Cocaine Hydrochloride

Vol 646│Issue 8085│16 Oct 2025   摘要  内容摘自 https://www.nature.com/nature/volumes/646/issues/8085 点击左下角“阅读原文”，可查看网页版期刊内容  封面故事：神经母细胞瘤是一种致死率极高的儿童癌症，起源于外周神经系统，其肿瘤生长依赖于多胺的生物合成。2023年末获批的药物二氟甲基鸟氨酸可抑制多胺生物合成，用于辅助治疗神经母细胞瘤。在本期期刊中，Sarah Cherkaoui、Raphael Morscher及其团队深入探究了该药物的作用机制，发现特定饮食限制能显著增强其在小鼠身上的治疗效果。研究发现，去除脯氨酸和精氨酸的饮食可减少可用于合成的多胺前体鸟氨酸。这种饮食进而增强了二氟甲基鸟氨酸对多胺的耗竭作用，从而重编程了小鼠的肿瘤生长并提高了生存率。 This Week Editorial The spectre of malnutrition is back and must be tackled fast 营养不良的阴影重现，亟须迅速应对 21世纪不应有人挨饿，但近年来儿童营养不良率出现反弹，尤其是5岁以下儿童发育迟缓率自2020年以来上升，这一现象令人担忧。 营养不良有多种表型：发育迟缓表现为身高低于年龄参考值，由长期或反复营养不良引起，影响健康和发育；消瘦则是体重相对身高不足，通常由急性热量摄入不足导致，虽可逆但危害严重；超重也属于营养不良，会增加非传染性疾病风险。 从地区来看，南亚和非洲部分地区发育迟缓问题严重，中非情况尤甚，而欧洲、拉美及北美虽比率较低，但部分国家暂停数据收集，实际问题可能被低估。发育迟缓率的上升与COVID-19大流行和多起武装冲突同步发生，这些因素都对儿童营养产生了负面影响。 报告还指出食品价格上涨也加剧了营养不良问题。疫情封锁和冲突扰乱了供应链，导致食品短缺和价格上涨。研究发现，儿童食品价格每上涨10%，消瘦率上升2.7–4.3%，重度消瘦率增加4.8–6.1%。但目前还需要更精细的亚群和地区的数据来指导精准干预。 同时，需要评估营养服务是否恢复到疫情前水平，以增强对冲击的抵御能力。儿童营养不良率上升是一个必须被重视和扭转的问题，否则这些儿童将在未来承受不可逆的健康和社会经济后果。 News in Focus News Medicine Nobel goes to scientists who revealed secrets of immune system ‘regulation’ 2025年诺贝尔生理学或医学奖“免疫调节”发现者获奖 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、Shimon Sakaguchi因揭示防止自身免疫病的保护性细胞共享1100万瑞典克朗奖金。 确立外周免疫耐受机制 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、Shimon Sakaguchi三人系统阐明了机体如何通过特定免疫细胞避免自身攻击，为理解并治疗自身免疫病奠定理论基础。 关键发现时间线 1995年　Sakaguchi鉴定调节性T细胞（Treg）——仅占外周T细胞1–2%，却可强效抑制过度免疫反应。 2001年　Brunkow与Ramsdell发现Foxp3基因突变导致致死性自身免疫，明确其与Treg发育的关系。 2003年　Sakaguchi证实Foxp3为Treg特异性主控因子，奠定细胞定义与功能研究框架。 疾病关联与临床意义 Treg数量或功能缺陷与1型糖尿病、类风湿关节炎、红斑狼疮、多发性硬化等>百种自身免疫病相关；恢复/增强Treg功能已成为治疗新策略。 转化应用与在研疗法 •大型药企（Eli Lilly等）及生物技术公司（Sonoma Biotherapeutics）正开展基于Treg的候选药物研究。全球已有逾200项临床试验评估Treg增强疗法，适应症覆盖1型糖尿病、自身免疫性肝炎、移植物抗宿主病及器官移植排斥等。 科学展望 Treg通过十余种分子机制实施免疫抑制，其精细调控网络仍在解析；深化机制研究有望催生下一代精准免疫调节方案。 Creative hobbies could slow brain ageing at the molecular level 创造性爱好可在分子层面延缓大脑衰老 想保持思维年轻，就去跳探戈吧 构建“脑龄时钟”量化衰老速率 利用10国1240名健康被试的静息态功能磁共振数据，训练机器学习模型，以功能连接特征估算“脑龄”，并计算“脑龄差距”（预测脑龄−实际年龄）。随后将该模型应用于232名涵盖探戈舞者、乐器演奏者、视觉艺术家及策略电竞选手的多国样本，评估创意活动对脑龄的影响。 创意经验与脑龄呈负相关 所有四类创意活动均显著缩小脑龄差距，且效应随技能水平升高而增强。其中专业探戈舞者脑龄平均比实际年龄年轻7岁，提示集复杂动作序列、协调与实时决策于一体的高负荷创意运动对延缓脑老化尤为有效。 创意活动强化易衰脑区的功能连接 脑图谱分析显示，创意训练主要增强前额顶叶网络（负责工作记忆与决策）及运动-节奏相关区的跨区连接。该区域为老年衰退最早受累部位之一，提示创意行为对高危网络具有选择性保护作用。 零基础学习策略类电竞亦可逆转脑龄 24名无经验成人接受为期数周、每周数小时的《星际争霸II》训练后，注意力测试成绩提升，脑龄差距显著缩小，且伴随对象识别与感知网络的连接增强；而规则固定、低创意需求的控制游戏未见类似效应，证明“从零开始”的创造性学习本身即可产生抗衰老效益。 科学意义与展望 创造性活动可能通过同时激活多重大型脑网络并维持其可塑性，从而提供比传统认知训练更广泛的抗老化效应。研究组将进一步探讨艺术介入对躯体健康、情绪及神经退行性指标的长远影响，为“艺术-健康”公共卫生策略提供循证依据。 First human transplant of kidney modified to have ‘universal’ blood type 首例经“通用”血型改造的肾脏移植完成 一名已被诊断为脑死亡的受者接受了O型血器官，该器官可兼容所有血型 首次实现血型转化肾移植：A型→O型 加拿大与中国研究团队利用体外酶学方法，将一枚A型供肾的A抗原完全去除，转化为“通用型”O型肾，并成功植入一名68岁脑死亡男性。移植后肾脏即刻恢复血流并持续产尿6天，直至第2天出现轻度排斥迹象。结果发表于《Nature Biomedical Engineering》，标志着首例人类血型无关肾移植概念验证完成。 酶学原理：α-N-乙酰半乳糖胺酶去除A抗原 2019年同一团队首次从肠道菌群筛选出高效α-N-乙酰半乳糖胺酶，可在生理条件下特异性水解A抗原末端糖残基，使A型组织转化为O型。2022年已在人肺验证安全性，本研究将其扩展至大器官移植，并证实处理后的肾内皮无残留A抗原，抗体结合风险显著降低。 免疫学优势：规避血型屏障，简化配型策略 传统ABO不合移植需紧急血浆置换、抗CD20单抗等脱敏方案，耗时长且增加感染风险。对 deceased 供肾尤不可行。本策略仅处理器官本身，受者可按常规同型移植方案接受标准免疫抑制，理论上可将等待名单中的ABO不配病例纳入分配，显著扩大供肾池。 局限与未来方向：排斥监测与功能持久性待验证 目前仅观察7天，远期排斥率、肾小球滤过率及酶处理对肾微观结构的影响尚未明确。下一步需在脑死亡模型中延长随访，并开展活体Ⅰ期临床试验，优化酶灌注剂量、温度与时间，探索联合其他抗原（HLA、MICA）修饰的可行性，最终实现临床常规应用。 The rise of ‘nightmare bacteria’: antimicrobial resistance in five charts “噩梦细菌”的崛起：五张图表揭示抗菌药物耐药性 数据显示，全球降低耐药菌所致死亡和感染的挑战并未按计划推进 金黄色葡萄球菌被世界卫生组织列为高优先级病原体。图片来源：Dennis Kunkel Microscopy/Science Photo Library 抗菌药物耐药性（AMR）未来25年预计导致3900万人死亡，而全球新药研发与管控措施均偏离既定轨道。以下依据世界卫生组织（WHO）2024年10月2日发布的两份报告及相关文献，以五组图表为核心，系统梳理“噩梦细菌”崛起的数据证据与政策缺口。 死亡预测：2050年AMR相关死亡将翻番 《Lancet》模型显示，若当前干预力度不变，年度直接死于耐药感染人数将由1990–2021年均100万升至2050年近200万；同期可归因死亡总数达191万，相关死亡822万。低收入国家死亡率增速高于高收入国家3–5倍，反映抗生素可及性与感染控制差距。 研发管线：创新抗生素“稀缺—低效”双重危机 临床阶段：全球仅90个抗菌药在研，其中符合WHO“创新”定义的仅15个；对“关键优先级”革兰阴性菌（如碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌、大肠杆菌）有效的仅5个。 临床前阶段：232个项目分布于148家机构，90%为小企业，资金与转化能力脆弱；2023年后因创新评价收紧，临床项目数净减少。 大型药企退出：投资回报低、定价机制失衡导致传统抗生素市场持续萎缩。 人用抗生素消费量居高不下 2000–2022年全球人均抗生素消耗增长46%；中低收入国家因诊疗不规范、无处方销售及缺乏快速诊断，使用强度增速最快。 预测2030年若维持现状，人用消费量再增20%，与联合国“AMR死亡下降10%”目标背道而驰。 兽用抗生素占全球销量73%，2040年将再升30% 亚洲肉类产量自1961年增15倍，抗生素用于促生长与疾病预防仍未全面禁止；模型估计以2019为基准，2040年兽用总量提升30%，其中中国、泰国、越南贡献最大增量。 政策缺口：各国虽承诺减用，但缺乏跨境贸易限制与农场级监测，导致“减用”目标形实不符。 优先级病原体与诊疗空白 2024 WHO细菌优先级清单列13种“关键/高危”耐药菌，革兰阴性菌占主导；当前仅5个在研药物对其有效，且针对非发酵菌（如铜绿假单胞菌）的候选极少。 诊断短板：低收入国家可及的标准药敏试验覆盖率<30%，延误靶向治疗并加速耐药传播。 获取悖论：全球AMR死亡的首要驱动因素不仅是“无药可用”，更是“无药可及”——包括基础抗生素短缺与医疗系统薄弱。 未来路径：AI加速发现与基础研究并重 AI设计新型抗生素已见概念验证（如halicin），但合成难度、毒性及规模生产瓶颈尚待突破。 研究空白：耐药基因水平转移机制、宿主-病原体-微生物组互作、社会行为学驱动因素等基础课题仍需长期稳定资助。 政策建议： 建立“研发拉动+推动”基金（市场进入奖励、专利延期与政府采购）； 实施人畜共用抗菌药“处方—监测—征税”一体化管控； 将AMR纳入国际卫生安全融资框架，确保新药、疫苗与诊断工具在低收入国家的可及性与可负担性。 ‘Google for DNA’ brings order to biology’s big data “DNA 领域的谷歌”为生物学大数据带来秩序 MetaGraph 将庞大的数据档案压缩成供科学家使用的搜索引擎，开辟了生物发现的新前沿。 MetaGraph：生命科学领域的“谷歌”诞生 Nature今日报道的MetaGraph搜索引擎首次实现对公共库中“百万亿级”DNA、RNA及蛋白序列的即时检索，为生物学大数据建立可压缩、可交互的全新索引标准。 索引生命全书：图模型打通碎片化数据 团队以数学“重叠图”将短读序列拼接成全局网络，整合七大公共库共1.88亿套核酸序列与2100亿条蛋白序列，涵盖病毒、细菌、真菌、植物及人类，解决“数据量越大、利用率越低”的悖论。 实战验证：一小时全球耐药基因扫描 利用MetaGraph对24万例人肠道宏基因组进行检索，仅需约1小时即完成抗生素耐药标记的全球分布绘图，证明其在实时监测公共卫生威胁上的可扩展性与时效性。 同类工具竞合：Logan以性能换规模 Logan平台采用“先组装后搜索”策略，可处理比MetaGraph更大的读长集合，已鉴定2亿余种天然塑料降解酶变体，凸显不同架构在功能深度与计算速度间的权衡。 开放数据与算法：催生“拍字节基因组学” 开发者强调，metagraph.ethz.ch与logan-search.org等开源入口连同公共测序库是发现新病毒、监控基因污染并推动全球科学进步的基石；在生物数据库面临经费削减的当下，其“开放共享”价值尤为关键。 Features Faulty mitochondria cause deadly diseases: fixing them is about to get a lot easier线粒体缺陷可致致命疾病，而修复它们即将变得简单得多 基于CRISPR的工具难以触及这些细胞器内的DNA，但研究人员正找到其他途径 线粒体基因编辑的“CRISPR盲区”与替代路径 CRISPR-Cas9难以穿透线粒体双层膜，导致mtDNA精确修饰长期空缺；全球研究者正转向锌指核酸酶（ZFN）、TALEN及CRISPR-free碱基编辑等替代平台，以实现对致病突变的定向干预。 “剪切-清除”策略：ZFN/TALEN降低突变异质性 通过靶向断裂突变mtDNA并诱导其降解，细胞依赖剩余野生型模板复制回补，可在动物模型中将突变比例压至症状阈值以下；但该技术对全突变型疾病（如LHON）无效，且尚未走出实验室。 CRISPR-free碱基编辑：DddA毒素的驯化与升级 2018年发现的细菌毒素DddA被拆分为“split-DddA”半体，联合TALEN蛋白实现线粒体内C→T转换；2022年扩展出A→G编辑器，可覆盖>40%已知致病突变。该体系无需RNA引导，可直接作用于双链DNA，为mtDNA带来真正的“单碱基精度”。 疾病模型构建：Leigh/LHON啮齿类模型验证治疗概念 利用碱基编辑器，中美团队已成功建立Leigh综合征大鼠与小鼠、LHON盲鼠模型，并证实生殖系可逆编辑可恢复>50%野生型mtDNA、显著缓解症状，为机制研究与药物筛选提供新标准。 临床转化瓶颈：递送、安全性与组织靶向 线粒体病常累及脑、心肌等难达器官，需开发高效、器官特异性递送系统；同时必须杜绝核基因组脱靶及mtDNA非预期突变。业界估计，从现概念验证到首例人体试验至少需十年，与CRISPR疗法获批周期相当。 产业生态：初创公司接力推动管线 Primera Therapeutics、Precision BioSciences及由Minczuk、Kim创办的生物企业正分别开发定制化碱基编辑器、异质性调控核酸酶与线粒体靶向平台，预示mtDNA编辑正由学术工具向治疗产品快速演进。 The quest to make babies with lab-grown eggs and sperm用实验室培育的卵子和精子孕育婴儿：一场可能重塑人类生殖的探索 从零开始构建的性细胞或将带来生殖医学革命，但研究者仍面临将小鼠中的可喜成果转化为人类应用的艰巨挑战 实验室造配子：生殖范式潜在变革 大阪大学Katsuhiko Hayashi团队二十余年致力于iPS细胞→功能性卵/精子的体外配子发生（IVG），已培育出“双父无母”小鼠，证明技术可行性，并引发全球对同性双亲遗传子代的期待，但人类应用仍属远期愿景。 技术瓶颈：多阶段发育与微环境重建 配子生成涵盖原始生殖细胞特化、减数分裂启动与暂停、性腺niche 信号互作等复杂程序；人类过程长达数月且需青春期后激素脉冲。现有3D打印曲细精管、类器官与微流控芯片仅能部分模拟，尚难维持长期培养及完成规范减数分裂。 分子障碍：减数分裂与印记擦写 多数方案停滞于中期Ⅰ；新近“mitomeiosis”通过核移植+染色体丢弃获得9%可受精细胞，但全部囊胚核型异常且缺乏重组。基因组印记的精确擦写与重建尚未解决，错配可导致生长、神经或代谢迟发异常，需要多代灵长类纵向验证。 应用梯度：药物毒理筛查与不育机制研究 短期看，高通量人源配子模型可用于环境/药物生殖毒性评价，并逆向解析特发性不孕的分子基础，已被监管方视为优先过渡目标。 伦理与治理：胚胎选择、盗用配子与社会公平 IVG可能催生大规模胚胎测序与多基因评分选择，加剧“定制婴儿”担忧；皮肤源配子易在未经同意下被利用。英国HFEA已建议修订法律明确禁止非治疗性应用，并强调准入公平与专利透明。 产业图景：分段突破与全路径竞速 Gameto、Paterna 等公司聚焦卵母细胞支持细胞或精原干细胞成熟；Conception 宣称即将实现 iPS→卵全程，但承认安全验证尚需数年。初创融资热度吸引人才与知识产权快速集聚，然而临床级纯度、致瘤性、递送效率及长期安全性评价仍待完成。 Opinion Correspondence AI’s therapeutic potential goes beyond emotional connection 人工智能的治疗潜力远不止情感连接Ziv Ben-Zion 的《The World View》（Nature 643, 9; 2025）与 Hadar Fisher的《Correspondence》（Nature 644, 876; 2025）探讨了人工智能系统复制人类共情与联结能力所带来的临床风险与可能。然而，AI 独有的、非人类的特质同样蕴含治疗潜能。 AI 可提供始终如一的确定性，成为复杂人际关系难以保证的稳定锚点；它还能通过把混乱思维整理成连贯叙事，增强使用者的胜任感。此外，与被设定为“优秀倾听者”的对话 AI 互动的受试者主要感受到自主需求（自由表达）得到满足，而非孤独感降低（N. Weinstein 等，Comput. Hum. Behav. Artif. Hum. 4, 100149; 2025）。 确定性、胜任感与自主性并非次级的支持形式，而是回应不同心理功能。因此，挑战不在于完美模拟共情，而在于绘制AI 独特的心理足迹，覆盖人类需求多样而复杂的版图。以这一更广阔视角审视 AI，才能将其作为强大且专业的工具纳入心理健康照护生态系统。 Research Flies evolved a shock-absorber tissue used during embryonic development 果蝇进化出一种在胚胎发育过程中使用的“减震器”组织 这种组织形成于果蝇胚胎头部与躯干之间，其作用一直不明。研究发现，当邻近细胞移动和分裂时，它能吸收所产生的机械力。 （图|一种辅助胚胎发育的组织。a，Dey 等人和 Vellutini 等人提出，被称头褶（cephalic furrow）的组织皱襞在某些类型蝇类胚胎的头部与躯干之间形成时，通过细胞内陷充当减震器，缓冲来自外部的压缩力。这些力产生于未来头部有丝分裂域的细胞分裂，以及导致躯干伸长的细胞重排（称为胚带延伸）。这些力会造成被称为异位褶（ectopic folds）的屈曲区域。b，作者报告，若通过实验操作阻止头褶形成，异位褶的数量便会增加。） “隐形”组织的力学使命：果蝇头褶的减震进化 Dey 与 Vellutini 两组独立发现，曾被忽视的黑腹果蝇胚胎头褶（cephalic furrow）并非发育残迹，而是在头区同步有丝分裂与躯干胚带延伸两股机械压力交汇时，通过主动内陷吸收应力、抑制异位褶皱的“碰撞缓冲带”，功能类比汽车溃缩区。 跨物种比较揭示头褶为环缝蝇类独有创新 构建涵盖九种蝇类的“迷你动物园”显示，头褶仅存在于环缝蝇类（cyclorrhaphans），其获得与 buttonhead 基因表达域的谱系特异性改变相关；非环缝蝇类则通过垂直于表皮的细胞分裂方向降低头部挤压，提供了替代性力学解决方案。 扰动与模拟双重验证：缺头褶→异位被动褶皱→存活率下降 利用缺失关键转录因子或光遗传瞬时抑制myosin II 的方法阻止头褶形成，胚胎于力学交汇处出现晚发、突发、无预激 myosin 信号的被动褶皱，并伴随显著发育缺陷；计算机模型进一步证实，引入“虚拟头褶”可消除这些异位结构，量化了其减震效能。 进化次序假说：自我组织被动折叠先于遗传固化 作者提出两种互馈情景——平行分裂先起源诱发被动褶皱，头褶随后作为控制装置；或头褶先出现，进而允许平行分裂演化。无论孰先孰后，该结构例证了 L. L. Whyte 提出的“内部选择”概念：多细胞发育需确保并行力学过程相容，物理自组织可能先提供可变方案，随后被基因程序固化为更稳健但灵活性降低的机制。 研究范式启示：将胚胎视为物理对象而非基因或成年缩影 结合力学图谱与基因表达比较的系统发育研究，为理解形态演化提供了新路径，强调未来应更广泛测绘不同物种胚胎的应力场与细胞运动，以揭示发育在“物理自组织—遗传程序化”光谱中的位置。 A drug-diet combination could improve childhood cancer treatment 药物-饮食联合策略有望改善儿童癌症治疗 小鼠研究表明，剥夺神经母细胞瘤的特定氨基酸可触发蛋白质合成模式转换，从而抑制肿瘤生长并促进细胞分化 背景与迫切需求 高危神经母细胞瘤占儿童癌症死亡约15%，现行多模式治疗生存率低且远期毒性显著。2023年FDA批准多胺合成抑制剂DFMO用于维持治疗，但单药需极高剂量才显效，亟需低毒协同策略。 分子靶点：MYCN共扩增的ODC1—多胺“命门” 30–50%高危肿瘤携带MYCN扩增，连带使同一染色体片段的ODC1高表达。ODC1编码多胺合成限速酶，其产物支撑蛋白翻译与细胞增殖，构成神经母细胞瘤代谢脆弱点。 饮食-药物协同原理：双底物枯竭 Cherkaoui等通过多组学发现肿瘤主要摄取宿主来源的鸟氨酸合成多胺，而鸟氨酸由膳食精氨酸/脯氨酸转化而来。DFMO阻断合成酶，配合去除两种氨基酸的饮食，可同步抑制酶活并耗竭底物，显著延长MYCN模型小鼠生存期，部分个体获得持久完全缓解。 机制突破：翻译重编程促分化 多胺耗竭导致核糖体在mRNA末位A密码子处停滞，该密码子富集于细胞周期基因，而分化相关基因较少受影响，形成“翻译重 wiring”，偏向神经分化、抑制增殖，独立于已知的eIF5A羟腐胺修饰通路。 临床转化路径与挑战 DFMO+无精氨酸/脯氨酸饮食需开展Ⅰ期试验验证安全性；儿童长期禁食特定氨基酸可能带来营养不良与急性毒性。替代策略如精氨酸降解酶（类似白血病治疗中的门冬酰胺酶）或可减少饮食限制强度。 拓展前景 MYC家族扩增且ODC1高表达的多种实体瘤（如部分髓母细胞瘤、小细胞肺癌）有望复制该组合模式，为广谱精准肿瘤代谢干预提供新思路。 （图|神经母细胞瘤联合疗法。Cherkaoui 等人针对神经母细胞瘤——一种因发育中的神经系统细胞失控增殖所致的儿科癌症——探索了联合干预策略。a、膳食中的氨基酸脯氨酸与精氨酸被用来生成鸟氨酸分子；神经母细胞瘤细胞从血液中摄取鸟氨酸，并通过在该肿瘤中高表达的酶 ODC1 转化为多胺分子。多胺对于转运 RNA 和核糖体翻译富含以腺嘌呤结尾的密码子（A-ending codons）的信使 RNA 是必需的；这些 A-ending 密码子在增殖相关基因的转录本中富集，促增殖蛋白的合成因而驱动肿瘤生长。b、作者通过去除脯氨酸和精氨酸的膳食，再配合特异性 ODC1 抑制剂 DFMO，剥夺神经母细胞瘤的多胺供应。多胺耗竭导致核糖体在 A-ending 密码子处停滞，从而引发“翻译重接线”：促增殖蛋白不再被翻译，细胞转而优先翻译驱动神经元分化的基因，进而抑制肿瘤生长。） Articles Single-cell transcriptomic and genomic changes in the ageing human brain 衰老人脑中的单细胞转录组与基因组变化 摘要 随着时间的推移，脑细胞和身体其他细胞一样会积累损伤，从而促进衰老过程。在人类大脑中，前额叶皮层会经历与年龄相关的变化，这些变化可能影响晚年认知功能。本研究联合单核RNA测序（snRNA-seq）、单细胞全基因组测序（scWGS）和空间转录组技术，系统鉴定了从婴儿到百岁老人整个生命周期内人前额叶皮层的基因表达和基因组变化。snRNA-seq发现了婴儿特有的细胞簇，其富集神经发育基因；同时揭示各细胞类型中维持细胞基本稳态的核糖体、转运和代谢基因随年龄共同下调，而神经元特异性基因表达在一生中总体保持稳定，空间转录组进一步验证了这些结果。scWGS识别出两种与年龄相关的突变特征，分别与基因转录激活和抑制相关，并发现神经元中体细胞突变率受基因长度和表达水平影响，且与老年大脑的转录组景观相关。本研究为理解人脑发育及衰老的关键特征提供了新见解，揭示了转录组与基因组动态变化规律。 Network synchrony creates neural filters promoting quiescence in Drosophila 网络同步化构建神经滤波器促进果蝇静息 摘要 动物需要不受干扰的休息时段以完成恢复性过程，然而大脑如何产生既能与外界脱耦、促成静息行为，又保留对显著感觉线索警觉的状态，机制尚不清楚。本研究在果蝇中发现一种神经机制，通过睡眠需求网络（R5）与运动促进网络之间产生相干慢波活动（SWA），形成神经滤波器，从而建立支持静息行为的大脑状态。该 SWA 相干程度受昼夜节律与稳态调控，并可被感觉经验调制。人工重现相干 SWA 显示，R5 振荡通过节律性耦合运动促进细胞的神经活动，降低其对视觉刺激的反应性，有效覆盖其输出。这些网络通过向下游头朝向细胞提供拮抗输入，调节行为反应性。因此，相干振荡通过时间上的对立信号关联，减少运动门控与导航网络间的功能连接，为神经滤波器提供机制基础。我们提出，SWA 的时间模式构建了一个“可打破”的滤波器，既使动物进入静息状态，又为强或显著刺激“打破”神经交互提供架构，从而使动物得以作出反应。 Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1 小胶质细胞通过IGF1调控人类胎儿大脑GABA能神经发生 摘要 GABA能神经元是神经回路的关键细胞组分，其数量与多样性在人脑中显著增加，为人类认知能力的扩展提供基础。然而，人脑中GABA能神经元持续产生的发育机制仍不清楚。本研究揭示了小胶质细胞对人内侧神经节隆起（hMGE）中GABA能祖细胞及神经母细胞持续增殖的调控作用。我们发现，小胶质细胞优先分布于增殖区，并鉴定出胰岛素样生长因子1（IGF1）及其受体IGF1R为产前hMGE中小胶质细胞-祖细胞通讯的预测顶级配体-受体对。利用我们新开发的神经免疫hMGE类器官（模拟hMGE的细胞架构与发育轨迹），我们证明小胶质细胞来源的IGF1可促进祖细胞增殖及GABA能神经元的生成；相反，IGF1中和抗体或IGF1敲除的人胚胎干细胞诱导小胶质细胞则取消这一效应。综上，这些发现揭示了小胶质细胞来源IGF1在促进人脑神经祖细胞增殖及GABA能神经元发育中的先前未被重视的作用。 Haematopoietic stem cell number is not solely defined by niche availability 造血干细胞数量并非仅由微环境容量决定 摘要 传统观点认为，造血干细胞（HSC）的数量主要由其所处的骨髓微环境（niche）大小决定。然而，微环境细胞数量远多于HSC，这一现象对经典模型提出挑战。为严格评估微环境容量对HSC数量的影响，作者建立了股骨移植系统，显著增加可用微环境。结果显示，额外微环境并未提高体内HSC总量，提示存在系统性机制限制HSC数量。即使将HSC从缺陷内源微环境动员至外周，移植的野生型股骨中HSC数量仍未超生理水平，表明局部层面亦存在限制。联体共生及非条件骨髓移植等实验进一步支持“系统+局部”双重调控概念。此外，研究发现血小板生成素（thrombopoietin）在微环境容量增加情况下仍对HSC总量起关键决定作用。该研究重新定义了HSC数量调控的核心原则，为理解这一关键生物学过程提供了新视角。 Amygdala-liver signalling orchestrates glycaemic responses to stress  杏仁核–肝脏信号网络统筹应激下的血糖反应 摘要 对环境威胁的行为适应是生存的关键，需要迅速动用能量储备。杏仁核负责协调威胁相关的行为适应，但其在代谢适应中的作用尚不清楚。本研究发现急性应激可激活内侧杏仁核（MeA）中投射至腹内侧下丘脑（MeAVMH）的神经元，引发高血糖和摄食减少，且这一作用独立于肾上腺或胰腺的血糖调节激素。通过全身病毒示踪，我们鉴定出一条从MeA到肝脏的多突触通路，促进肝脏糖异生快速合成葡萄糖。反复应激会破坏MeA对血糖的调控，导致类似糖尿病的稳态失衡。该结果揭示了杏仁核–肝脏轴在应激性血糖快速适应中的核心地位，并将慢性应激与代谢功能障碍联系起来。 Reprogramming neuroblastoma by diet-enhanced polyamine depletion 饮食增强多胺耗竭重编程神经母细胞瘤 摘要 神经母细胞瘤是一种高度致命的儿童肿瘤，源于分化受阻的神经嵴细胞。与所有癌症一样，其生长依赖循环或局部生物合成获得的代谢物。该肿瘤高度依赖局部多胺合成，抑制剂二氟甲基鸟氨酸（DFMO）已显示临床活性。本研究证明，通过饮食限制上游氨基酸底物可进一步增强DFMO的抑制效果，破坏致癌蛋白翻译、诱导肿瘤分化，并在Th-MYCN小鼠模型中显著延长生存。具体而言，无精氨酸-脯氨酸饮食降低多胺前体鸟氨酸水平，与DFMO协同深度耗竭肿瘤多胺；该耗竭导致核糖体特异性停滞于第三碱基为A的密码子，此类密码子在细胞周期基因中富集、而在神经分化基因中稀少。因此，饮食-药物联合干预通过削弱这些密码子的翻译，促使蛋白质组向促分化方向转变。结果提示，特定细胞程序基因进化出特征性密码子使用偏好，可在代谢应激下实现协调的翻译重布线，且这一过程可被靶向用于激活儿童肿瘤的分化。 The Virtual Lab of AI agents designs new SARS-CoV-2 nanobodies AI智能体“虚拟实验室”设计出新型SARS-CoV-2纳米抗体 摘要 科学研究常需跨学科团队，但许多研究者难以便捷获取多领域专家。大语言模型（LLM）虽在答疑方面表现亮眼，却多用于封闭问答而非开放式探索。本研究提出“虚拟实验室”——一种AI-人类协作的科研范式，由LLM“首席研究员”智能体带领多名LLM“科学家”智能体开展系列研究会议，人类仅提供高层反馈。我们将该范式用于设计针对最新SARS-CoV-2变体的纳米抗体结合物。虚拟实验室构建了融合蛋白语言模型ESM、AlphaFold-Multimer与Rosetta的全新计算设计流程，共生成92种候选纳米抗体。实验验证显示多条序列对不同变体具有良好结合活性；其中两条对JN.1与KP.3变体的结合力优于祖先株，同时保持对原始刺突蛋白的高亲和力，值得进一步开发。该工作展示了虚拟实验室快速产生现实科学影响的潜力。 Thymic epithelial cells amplify epigenetic noise to promote immune tolerance 胸腺上皮细胞放大表观遗传噪声以促进免疫耐受 摘要 细胞可塑性是脊椎动物适应、组织修复和肿瘤发生的重要特征，但其调控体细胞命运稳定性的机制仍不清楚。本研究利用胸腺上皮细胞（TEC）的体细胞可塑性——该特性有助于筛选能识别自身的T细胞库——作为生理模型，发现核小体密集区的背景染色质可及性波动在TEC成熟过程中被放大，从而诱导其他专门细胞类型限制性基因的异位表达。这种染色质去稳定化不依赖于AIRE介导的转录，而是由抑癌基因p53的下调所启动。增强p53活性可间接稳定染色质、抑制异位转录、限制细胞可塑性，并导致多器官自身免疫。染色质可及性噪声升高区域富集能破坏核小体的多聚AT序列，且与基线DNA损伤和转录起始水平升高相关。综上，本研究阐明了调控细胞命运完整性的分子开关，并揭示了TEC利用该机制实现免疫耐受的策略。 Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors用细胞周期蛋白A/B RxL抑制剂靶向G1-S检查点缺失的癌症 摘要 小细胞肺癌（SCLC）普遍携带RB1和TP53功能缺失突变，破坏G1-S检查点并导致E2F活性失控。其他癌症亦常通过CDKN2A缺失或细胞周期蛋白D/E扩增破坏该检查点，同样造成E2F过度激活。尽管E2F激活对细胞周期进程必不可少，其过度活化却会诱导凋亡，形成治疗漏洞。细胞周期蛋白利用保守疏水口袋与含短线性RxL基序的底物结合；其中周期蛋白A通过RxL依赖方式抑制E2F，阻断该相互作用即可导致E2F超激活。然而该底物界面一直难以靶向。本研究开发了可穿透细胞、口服可用的环状肽，抑制周期蛋白A/B与底物的RxL介导相互作用。双重抑制周期蛋白A和B RxL基序的化合物（cyclin A/Bi）选择性杀伤E2F高活性的SCLC及其他癌细胞。遗传筛选显示，cyclin A/Bi通过周期蛋白B和CDK2依赖的纺锤体组装检查点激活诱导凋亡。机制上，该抑制剂阻断周期蛋白A-E2F和周期蛋白B-MYT1 RxL相互作用，导致E2F和周期蛋白B超激活，并促成新形周期蛋白B-CDK2复合物形成，从而激活纺锤体组装检查点并引发有丝分裂死亡。口服cyclin A/Bi在化疗耐药SCLC患者来源异种移植模型中表现出显著抗肿瘤活性。这些发现揭示了cyclin A/Bi触发凋亡的获得性功能机制，为其用于E2F驱动癌症的临床开发提供了理论依据。 Cocaine chemogenetics blunts drug-seeking by synthetic physiology 可卡因化学生物遗传学通过合成生理学削弱觅药行为 摘要 化学反馈在生理学中无处不在，但若不干扰基础功能便难以研究。成瘾性药物即为一例：它们作用于大脑、增加多巴胺信号，从而引发觅药-摄入的正反馈循环。然而，通过改变基础多巴胺水平干预此过程，也会损害学习、运动、注意力和觉醒。受生理控制系统启发，我们开发了一种高选择性的“合成生理学”策略，通过在体内-脑信号环路中植入可卡因依赖的对抗信号，打破成瘾的正反馈。利用蛋白质工程，我们构建了仅对可卡因开放、对其他药物及内源分子无反应的离子通道。在大鼠外侧缰核（通常被可卡因抑制）表达兴奋性可卡因门控通道后，动物的可卡因自身给药显著减少，而对食物动机无影响。这一人工可卡因激活的化学生物遗传过程降低了可卡因诱导的伏隔核多巴胺升高。结果表明，可卡因化学生物遗传学可在可卡因存在时“钳制”多巴胺释放，选择性对抗药物强化作用。未来，可针对其他成瘾药物或激素、代谢物开发类似受体，便于用合成生理学手段探究其神经环路机制。由于这些通道对可卡因的选择性高于天然奖赏，它们也可能为可卡因成瘾的基因治疗提供新途径。 Crystal structures of agonist-bound human cannabinoid receptor CB1 激动剂结合人源大麻素受体CB1的晶体结构 摘要 大麻素受体1（CB1）是部分激动剂Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC）——大麻中的精神活性成分——的主要靶点。本文报道了两种激动剂结合的人源CB1晶体结构：分别与四氢大麻酚类似物AM11542和六氢大麻酚类似物AM841形成的复合物。与拮抗剂结合状态相比，两种CB1–激动剂复合物在整体结构上发生显著构象变化，包括配体结合口袋体积缩小53%以及G蛋白结合区表面积增加。此外，实验观察到Phe2003.36与Trp3566.48的双开关（上标为Ballesteros–Weinstein编号）对受体激活至关重要。这些结构揭示了CB1的激活机制，为预测Δ9-THC、内源及合成大麻素的结合模式提供了分子基础。CB1结合口袋的可塑性似乎是某些A类G蛋白偶联受体的共同特征，研究结果将启发具有不同药理学特性的化学多样性配体设计。 点击左下角“阅读原文”， 可查看网页版期刊内容 https://www.nature.com/nature/volumes/646/issues/8085

The Company is initiating clinical studies to further validate Intelligent Fingerprinting Drug Screening System INBS anticipates FDA 510(k) clearance in the second half of 2026 NEW YORK, Sept. 26, 2025 (GLOBE NEWSWIRE) -- Intelligent Bio Solutions Inc. (Nasdaq: INBS) ("INBS" or the "Company"), a medical technology company delivering intelligent, rapid, non-invasive testing solutions, today is providing an update on the timeline for anticipated FDA 510(k) clearance for the use of its Intelligent Fingerprinting Drug Screening System for the opiate codeine. Following recent feedback from the U.S. Food and Drug Administration (FDA), INBS has established a pathway to gather additional supporting data to strengthen its new 510(k) submission to the FDA. The Company plans to commence clinical studies to further validate its Intelligent Fingerprinting Drug Screening System before calendar year-end. These studies are scheduled to conclude in the first half of the 2026 calendar year. INBS anticipates FDA 510(k) clearance in the second half of the 2026 calendar year. “We have a clear and achievable timeline for resubmitting our 510(k) application. The additional clinical data we are generating will supplement existing data and strengthen our package,” said Peter Passaris, Vice President of Product Development at Intelligent Bio Solutions. “We are committed to bringing our innovative technology to the U.S. market, while continuing to focus on the growth of the overall business.” INBS’s drug testing technology has been adopted by over 450 accounts in 24 countries, with 18 distribution partners expanding its global reach. The Company continues to advance its commercial operations outside the U.S., with growing adoption across industries, including construction, transportation, logistics, and mining, while simultaneously working toward FDA clearance for U.S. entry beyond the Forensic Use Only market. About Intelligent Bio Solutions Inc. Intelligent Bio Solutions Inc. (NASDAQ: INBS) is a medical technology company delivering intelligent, rapid, non-invasive testing solutions. The Company believes that its Intelligent Fingerprinting Drug Screening System will revolutionize portable testing through fingerprint sweat analysis, which has the potential for broader applications in additional fields. Designed as a hygienic and cost-effective system, the test screens for the recent use of drugs commonly found in the workplace, including opiates, cocaine, methamphetamine, and cannabis. With sample collection in seconds and results in under ten minutes, this technology would be a valuable tool for employers in safety-critical industries. The Company’s current customer segments outside the U.S. include construction, manufacturing and engineering, transport and logistics firms, mining, drug treatment organizations, and coroners. For more information, visit https://ibs.inc/ Forward-Looking Statements Some of the statements in this release are forward-looking statements within the meaning of Section 27A of the Securities Act of 1933, Section 21E of the Securities Exchange Act of 1934 and the Private Securities Litigation Reform Act of 1995, which involve risks and uncertainties. Forward-looking statements in this press release include, without limitation, Intelligent Bio Solutions Inc.’s ability to successfully develop and commercialize its drug and diagnostic tests, realize commercial benefit from its partnerships and collaborations, and secure regulatory approvals, among others. Although Intelligent Bio Solutions Inc. believes that the expectations reflected in such forward-looking statements are reasonable as of the date made, expectations may prove to have been materially different from the results expressed or implied by such forward-looking statements. Intelligent Bio Solutions Inc. has attempted to identify forward-looking statements by terminology, including “believes,” “estimates,” “anticipates,” “expects,” “plans,” “projects,” “intends,” “potential,” “may,” “could,” “might,” “will,” “should,” “approximately” or other words that convey uncertainty of future events or outcomes to identify these forward-looking statements. These statements are only predictions and involve known and unknown risks, uncertainties, and other factors, included in Intelligent Bio Solutions’ public filings filed with the Securities and Exchange Commission. Any forward-looking statements contained in this release speak only as of its date. Intelligent Bio Solutions undertakes no obligation to update any forward-looking statements contained in this release to reflect events or circumstances occurring after its date or to reflect the occurrence of unanticipated events. Company Contact Intelligent Bio Solutions Inc.info@ibs.incLinkedIn | Twitter Investor & Media Contact Valter Pinto, Managing DirectorKCSA Strategic CommunicationsPH: (212) 896-1254INBS@kcsa.com