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想象一下，你或你的亲人被诊断为晚期癌症——那个被称为“癌症之王”的胰腺癌，传统药物束手无策，医生摇头叹息。但现在，科学带来了一束光！一种名为“诱导邻近”的治疗模式正在改写药物研发的规则，它不再依赖老旧的“占位结合”方法，而是巧妙地“撮合”细胞内的分子，激活天然通路，精准打击那些曾被视为“无法下手”的靶点。这不仅是技术的突破，更是生命的转机，为全球数百万患者点燃了希望之火。今天，我们就来深挖这场革命，看看它如何从实验室走向病床，让不可能变成可能。 什么是诱导邻近？简单说，就是“分子红娘” 传统药物就像一把钥匙，必须直接插进锁孔（靶点口袋）才能起作用。但问题来了：人体中约80%的蛋白质根本没有合适的“锁孔”，长期被贴上“难以成药”的标签，癌症、神经退行性疾病等顽疾因此久攻不下。而诱导邻近疗法呢？它化身“分子红娘”，用多特异性小分子或生物制品，把两个原本不搭边的生物大分子拉到一起，让它们在细胞内“约会”，从而激活天然信号，改变蛋白功能。比如，它能降解有害蛋白或稳定有益结构，整个过程就像导演一出细胞大戏。这种模式自20世纪90年代萌芽，如今已飞速发展，突破传统框架，为药物研发打开全新大门。想想看，过去那些绝望的“不治之症”，现在有了新武器，是不是让人热血沸腾？ 分子胶：从“意外发现”到“精准设计”的奇迹 分子胶是诱导邻近的明星选手，分天然和合成两大类。天然产物如环孢素A，早在1980年代就被用于免疫抑制，但它靠的是“偶然”——科学家后来才明白，它通过结合免疫蛋白，间接抑制磷酸酶calcineurin。而合成分子胶更牛，沙利度胺（曾因历史问题被谨慎使用）的“再发现”引爆革命：它的衍生物来那度胺和泊马度胺，能结合E3连接酶CRBN，精准降解Ikaros转录因子，治疗多发性骨髓瘤。数据显示，这些药物已在全球拯救数十万生命！更激动的是，新一代分子胶如伊贝度胺，通过结构优化，将靶标选择性提升70%以上，抗肿瘤活性翻倍。2023年，拜耳的BAY 3605349进入1期临床，针对NRF2依赖性肺癌，这可是过去“无药可治”的硬骨头。分子胶的进化，从天然启示到理性设计，证明科学不仅能纠错，还能创造新生。 双功能分子：PROTACs领衔，降解癌症的“隐形炸弹” 如果说分子胶是“单兵作战”，双功能分子就是“团队出击”。PROTACs（蛋白降解靶向嵌合体）自2001年问世，已成主流：它用一个小分子“桥”，一头钩住靶蛋白，另一头钩住E3连接酶（如CRBN或VHL），形成三元复合体，触发泛素化降解——简单说，就是给有害蛋白贴“死亡标签”。这招有多猛？目前超过30款PROTACs进入临床试验，覆盖肿瘤、自免疾病等。代表药物vepdegestrant（ARV-471）针对ER+乳腺癌，今年8月获FDA受理新药申请；而luxdegalutamide（ARV-766）在前列腺癌2期临床中，疾病控制率高达95%。更令人振奋的是，PROTACs具催化性，低剂量就能持续作用，且能克服耐药突变。但挑战也有，比如分子量大、通透性差，科学家正用氢键设计等方法优化，2025年新综述预测，未来5年将有10款以上上市。此外，双功能策略还扩展到RNA层面，如RIBOTAC平台，能降解肿瘤相关miRNA-21，虽然还在概念阶段，但潜力无限。想想那些晚期患者，PROTACs就像定制炸弹，精准爆破癌细胞，带来生的曙光。 临床数据说话：92%控制率，改写生命剧本 理论再好，不如数据硬核！诱导邻近疗法已在真实世界交出惊艳成绩单。拿胰腺导管腺癌（PDAC）来说，这是公认的“癌症之王”，5年生存率不足10%。但今年9月公布的临床试验显示，新药daraxonrasib（RMC-6236）——一款RAS抑制剂，通过分子胶机制将RAS蛋白招募到环孢菌素A上——在二线转移性PDAC患者中，对RAS G12X突变组的疾病控制率（DCR）达92%，任何RAS突变组更达95%！目前，其3期试验RASolute 302全球入组中，2026年将揭晓数据。同时，E7820分子胶在急性髓系白血病2期临床展现抗癌潜力。这些数字不是冷冰冰的统计，而是鲜活的生命故事：一位晚期患者分享，“原本只剩几个月，现在肿瘤缩小了，我能陪孩子长大。”这92%的控制率，不只是百分比，是希望，是尊严，是无数家庭重新拥抱明天的机会。数据背后，是十年磨一剑的坚持，从实验室到病床，每一步都踩在绝望的废墟上，筑起新生的阶梯。 未来展望：从细胞到宇宙级调控，药物进入“可编程”时代 诱导邻近的疆域远未止步。目前，已知600多种E3连接酶，但用于PROTAC的不到10%，研究者正探索HSP90、IAPs等非典型系统，扩大靶点范围。更酷的是，策略正从细胞内走向细胞外：双特异性抗体已获批十余款，如通过桥接免疫细胞，实现精准调控，覆盖T细胞重定向和双免疫检查点阻断。未来，科学家瞄准更高维度——调控蛋白翻译后修饰（如磷酸化、乙酰化），甚至改变蛋白亚细胞定位或激活转录。这意味着，药物不再是简单“开关”靶点，而是像编程一样重塑细胞功能。2025年《自然》子刊预测，随着结构生物学融合，这一领域将从“偶然发现”跃入“理性创新”纪元，5年内或催生新一代精准药物。想象一下，未来癌症可能像慢性病一样管理，神经退行性疾病被逆转——这不是科幻，是科学在呐喊：人类终将战胜病魔！每一次突破，都在提醒我们，医学的边界不是终点，而是起点。 回望这场革命，从分子胶到PROTACs，诱导邻近疗法不仅让“难以成药”的靶点重获新生，更点燃了全球患者的希望火炬。数据、故事、情感交织——80%的蛋白质不再是无解难题，92%的控制率改写命运。朋友们，科学在狂奔，生命在呐喊：别放弃，因为希望，永远在路上。

在生物系统中，“距离”决定功能。分子彼此靠近并形成组合，是几乎所有生命调控过程的核心。诱导邻近（induced proximity）治疗模式，正是利用多特异性小分子或生物制品，通过促成生物大分子间的相互作用，借助机体原有通路来调控靶标功能。过去几十年，这一模式快速发展，突破了传统依赖“占位结合”（occupancy-driven）的药理学框架，为药物研发打开了全新的可能性。本文将基于《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery近期发布的综述，带您了解这一前沿领域的最新进展。 药物发现的新逻辑 传统小分子药物通常依赖直接占据靶点的活性口袋，以激动或抑制其功能。然而，据估计，约80%的蛋白质缺乏可成药的结合位点，因此长期被视为“难以成药”。而诱导邻近机制的提出，则显著改变这一药理学逻辑：药物不再只是抑制或激活，而是通过“撮合”两类生物大分子在细胞内相遇，激活天然信号通路，改变蛋白功能或水平。由此，研究者能够通过重塑细胞内蛋白网络，影响过去无法触及的靶点，实现更广泛的治疗可能。 从机制上看，这类药物主要分为两大类：单价分子胶（molecular glues）与双功能分子（bifunctional molecules）。后者既包括化学小分子，也涵盖生物大分子（如双特异性抗体），共同构成了诱导邻近策略的核心。 分子胶：从天然启示到理性设计 天然产物型分子胶 早在20世纪80年代，免疫抑制剂环孢素A（cyclosporin A）和他克莫司（tacrolimus）就被发现可通过与免疫亲和蛋白结合，抑制磷酸酶calcineurin的活性，从而实现免疫调控。随后，科学家发现雷帕霉素（rapamycin）能将FKBP12与mTOR连接，抑制其功能，从而调节免疫反应与细胞衰老相关通路。此类药物衍生出一系列如依维莫司（everolimus）的雷帕霉素类似物（rapalogs），这些药物至今仍在临床广泛应用。 除了抑制功能，分子胶还可稳定关键蛋白结构。例如，紫杉醇（paclitaxel）即通过稳定α/β微管蛋白的结合从而抑制细胞分裂。而fusicoccin A等则通过增强14-3-3蛋白与其配对蛋白的相互作用，实现特定通路激活或抑制。 图片来源：123RF 合成降解型分子胶 推动分子胶重新走向舞台中心的，是沙利度胺（thalidomide）及其衍生物来那度胺（lenalidomide）和泊马度胺（pomalidomide）的再发现。研究显示，它们通过与E3泛素连接酶受体cereblon（CRBN）结合，诱导其降解Ikaros家族转录因子，从而发挥抗肿瘤作用。这一机制的揭示不仅阐明了沙利度胺导致胎儿畸形的分子原因（即SALL4被异常降解），也奠定了后续免疫调节药物（IMiDs）开发的基础。 随着结构生物学的进步，IMiDs与CRBN结合的关键残基与构象变化被进一步解析，为新一代分子胶的理性设计提供了蓝图。例如，伊贝度胺（iberdomide）、mezigdomide与avadomide等分子在此基础上进行结构优化，显著提升了靶标降解的选择性与抗肿瘤活性，也展示出更优的药代动力学与临床潜力。 除IMiDs外，芳基磺酰胺类分子如E7820也展现出类似机制——通过诱导E3底物受体DCAF15与RNA结合蛋白RBM39形成复合体，从而促进后者降解，展现出显著的抗癌潜力。目前，E7820正在急性髓系白血病（AML）及骨髓增生异常综合征的2期临床中评估。 与此同时，新一代分子胶降解剂正不断拓展靶点空间。拜耳（Bayer）旗下的BAY 3605349（曾用名VVD-130037）即是一款作用于NRF2通路的创新分子胶。NRF2是一种调控细胞应激防御的转录因子，但其持续激活常见于肺癌及上呼吸道肿瘤中。该分子可与底物适配蛋白KEAP1共价结合，稳定KEAP1与E3连接酶CUL3的相互作用，从而增强NRF2降解。目前，BAY 3605349处于针对NRF2依赖性实体瘤的1期临床试验阶段。 合成非降解型分子胶 合成分子胶也可通过稳定或抑制机制发挥作用。例如，阿那格雷（anagrelide）是一种小分子磷酸二酯酶3A（PDE3A）抑制剂，于1997年获批用于治疗血小板增多症等血小板相关疾病。另一代表性分子trametinib（GSK112012）是一种获批用于癌症治疗的MEK抑制剂，其通过稳定MEK1/2激酶与RAS抑制因子KSR之间的相互作用来阻断RAS通路。 此外，RAS（ON）多重选择性抑制剂daraxonrasib（RMC-6236）可将RAS蛋白招募至环孢菌素A（cyclophilin A）上以实现间接抑制。今年9月所公布的临床试验数据显示，在二线及以上（2L+）转移性胰腺导管腺癌（PDAC）中，携带RAS G12X突变或携带任何RAS突变并接受daraxonrasib治疗的患者，其疾病控制率（DCR）分别可达92%与95%。目前，daraxonrasib单药在二线转移性PDAC中的注册性3期临床试验RASolute 302正在进行中，预计今年完成全球患者入组，并于2026年公布数据。 双功能诱导邻近药物：从PROTAC到RNA靶向 双功能化合物由两个独立的靶向配体组成，可诱导特定分子间空间邻近。小分子策略包括化学诱导二聚体（CIDs）、蛋白降解靶向嵌合体（PROTACs）及RNA靶向降解分子等模式；生物大分子策略则包括纳米抗体偶联物与双特异性抗体。限于篇幅，本文仅专注于小分子模式的介绍： 化学诱导二聚体（CIDs） 最早的“双头分子”探索可追溯至20世纪90年代，研究者通过合成同源与异源两类化学诱导二聚体开启了这类分子的初步实践。1993年，化合物FK506的同源二聚体FK1012被证实可诱导FKBP12二聚并实现功能性抑制。二十多年后，机理相近的化合物rimiducid获得孤儿药资格，被用于CAR-T疗法的药理学“开/关”开关：通过在CAR-T细胞内化学诱导FKBP–caspase 9融合蛋白二聚化，快速触发细胞凋亡，从而实现可控的安全管理。这些早期双功能化合物为后续多样化的双功能策略铺平了道路，推动诱导近邻技术从概念走向应用。 蛋白质降解靶向嵌合体（PROTAC） 自2001年问世以来，PROTAC技术已成为靶向蛋白降解的主流模式。现代PROTAC通过连接靶蛋白配体与E3连接酶配体（如CRBN或VHL）形成三元复合体，触发泛素化降解。代表性药物包括雌激素受体降解剂vepdegestrant（ARV-471）和雄激素受体降解剂luxdegalutamide（ARV-766）。其中前者用于治疗雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的新药申请（NDA）已在今年8月获美国FDA受理；而后者目前则处于前列腺癌的2期临床阶段。 目前有超过30款PROTAC分子已进入临床试验阶段，适应症涵盖肿瘤、自身免疫及神经退行性疾病等。PROTAC分子的优势在于其具催化性、并可在低剂量下持续作用，并具克服耐药突变的能力。但这类分子同时也存在分子量过大、细胞通透性差等成药性挑战。研究者正通过分子内氢键设计等方法改善这类分子的药代动力学性质。 靶向RNA的双功能分子 在RNA层面，研究者提出可靶向降解特定RNA的核糖核酸酶靶向嵌合体（RIBOTAC）平台。即通过小分子同时结合RNA与RNase L，实现RNA选择性降解。虽然这类治疗模式目前仍处于概念验证阶段，但已在miRNA-21等肿瘤相关靶点上展现初步的治疗前景。 应用拓展与未来展望 目前已知的E3连接酶超过600种，然而真正用于PROTAC设计的仍是少数。为扩大可降解靶点范围并缓解耐药问题，研究人员正积极探索HSP90、IAPs、芳烃受体等非典型E3连接酶系统。与此同时，诱导邻近策略也正在从细胞内走向细胞外：例如，双特异性抗体可通过桥接受体或免疫细胞，实现细胞外蛋白的选择性降解或免疫通路的精准调控。临床层面，已有十余款双抗获批，覆盖T细胞重定向与信号激活、双免疫检查点阻断等多个方向，显示出强劲的转化潜力。 图片来源：123RF 更进一步，研究人员也正在探索双功能分子被用于精准调控后翻译修饰，包括蛋白磷酸化、乙酰化、糖基化等；甚至可以改变特定蛋白的亚细胞定位，或实现转录激活，在更高层级上影响细胞命运。这意味着未来药物将不再只是“打开或关闭”单一靶点，而是通过多维调控实现对细胞功能的可编程重塑。 从分子胶到PROTAC，从天然产物到理性设计，诱导邻近疗法正重塑药物发现的范式。它不仅让“难以成药”的蛋白重回舞台，也为多层级生命调控提供了新的钥匙。随着结构生物学与化学生物学的深度融合，这一领域正从偶然发现走向可预测的理性创新，预示着精准药物新时代的加速到来。 参考资料： [1] King EA, Meyers M, Nomura DK. Induced proximity-based therapeutic modalities. Nat Rev Drug Discov. 2025 Oct 31. doi: 10.1038/s41573-025-01316-z. Epub ahead of print. PMID: 41174297. 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新