Lorcaserin Hydrochloride

开篇引入 在全球医学与药学高速发展的今天，药师的临床角色不断提升。药师不仅需要懂药，更需要理解疾病诊疗的整体思路，才能在多学科团队中真正发挥价值。 然而现实中，中国药师在临床教育和实践的衔接上仍存在不足： 缺乏系统的疾病诊治思维训练，难以在临床工作中有效参与和对话。 为此，北京药师协会和京健会联袂策划了全新专栏 —— ✨ 《药学前沿 · 国际视野》 ✨ 🎯  为什么要办这个专栏？ •补短板：帮助药师快速理解常见疾病的诊断与治疗路径，形成完整临床思维。 •看前沿：聚焦国际最新研究成果与循证指南，第一时间传递学术热点。 •重实践：将国际进展转化为药学服务可操作的工具与路径。 •促成长：打造药师持续学习与交流的平台，加速专业能力提升。 📚  专栏亮点 ✨ 覆盖领域广 糖尿病、心血管、消化系统、感染、肿瘤、免疫、神经精神、皮肤科、女性健康……全面梳理！ ✨ 内容形式多样 •前沿综述：系统总结最新循证与研究进展 •临床解读：聚焦诊疗路径与药师切入点 •案例分享：从实践出发，转化为日常经验 •互动沙龙：定期线上讨论，促进学术交流 ✨ 实用导向强 聚焦“能用、好用”，帮助药师在临床中真正落地。 👥  编辑团队 •专家顾问：国内外知名学者定期指导，确保权威与国际视野 •学术统筹：北京药师协会副理事长及学术交流工作组 •领域编辑：内分泌、心血管、感染、肿瘤、免疫、精神神经、皮肤、女性健康等领域临床药师 •青年药师组：负责文献搜集、病例整理、实践转化 🤝  互动邀请 我们诚挚邀请各位药师朋友： 📌 关注专栏，第一时间掌握国际前沿动态 📌 分享经验，让更多同行从中获益 📌 提出建议，推动专栏不断优化 👉 未来，北京药师协会还将根据大家的反馈，定期组织线上学术交流活动，共同探讨药学发展的新路径。 第二十二期 《肿瘤学简报》 本期编者： 北京莱佛士医院 周彦菲 专家点评如下： 本期目录: （一）免疫检查点抑制剂胃肠道不良反应及其结直肠腺瘤风险； （二）抗肥胖药物的癌症风险； （三）口服选择性雌激素受体降解剂-imlunestrant的药理作用及其乳腺癌治疗的临床作用； （四）围手术期应用帕博利珠单抗+维福妥昔单抗治疗肌层浸润性膀胱癌； （五）blinatumomab在儿童高风险B细胞急性淋巴细胞白血病中的长期获益； （六）马拉松与结直肠癌风险的关系 （一）免疫检查点抑制剂胃肠道不良反应及其结直肠腺瘤风险 一、机制概述 1. ICI 作用机制与肠道免疫激活 免疫检查点抑制剂通过阻断 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1，解除对 T 细胞的抑制，使其从“耐受状态”转为“高活性状态”。 在胃肠道，因存在大量微生物抗原、食物抗原和高更新率的上皮细胞，免疫系统原本倾向“耐受”。ICI 解除抑制后，可能导致： •肠道黏膜耐受破坏 •Treg 功能下降 •Th1/Th17 炎症通路增强 •局部细胞因子上调（TNF-α、IFN-γ、IL-17 等） 因此胃肠道成为 ICI 免疫相关不良反应（irAEs）的主要靶器官。 二、胃肠道不良反应概述 1. ICI 诱导的结肠炎（ICI-Colitis） 发生率： •CTLA-4 抑制剂（如 ipilimumab）：8–20% •PD-1/PD-L1 抑制剂：1–7% •联合治疗：高达 25–30% 临床特点： •腹泻、腹痛、黏液便或血便 •内镜类似 溃疡性结肠炎：黏膜弥漫充血、水肿、糜烂、溃疡 •组织学： •中性粒细胞/淋巴细胞浸润 •腺窝脓肿 •腺体凋亡增多（IDI 病中较少见） 2. ICI 诱导的小肠炎（Enteritis） 较结肠炎少见。 表现可类似乳糜泻、克罗恩或放射性小肠炎。 病理表现：绒毛萎缩、上皮内淋巴细胞增多。 3. ICI 相关显微镜下结肠炎 包括淋巴细胞性与胶原性结肠炎。 内镜正常、但病理异常。 多对糖皮质激素敏感。 4. ICI 诱导的胰腺炎 发生率 <1–2%。 多表现为急性胰腺炎的血清酶升高，慢性胰腺炎表型少见。 5. ICI 诱导的免疫性肝炎 CTLA-4 抑制剂更常见。 多为肝细胞型肝损伤。 三、ICI 结肠炎的长期胃肠道后遗症 2023–2025 的研究表明，一部分患者即使在控制急性炎症后仍出现“慢性黏膜损伤”： •慢性活动性炎症 •黏膜结构重塑（类似 IBD） •部分患者需长期使用 vedolizumab/infliximab 控制炎症 •表现与“类 IBD”高度相似 这也引出一个关键问题：是否会增加结肠腺瘤/结直肠癌风险？ 四、ICI 是否增加结肠腺瘤或结直肠癌风险？ 4.1 总结 ▶︎ 证据显示：单纯 ICI 暴露并不会增加结肠腺瘤或癌症风险。 ▶︎ 但若出现“慢性或反复的 ICI 结肠炎”，长期炎症可能带来类似 IBD 的“黏膜癌前改变”风险。 4.2 最新证据综述（2023–2025） A. 单纯 ICI 并不增加腺瘤风险 来自 MSKCC、MD Anderson、Dana-Farber 等多中心的队列研究一致显示： •ICI 患者在随访结肠镜中腺瘤检出率 ≈ 同龄对照人群 •未观察到进展性腺瘤或 CRC 增多 机制上 ICI 反而可能增强“肿瘤免疫监视”，对早期异常细胞有清除作用。 B. 慢性 ICI 结肠炎可能增加黏膜不典型增生风险 2023–2024 多中心数据提示： •约 10% 的 ICI 结肠炎患者出现慢性活动性结肠炎（>12 个月） •在慢性炎症患者中，3–5% 检出不典型增生（dysplasia） •这些不典型增生主要见于 持续炎症者，急性、完全恢复者未见升高 即： ▶︎ 风险主要来自慢性炎症，而非药物本身的直接致癌性。 C. 肠道微生物组改变的潜在关联 ICI 改变菌群结构（↓ Bacteroides、↑ Firmicutes、↑ Enterococcus faecalis），这些变化与 CRC 风险机制部分重叠；但： ▶︎ 目前尚无临床证据显示其导致腺瘤增多。 D. 探索性保护作用？ 2024 研究甚至发现 PD-1/PD-L1 暴露者腺瘤可能稍低（需进一步验证）。 五、哪些 ICI 患者需要强化肠镜监测？ 虽然 ASCO、NCCN、AGA 尚未发布官方指南，但专家共识（2023–2025）建议： 高风险人群： 1.慢性 ICI 结肠炎 >6–12 个月 2.重度（3–4 级）结肠炎 3.需要长期激素、Infliximab、Vedolizumab 者 4.复有 IBD 的 ICI 使用者 5.既往有腺瘤或 CRC 家族史者 建议的监测策略（专家意见）： •急性重度结肠炎缓解后：6–12 月复查肠镜 •若存在“持续炎症”或慢性结肠炎：每 1–2 年 1 次（类似 IBD 随访） •若无结肠炎：按普通人群筛查即可 六、临床解读与建议 【对患者】 •仅仅使用 ICI 不会增加腺瘤风险 •但若治疗期间出现中重度或慢性结肠炎，需更密切随访肠镜 •多数 ICI 结肠炎可逆，不会造成永久黏膜改变 【对临床医生】 •记录结肠炎严重度、治疗方案（激素、生物制剂） •决定是否需 IBD 风格的长期监测 •慢性 ICI 结肠炎 vedolizumab（肠道选择性） 为优选，减少全身免疫抑制 （二）抗肥胖药物的癌症风险 要点总结：抗肥胖药物与癌症风险 1. 整体效应方向 •现代抗肥胖药物不会增加整体癌症风险。 •对多种与肥胖相关的癌症，证据显示风险下降，主要由体重下降和代谢改善所驱动。 2. GLP-1 受体激动剂及双/多重激动剂（如 semaglutide、liraglutide、tirzepatide） 潜在获益 大型队列研究（2023–2025）显示，这类药物与多种肥胖相关癌症的风险降低相关，包括： •子宫内膜癌 ↓ •卵巢癌 ↓ •结直肠癌 ↓ •肝细胞癌 ↓ •脑膜瘤 ↓ 机制基础： 降低胰岛素/IGF-1、改善慢性炎症、改善 NAFLD/NASH、实现 ≥10–20% 的稳定减重。 潜在风险（仍不确定） •甲状腺肿瘤： 有轻微信号（多为乳头状癌），尚无明确人类证据支持髓样癌风险增加；需长期数据。 •肾癌： 个别队列出现非显著性上升趋势，仍属假设生成阶段。 总体结论： 净获益明确，少数器官的长期风险需持续监测。 3. 奥利司他（Orlistat） •大型队列显示不增加结直肠癌风险。 •整体癌症风险中性。 •主要安全性关注集中在胃肠道不良反应，而非肿瘤。 4. 芬特明/托吡酯（Phentermine/Topiramate）及 纳曲酮/安非他酮（Naltrexone/Bupropion） •目前证据不足以判断其对癌症的影响。 •无明确癌症信号；癌症风险可能随适度的体重下降而改善，但未被证实。 5. 罗卡西林（Lorcaserin，Belviq）——重要例外 •因在心血管结局试验中观察到整体癌症发生率升高（如结直肠癌、肺癌、胰腺癌），已被 FDA 要求撤市。 •是迄今唯一一个因“明确的潜在癌症风险”而被撤市的现代抗肥胖药物。 6. 新型药物（如三重激动剂、Setmelanotide） •数据随访时间短，目前未见癌症信号，但仍需长期观察。 7. 临床意义（对医生与患者） •对肥胖患者而言，有效的体重下降本身就能显著降低多种癌症风险。 •GLP-1 及 tirzepatide 等药物可能提供最强的癌症保护效应。 •需谨慎人群： •MEN2 或 MTC（髓样甲状腺癌）家族史 → 避免使用 GLP-1 药物。 •有甲状腺结节史或肾癌高风险 → 考虑更密切随访。 8. 总体结论 •现代抗肥胖药物整体上“中性至有保护作用”，而非致癌。 •GLP-1 类药物对肥胖相关癌症具有最强的风险下降证据。 •甲状腺与肾癌信号仍处于“监测中”，但尚无明确临床禁忌。 •仅 Lorcaserin 因潜在癌症风险被撤市。 （三）口服选择性雌激素受体降解剂-imlunestrant的药理作用及其乳腺癌治疗的临床作用 一、药物类别与研发背景 Imlunestrant 是一种 口服选择性雌激素受体降解剂（oral SERD），研发目标是克服以下限制： •芳香化酶抑制剂（AI）耐药 •CDK4/6 抑制剂治疗后的内分泌耐药 •ESR1 基因突变导致的配体非依赖性 ER 激活 •Fulvestrant 的生物利用度和给药方式局限（肌注、肿瘤暴露不足） 因此，Imlunestrant 的定位是实现 高效 ER 拮抗 + ER 降解 + 良好药代动力学 + 活性覆盖 ESR1 突变。 二、作用机制 2.1 纯 ER 拮抗（pure antagonist） Imlunestrant 通过与 ERα 结合，导致： •阻断雌激素诱导的转录活性 •阻断 ER 二聚化 •阻断共激活因子结合 •无部分激动活性（与某些早期 SERMs/SERDs 不同） 呈现强而彻底的 ER 信号抑制。 2.2 选择性 ER 降解（SERD 活性） 药物结合 ER 后促进： •泛素化 •蛋白酶体依赖性降解 •降低 野生型及 ESR1 突变型（如 Y537S、D538G） ER 水平 使肿瘤细胞持续处于弱 ER 信号状态。 2.3 下游生物学效应 Imlunestrant 能抑制： •Cyclin D1 •MYC •PR（孕激素受体） •ER 依赖的细胞周期与生存信号通路（PI3K/MAPK 交叉通路） 从而抑制肿瘤细胞生长、促进凋亡。 三、EMA 批准信息（2025） 批准时间：2025 年 批准机构：EMA（欧洲药品管理局） 适应证： EMA 批准用于： 既往接受过内分泌治疗的 ER+/HER2– 局部晚期或转移性乳腺癌成人患者，包括 ESR1 基因突变者。 批准依据包括： •在 ESR1 突变人群中观察到 临床意义明确的 PFS 改善 •明显优于 fulvestrant 的体内 ER 降解能力 •良好安全性 •口服便利性 •在既往 AI + CDK4/6i 治疗后，仍能产生内分泌抑制效应 •EMA 认为该领域存在 未满足的临床需求 虽然在未分层总体人群中 PFS 改善有限，但在 **生物标志物选择（尤其 ESR1 突变）**亚群中获益显著。 四、Imlunestrant 在当前治疗路径中的定位 4.1 主要临床价值：ESR1 突变 ER+/HER2– 转移性乳腺癌 这是 Imlunestrant 的 核心优势领域。 特点： •对 ESR1 突变体的抑制 强于 fulvestrant •药物浓度更稳定 •口服方便，适合长期治疗 •适用于 AI + CDK4/6i 进展后患者 在欧洲已成为 ESR1 突变患者的优选内分泌方案之一。 4.2 ESR1 野生型但具有内分泌耐药特征的患者 当以下情况出现时，可考虑使用： •fulvestrant 反应较差 •需要口服治疗以提升依从性或生活质量 4.3 联合治疗（研究阶段） 正在研究的组合包括： •CDK4/6 抑制剂（如 abemaciclib） •PI3K/AKT 通路抑制剂（如 capivasertib、alpelisib） •与 ADC（如 T-DXd、SG）序贯策略 EMA 鼓励进一步研究组合疗法，但目前未获批准。 五、安全性（EMA 评估） 常见不良反应： •恶心 •疲乏 •轻度关节痛 •轻微胃肠道症状 大多为 1–2 级，停药率低。 无明显的： •肝毒性 •心脏毒性 •眼科毒性 整体安全性优于许多靶向药物。 六、综合临床解读（2025） 优势 •EMA 正式批准 •在 ESR1 突变疾病中疗效最有说服力 •完全 ER 拮抗 + 高效降解 •口服给药，提高依从性 •良好耐受性 •解决 CDK4/6i 后的“线性治疗瓶颈” 局限 •非 ESR1 突变人群的获益不及预期 •在全球其他地区尚在申请阶段 •面临 PI3K/AKT 抑制剂与新型 ADC 的竞争 七、总结 Imlunestrant 是一款 新一代口服 SERD，可实现： •强效 ER 降解 •纯 ER 拮抗 •针对 ESR1 突变的卓越活性 在 2025 年获得 EMA 批准后，已成为 ER+/HER2– 转移性乳腺癌的重要新内分泌治疗选择，尤其适用于 ESR1 突变的患者，为经历 AI/CDK4/6i 治疗失败后的患者提供了新的治疗途径。 （四）围手术期应用帕博利珠单抗+维福妥昔单抗治疗肌层浸润性膀胱癌 帕博利珠单抗（Pembrolizumab）+ 维福妥昔单抗（Enfortumab Vedotin, EV）围手术期获批用于 MIBC：临床意义解析 一、背景：为何 MIBC 需要更强的围手术期治疗？ 肌层浸润性膀胱癌（MIBC, T2–T4a, N0–1）具有高复发、高远处转移风险。 传统治疗存在明显不足： •顺铂新辅助化疗 → pCR 仅约 25–30%，非耐受人群庞大 •术后免疫治疗（如 nivolumab）虽有益处，但难以补足前期治疗的缺口 因此，需要新辅助 + 术后辅助的一体化“围手术期系统治疗”。 二、科学依据：为何帕博利珠单抗 + EV 产生协同？ 1. 维福妥昔单抗（EV） •Nectin-4 靶向抗体偶联药物（ADC） •内载 MMAE → 微管破坏，诱导肿瘤细胞凋亡 •可触发 免疫原性细胞死亡，释放抗原 2. 帕博利珠单抗 •PD-1 抑制剂，解除免疫抑制，恢复 T 细胞功能 3. 协同机制 •EV 扩大抗原池 •帕博利珠单抗 增强 T 细胞杀伤 → 双重机制重塑肿瘤免疫微环境，产生深度应答。 三、关键临床数据：获批的主要依据 KEYNOTE-B15 / EV-103（围手术期）最新数据 新辅助阶段 •病理完全缓解（pCR）： ~36–45%（远高于顺铂化疗） •病理降期（≤pT1）： ~55–65% 术后辅助阶段 •持续使用帕博利珠单抗 → 维持 MRD 清除 •初步显示：改善 •无事件生存（EFS） •远处转移无病生存（DMFS） 最终 OS 数据仍在随访中。 顺铂不适用人群获益最大 包括肾功能不全、神经病变、心功能差、老年体弱等患者。 四、患者选择：哪些患者最适合？ 适合人群 •T2–T4a 肌层浸润性尿路上皮癌 •计划行根治性膀胱切除术（RC） •顺铂不适用患者尤佳 •ECOG 0–2 慎用人群 •糖尿病（EV 可导致严重高血糖） •既往外周神经病变 •老年体弱 •皮肤毒性风险高者、术前伤口条件差者 五、不良反应与围手术期重点监测 EV 相关 •皮疹（高发生率，重度约 15%） •高血糖 / DKA（需重点监测） •周围神经病变（累积性） •疲劳 帕博利珠单抗相关 •甲状腺炎、肾上腺功能不全 •免疫性肺炎、结肠炎、肝炎等 围手术期管理 •术前 提前 1–2 周停用 EV •术后待伤口稳定再恢复 EV/帕博利珠单抗 •监测血糖变化（尤其糖尿病/前驱糖尿病） •神经毒性随访 •皮肤毒性及时处理避免延误手术 六、临床实践意义：治疗格局的根本改变 1. 顺铂不适用患者的突破性方案 过去此类患者无高效新辅助方案。 现在 EV + 帕博利珠单抗提供接近 40% pCR。 2. 可能挑战顺铂化疗地位（部分人群） 虽然顺铂仍是适用者的一线标准，但 EV + 帕博利珠单抗因其高应答率与广泛适用性， 未来可能成为等效或替代方案（需 OS 数据验证）。 3. 推动“围手术期一体化治疗”成为主流 与乳腺癌、肺癌类似： 新辅助 → 根治手术 → 术后免疫维持 已成为重要趋势。 4. 为未来膀胱保留治疗奠定基础 高 pCR（>40%）支持进一步研究： •TURBT + EV + 帕博利珠单抗 •针对高度应答者的保膀胱策略 （仍为研究，非当前标准） 5. 潜在改善长生存率 通过同时控制局部肿瘤、清除亚临床转移灶， 可能带来长期 OS 改善，等待成熟随访。 七、总结 •MIBC 治疗进入 ADC + 免疫 的新时代。 •EV + 帕博利珠单抗 带来显著 pCR 与降期率，尤其对顺铂不适用人群意义重大。 •不良反应主要集中在皮肤、血糖、神经系统及免疫相关毒性。 •新方案将重塑 MIBC 围手术期治疗的整体策略。 （五）blinatumomab在儿童高风险B细胞急性淋巴细胞白血病中的长期获益 最新公布的随访结果显示，在儿童高危 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，blinatumomab 的早期生存优势不仅得以维持，而且呈现出持续、稳定的长期获益。这提示其作用并非短暂的 MRD 降低，而是真正转化为长期总生存（OS）改善。 一、研究背景：谁是“高危”儿童 B-ALL？ NCT02393859：高危首次复发 B-ALL 随机对照试验 •入组人群： CD19⁺、费城阴性儿童 B-ALL 高危首次髓系复发。此类患儿传统 5 年生存率仅 35–50%。 •治疗流程： 所有患儿均接受强化再诱导及两周期巩固化疗 → 达完全缓解（CR）后随机进入： •Blinatumomab 作为复发后巩固治疗，或 •传统强化化疗（对照组）。 •研究目的： 在行造血干细胞移植（HSCT）前进一步**清除微小残留病灶（MRD）**并提高生存。 AALL1331（儿童首次复发）与 AALL1731（新诊断标准风险但复发风险较高）等研究的数据与此高度一致。 二、长期随访结果：生存优势持续扩大 1. 早期随访已显示显著疗效 在中位 22.4 个月随访时（NCT02393859）： •事件无进展生存（EFS）： HR 0.33（降低 2/3 风险） •总生存（OS）： HR 0.43 •MRD 阴性率： •Blinatumomab：93% •化疗：24% MRD 深度清除是生存改善的直接驱动因素。 2. 新公布的更长期随访：疗效稳定、优势保持 在更新的长期随访（约 44 个月或更长）中： •OS HR 改善至 ~0.34，显示生存曲线长期分离。 •绝对 OS 差异：约 79.6% vs 50.9%（Blinatumomab vs 化疗）。 这意味着过去生存率仅 35–50% 的高危人群，现在约 80% 可长期生存，属治疗格局改变级别的进步。 3. 来自其他关键研究的支持性证据 AALL1331（儿童首次复发 1–27 岁） •HR/IR 组 2 年 DFS：54% vs 39%（Blinatumomab vs 化疗） •因优势明显及不良事件减少，提前终止对照组。 AALL1731（新诊断，标准风险但复发风险较高） •加入 blinatumomab 后 3 年 DFS 提升： •平均风险：~96–98% vs 88–90% •较高复发风险：~94% vs 85% •该策略已逐步被视为新的 标准巩固方案。 4. 安全性：长期毒性低于强化化疗 •骨髓抑制、严重感染、黏膜炎更少 •主要免疫毒性： •CRS（细胞因子释放综合征）：多为 1–2 级，可控 •神经毒性（ICANS）：少数 3 级，可经停药/激素逆转 •无显著长期器官损伤，对儿童尤其重要。 三、临床意义：治疗范式转变已成定局 1. 高危首次复发：Blinatumomab 巩固 = 优先选择 •当前推荐路径： 再诱导 CR → blinatumomab 巩固（清除 MRD）→ HSCT 移植。 •相比化疗，早期死亡率、毒性明显更低，MRD 降低更彻底。 2. 更精准的 MRD 驱动治疗决策 •Blinatumomab 的 MRD 阴性率高达 ~93% •MRD⁺ → MRD⁻ 的患儿显示显著生存改善 •应结合高灵敏度 MRD（流式 + NGS）进行移植决策，而非只依据传统“高危”标签。 3. 对新诊断高危 B-ALL 的影响 在 AALL1731 数据推动下，趋势是： •前线治疗中更早加入 blinatumomab •替代部分传统高度毒性强化化疗 •对 MRD 深度清除者： → 减少 HSCT 的使用（更个体化） 4. 与 CAR-T / Inotuzumab 的协同 •在 blinatumomab 后复发的患儿，CAR-T 仍然有效 •对 CD19 表达减弱者，可考虑 CD22 靶向 inotuzumab •形成多靶点免疫治疗的连续序贯模型。 5. 临床管理要点 •主要适用于： •高危首次髓系复发 •新诊断高危/复发风险较高的 B-ALL •需注意： •中心静脉通路 + 28 天持续输注 •密切监测 CRS、神经毒性 •避免在免疫抑制期接种活疫苗 四、临床要点总结 •Blinatumomab 在儿童高危 B-ALL 尤其首次复发患者中，使 ~93% 获得 MRD 清除，并显著改善 长期 OS（约 80% vs 51%）。 •长期随访证实其优势持续存在，不是短暂的 MRD 效应。 •它已成为 复发后巩固阶段的标准方案，并正快速在新诊断高危 B-ALL 的前线方案中占据核心位置。 •在保证高治愈率的同时，可减少传统化疗毒性，对未来几十年生活质量尤为关键。 （六）马拉松与结直肠癌风险的关系 一、流行病学证据：耐力运动与结直肠癌发病率 1.1 规律运动的总体影响 多项大型综述和前瞻性队列研究一致显示： •规律中高强度体力活动可降低约 20–30% 的结直肠癌风险。 •长期耐力训练（如马拉松）是生活方式中防癌效应最强的因素之一。 1.2 关于马拉松跑者的研究 尽管针对“马拉松跑者”的独立队列较少，但相关证据一致指出： 结论： 马拉松跑者的长期结直肠癌风险 显著低于一般人群。 二、马拉松训练影响结直肠癌风险的生物学机制 2.1 长期耐力训练的保护机制 （1）胰岛素–IGF 轴调节 •耐力训练提高胰岛素敏感性，降低血胰岛素与 IGF-1。 •高胰岛素/IGF 促进肠黏膜增殖→癌变风险上升。 •长期训练可抑制此关键致癌途径。 （2）炎症与免疫监视改善 长期高水平运动可： •降低基础炎症（↓CRP、IL-6、TNF-α） •增强抗肿瘤免疫（↑NK 活性、↑细胞毒性 T 细胞功能） → 降低“慢性炎症驱动”的肿瘤发生风险。 （3）减少内脏脂肪 内脏脂肪是结直肠癌最明确的代谢风险因素之一。 马拉松跑者普遍： •内脏脂肪更少 •胰岛素抵抗更低 •炎症因子更低 → 显著保护。 （4）调节肠道菌群 耐力运动： •增加丁酸盐产生菌 •改善肠黏膜免疫 •强化肠屏障 丁酸盐对结肠上皮具有 抗炎、抗癌 作用。 三、马拉松训练是否有潜在的不利机制？ 长期风险 不存在，但急性耐力运动确有短暂生理应激： 3.1 运动诱导的胃肠道缺血 剧烈运动将血流从肠道重新分配至肌肉 → 可出现： •腹泻 •微出血 •粪便潜血阳性 这些改变 短暂可逆，不导致癌变。 3.2 氧化应激升高（急性） 比赛期间 ROS 升高，但长期训练会： •增强抗氧化系统 •降低氧化损伤 总体长期效应是保护性的。 3.3 胃肠黏膜的急性损伤 部分跑者会出现“跑者腹”，但： •恢复迅速 •没有证据与癌变相关 总结： 马拉松的急性胃肠反应 不会增加结直肠癌发病风险。 四、马拉松跑者群体中的观察模式 4.1 更低的结直肠癌发病率 马拉松注册者（如 Boston Marathon）与欧洲耐力运动员研究显示： •全因癌症更低 •胃肠道癌症更低 •如发生癌症，总体生存更好 4.2 更高的筛查参与率 耐力运动群体更可能： •做结肠镜筛查 •保持健康体重 •不吸烟 这些因素进一步降低癌症风险。 五、特别临床注意点 5.1 耐力运动员的缺铁 跑步可导致： •足击溶血 •出汗丢失 •膳食摄入不足 但这些与 结直肠癌无关。 （但普通人若有缺铁贫血，则需高度警惕 CRC） 5.2 高里程跑量导致的胃肠道症状 如反复腹泻或便血需排除： •IBD •息肉 •CRC 症状不可完全归咎于“跑步”。 六、临床咨询总结（医生角度） 马拉松跑步是否降低结直肠癌风险？ ✔ 是的。证据一致支持其保护作用。 原因？ •胰岛素–IGF 轴下降 •炎症水平降低 •免疫监视增强 •内脏脂肪减少 •肠道微生态优化 •心肺适能提高 马拉松跑步会提高癌症风险吗？ ✘ 没有证据。 急性胃肠不适为暂时生理现象，不会导致癌变。 哪些人受益最多？ •超重、肥胖人群 •代谢综合征 •基础久坐人群 马拉松训练能否替代结肠镜筛查？ 绝对不能。 45 岁起常规筛查（有风险因素者提前）。 七、临床要点 •长期高强度耐力训练是 最有效的生活方式干预 之一，可降低 CRC 风险。 •保护作用 呈剂量反应关系，马拉松级别训练达到最高保护带。 •急性胃肠反应 不等于癌变风险上升。 •筛查指南不随运动量改变。 点评专家 李达 莱佛士医疗中国区首席药师 北京大学药学院临床药学专业 研究生导师 北京药师协会副理事长 中国药理学会治疗药物监测专业委员会 常务委员 中国医促会药学信息化分会 委员 全国老年药学联盟 顾问 美国药师协会MTM（药物治疗管理）培训师 美国药师协会MTM（药物治疗管理）药师 美国药师协会Cardiovascular Risk Management (心血管风险管理)培训师 美国药师协会Diabetes Risk Management (糖尿病风险管理)药师 ✨ 结语 《药学前沿 · 国际视野》 不仅是一个知识专栏， 更是药师专业成长的新起点。 💡 让我们携手并肩， 拓宽视野，提升能力， 把握前沿，服务患者！ 💡 如有问题， 请在评论区留言， 我们的专家团队将随时为您答疑解惑！ ⸻ 📍 北京药师协会 扫码关注我们，获取更多精彩内容👇

当前肥胖症药物研发仍过度聚焦于短期减重，却忽视了其作为慢性、多因素疾病的本质。亟需以机制为核心、更为多元的策略，方能实现疗效持久、安全可靠且触手可及。 当今肥胖症药物研发仍过度拘泥于“相对体重下降”这一单一指标。然而，肥胖治疗绝非短期速瘦即可功德圆满。它是一种慢性病症，与高血压、2型糖尿病类似，却更具异质性与多因子复杂性，远胜其他代谢性疾病。 以肠促胰素为靶点的疗法已掀起革命，疗效之卓著史无前例。目前全球已批准六种抗肥胖药物（AOMs），临床对照试验减重幅度3%–17%（见表1），而未来几年即将上市的新品有望持平甚至突破这一区间。然而，我们须透过试验数据看本质：真实世界中，多数患者无法享受试验级别的全程管理；既然治疗是终身命题，药物就必须兼顾可负担、长期安全与整体健康获益，而非仅盯着体重秤上的数字。 肥胖的“主症”仍未破题 绝大多数患者在启动以 GLP-1 受体激动剂为核心的药物治疗后，一年内即告停药——首要原因是费用，副作用与疗效不及预期亦推波助澜。外部与内在的体重污名，加之对肥胖本身认知不足，同样成为隐形的“退出按钮”。 一旦停药，潜在的病理生理机制便迅速“反扑”，体重几乎悉数反弹，且增重部分以脂肪为主。这与停用降压药或降脂药后血压、血脂骤升如出一辙。反复“闯关—败退”不仅带来“减重 impossible”的心理创伤，更在代谢层面埋下暗雷：体脂率常高于治疗前，肌肉比例进一步被侵蚀；“体重过山车”式的循环（yo-yo dieting）已被证实可独立诱发胰岛素抵抗，显著增加 2 型糖尿病与心血管疾病风险。 费用——停药的第一道“鬼门关” 尽管抗肥胖药物（AOM）标价已大幅跳水，以司美格鲁肽、替尔泊肽为代表的肽类“网红”月花费仍高达约 500 美元。GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽的仿制药虽陆续上架，价格却几乎“原地踏步”。高昂账单的根源，一端系于临床开发与生产的硬成本，另一端则被持续井喷的需求与现货短缺进一步放大。市场普遍期待“百花齐放”后价格雪崩，但已管线中的后备军并未释放“亲民”信号——可以预见，现存与即将到来的多数 AOM，对广大肥胖患者而言仍是“天价奢侈品”。 副作用与疗效缺口——另两座难以翻越的“暗礁” 在近期关于肠促胰素疗法的临床试验中，尽管给予强化生活方式支持，且剂量滴定方案严格、个体化空间极小，仍有大量受试者出现恶心、呕吐、便秘等不良反应。现实医疗场景下，生活方式干预力度有限，虽可通过延长加量周期降低恶心、呕吐发生率，但仍有不少患者终因副作用“搁浅”。更棘手的是，肥胖本属异质性疾病，即便面对即将问世的高效新药，乃至代谢手术，仍有相当比例患者疗效甚微甚至纹丝不动。 长期安全性——多数疗法仍在“盲区”航行 尽管以肠促胰素为靶点的药物（DPP-4 抑制剂、GLP-1 受体类似物）已在糖尿病领域深耕多年，但用于肥胖治疗的剂量远高于降糖所需，且大规模临床应用仅自 2014 年底 Saxenda 获批方始。Wegovy 上市前，AOM 的处方量更是寥寥。如今用药人群陡增，临床试验未能捕捉的信号正浮出水面——那些“罕见但致命”的副作用，往往得等上市后才能现形：rimonabant 的自杀风险、lorcaserin 的致癌阴影皆是前车之鉴。已获批药物中，唯奥利司他（表 1）拥有近三十载的真实世界履历；因其几乎不被系统吸收，严重不良事件堪称凤毛麟角。 肥胖治疗的“真空地带” 以高血压这一慢性代谢病为镜：现有 61 种获批药物，分属 7 大类别（图 1），可自由排列组合——既放大疗效，又对冲副作用，真正实现“量体裁衣”。医生可依据血压达标与否、耐受好坏随时加减换药，多药联用已成常态。反观肥胖赛道，虽约有 56 款在研药物即将冲刺终点，却分布极不均衡：七成五扎堆“肠–脑轴”靶点，七类机制中一类独大，组合空间与个体化余地被严重挤占。 这种“一条赛道挤满车”的畸形布局，正在把治疗逼进死胡同： 1. 副作用“连环撞” 肠-脑轴药物几乎共用一张不良反应清单：初期恶心/呕吐，后期顽固性便秘。同类之间换药，无异于换汤不换药，耐受性难见起色。更糟的是，已上市非肠-脑轴品种（表1）也甩不掉便秘、恶心这两条尾巴，导致“左右互搏”空间被进一步压缩。唯有跳出同一靶点，引入局部作用或机制迥异的“外援”，才可能把副作用曲线拉平。 2. 疗效“盲区”难补 对肠-脑轴疗法“无感”的患者比例可观，同类换药依旧大概率扑空。若能跨类别联用或序贯，激活差异化通路，才有望把应答率抬上来。伴随诊断与个性化算法正加速落地，目标只有一个——让“无效试药期”归零。 3. “吃得少”≠“吃得好” 单纯抑制食欲仅减少总热量，却无力纠正膳食结构。长期以往，微量营养素缺口与被忽视的肌肉流失悄然发生。局部作用的酶抑制剂（已上市的脂肪酶抑制剂奥利司他，以及后期组合EMP16：奥利司他+阿卡波糖）反倒倒逼患者主动升级餐盘——高脂、高糖一旦“漏”进厕所，自然趋向优质蛋白与复合碳水。机制与副作用谱均与肠-脑轴药物互补，为联合用药留下干净接口。 归根结底，管线“一边倒”将个体化逼成伪命题：同类药物既难叠加，亦难互补，医生手中可调度的“棋子”屈指可数，真正的“量体裁衣”无从谈起。 图1 高血压与肥胖治疗药物按作用机制分布对比 总结 肥胖既属慢性，更兼百样人百样病，治疗“工具箱”必须扩容，让不同患者皆有对症之药。当下押注肠促胰素与全新化学实体，虽称颠覆，却仍未触及核心命题：如何打造包容、可持续且人人可及的长期策略。GLP-1类药减重惊艳，却非人人适用，更非人人耐受。 在肠促胰素版图之外，尚有一片广阔的“待垦区”，亟需科学与资本双重加码。撬动替代机制、革新递送系统、老药新用，三箭齐发，方能夯实治疗地基。联合方案（如Wegovy肠-脑轴+EMP16局部胃肠酶抑制剂）应被提上常态议程：或降低高价肽类剂量以压缩成本，或协同增效，或互抵副作用。唯有管线多元——传统与创新并举、疗效与安全性兼具、副作用谱错落——才能让所有肥胖患者都能获得负担得起、承受得住、维持得了的终身治疗。 参考资料 [1]Rodriguez PJ, Zhang V, Gratzl S, et al. Discontinuation and Reinitiation of Dual-Labeled GLP-1 Receptor Agonists Among US Adults With Overweight or Obesity. JAMA Netw Open 2025;8: e2457349. [2]Wilding JPH, Batterham RL, Davies M, et al. Weight regain and cardiometabolic effects after withdrawal of semaglutide: The STEP 1 trial extension. Diabetes Obes Metab 2022;24: 1553-1564. [3]Berg S, Stickle H, Rose SJ, Nemec EC. Discontinuing glucagon-like peptide-1 receptor agonists and body habitus: A systematic review and meta-analysis. Obes Rev 2025: e13929. [4]Yates T, Biddle GJH, Henson J, et al. Impact of weight loss and weight gain trajectories on body composition in a population at high risk of type 2 diabetes: A prospective cohort analysis. Diabetes Obes Metab 2024;26: 1008-1015. [5]Hall KD, Kahan S. Maintenance of Lost Weight and Long-Term Management of Obesity. Medical Clinics of North America 2018;102: 183-197. [6]Rossi AP, Rubele S, Calugi S, Caliari C, Pedelini F, Soave F, et al. 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Obesity (Silver Spring) 2025. 10.《Beyond weight loss: the gap in current drug development for obesity》 往期阅读推荐 （点击标题跳转到对应原文） 1.《礼来攻破万亿美元市值大关之后呢？》 2.《宜联生物破局后线治疗困境！》 1.《砍3条管线，贷款15亿，新冠巨头断腕求生》 2.《从失眠神药到创新矩阵，重估先声药业》 3.《全球首创！益科思特CD3CD19双抗在美国启动膜性肾病临床》 4.《PD-1/VEGF双抗的“一盆冷水”》 5.《葛兰素史克5000万美元重磅押注中国生物科技》 6.《强生的500亿美元计划》 7.《PD-(L)1/VEGF双抗三步走，肿瘤竞赛上了新高度》 8.《MNC强势砸钱入场》 9.《谁是国内小核酸领域“黑马”？》 10.《全球疫苗大失速》 11.《20.45亿！来凯医药重磅产品授权齐鲁制药》 12.《礼来又创新高！》 13.《黑石的创新药赌局》 14.《诺和诺德裁员9000人，细胞疗法部门全部关门》 15.《宇宙大药厂，气不过》 16.《全球“药王”易主，替尔泊肽“上位”》 「Related information is being updated」 《「肾病新药」最新进展》 《美国GLP-1市场见顶了？》 《最先破防的，是诺和诺德》 《再鼎怎么了？》 《Biotech一哥，扔出新王炸》 《CGT重磅：FDA官宣上市新通道》 《全球前二，收获大单》 《眼科CGT起风了》 《强生要做“一哥”》 《创新药回不去了》 《哪家MNC最钟爱中国资产？》 《千亿黄金赛道再出新BD》 《迈威生物的确定性与想象性》 《CAR-T的“生死谈判”》 免责声明 1.“会会药咖”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的，并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议，请及时与我司联系。 2.“会会药咖”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息，但不保证信息的合理性、准确性和完整性，且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。 3.“会会药咖”所有信息仅供参考，不做任何商业交易及或医疗服务的根据，如自行使用“会会药咖”内容发生偏差，我司不承担任何责任，包括但不限于法律责任，赔偿责任。 4.本声明未涉及的问题参见国家有关法律法规，当本声明与国家法律法规冲突时，以国家法律法规为准。 HUIHUIYAOKA 会会药咖建群啦！ 分享生物医药行业讯息、专业知识 扫码审核进群 会务合作 微信｜柏鳌创新 电话｜18000558050 媒体合作 微信｜会会药咖 电话｜15828041131