Lixumistat

编者按：胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症，因极低的5年生存率素有“癌症之王”的称号。尽管近几十年来胰腺癌治疗领域取得显著进展，患者可选方案日益丰富，但临床上仍面临诸多挑战。目前，全球有数百个新药管线项目正处于临床研究阶段，持续探索胰腺癌治疗的更多可能性。作为医药创新的赋能者，药明康德凭借独特的CRDMO模式，持续助力全球合作伙伴加速创新药物研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给包括胰腺癌在内的各类癌症患者，为战胜这一疾病贡献力量。胰腺癌是一类具有高度侵袭性且致死率极高的恶性肿瘤，近年来全球范围内发病率持续上升。由于胰腺癌起病隐匿，早期缺乏特异性症状，多数患者确诊时已处于中晚期，预后极差。CA: A Cancer Journal for Clinicians于2024年发布的研究显示，胰腺癌患者的五年生存率仅为13%，这类疾病目前已跃升为全球第六大癌症致死原因。图片来源：123RF面对严峻的临床需求，全球正加速推进胰腺癌新药研发，目前临床在研管线项目达数百个。从药物类型来看，小分子、抗体共同构成研发管线的主力军。此外，抗体偶联药物（ADC）、治疗性疫苗、细胞疗法等相关探索也在持续加速，为胰腺癌治疗突破带来更多可能。2025年以来，胰腺癌新药研发领域取得了多项进展。KRAS抑制剂治疗胰腺癌展现治疗潜力近年来，针对KRAS的靶向药物在胰腺癌领域展现出越来越多的潜力。最常见的胰腺癌类型是胰腺导管腺癌（PDAC）及其变异型，占所有胰腺癌病例约92%。PDAC是最依赖RAS基因突变驱动的癌症之一，超过90%的患者携带该突变。这使得KRAS成为胰腺癌治疗中一个有吸引力的治疗靶点。今年10月，恒瑞医药在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇治疗KRAS G12D突变型晚期胰腺癌的1b/2期临床数据。数据显示：中位随访7.5个月后，确认客观缓解率（ORR）达63.3%，超半数患者肿瘤显著缩小，较标准化疗大幅提升；疾病控制率（DCR）高达93.3%，表明绝大多数患者的肿瘤生长得到有效控制，而既往化疗DCR通常不超70%；中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，但6个月PFS达89.3%，疾病进展风险显著降低。劲方医药同月公布的KRAS G12D（ON/OFF）选择性抑制剂GFH375的1/2期临床结果同样亮眼。在59例完成至少一次治疗的KRAS G12D突变型PDAC患者中，ORR达40.7%，DCR高达96.7%，其中91.5%的患者肿瘤出现缩小。中位PFS为5.52个月，4个月无进展生存率达78.2%；中位总生存期尚未达到，4个月总生存率高达92.2%。同样在今年的ESMO大会上，Incyte报告了其KRAS G12D抑制剂INCB161734治疗KRAS G12D突变型PDAC患者的1期试验结果：接受每日600mg与1200mg治疗的患者，ORR分别为20%和34%，DCR分别达到64%与86%。Incyte预计将在2026年上半年公布疗效持久性数据。通过公开渠道梳理，目前全球范围内有数十款靶向KRAS的创新药物正处于治疗胰腺癌的临床研究阶段，涵盖小分子、RNA疗法、细胞疗法、治疗性疫苗等等。面对KRAS这一曾被认为难以成药的靶点，科研人员始终在坚持探索不同的药物研发策略。其中，共价抑制策略最终带来了突破的曙光，被证实切实有效。与传统非共价抑制剂不同，共价药物通过与靶点形成稳定的化学键，实现持久的抑制效果。凭借这一独特机制，共价药物不仅能够以更低的剂量给药，还可显著提升靶点占有率，展现出极具潜力的广阔临床应用前景。针对KRAS靶点，研究人员突破性地采用直接筛选策略，寻找能够与KRAS突变体半胱氨酸快速形成共价键的小分子化合物。这一方法不同于以往依赖修饰现有非共价分子的模式，而是开创性地针对全新靶点的突变位点进行共价结合与优化，最终推动了首批KRAS靶向疗法的问世。为帮助全球合作伙伴加速下一代共价药物的研发进程——从早期发现到IND申报，药明康德建立了一体化发现平台。该平台融合了三大互补技术：共价DNA编码化合物库（cDEL）、共价片段药物发现（cFBDD）以及共价高通量筛选（cHTS），为共价药物发现提供了高效的解决方案。除共价药物筛选平台之外，药明康德还建立了一整套早期药物发现技术平台，涵盖生物物理学、生物化学及细胞学检测，为全球合作伙伴共价药物的开发提供坚实的支持。依托端到端的一体化CRDMO赋能平台，药明康德致力于加速突破性疗法的开发，帮助合作伙伴将创新成果高效转化为造福全球患者的解决方案。更多创新靶点涌现，展现积极疗效除KRAS外，针对其他靶点的小分子胰腺癌新药也持续取得进展。今年以来，Immuneering公司开发的口服MEK抑制剂atebimetinib（IMM-1-104）联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗胰腺癌的2a期研究取得积极结果。初步数据显示，该联合治疗方案在患者中实现了43%的ORR和86%的DCR。后续随访数据显示，6个月时患者总生存率达94%，无进展生存率为72%，DCR达到81%；至9个月时，总生存率仍保持在86%，提示该方案具有持久的抗肿瘤活性。基于这些积极结果，该公司计划于2026年启动关键性注册研究。1月，ImmunoMet Therapeutics公布了lixumistat联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的1期研究结果：在推荐的2期剂量下，患者疾病控制率达100%，且耐受性良好。Lixumistat是一种蛋白质复合物1（PC1）抑制剂，通过抑制PC1可以有效阻断线粒体电子传递链，从而抑制氧化磷酸化（OXPHOS）——该通路在肿瘤的生长和增殖中至关重要。10月，Tango Therapeutics公布了其在研PRMT5抑制剂vopimetostat用于MTAP缺失型肿瘤患者的1/2期研究最新数据，结果显示积极疗效。在MTAP缺失型胰腺癌的二线治疗亚组中，患者中位无进展生存期达到7.2个月，客观缓解率为25%。既往研究已证实，PRMT5是携带MTAP纯合缺失突变肿瘤的合成致死靶点。多重创新策略，拓展胰腺癌治疗的更多可能性在肿瘤免疫治疗领域，胰腺癌长期被视为“冷肿瘤”。这不仅源于其肿瘤细胞免疫原性低，还与其致密的基质屏障、高度免疫抑制性的肿瘤微环境密切相关——大量免疫抑制细胞和信号分子的存在阻碍了抗肿瘤T细胞的浸润与激活，导致免疫疗法难以发挥应有的作用。面对这一困境，研究者正通过多重策略，持续探索改善免疫应答、提升疗效的全新策略。今年以来，多项免疫疗法的研究结果为这一领域带来了新的希望。2月，Candel Therapeutics公布了其在研免疫疗法CAN-2409的2期临床试验最终总生存期数据。该疗法联合抗病毒药物valacyclovir及标准放化疗用于治疗难以完全切除的PDAC患者，中位总生存期达31.4个月，为对照组（12.5个月）的两倍以上。CAN-2409是一种复制缺陷的现货型腺病毒载体，可将表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）的转基因递送入肿瘤，从而诱导个体化抗肿瘤免疫反应，显著改善患者生存预后。同月，BioNTech与罗氏（Roche）联合开发的个体化新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122）针对接受手术切除肿瘤的PDAC患者的1期临床结果发表于《自然》杂志。结果显示，对autogene cevumeran产生应答的PDAC患者的疾病复发风险与未产生应答的患者相比，降低86%。BNT122是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗。新抗原是基于肿瘤特异性突变而产生的突变蛋白，这些突变蛋白被人体的免疫系统识别为外来物，从而对它们产生免疫反应。抗体偶联药物（ADC）和放射治疗领域也取得重要进展。6月，信达生物在ASCO年会上报告了IBI343（抗CLDN18.2 ADC）治疗晚期胰腺癌的1期临床数据更新：在6 mg/kg剂量组中，CLDN18.2阳性患者的中位OS达9.1个月，中位无进展生存期为 5.4个月，且整体安全性良好。5月，Nanobiotix公司公布了其新型放射增敏剂JNJ-1900（NBTXR3）用于局部晚期或临界可切除胰腺癌的1期临床试验数据。该产品通过一次性瘤内注射后经放疗激活，结果显示患者中位总生存期达到23个月，中位局部无进展生存期为13.3个月，59%的患者肿瘤标志物CA19-9恢复正常水平。探索性生物标志物分析还发现，循环肿瘤突变负荷与生存获益相关，提示其作为生物标志物的潜在价值。2025年以来，还有其他许多胰腺癌新药管线取得临床进展，此处不再一一列举。破解“癌症之王”困局当前，胰腺癌的治疗仍面临诸多核心挑战。根据Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology于2024年发表的综述论文，该领域亟待突破的难点表现在早期诊断困难、治疗精准度有限以及现有方案疗效不足等。比如，胰腺癌领域高效、可靠的预测及预后生物标志物仍十分匮乏，同时临床前研究与临床试验结果间的差异，使许多具有坚实科学基础的发现难以转化为有效疗法。未来，胰腺癌的治疗策略将持续聚焦于方案优化与创新：化疗仍为基石，而直接靶向KRAS等癌症驱动基因的策略有望成为综合治疗的重要组成部分；与此同时，行业需加大研究投入，加速新药落地。随着创新疗法不断涌现，我们坚信胰腺癌患者将迎来更多治疗选择和新的希望。在科学探索的前行之路上，药明康德将继续助力全球合作伙伴推动创新药研发，为全球病患带来更多突破性疗法。参考资料：[1] Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,3 (2024): 229-263. doi:10.3322/caac.21834[2] Siegel, Rebecca L et al. “Cancer statistics, 2024.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,1 (2024): 12-49. doi:10.3322/caac.21820[3] Halbrook, Christopher J et al. “Pancreatic cancer: Advances and challenges.” Cell vol. 186,8 (2023): 1729-1754. doi:10.1016/j.cell.2023.02.014[4] Hu, Z Ian, and Eileen M O'Reilly. “Therapeutic developments in pancreatic cancer.” Nature reviews. Gastroenterology & hepatology vol. 21,1 (2024): 7-24. doi:10.1038/s41575-023-00840-w[5] Stoop, Thomas F et al. “Pancreatic cancer.” Lancet (London, England) vol. 405,10485 (2025): 1182-1202. doi:10.1016/S0140-6736(25)00261-2[6] Kung, HC., Zheng, K.W., Zimmerman, J.W. et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — new clinical challenges, but more opportunities. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01077-z[7] 各公司官网及官方新闻稿免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。

编者按：胰腺癌是一种侵袭性极强的癌症，因极低的5年生存率素有“癌症之王”的称号。尽管近几十年来胰腺癌治疗领域取得显著进展，患者可选方案日益丰富，但临床上仍面临诸多挑战。目前，全球有数百个新药管线项目正处于临床研究阶段，持续探索胰腺癌治疗的更多可能性。作为医药创新的赋能者，药明康德凭借独特的CRDMO模式，持续助力全球合作伙伴加速创新药物研发进程，致力于将更多突破性治疗方案带给包括胰腺癌在内的各类癌症患者，为战胜这一疾病贡献力量。 胰腺癌是一类具有高度侵袭性且致死率极高的恶性肿瘤，近年来全球范围内发病率持续上升。由于胰腺癌起病隐匿，早期缺乏特异性症状，多数患者确诊时已处于中晚期，预后极差。CA: A Cancer Journal for Clinicians于2024年发布的研究显示，胰腺癌患者的五年生存率仅为13%，这类疾病目前已跃升为全球第六大癌症致死原因。 面对严峻的临床需求，全球正加速推进胰腺癌新药研发，目前临床在研管线项目达数百个。从药物类型来看，小分子、抗体共同构成研发管线的主力军。此外，抗体偶联药物（ADC）、治疗性疫苗、细胞疗法等相关探索也在持续加速，为胰腺癌治疗突破带来更多可能。 2025年以来，胰腺癌新药研发领域取得了多项进展。 KRAS抑制剂治疗胰腺癌展现治疗潜力 近年来，针对KRAS的靶向药物在胰腺癌领域展现出越来越多的潜力。最常见的胰腺癌类型是胰腺导管腺癌（PDAC）及其变异型，占所有胰腺癌病例约92%。PDAC是最依赖RAS基因突变驱动的癌症之一，超过90%的患者携带该突变。这使得KRAS成为胰腺癌治疗中一个有吸引力的治疗靶点。 今年10月，恒瑞医药在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了KRAS G12D抑制剂HRS-4642联合吉西他滨与白蛋白紫杉醇治疗KRAS G12D突变型晚期胰腺癌的1b/2期临床数据。数据显示：中位随访7.5个月后，确认客观缓解率（ORR）达63.3%，超半数患者肿瘤显著缩小，较标准化疗大幅提升；疾病控制率（DCR）高达93.3%，表明绝大多数患者的肿瘤生长得到有效控制，而既往化疗DCR通常不超70%；中位无进展生存期（PFS）尚未成熟，但6个月PFS达89.3%，疾病进展风险显著降低。 劲方医药同月公布的KRAS G12D（ON/OFF）选择性抑制剂GFH375的1/2期临床结果同样亮眼。在59例完成至少一次治疗的KRAS G12D突变型PDAC患者中，ORR达40.7%，DCR高达96.7%，其中91.5%的患者肿瘤出现缩小。中位PFS为5.52个月，4个月无进展生存率达78.2%；中位总生存期尚未达到，4个月总生存率高达92.2%。 同样在今年的ESMO大会上，Incyte报告了其KRAS G12D抑制剂INCB161734治疗KRAS G12D突变型PDAC患者的1期试验结果：接受每日600mg与1200mg治疗的患者，ORR分别为20%和34%，DCR分别达到64%与86%。Incyte预计将在2026年上半年公布疗效持久性数据。 通过公开渠道梳理，目前全球范围内有数十款靶向KRAS的创新药物正处于治疗胰腺癌的临床研究阶段，涵盖小分子、RNA疗法、细胞疗法、治疗性疫苗等等。 面对KRAS这一曾被认为难以成药的靶点，科研人员始终在坚持探索不同的药物研发策略。其中，共价抑制策略最终带来了突破的曙光，被证实切实有效。 与传统非共价抑制剂不同，共价药物通过与靶点形成稳定的化学键，实现持久的抑制效果。凭借这一独特机制，共价药物不仅能够以更低的剂量给药，还可显著提升靶点占有率，展现出极具潜力的广阔临床应用前景。针对KRAS靶点，研究人员突破性地采用直接筛选策略，寻找能够与KRAS突变体半胱氨酸快速形成共价键的小分子化合物。这一方法不同于以往依赖修饰现有非共价分子的模式，而是开创性地针对全新靶点的突变位点进行共价结合与优化，最终推动了首批KRAS靶向疗法的问世。 为帮助全球合作伙伴加速下一代共价药物的研发进程——从早期发现到IND申报，药明康德建立了一体化发现平台。该平台融合了三大互补技术：共价DNA编码化合物库（cDEL）、共价片段药物发现（cFBDD）以及共价高通量筛选（cHTS），为共价药物发现提供了高效的解决方案。 除共价药物筛选平台之外，药明康德还建立了一整套早期药物发现技术平台，涵盖生物物理学、生物化学及细胞学检测，为全球合作伙伴共价药物的开发提供坚实的支持。依托端到端的一体化CRDMO赋能平台，药明康德致力于加速突破性疗法的开发，帮助合作伙伴将创新成果高效转化为造福全球患者的解决方案。 更多创新靶点涌现，展现积极疗效 除KRAS外，针对其他靶点的小分子胰腺癌新药也持续取得进展。 今年以来，Immuneering公司开发的口服MEK抑制剂atebimetinib（IMM-1-104）联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇治疗胰腺癌的2a期研究取得积极结果。初步数据显示，该联合治疗方案在患者中实现了43%的ORR和86%的DCR。后续随访数据显示，6个月时患者总生存率达94%，无进展生存率为72%，DCR达到81%；至9个月时，总生存率仍保持在86%，提示该方案具有持久的抗肿瘤活性。基于这些积极结果，该公司计划于2026年启动关键性注册研究。 1月，ImmunoMet Therapeutics公布了lixumistat联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇一线治疗晚期胰腺癌的1期研究结果：在推荐的2期剂量下，患者疾病控制率达100%，且耐受性良好。Lixumistat是一种蛋白质复合物1（PC1）抑制剂，通过抑制PC1可以有效阻断线粒体电子传递链，从而抑制氧化磷酸化（OXPHOS）——该通路在肿瘤的生长和增殖中至关重要。 10月，Tango Therapeutics公布了其在研PRMT5抑制剂vopimetostat用于MTAP缺失型肿瘤患者的1/2期研究最新数据，结果显示积极疗效。在MTAP缺失型胰腺癌的二线治疗亚组中，患者中位无进展生存期达到7.2个月，客观缓解率为25%。既往研究已证实，PRMT5是携带MTAP纯合缺失突变肿瘤的合成致死靶点。 多重创新策略，拓展胰腺癌治疗的更多可能性 在肿瘤免疫治疗领域，胰腺癌长期被视为“冷肿瘤”。这不仅源于其肿瘤细胞免疫原性低，还与其致密的基质屏障、高度免疫抑制性的肿瘤微环境密切相关——大量免疫抑制细胞和信号分子的存在阻碍了抗肿瘤T细胞的浸润与激活，导致免疫疗法难以发挥应有的作用。面对这一困境，研究者正通过多重策略，持续探索改善免疫应答、提升疗效的全新策略。 今年以来，多项免疫疗法的研究结果为这一领域带来了新的希望。 2月，Candel Therapeutics公布了其在研免疫疗法CAN-2409的2期临床试验最终总生存期数据。该疗法联合抗病毒药物valacyclovir及标准放化疗用于治疗难以完全切除的PDAC患者，中位总生存期达31.4个月，为对照组（12.5个月）的两倍以上。CAN-2409是一种复制缺陷的现货型腺病毒载体，可将表达单纯疱疹病毒胸苷激酶（HSV-tk）的转基因递送入肿瘤，从而诱导个体化抗肿瘤免疫反应，显著改善患者生存预后。 同月，BioNTech与罗氏（Roche）联合开发的个体化新抗原疫苗autogene cevumeran（BNT122）针对接受手术切除肿瘤的PDAC患者的1期临床结果发表于《自然》杂志。结果显示，对autogene cevumeran产生应答的PDAC患者的疾病复发风险与未产生应答的患者相比，降低86%。BNT122是基于BioNTech的iNeST癌症疫苗技术平台生成的个体化新抗原疫苗。新抗原是基于肿瘤特异性突变而产生的突变蛋白，这些突变蛋白被人体的免疫系统识别为外来物，从而对它们产生免疫反应。 抗体偶联药物（ADC）和放射治疗领域也取得重要进展。6月，信达生物在ASCO年会上报告了IBI343（抗CLDN18.2 ADC）治疗晚期胰腺癌的1期临床数据更新：在6 mg/kg剂量组中，CLDN18.2阳性患者的中位OS达9.1个月，中位无进展生存期为 5.4个月，且整体安全性良好。 5月，Nanobiotix公司公布了其新型放射增敏剂JNJ-1900（NBTXR3）用于局部晚期或临界可切除胰腺癌的1期临床试验数据。该产品通过一次性瘤内注射后经放疗激活，结果显示患者中位总生存期达到23个月，中位局部无进展生存期为13.3个月，59%的患者肿瘤标志物CA19-9恢复正常水平。探索性生物标志物分析还发现，循环肿瘤突变负荷与生存获益相关，提示其作为生物标志物的潜在价值。 2025年以来，还有其他许多胰腺癌新药管线取得临床进展，此处不再一一列举。 破解“癌症之王”困局 当前，胰腺癌的治疗仍面临诸多核心挑战。根据Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology于2024年发表的综述论文，该领域亟待突破的难点表现在早期诊断困难、治疗精准度有限以及现有方案疗效不足等。比如，胰腺癌领域高效、可靠的预测及预后生物标志物仍十分匮乏，同时临床前研究与临床试验结果间的差异，使许多具有坚实科学基础的发现难以转化为有效疗法。 未来，胰腺癌的治疗策略将持续聚焦于方案优化与创新：化疗仍为基石，而直接靶向KRAS等癌症驱动基因的策略有望成为综合治疗的重要组成部分；与此同时，行业需加大研究投入，加速新药落地。 随着创新疗法不断涌现，我们坚信胰腺癌患者将迎来更多治疗选择和新的希望。在科学探索的前行之路上，药明康德将继续助力全球合作伙伴推动创新药研发，为全球病患带来更多突破性疗法。 参考资料： [1] Bray, Freddie et al. “Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,3 (2024): 229-263. doi:10.3322/caac.21834 [2] Siegel, Rebecca L et al. “Cancer statistics, 2024.” CA: a cancer journal for clinicians vol. 74,1 (2024): 12-49. doi:10.3322/caac.21820 [3] Halbrook, Christopher J et al. “Pancreatic cancer: Advances and challenges.” Cell vol. 186,8 (2023): 1729-1754. doi:10.1016/j.cell.2023.02.014 [4] Hu, Z Ian, and Eileen M O'Reilly. “Therapeutic developments in pancreatic cancer.” Nature reviews. Gastroenterology & hepatology vol. 21,1 (2024): 7-24. doi:10.1038/s41575-023-00840-w [5] Stoop, Thomas F et al. “Pancreatic cancer.” Lancet (London, England) vol. 405,10485 (2025): 1182-1202. doi:10.1016/S0140-6736(25)00261-2 [6] Kung, HC., Zheng, K.W., Zimmerman, J.W. et al. The tumour microenvironment in pancreatic cancer — new clinical challenges, but more opportunities. Nat Rev Clin Oncol (2025). https://doi.org/10.1038/s41571-025-01077-z [7] 各公司官网及官方新闻稿 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「医药观澜」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。