十年。老年发病患者极少，多为慢性隐匿病程的晚期确诊病例。 家族聚集性：APS-1相关性A-HypoPT具有明确家族遗传倾向，常染色体隐性遗传模式，家族发病风险较普通人群升高百倍以上；孤立性A-HypoPT家族聚集性较弱，但直系亲属自身免疫病发病风险显著增高，存在家族免疫易感倾向。 4.3 地域种族差异｜全球高发区与中国人群特征 全球地域分布存在显著异质性，与遗传突变热点、种族基因背景密切相关。北欧、芬兰、意大利等欧洲地区APS-1相关性A-HypoPT患病率最高，为全球高发区域，与当地AIRE基因高频突变位点相关；亚洲、北美地区以孤立性A-HypoPT为主，整体患病率低于欧洲；非洲地区整体患病率最低，种族基因保护效应显著。 中国最新流行病学数据（2025）显示，国内A-HypoPT患病率约5.1/10万人年，中青年女性为主要发病群体，孤立性病例占比超85%，APS-1相关病例罕见，与欧美人群疾病分型存在明显差异，提示种族遗传背景是疾病分型的核心影响因素。 4.4 发病与诊疗现状｜漏诊滞后与预后特征 近十年全球A-HypoPT确诊人数呈逐年上升趋势，并非发病率真实升高，而是得益于自身抗体检测、基因检测、精准生化筛查技术的普及，既往隐匿性、无症状轻症患者被大量检出。同时，临床研究显示，全球A-HypoPT患者确诊延迟时间平均长达5.8年，多数患者从出现早期症状到明确确诊历经多年，长期未规范治疗导致并发症高发，全球诊疗滞后问题突出。 预后相关流行病学数据显示，规范治疗患者10年生存率接近普通人群，而未规范治疗、合并颅内钙化、肾功能损伤患者，10年病死率升高3.2倍，主要致死原因为肾功能衰竭、严重心律失常、癫痫持续状态。 05 百年治疗演进｜从对症干预到精准生理性替代 A-HypoPT的治疗演进历经百年发展，从早期单纯对症补钙，到钙剂+活性维生素D经典替代方案，再到PTH靶向替代治疗、长效新型PTH类似物临床应用，逐步实现从“对症纠正生化异常”到“生理性精准替代、器官保护、免疫调控”的范式升级。结合2025年ESE最新指南及全球新药研发成果，可将治疗演进分为四个阶段，当前已进入长效生理性替代联合精准管理的全新阶段。 5.1 1920–1980 对症启蒙阶段｜单纯纠正急性低钙 该阶段为A-HypoPT治疗启蒙期，发病机制尚未明确，治疗核心为缓解急性低钙症状，无长期慢病管理体系。1920年起，临床首次采用口服钙剂、静脉葡萄糖酸钙输注治疗急性手足搐搦，快速纠正严重低钙血症，挽救重症患者生命，彻底改变了重症A-HypoPT高致死的局面。 此阶段治疗局限性显著：仅对症纠正血钙水平，无法改善高磷血症、骨代谢异常及远期并发症；无标准化剂量方案，血钙波动极大，反复出现低钙发作与高钙血症交替；长期单纯补钙无法抑制尿钙排泄，肾结石、肾钙化发生率极高，患者远期预后极差。同时，该阶段无疾病分型认知，无法区分自身免疫性与其他亚型甲旁减，治疗缺乏针对性。 5.2 1980–2015 经典方案阶段｜钙+活性维生素D标准化治疗 随着钙磷代谢机制研究突破，1980年后活性维生素D（骨化三醇、阿法骨化醇）逐步应用于临床，确立了“钙剂+活性维生素D”的经典基础治疗方案，成为全球通用标准方案，沿用至今。活性维生素D可促进肠道钙吸收，纠正PTH缺乏导致的维生素D活化障碍，稳定血钙水平，减少急性低钙发作，显著改善患者短期临床症状。 2015年ESE首部慢性甲旁减指南发布，进一步标准化治疗剂量、监测方案与目标值，明确慢性A-HypoPT患者需长期维持钙剂联合活性维生素D治疗，无症状轻症患者也需干预，改善患者整体生存质量。该方案的普及大幅降低了急性重症并发症发生率，但固有局限性无法突破：无法生理性调控钙磷稳态，不能减少尿钙排泄，无法逆转骨骼低转换状态，长期应用仍存在肾结石、肾损伤、颅内钙化进展风险，无法实现根治与器官保护。 5.3 2015–2023 革新突破阶段｜短效PTH生理性替代落地 2015年FDA批准重组人全长PTH(1-84)用于慢性甲旁减治疗，标志着A-HypoPT治疗从“间接纠正代谢异常”进入“直接激素生理性替代”新阶段，是疾病治疗史上的核心突破。PTH(1-84)可精准模拟内源性PTH生理功能，双向调控钙磷代谢：促进骨骼骨转换、减少尿钙流失、降低血磷水平，完美解决了经典方案高尿钙、高磷、骨代谢异常的核心短板。 临床研究证实，PTH(1-84)替代治疗可显著稳定血钙、血磷水平，降低肾结石、肾钙化发生率，改善骨骼微结构与骨转换状态，缓解慢性疼痛、乏力等顽固性症状，大幅提升患者生活质量。但该方案存在明显缺陷：药物半衰期短（约3小时），每日单次注射无法模拟人体PTH脉冲式分泌模式，血钙波动仍较明显；2024年底原研PTH(1-84)全球退市，导致临床PTH替代治疗出现药物缺口，亟需新型长效替代药物弥补短板。 5.4 2023–至今 前沿新阶段｜长效PTH制剂与靶向研发 2023–2024年，新型长效PTH类似物帕洛格特帕肽（palopegteriparatide）先后获EMA、FDA批准上市，成为目前全球唯一获批的甲旁减长效靶向治疗药物，彻底革新A-HypoPT治疗体系。该药物为聚乙二醇修饰的PTH(1-34)，半衰期大幅延长，可实现24小时平稳维持生理性PTH浓度，模拟人体正常激素分泌节律，彻底解决短效PTH血钙波动的问题。 多中心Ⅲ期临床研究证实，palopegteriparatide可实现持续稳定的钙磷代谢调控，显著降低尿钙排泄，逆转骨骼低转换状态，延缓颅内钙化、肾功能损伤等远期并发症，且安全性良好，无明显增加肿瘤风险，适用于所有中重度A-HypoPT患者，尤其适合经典方案控制不佳、并发症进展的难治性患者。 同时，多款新型靶向药物处于临床研发阶段：钙受体调节剂encaleret、选择性PTHR1激动剂eneboparatide已完成Ⅱ期临床试验，显示出优异的代谢调控效果；口服PTH小分子类似物研发持续推进，有望突破注射给药的局限性，提升患者治疗依从性。 此外，免疫靶向治疗成为前沿研究热点，针对AIRE基因缺陷、Treg功能异常、促炎因子通路的靶向干预，以及自身抗体中和技术、免疫抑制微调方案，有望从根源阻断自身免疫损伤，实现疾病病因学治疗，打破当前仅对症替代的治疗局限，是未来A-HypoPT根治性治疗的核心研究方向。 5.5 2025 ESE最新规范｜个体化分层精准管理体系 2025年ESE修订版慢性甲旁减指南针对A-HypoPT制定精准分层治疗方案，成为当前全球最高等级诊疗依据：轻度无症状患者采用钙剂+活性维生素D基础方案，定期监测生化指标；中度症状患者优先长效PTH类似物替代治疗；重度难治性、合并多器官并发症患者采用PTH替代联合肾脏保护、骨代谢调控的综合方案；APS-1综合征型患者需联合多器官自身免疫病协同管理，实现个体化精准诊疗。指南同时强调，终身动态监测、精准剂量滴定、并发症全程防控是改善远期预后的核心关键，彻底摒弃了传统固定剂量治疗模式。 06 总结与展望｜诊疗瓶颈与未来研发方向 核心小结：自身免疫性甲状旁腺功能减退症是遗传、免疫、环境多因素协同介导的罕见自身免疫内分泌疾病。疾病整体呈现发病隐匿、漏诊率高、并发症不可逆、预后差异大的核心特征；免疫机制已形成完整层级链条，明确了「遗传耐受缺陷为根基、体液免疫为启动、细胞免疫为核心、炎症网络为放大」的全新致病模型，为靶点研发提供了精准理论支撑；全球流行病学存在显著种族与地域异质性，中国人群以孤立性散发病例为主，区别于欧美APS-1高发特征。 百年治疗演进实现了从单纯对症补钙、经典钙维D替代，到短效PTH生理替代、长效新型PTH精准调控的范式升级，2023年后长效PTH类似物的临床应用，标志着A-HypoPT进入生理性精准治疗新时代。当前临床诊疗仍存在诸多瓶颈：早期筛查体系不完善、免疫靶向病因治疗缺失、长期并发症防控难度大、个体化治疗方案不精准等。 未来研究重点将聚焦于：新型特异性自身抗体、免疫标志物的挖掘与早期筛查体系构建；AIRE基因、T细胞免疫通路等核心靶点的精准干预技术研发；长效PTH制剂长期安全性与远期预后随访；免疫靶向根治性治疗的临床转化，最终实现A-HypoPT的早期筛查、精准分型、病因治疗与全程防控，全面改善患者远期生存质量。 免责声明：本文仅作信息分享，不代表自免药研社立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。 参考文献 [1] Pasieka JL. 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