An Open-Label, Multicenter, Phase Ib Study to Evaluate Safety and Therapeutic Activity of RO6874281, an Immunocytokine, Consisting of Interleukin-2 Variant (IL-2v) Targeting Fibroblast Activation Protein-Α (FAP), in Combination with Pembrolizumab (Anti-PD-1), in Participants with Advanced or Metastatic Melanoma

This is an open-label, multicenter, Phase Ib study to evaluate the safety and therapeutic activity of RO6874281 in combination with pembrolizumab. The study will consist of 3 parts: a safety run-in (Part I: Cohorts 1.1. and 1.2) and two expansion parts (Parts II and III). Part II will start once all participants in Cohort 1.1 have completed the observation period. Part III will start once all participants in Cohorts 1.1 and 1.2 have completed the observation period.

开始日期2019-06-24

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

NCT03768063

/ Active, not recruiting临床3期

An Open Label, Multicenter Extension Study in Patients Previously Enrolled in a Genentech and/or F. Hoffmann-La Roche Ltd Sponsored Atezolizumab Study (IMbrella B)

This is an open-label, multicenter, extension study. Patients who are receiving clinical benefit from atezolizumab monotherapy or atezolizumab in combination with other agent(s) or combination/comparator agent(s) during participation in a Genentech or Roche-sponsored study (the parent study), who are eligible to continue treatment and who do not have access to the study treatment locally, may continue to receive study treatment in this extension study following roll-over from the parent study.

开始日期2019-02-28

申办/合作机构

Hoffmann-La Roche, Inc.

100 项与 RG-7461 相关的临床结果

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项与 RG-7461 相关的文献（医药）

2025-02-01·Cancer research communications

Phase Ib Study of Immunocytokine Simlukafusp Alfa (FAP-IL2v) Combined with Pembrolizumab for Treatment of Advanced and/or Metastatic Melanoma

Article

作者: Demidov, Lev ; Fedenko, Alexander ; Sleiman, Nassim ; Grob, Jean-Jacques ; Teichgräber, Volker ; Evers, Stefan ; Soria Rivas, Ainara ; Bechter, Oliver ; Habigt, Christin ; Dejardin, David ; Prenen, Hans ; Long, Georgina V. ; Boetsch, Christophe ; Sznol, Mario ; Munoz-Couselo, Eva ; Milhem, Mohammed ; Buchbinder, Elizabeth ; Ardeshir, Caroline ; Kraxner, Anton ; Martin, Nicole ; Keshelava, Nino ; Sandhu, Shahneen ; Arance Fernandez, Ana Maria ; Sanmamed, Miguel F. ; Robert, Caroline ; Charo, Jehad ; Spreafico, Anna

Abstract:

Purpose::

This study explored the combination of fibroblast activation protein (FAP) IL2 variant (FAP-IL2v), a novel immune-cytokine, with pembrolizumab in patients with advanced and/or metastatic melanoma.

Patients and Methods::

This open-label, multicenter, phase Ib clinical study (NCT03875079) evaluated the safety, tolerability, pharmacodynamics, pharmacokinetics, and antitumor activity of FAP-IL2v (simlukafusp alfa, RO6874281) in combination with pembrolizumab. Patients with advanced and/or metastatic melanoma were either checkpoint inhibitor (CPI)-naïve or CPI-experienced. Patients received 10 mg FAP-IL2v either continuously once every 3 weeks (Q3W) or in an induction/maintenance setting consisting of a 3-week induction phase with weekly (QW) dosing followed by continuous Q3W dosing. Pembrolizumab was dosed Q3W at 200 mg.

Results::

Eighty-three patients were treated: 16 patients in two safety run-in cohorts and 67 patients in two extension cohorts; 75 (90.4%) patients were CPI-experienced. The pharmacokinetics of FAP-IL2v in combination with pembrolizumab was similar to that after administration as monotherapy. Consistent with the proposed mode of action, FAP-IL2v preferentially expanded NK and CD8 T cells. The most common FAP-IL2v–related grade 3/4 adverse events were lymphopenia (23%), elevated γ-glutamyltransferase (8%), elevated alanine aminotransferase (6%), and infusion-related reaction (6%). A response was observed in 5 of 75 (6.7%) CPI-experienced patients (all partial responses) and 2 of 8 CPI-naïve patients (one complete response and one partial response). The median progression-free survival was 3.1 months.

Conclusions::

The safety profile of FAP-IL2v in combination with pembrolizumab was manageable and consistent with the known safety profile. However, further exploration of FAP-IL2v and pembrolizumab was precluded in patients with melanoma with prior CPI due to the lack of clinical activity.

Significance::

In this phase Ib study, the combination of FAP-IL2v, an immune-cytokine developed to overcome the limitations of wild-type IL2, with the CPI pembrolizumab did not show meaningful antitumor activity in patients who had progressed on prior CPI therapy, suggesting that FAP-IL2v alone cannot overcome CPI resistance or unresponsiveness.

2024-12-16·CLINICAL CANCER RESEARCH

Phase Ib Study of the Immunocytokine Simlukafusp Alfa (FAP-IL2v) in Combination with Cetuximab in Patients with Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

Article

作者: Sleiman, Nassim ; Fayette, Jérôme ; Boetsch, Christophe ; Kraxner, Anton ; Italiano, Antoine ; Bonomi, Marcelo R. ; Schmid, Daniela ; Verlingue, Loic ; Teichgräber, Volker ; Bauman, Julie E. ; Ardeshir, Caroline ; Gomez-Roca, Carlos A. ; Hansen, Aaron R. ; Evers, Stefan ; Schneider, Meike ; Steeghs, Neeltje ; Dejardin, David ; Keshelava, Nino ; Robbrecht, Debbie G. J. ; Niu, Jiaxin ; Habigt, Christin ; Prenen, Hans ; Charo, Jehad ; Spicer, James

Abstract:

Purpose: This phase Ib trial evaluated fibroblast activation protein-α–targeted IL2 variant (FAP-IL2v), a novel immunocytokine engineered to minimize CD25-mediated toxicities, in combination with cetuximab, in patients with recurrent, unresectable, or metastatic head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC).Patients and Methods: Patients received FAP-IL2v either on a continuous weekly (QW) schedule or QW for 4 weeks and then every 2 weeks (Q2W). Cetuximab was dosed at QW or Q2W schedules. The primary objectives were to evaluate the safety and tolerability, maximum tolerated dose, pharmacokinetics, and clinical activity for the combination of FAP-IL2v with cetuximab. Exploratory objectives included pharmacodynamic analyses.Results: A total of 58 patients were enrolled, 19 patients into the dose-escalation part, and 39 patients into the expansion part. The maximum tolerated dose of FAP-IL2v was defined as 10 mg (QW/Q2W) in combination with cetuximab (500 mg/m2, Q2W), which was further tested in the expansion part. The most common FAP-IL2v–related adverse events with a grade 3 or 4 severity were hypophosphatemia (19%), lymphopenia (16%), and infusion-related reaction (14%). The pharmacokinetics of FAP-IL2v in combination with cetuximab was similar to that after administration as monotherapy. Consistent with the proposed mode of action, FAP-IL2v preferentially expanded intratumoral NK and CD8 T cells. Four patients achieved a partial response, and the objective response rate was 7% (95% confidence interval, 3.2–14.7).Conclusions: The safety profile of FAP-IL2v in combination with cetuximab was acceptable, and pharmacodynamic markers support the proposed mode of action of this combination, but the overall low antitumor activity does not warrant further clinical exploration in HNSCC. [Part C of Study BP29842 (NCT02627274).]

2024-11-01·EBioMedicine

Phase 2 study of the antitumour activity and safety of simlukafusp alfa (FAP-IL2v) combined with atezolizumab in patients with recurrent and/or metastatic cervical squamous cell carcinoma

Article

作者: Verlingue, Loic ; Oaknin, Ana ; Dziadziuszko, Rafal ; Prenen, Hans ; Lugowska, Iwona ; Deva, Sanjeev ; Perets, Ruth ; Italiano, Antoine ; Keshelava, Nino ; Lindsay, Colin R. ; Richard, Muriel ; Boetsch, Christophe ; Smolin, Alexey ; Cicin, Irfan ; Roselló-Keränen, Susana ; Taus, Álvaro ; Sleiman, Nassim ; Teichgräber, Volker ; Arslan, Cagatay ; Tosi, Diego ; Ardeshir, Caroline ; Kraxner, Anton ; Goksu, Sema Sezgin ; Rottey, Sylvie ; Marbach, Daniel ; Charo, Jehad ; Evers, Stefan ; Gumus, Mahmut ; Guerra Alia, Eva Maria ; Moiseyenko, Vladimir ; Lindsay, Colin R ; Dejardin, David ; Habigt, Christin

BACKGROUND:

Simlukafusp alfa (FAP-IL2v) is an immune cytokine engineered to selectively promote immune responses in the tumour microenvironment. We evaluated the antitumour activity and safety of FAP-IL2v plus atezolizumab in recurrent and/or metastatic cervical squamous cell carcinoma (SCC) in a phase 2 basket study (NCT03386721).

METHODS:

Patients with confirmed metastatic, persistent or recurrent cervical SCC who had progressed on ≥1 anti-cancer therapy and had measurable disease were enrolled. FAP-IL2v 10 mg was administered once every 3 weeks (Q3W) or once weekly (QW) for 4 weeks then once every 2 weeks (Q2W) with the corresponding Q3W or Q2W atezolizumab regimens. The primary endpoint was objective response rate by investigator assessment.

FINDINGS:

Forty-eight patients were enrolled (Q3W: n = 47; QW/Q2W: n = 1). Among 45 response evaluable patients, objective responses occurred in 12 patients (27%; CI 16.0-41.0), including 3 complete and 9 partial responses. Responses occurred in 6/19 PD-L1 positive patients (32%; 95% CI 15.4-54.0) and 5/24 PD-L1 negative patients (21%; 95% CI 9.2-35.6). Median duration of response was 13.3 months (95% CI 7.6-NE). Median progression-free survival was 3.7 months (95% CI 3.3-9.0). Adverse events (AEs) were consistent with the known safety profile of each drug. AEs leading to withdrawal of either agent occurred in 6 patients (13%). Pronounced expansion and activation of natural killer and CD8 T cells in peripheral blood and increased tumour infiltration and inflammation were observed.

INTERPRETATION:

FAP-IL2v plus atezolizumab is clinically active and has manageable safety in patients with recurrent and/or metastatic cervical SCC.

FUNDING:

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

项与 RG-7461 相关的新闻（医药）

2025-03-25

·小药说药

癌症纤维炎症反应：肿瘤微环境的隐形推手

-01- 引言癌症不仅是遗传变异的结果，其生存环境——肿瘤微环境（TME）的复杂性更是治疗成败的关键。其中，纤维炎症反应（Fibroinflammation）作为TME的核心特征，在肿瘤发生、转移与耐药中扮演着“双刃剑”角色。这一过程由成纤维细胞与先天免疫细胞协同驱动，通过纤维化（ECM重塑）与慢性炎症持续重塑肿瘤生态。理解纤维炎症的作用机制，或将为攻克癌症提供新突破口。 -02- 一、肿瘤细胞如何“操控”纤维炎症？癌细胞内在致癌和肿瘤抑制途径通过驱动调节TME纤维化和炎症的异常细胞信号传导，产生了一个有利于癌细胞存活、增殖和转移的复杂生态系统。 1. 激活CAFs：肿瘤释放TGF-β、IL-6等因子，刺激邻近的癌症相关成纤维细胞（CAFs）分泌更多胶原蛋白，导致ECM硬化，形成物理屏障限制药物渗透。 2. 招募免疫“叛军”：癌细胞释放CXCL12、VEGF等趋化因子，募集并极化巨噬细胞（TAMs）、中性粒细胞（TANs），使其分泌促炎细胞因子（如IL-1β、IL-10），进一步加剧纤维炎症。 3. “恶性循环”信号轴：CAFs与TAMs通过TGF-β、IL-6等通路相互激活，形成正反馈循环，推动ECM异常沉积与免疫抑制。 -03- 二、CAFs的异质性成纤维细胞是肿瘤微环境中最重要的细胞类型之一，它们在肿瘤的发生和发展中发挥着多重作用。成纤维细胞的异质性表现在不同的亚型上，每种亚型在肿瘤微环境中扮演着不同的角色。例如，位于肿瘤边缘的肌成纤维CAFs通过分泌LOX蛋白交联胶原，形成致密基质阻碍T细胞浸润；而肿瘤核心的iCAFs则通过IL-6等招募免疫抑制性髓系细胞，营造“冷肿瘤”微环境。 1. 肌成纤维细胞（myCAFs）：这些细胞是肿瘤微环境中主要的成纤维细胞亚型，具有高度的增殖能力和产生ECM的能力。CAFs通过产生大量的胶原蛋白和其他ECM成分，促进肿瘤的生长和侵袭。此外，CAFs还能通过分泌多种细胞因子和生长因子，调节肿瘤微环境中的免疫反应。 2.炎症性成纤维细胞（iCAFs）：这些细胞主要通过分泌促炎细胞因子，如IL-6和IL-1β，来调节肿瘤微环境中的免疫反应。iCAFs能够招募免疫抑制性细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），从而抑制抗肿瘤免疫反应。 3.抗原呈递成纤维细胞（apCAFs）：这些细胞具有一定的抗原呈递能力，能够激活T细胞，但它们在肿瘤微环境中通常被抑制。apCAFs的存在可能表明肿瘤微环境中存在一定的免疫活性，但这种活性往往不足以抑制肿瘤的生长。 4.肿瘤抑制性成纤维细胞：这些细胞具有抑制肿瘤生长的特性，通过产生抗炎细胞因子或抑制ECM的产生来实现。然而，这些细胞在肿瘤微环境中的具体作用仍需进一步研究。 -04- 三、纤维炎症如何“改写”肿瘤免疫状态？纤维炎症反应与肿瘤免疫状态密切相关。一方面，纤维炎症反应通过产生大量的ECM成分，形成物理屏障，限制免疫细胞的浸润，从而抑制抗肿瘤免疫反应。另一方面，纤维炎症反应还能够通过调节免疫细胞的极化和功能，进一步抑制抗肿瘤免疫反应。纤维炎症通过以下机制将TME推向免疫抑制的深渊： 1. 物理屏障：ECM硬化形成“沙漠化”区域，阻止CD8+ T细胞浸润（免疫排斥型肿瘤）。 2. 生化压制：CAFs分泌CXCL12结合T细胞表面的CXCR4受体，将其“诱捕”在肿瘤外围；TGF-β直接抑制T细胞活性，并诱导调节性T细胞（Treg）扩增。 3. 巨噬细胞极化：CAFs通过IL-34–CCL8轴驱使巨噬细胞向M2型（促修复表型）转化，分泌IL-10、PD-L1等抑制免疫应答。 4. 血管畸形：异常ECM导致血管渗漏，加剧肿瘤缺氧，进而诱导VEGF过度分泌，形成功能失调的血管网络，进一步限制免疫细胞运输。在胰腺癌等“冷肿瘤”中，纤维炎症主导的ECM信号与基质硬度抑制免疫活性；而“热肿瘤”（如部分黑色素瘤）虽存在T细胞浸润，但因CAFs大量表达PD-L2、FASL等，仍可能导致免疫治疗无效。-05- 四、攻克纤维炎症的破局之道 CAF在癌症发展过程中发挥的促瘤作用使其成为抗癌治疗的理想靶点。CAF导向的抗癌策略通常可分为靶向CAF的肿瘤促进功能、下游效应器和CAF激活表型的正常化。抗CAF治疗主要集中在通过靶向特定表面标记物去除CAF，例如成纤维细胞活化蛋白（FAP）。以FAP+CAF为目标的DNA疫苗增加了CD8+和CD4+T细胞在肿瘤内的浸润。进一步的策略，如FAP-CAR-T细胞治疗和FAP靶向溶瘤腺病毒促进针对FAP+CAF的特异性免疫攻击，上调促炎细胞因子，增加抗原呈递、T细胞功能以及转运，从而增强抗肿瘤疗效。 Simlukafusp alfa（FAP-IL2v，RO6874281/RG7461）是一种免疫细胞因子，包含针对FAP的抗体和对IL-2Rβγ具有偏向性亲和力的IL-2变体。它被证明是一种有效的免疫细胞因子，在体外和体内增强了基于T细胞和NK细胞的不同癌症免疫疗法的疗效。另一种策略是靶向CAF的下游效应器和/或信号通路，包括CAF衍生的细胞因子和趋化因子。例如，针对IL-6、IL-6R和IL-6下游JAK/STAT3信号通路的药物已被FDA批准用于骨髓增生性疾病和自身免疫性疾病，以抑制FAP+CAF诱导促炎细胞因子和促血管生成因子，它们增加癌细胞增殖和转移，并负性调节T细胞和NK细胞毒性活性。除IL-6外，靶向TGF-β信号的治疗剂还可以干扰CAF的激活或减少CAF的数量，从而抑制肿瘤生长并具有抗肿瘤作用。Galunisertib是一种TGF-βRI激酶抑制剂，可特异性下调SMAD2的磷酸化，从而消除经典途径的激活。其已经对胶质母细胞瘤、肝细胞癌和胰腺癌患者进行了研究。此外，靶向CAF还可以将促肿瘤性CAF的激活状态恢复为相对静止状态或肿瘤抑制表型。维生素D治疗可诱导基质重编程，使CAF活化表型正常化，抑制炎症和纤维化，提高化疗药物的摄取和胰腺星状细胞的存活率。 -06- 结语纤维炎症反应如同一张交织的网，连接着肿瘤进展、免疫逃逸与治疗耐药。随着对CAFs异质性和动态互作的深入理解，靶向纤维炎症的策略正从“粗放型”走向“精准化”。未来，结合多组学技术、新型药物递送系统和跨学科合作，我们有望将“促癌微环境”转化为“治疗突破口”，让更多患者受益于这场癌症治疗的变革。参考资料： 1.Cancer-associated fibroblasts andresistance to anticancer therapies: status, mechanisms, and countermeasures. CancerCell Int. 2022; 22: 166. 2. The fibroinflammatory response in cancer. Nat Rev Cancer.2025 Mar 17. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

免疫疗法临床研究

2025-01-30

·FierceBiotech

Roche drops HER2 bispecific, Xencor-partnered cytokine from early-phase pipeline

Roche also reported the removal of a pair of phase 1 candidates managed by its Chugai subsidiary. \n Roche has given two early-phase bispecifics the heave-ho, ending work on a HER2xCD3 prospect and an IL-15 candidate it picked up from Xencor.The drugmaker removed (PDF) the molecules from its phase 1 pipeline as part of its fourth-quarter clearout. The HER2 asset, known as both RG6194 and runimotamab, was in development in breast cancer. Vir Biotechnology recently reported phase 1 data on its rival HER2 bispecific VIR-5818.The IL-15 candidate, efbalropendekin alfa, was designed to drive the expansion and activation of T cells and natural killer cells by fusing IL-15 to its alpha receptor and Xencor’s bispecific Fc domain. Xencor revised the terms of the deal with Roche’s Genentech late in 2023, opting out of a deal to split costs and agreeing to success-related fees that could have totaled $600 million. Roche also included RG7827, a 4-1BBxFAP bispecific antibody, on the list of the candidates removed from its phase 1 pipeline. However, a Roche spokesperson clarified that the action relates to the company’s decision to end work on the CEAxCD3 bispecific candidate cibisatamab.“Following the discontinuation of cibisatamab, the phase 1 dose escalation study evaluating the combination of cibisatamab with FAP-4-1BBL is discontinued. This decision does not affect any potential future research and development of FAP-4-1BBL beyond the combination with cibisatamab,” the Roche spokesperson said.Roche stopped studying cibisatamab in combination with its checkpoint inhibitor Tecentriq in colorectal cancer patients last year but continued to test the asset with its 4-1BBxFAP bispecific. At the time, Teresa Graham, CEO of Roche Pharmaceuticals, said “we\'ve seen encouraging early data that would lead us to believe that further study is necessary or warranted.” Roche has pursued a multifront attack on FAP, studying CD40 and DR5 bispecifics, respectively RG6189 and RG7386, and the immunocytokine RG7461, but dropped those assets over time. The 4-1BB bispecific RG7827, also known as RO7122290, recently completed phase 1/2 trials in urothelial and colorectal cancers.Amgen returned a 4-1BBxFAP bispecific to Molecular Partners almost three years ago, but FAP remains a target of interest for multiple companies. Molecular Partners is still developing the FAPxCD40 bispecific MP0317, Novartis is working (PDF) on radioligand therapies, Genmab has a FAPxDR4 candidate in phase 1 and Avacta Therapeutics is expanding development of its peptide-drug conjugate.Roche also reported the removal of a pair of phase 1 candidates managed by its Chugai subsidiary. One of the assets was a glypican-3xCD3 T cell-redirecting antibody for treatment of solid tumors. The other axed Chugai candidate was SPYK04, a RAF-MEK molecular glue that the Japanese drugmaker removed (PDF) from its pipeline in October.

临床1期引进/卖出多肽偶联药物

2024-07-22

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「蛋白偶联」创新：细胞因子只是开始，PEG/mPEG修饰才是未来

有目共睹，ADC药物已是继PD-1单抗肿瘤药之后，肿瘤研发领域的最大热点。而随着越来越多ADC药物的持续上市，全球ADC市场规模也在快速增长。但是，ADC药物逐渐内卷的竞争趋势下，在价值百亿的ADC市场赛道中，如何跑出差异化，却成为每个玩家都迫切面临的难题。为此，有的企业选择在靶向分子上下功夫，避开抗体，以多肽、小分子等新的靶向载体为突破，诞生了PDC、SMDC等区别于ADC的技术类型；而另一些企业却将差异化目光放到了有效载荷之上，利用有效载荷的多样化来凸显差异化。比如以放射性核素、PROTAC分子作为有效载荷的新技术，以各种“药效蛋白”作为治疗性payload的大胆尝试。蛋白效应偶联物优势明显所谓蛋白效应偶联物，即将药效蛋白（细胞因子、蛋白毒素与免疫细胞）与靶向性分子链接在一起，在原来药效蛋白的基础上增加靶向性或其他，减少药效蛋白的系统性毒性，其原理上与熟知的ADC机理相似，在兼具了药效蛋白与偶联药物的特点的同时，也有其特殊优势：相较传统药效蛋白，蛋白效应偶联物理论上可以拥有更强的有效性、更低的毒副作用、更特异性的靶点与更高的效价，当其与化疗、放疗等其他抗肿瘤治疗方式结合时，抗肿瘤特性还会显著增强。而相较传统ADC，蛋白效应偶联物可以拥有更强的靶向毒性，更广的适应范围，可以应用于更多非肿瘤领域，如多数自免疾病。现在来看，靶向分子与药效蛋白发挥协同效应，明显可以产生1+1＞2的作用，达成更高效的治疗需求。但同时，由于药效蛋白与靶向分子的诸多链接限制，对于蛋白偶联物领域而言，也有不少值得进一步研究的内容。细胞因子药效蛋白偶联物的开始就现阶段而言，药效蛋白作为效应分子在偶联药物领域的例子并没有想象中那么多，近年来陆续出现的蛋白毒素、细胞因子与免疫细胞已是较为前沿的研究成果，而其中又以“细胞因子偶联物”的研究最具代表性。过去几十年，随着细胞因子的持续发现，其被广泛应用于抗肿瘤与抗感染方面，但与此同时，应用越广，其凸显出的局限性也越强，比如半衰期短，治疗窗口窄，毒副作用大等，这普遍存在于多数药效蛋白中。而抗体偶联细胞因子（immunocytokine），即通过特异性抗体将细胞因子引导至肿瘤微环境等疾病局部，再由细胞因子发挥其作用（如激活或者抑制免疫细胞），如此一来，可以有效降低肿瘤外毒性，以此扩大细胞因子的治疗窗口，因而，近年来也有越来越多的“抗体偶联细胞因子”相继进入临床阶段。品种原研单位许可单位靶点临床阶段 Nidlegy Philogen SpA 印度太阳药业有限公司 TNFA;EDB-FN;IL-2 注册申请 L19-TNF;Fibromun Philogen SpA - TNFA;EDB-FN 临床Ⅲ期 IBI-363 信达生物制药（苏州）有限公司 - IL-2;PD-1 临床Ⅱ期 RO6874281;simlukafusp alfa 罗氏制药 - AFAP1L2;FAP-alpha;IL-2 临床Ⅱ期 SAR-445877 赛诺菲 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期 OXS-3550 University of Minnesota OXIS International Inc IL15;CD16;CD33 临床Ⅱ期 PF-06687234 Philogen SpA 辉瑞公司 IL10;CD29;EDA-FN 临床Ⅱ期 IBB-0979 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;CD276 临床Ⅱ期 SNG-2005 EMD Lexigen Research Center Corp;EMD Serono Inc Alopexx Oncology LLC CD20 临床Ⅱ期 APN-301 Apeiron Biologics GmbH;默克 - IL-2 临床Ⅱ期 ANV-419 Anaveon AG;University of Zurich - IL-2 临床Ⅱ期 TAK-573 武田药品工业株式会社 - IFN-alpha-2;CD38 临床Ⅱ期 Darleukin;L19-IL2 Philogen SpA Maastricht University Medical Center EDB-FN;IL-2 临床Ⅱ期 NHS-IL2-LT 默克 - IL-2;IL2R 临床Ⅱ期 STAR-0602 Marengo Therapeutics - TCRBV 临床Ⅱ期 RG-7835 罗氏制药 - CD25 临床Ⅱ期 IAE-0972 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL10;EGFR 临床Ⅱ期 F16IL2 PhiloGene Inc - IL-2;Tenascin 临床Ⅱ期 M-9241 默克 National Cancer Institute IL12R 临床Ⅱ期 PDS0301 PDS Biotechnology Corp - IL-12 临床Ⅱ期 IAP-0971 盛禾（中国）生物制药有限公司 - IL15;PD-1 临床Ⅱ期数据来源：药智数据截至目前，全球已有数十款在研的抗体偶联细胞因子药物，其有效载荷主要集中在IL-2，IFN-γ，EPO等类型。其中由Philogen开发的Nidlegy是抗体偶联细胞因子领域中进度最靠前的管线，目前已向欧洲药品管理局（EMA）提交了上市申请，一旦获批，或将成为第一款上市的抗体偶联细胞因子产品。而作为 Philogen 专有的生物制药产品，Nidlegy是专为治疗皮肤癌而设计。结构上由 L19IL2 和 L19TNF 组成，其中L19 抗体对纤连蛋白的额外结构域 B 具有特异性，其Ⅲ期PIVOTAL研究显示，治疗组复发或死亡风险降低了41%，中位RFS延长了一倍以上，且患者组实现病理学完全缓解（pCR）的比例为21%。而国内领域，研究进度较靠前的则是信达生物的一款PD-1/IL-2（IBI363），其采取非对称二聚体设计，IL-2经过改造保留CD25（IL2Rɑ）活性以最大化疗效和高选择性，同时减少对Rβγ 结合以降低系统毒性。既可以阻断PD-1/PD-L1免疫抑制通路，又可以通过IL-15激活免疫细胞；同时，PD-L1抗体还能将IL-15靶向到PD-L1+的肿瘤微环境，选择性激活肿瘤浸润CD8+T细胞和NK细胞，降低IL-15全身性副作用。综上可知，抗体偶联细胞因子的技术方向，因其强大的靶向肿瘤和延长细胞因子半衰期的能力，以及其对多个靶点的协同抗肿瘤作用，目前已经成为效应蛋白偶联物领域最具前景的疗法，成了创新biotech脱颖而出的重要资本。不过，尽管表面上看抗体偶联细胞因子领域似乎前景广阔，但对于“药效蛋白偶联物”领域而言，仍是成功的个别例子，占据极小的部分，放眼整个药效蛋白偶联领域，仍有大量药效蛋白缺乏有效的偶联方式。化学修饰+蛋白药效蛋白偶联物的未来就技术层面而言，如何想将任一蛋白进行修饰偶联，而不需要考虑药效蛋白的针对性与特殊性，是现阶段专家在研究中主要的思考方向。目前来看，通过化学偶联修饰方式与药效蛋白相结合是比较切实可行的方法。比如PEG/mPEG修饰、氨甲酰化修饰、硫酸化修饰与磷酸化修饰。 PEG/mPEG偶联蛋白所谓PEG，是一种被广泛应用于蛋白质和多肽等生物聚合物进行共价修饰的高分子材料；mPEG则是将PEG其中一端进行封端后的产物；而PEG/mPEG化修饰就是将其与药物共价结合，以改善药物的药代动力学、药效学和免疫学特性，从而增强其治疗效果的一种药物技术。通常情况下，PEG/mPEG由于提高水溶性、减少酶水解、降低毒性和免疫原性、延长体内半衰期、改变组织分布以及增加药物分子的靶向位点浓度等特点，被主要考虑用作生物分子偶联的起始材料。图片来源：西宝生物而在众多与PEG偶联的生物大分子中，脂类、蛋白质、小分子药物和其他疏水性聚合物已被广泛研究，并被用来制造用于药物输送和成像的纳米载体，对于蛋白质而言，其没有对蛋白种类的显示，简单来讲就是局限于细胞因子、免疫细胞等种类，理论上可以与所有蛋白质进行PEG偶联。在原理上，蛋白质的PEG修饰之所以有一系列优势，主要是由于蛋白质PEG修饰后，偶联物使原有蛋白质的分子量增大，空间结构发生改变，一方面可以是使其可以逃避肾小球滤过作用，在血液循环中停留更长的时间；另一方面修饰剂会使得蛋白质表面抗原决定簇掩盖起来，避开免疫系统识别；甚至修饰剂作用下，蛋白质药物还能不易被各种蛋白酶的攻击，降解速率明显降低。图注：聚乙二醇修饰蛋白示意图资料来源：键凯科技招股说明书从蛋白质PEG修饰到mPEG修饰，如今在该领域范围内，已经有了许多蛋白质的聚乙二醇化修饰物作为药物取得了较好的结果，可行性上得到了充分验证。 1991年，第一种经聚乙二醇化修饰的蛋白质类药物PEG-腺苷脱氨酶被FDA批准上市，用于治疗一种严重的儿童免疫缺陷症； 2001年，用聚乙二醇修饰的干扰素（PEG-INTRON）经FDA批准上市，用于治疗慢性丙型肝炎； 2010年，通过赖氨酸偶联进行聚乙二醇化的普瑞凯希Krystexxa（pegloticase）被FDA批准用于治疗痛风，实现每月一针的注射频率。 2024年，J.P. Morgan大会上，由 Ascendis Pharma 原研开发的一款在研 PTH 激素原药（TransCon PTH ）亮相，由母药 PTH(1-34) 和支链甲氧基聚乙二醇 (mPEG) 载体通过专有连接剂瞬时结合而成，正在开发用于治疗成人甲状旁腺功能减退症，可以实现24 小时的正常生理范围内提供稳定的 PTH 水平。并且，作为化学偶联修饰中最主要的存在，PEG/mPEG修饰还成功为化学修饰蛋白建立了良好的开端，也为后续企业更多在研化学修饰方法，提供了良好的模板，比如氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等。小结总结来看，由于药效蛋白本身诸多优势，目前通过偶联方式将药效蛋白进行系列改装已成为了现实，最切实有用的方法可以参考“抗体+蛋白毒素、抗体+细胞因子”。但是，无论是细胞因子、蛋白毒素，还是免疫细胞，其都只能代表药效蛋白中较小部分，蛋白偶联仍存在明显的局限性与针对性，好在以PEG/mPEG为首的化学偶联修饰技术之下，研究者们似乎在寻找针对任何蛋白偶联方法上已经有了些许突破。未来，随着更多如PEG/mPEG化、氨甲酰化、硫酸化、磷酸化等化学偶联修饰方法的发现，整个药效蛋白市场或许也将发生巨大重构，我们拭目以待。来源 | 博药（药智网获取授权转载）撰稿 | 头孢责任编辑 | 八角声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）阅读原文，是受欢迎的文章哦

抗体药物偶联物多肽偶联药物蛋白降解靶向嵌合体

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研发状态

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肿瘤	临床3期	美国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	日本	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	澳大利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	比利时	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	巴西	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	保加利亚	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	智利	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	捷克	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	丹麦	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28
肿瘤	临床3期	法国	Hoffmann-La Roche, Inc.	2019-02-28

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临床结果

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT03386721 (Phase 2 study of the antitumour activity and safety of simlukafusp alfa (FAP-IL2v) combined with atezolizumab, Pubmed \| EBioMedicine)	临床2期	转移性宫颈鳞状细胞癌 PD-L1 positive \| PD-L1 negative	-	FAP-IL2v 10 mg Q3W	積選製簾繭壓顧鏇遞襯(願艱選壓壓壓遞憲膚獵) = 選壓鑰選壓醖築蓋鬱夢憲糧夢艱觸糧壓網願蓋 (鏇顧遞鏇網淵夢艱憲網, 16.0 ~ 41.0) 更多	积极	2024-11-01
NCT03386721 (Pubmed \| Clin Cancer Res) 人工标引	临床2期	食管癌一线 PD-L1 Positive	34	FAP-IL2v 10atezolizumabzolizumab 1200 mg	築齋顧憲鹹鬱衊鹹醖糧(選遞積艱構醖窪製膚鹽) = 獵衊鹹壓鹽範簾衊廠襯廠齋艱鏇鹹鏇獵網衊夢 (餘鏇鹽鹹觸憲積繭範願, 10.4 ~ 36.8) 更多	积极	2024-05-06
NCT02627274 (BP29842, ESMO 12021 \| ESMO 22021) 人工标引	临床1期	头颈部鳞状细胞癌二线	46	Simlukafusp alfa+cetuximab	窪選廠襯選製衊糧膚顧(蓋醖網鏇齋鏇積獵選構) = 艱繭製膚鏇繭鏇獵艱夢艱齋蓋膚鬱憲製壓範築 (淵壓觸構襯廠構窪襯衊 ) 更多	不佳	2021-09-16
NCT03386721 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床2期	子宫颈转移癌	-	simlukafusp alfa+atezolizumab	選繭觸衊膚鏇壓鬱範鹹(艱獵網艱窪廠簾遞齋襯) = 艱憲窪繭簾襯衊鑰選壓襯鬱蓋選範築遞願選範 (範鏇艱膚選範製憲願衊, 18 ~ 39) 更多	积极	2021-05-28
NCT03063762 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+simlukafusp α (Arm A)	製餘簾願餘廠遞鹹憲窪(網積鹹構膚餘選選積積) = 簾壓觸積鹽襯網糧鏇製遞艱壓窪餘鹽憲鏇廠鏇 (鏇繭範淵選築觸廠顧鏇, 12.95 ~ 40.12) 更多	积极	2021-05-20
NCT03063762 (ASCO 12021 \| ASCO 22021) 人工标引	临床1期	不可切除的肾细胞癌	69	atezolizumab+bevacizumab+simlukafusp α (Arm B)	製餘簾願餘廠遞鹹憲窪(網積鹹構膚餘選選積積) = 淵餘淵範壓餘廠齋淵糧遞艱壓窪餘鹽憲鏇廠鏇 (鏇繭範淵選築觸廠顧鏇, 27.67 ~ 66.68)	积极	2021-05-20
NCT02627274 (ESMO2018) 人工标引	临床1期	转移性实体瘤	16	RO6874281	網願觸窪築網衊積壓餘(壓簾糧觸糧積憲範襯築) = mild or moderate 鏇襯構蓋網範積壓壓網 (艱廠壓壓築構壓簾糧醖 ) 更多	积极	2018-10-20