SYNB-1891

“点击蓝字 关注我们王琛中国药科大学生命科学与技术学院二级教授、博士生导师。主持国家自然科学基金青年科学基金项目（A类），国务院政府特殊津贴获得者、新世纪百千万人才工程国家级人选、国务院突出贡献中青年专家、国家重点研发计划项目负责人、江苏省“双创团队”领军人才、中国药科大学兴药杰出科学家。曾任上海市第十三、十四届人大代表和第十一届全国青年委员。现任中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会副主任、江苏省生物技术学会副理事长（第八届）等。长期聚焦于发现并解析宿主模式识别受体的特异性识别、细胞信号转导关键通路的组成与动态变化、早期免疫应答反应的时空特性，阐释固有免疫与急性炎症相关的分子调控机制。特别关注泛素与类泛素化修饰调控固有免疫和炎症的新功能与新机制，并从天然小分子化合物库中筛选并研究调控相关通路的先导化合物。在Nature，Cell，Immunity，Nature Immunol，PNAS，Autophagy，Cell Rep，PLOS Pathog等期刊发表研究论文100余篇，他引8 000余次；主编《泛素家族介导的蛋白质降解和细胞自噬》等著作。靶向STING药物的研究进展 PPS 石雪松1，朱娟娟1，王琛1,2*（1. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏 南京 211198；2. 中国药科大学多靶标天然药物全国重点实验室，江苏 南京 210009）[摘要]固有免疫反应构成了宿主抵御病原体入侵的首道防线，在此过程中，环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路发挥着核心作用。该通路不仅能够识别胞质中的双链DNA，进而触发固有免疫反应，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发展存在紧密关联。综述近年来STING调控剂的研究进展，以及其在抗肿瘤疗法和自身免疫病治疗中的应用情况；探讨其在延缓衰老、治疗神经退行性疾病以及作为疫苗佐剂等方面的应用前景，旨在为靶向STING的药物研发提供参考依据。固有免疫反应作为宿主抵御病原体入侵的首道防线，在机体免疫防御体系中扮演着至关重要的角色。它能够有效限制病原体在宿主体内的增殖与扩散，同时通过抗原呈递以及释放细胞因子等关键机制，激活适应性免疫反应，为机体构筑起更为全面、精准的免疫防护网络。宿主主要借助模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）识别病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）或损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），从而触发固有免疫反应。双链DNA（double-stranded DNA ，dsDNA）兼具PAMP和DAMP的双重属性，可被环鸟苷酸-腺苷酸合酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）/干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon gene，STING）通路精准识别。这一识别过程对于生物体应对病原体感染等诸多挑战具有不可或缺的意义，能够及时启动免疫应答，抵御外界侵害。值得注意的是，cGAS/STING通路不仅在免疫防御中发挥关键作用，还与抗肿瘤免疫、衰老进程、神经退行性疾病以及自身免疫病的发生发展密切相关。鉴于此，cGAS/STING通路的调控剂，尤其是作为枢纽分子的STING的调控剂，已成为当前药物研发领域的研究热点。目前，众多靶向该通路的先导化合物在临床前试验中已展现出令人瞩目的活性，为药物研发带来了新的希望。然而，截至目前，尚未有相关药物成功上市。基于此，本文旨在对近年来靶向STING的调控剂的研发进展进行系统综述，并深入探讨此类药物的研究方向，期望能为新药研发以及新靶点的挖掘提供有益的思路和参考。1cGAS/STING通路介导固有免疫反应dsDNA与cGAS相结合时，能够诱导cGAS活性位点发生特定的构象变化。这种构象变化使得cGAS能够高效催化腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）和鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP），进而生成2'，3'-环鸟苷酸-腺苷酸（cyclic guanosine monophosphate-adenosine mono-phosphate，cGAMP），最终实现对STING的激活。STING是一种定位于内质网（endoplasmic reticulum，ER）的跨膜蛋白，其结构主要由跨膜结构域（transmembrane domain，TMD）、配体结合结构域（ligand-binding domain，LBD）和羧基端尾巴（C-terminal tail，CTT）构成。值得注意的是，STING单体的LBD无法形成完整的配体结合口袋，因此，STING需以同源二聚体的形式存在才能发挥其生物学功能。STING二聚体呈现出独特的蝴蝶状结构，其中2个LBD形成“V”字形口袋，用于特异性结合配体[1]。配体与STING的结合是激活STING并促使其发生细胞内转移的关键步骤。当STING被激活后，它会从ER脱离，随后经ER-高尔基体中间区（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）向高尔基体移动，接着通过再循环内体（recycling endosome，RE），最终在溶酶体中被降解[2-3]。在这一动态过程中，激活后的STING展现出多方面的生物学效应。一方面，它能够招募并激活TANK结合激酶1（TANK-binding kinase 1，TBK1）和干扰素调节因子3（interferon regulatory factor 3，IRF3），进而上调Ⅰ型干扰素（type I interferon，IFN-I）基因的表达水平；另一方面，它会促使κB抑制因子（inhibitor of κB，IκB）发生降解，从而激活NF-κB信号通路，引发促炎因子的释放[3]。2STING与相关疾病2.1 STING与癌症癌症是全球范围内主要的致死病因之一。当前，癌症的主要治疗方法包括放疗、化疗以及免疫检查点抑制剂疗法，这些疗法均依赖于免疫系统介导的抗肿瘤反应。STING作为cGAS/STING通路中的关键分子，在抗肿瘤免疫过程中发挥着至关重要的作用。一方面，激活STING能够增强树突状细胞（dendritic cell，DC）对肿瘤抗原的交叉呈递能力，进而激活CD8+T细胞[4]。另一方面，STING还可增强T细胞的启动（priming）和迁移。肿瘤来源的DNA能够激活抗原呈递细胞（antigen presenting cell，APC）中的cGAS/STING/IFN-β轴，从而增强CD8+T细胞的启动。同时，APC产生的IFN-I会增加趋化因子C-X-C基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）9和CXCL10的分泌，促进T细胞向肿瘤组织迁移和浸润[5]。然而，染色体不稳定会致使cGAS/STING通路发生慢性激活，使癌细胞对IFN-I产生耐受，进而促进肿瘤转移[4-5]。由此可见，STING在肿瘤微环境中的作用具有细胞特异性，因此，实现STING调控剂的选择性递送成为肿瘤免疫治疗领域的研究重点。2.2 STING的激活与自身免疫病cGAS/STING通路激活后所产生的IFN-I和促炎细胞因子参与了多种自身免疫病的发病过程。例如，IFN-I是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的主要致病因子之一[6]。在SLE患者的细胞质中，线粒体DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）可激活cGAS/STING通路，导致大量IFN-I产生，进而推动疾病进展[7]。此外，STING的功能获得性突变也会引发自身免疫病，如婴儿期发病的STING相关血管病（STING-associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）。在此类疾病中，STING突变体可自发多聚化，引发下游IFN-I信号和促炎细胞因子的持续激活，致使患者出现冻疮样皮炎和间质性肺病等症状[8]。综上所述，STING在多种自身免疫病的发病机制中扮演着核心角色，STING抑制剂有望成为治疗此类疾病的通用药物，具有重大的临床应用价值。2.3 STING与细胞衰老和神经退行性疾病衰老是细胞因丧失增殖能力而进入的一种不可逆功能衰退状态，其典型特征之一是衰老相关分泌表型（secretory-associated senescence phenotype，SASP）。cGAS/STING通路可通过多种机制加速衰老进程。在衰老细胞中，3'-修复核酸外切酶1（three prime repair exonuclease 1，TREX1）和脱氧核糖核酸酶 2（deoxyribonuclease 2，DNase2）的表达下调，导致DNA在细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，促进IFN-β分泌，进而驱动SASP的形成[9]。衰老还与内源性逆转录病毒元件的去抑制相关。例如，人内源逆转录病毒K的蛋白和DNA会在多种衰老细胞的细胞质中积累，激活cGAS/STING通路，推动Hutchinson-Gilford早衰综合征和Werner综合征的病情进展[10]。在衰老的小胶质细胞中，线粒体稳态遭到破坏，mtDNA泄漏激活了cGAS/STING通路，引发神经退化和认知功能减退，这表明细胞器损伤可通过激活STING推动疾病进展[11]。神经退行性疾病是一类因神经元和髓鞘丧失而导致的神经元功能障碍性疾病，其共同特征是神经元发生不可逆损伤和丢失，这暗示此类疾病可能存在共同的致病机制。目前，在阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和共济失调-毛细血管扩张症中，均观察到线粒体稳态失衡、mtDNA泄漏和cGAS/STING通路的激活，这表明mtDNA/cGAS/STING轴可能是治疗此类疾病的一个广泛适用的靶点[12]。然而，cGAS/STING通路在神经退行性疾病发生过程中的作用仍存在争议，尤其是在多发性硬化（multiple sclerosis，MS）中。一方面，Johnson等[13]发现，包封cGAMP的微粒可激活STING通路，增强胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated  kinase，ERK）的磷酸化，抑制T细胞的自身反应性，从而对MS起到治疗作用。另一方面，在进展期和复发期MS患者的神经元中，ER中Ca2+的耗竭解除了基质相互作用分子1（stromal interaction molecule 1，STIM1）对STING的抑制，引发谷胱甘肽过氧化物酶 4（glutathione peroxidase 4）的自噬降解，导致神经元铁死亡，加速疾病进展[14]。因此，STING在神经退行性疾病中的作用因疾病类型、疾病阶段和细胞类型的不同而有所差异，未来需进一步研究其具体作用机制，以便制定出明确有效的治疗策略。3STING调控剂的现状和研究方向STING作为cGAS/STING通路中的关键枢纽分子，靶向STING的药物在肿瘤、自身免疫病等疾病的治疗领域展现出巨大的应用潜力。然而截至目前，尚无相关药物获批上市。全面总结STING调控剂的研发现状，有助于深入剖析研发过程中面临的难题，积极探索未来的研发方向，进而加速相关药物的研发进程，或拓展其应用范围。3.1 STING激动剂STING的激动剂主要分为环二核苷酸（cyclic dinucleotide，CDN）类激动剂、外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶1（ectonucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1，ENPP1）抑制剂以及非CDN类激动剂。3.1.1 CDN类激动剂 STING能够被多种CDN激活，然而游离的CDN易被ENPP1等水解酶降解[15]。因此，为克服CDN自身稳定性差的问题，此类激动剂大多采用人工合成的CDN。ADU-S100是首个进入临床试验的CDN类激动剂（临床试验编号：NCT02675439）。在针对晚期/转移型癌症患者的试验中，患者对此药物耐受性良好。但遗憾的是，单一药物治疗的临床疗效极为有限，同时还观察到系统性免疫激活现象[16]。鉴于单一药物治疗效果欠佳，有研究尝试将ADU-S100与程序性死亡受体1（programmed death-1，PD-1）抑制剂spartalizumab联合应用于晚期实体瘤或淋巴瘤的治疗（NCT03172936）。尽管患者对该联合治疗方案耐受性良好，但治疗效果仍未达到预期[17]。在核酸碱基之间引入跨环大环桥结构是另一种设计策略。通过锁定CDN具有生物活性的U形构象，成功研制出大环桥连型STING激动剂，如E7766。E7766在小鼠体内实验中表现出良好的安全性和显著的抗肿瘤效果[18]。然而，由于商业决策因素，其Ⅰ期临床试验（NCT04144140）被提前终止。截至2024年12月，IMSA101（NCT06601296和CTR20211689）正在进行临床研究，以全面评估其安全性和有效性。3.1.2 ENPP1抑制剂 ENPP1能够降解细胞外的2'，3'-cGAMP。通过抑制ENPP1，可以提高血液中2'，3'-cGAMP的浓度，进而激活STING。因此，抑制ENPP1成为另一种激活STING的药物设计思路。研究发现，在正常细胞和癌细胞中，ENPP1的失能突变能够减缓肿瘤生长并阻止肿瘤转移，这一现象证实了该靶点在抗肿瘤领域具有良好的应用前景[19]。MV-626是一种具有选择性的ENPP1抑制剂。在小鼠胰腺癌模型实验中，单独注射MV-626或将其与放疗联合使用，均增强了机体的抗肿瘤免疫反应，并且提高了小鼠的总体生存率[20]。文献[21]报道的化合物31则是另一种靶向ENPP1催化口袋的抑制剂，在乳腺癌小鼠模型中，该化合物显著减少了小鼠肺转移结节和腹腔内结节的数量，同时小鼠体重未出现明显变化，这表明该抑制剂具备良好的抗肿瘤活性与安全性。目前，已进入Ⅰ期临床试验的ENPP1抑制剂包括SR-8541A（NCT06063681），TXN10128（NCT05978492）和RBS2418（NCT05270213）。3.1.3 非CDN类激动剂 二聚氨基苯并咪唑（linked amidobenzimidazole ，diABZI）是由GSK公司研发的首个非CDN类STING激动剂。在小鼠结肠癌模型实验中，diABZI显著抑制了肿瘤生长，提高了小鼠生存率。在药物处理组中，80%的小鼠在研究结束时体内仍无肿瘤，这一结果表明diABZI具有极好的抗肿瘤活性[22]。GSK3745417是一种含有ABZI二聚体骨架的非CDN类STING激动剂[23]，目前正处于Ⅰ期临床试验阶段（NCT03843359），旨在评估其在难治性/复发实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效以及静脉注射的最佳剂量。CRD3874-SI是Curradev公司研发的非CDN类STING变构激动剂，它靶向STING的变构中心，通过诱导STING发生构象变化，增加STING对cGAMP的亲和力，同时还能够抑制STING介导的细胞焦亡和自噬。在多种人源化肿瘤模型实验中，CRD3874-SI展现出极佳的抗肿瘤活性，且不会引发系统性免疫激活[24]。目前，该激动剂已进入Ⅰ期临床试验，用于评估其在急性髓系白血病（NCT06626633）或晚期/转移性恶性实体瘤（NCT06021626）患者中的治疗效果。此外，非CDN类STING激动剂KL340399也已进入临床试验阶段（NCT05549804和NCT05387928）。表1总结了上述3类STING激动剂的研究概况。3.2 STING抑制剂STING的异常激活可引发SLE和SAVI等自身免疫病，同时也会加速衰老进展以及神经退行性疾病的发展。因此，研发靶向STING的抑制剂对于治疗上述疾病具有重要意义。目前正在研发的STING抑制剂主要包括靶向LBD的抑制剂以及抑制STING多聚化的抑制剂。3.2.1 靶向LBD的抑制剂 利用靶向LBD的小分子与配体竞争结合位点，是STING抑制剂的药物设计策略之一。例如，文献[25]报道的化合物18能够以2:1的比例与STING二聚体的LBD相结合，占据配体结合口袋，同时稳定STING的开放构象，进而通过竞争性作用抑制STING的激活。SN-011是另一种STING小分子抑制剂，它同样可使STING维持在开放的非活性构象，阻止STING二聚体构象的关闭以及多聚化过程，从而抑制STING的激活。在Trex1-/-小鼠实验中，SN-011展现出良好的耐受性，能够显著改善心脏、舌、肌肉等器官的炎症状态，同时大幅度降低抗核抗体水平[26]。3.2.2 多聚化抑制剂 STING在激活过程中的多聚化以及转移，是下游信号传导的必要前提。Mukai等[27]和Kemmoku等[28]研究发现，STING的激活高度依赖Cys88/91位点的棕榈酰化，抑制该位点的棕榈酰化可显著削弱STING的激活和IFN-I信号传导。基于此，多聚化抑制剂的设计思路聚焦于抑制这些关键氨基酸残基的棕榈酰化。H-151是一种硝基呋喃衍生物，它可通过共价修饰Cys91位点，抑制人STING的棕榈酰化。尽管H-151的半衰期较短，但腹腔注射该抑制剂后，仍能显著降低Trex1-/-小鼠体内IFN-β的水平[29]。Su等[30]发现4-辛基顺乌酸（4-octyl itaconate，4-OI）能够直接烷基化Cys91，从而抑制cGAS/STING信号通路的激活。靶向其他半胱氨酸残基的化合物也表现出抑制STING的活性。例如，BB-Cl-脒通过共价修饰Cys148抑制STING的棕榈酰化，进而减弱STING的多聚化、IFN-I信号以及自噬过程[31]。随后，通过进一步筛选BB-Cl-脒的类似物，发现了活性更高、选择性更优的LB244。腹腔注射LB244可显著削弱diABZI诱导的细胞因子分泌。然而，口服LB244时，其生物利用度较低，且清除率较高，这种不稳定性限制了其药物递送方式[32]。表2总结了上述2类STING抑制剂的临床前研究情况。3.3 STING调控剂的研发方向多数CDN类激动剂因稳定性欠佳，常采用瘤内注射给药方式。对于体积较大、位置浅表且难以切除的肿瘤而言，瘤内注射往往是较为适宜的选择。然而，这种给药途径在一定程度上限制了STING激动剂的临床广泛应用。故而，研发能够实现全身静脉给药且具备靶向性的稳定型STING激动剂，成为当下主要的研发方向之一。例如，TAK-676作为一种可静脉给药的CDN类抑制剂，目前已进入临床研究阶段（NCT04420884）。此外，鉴于STING在各类细胞中普遍表达，在进行全身给药时，递送系统的特异性问题必须予以充分考量，否则极易引发系统性不良反应。将STING调控剂与抗体连接，制备成抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），能够有效增强递送的靶向性，从而避免上述弊端。XMT-2056和TAK-500是目前已进入临床试验阶段的2种ADC。尽管XMT-2056在临床前研究中展现出极高的抗肿瘤活性，但在Ⅰ期临床试验中却出现了5级严重不良事件，这一情况表明ADC类药物存在较大毒性，也是该类药物未来亟待攻克的难题之一。利用外泌体实现特异性递送，是另一种颇具潜力的靶向性递送策略。exoSTING借助外泌体装载STING激动剂。瘤内注射后，exoSTING能够在肿瘤组织内驻留，最大限度降低全身暴露风险。同时，exoSTING能够选择性激活肿瘤驻留的APC，展现出良好的抗肿瘤活性[33]。将非致病性细菌作为载体，将STING激动剂靶向输送至癌细胞，同样是一种创新策略。SYNB1891作为一种工程化细菌菌株，不仅能够产生环二腺苷酸以激活吞噬性APC，发挥抗肿瘤作用，还能严格定殖于肿瘤内部，具有极好的生物安全性[34]。然而，由于商业因素，该药物的Ⅰ期临床试验（NCT04167137）被提前终止。ONM-501是近期刚进入Ⅰ期临床试验的新型STING激动剂（NCT06022029），其核心系统为PC7A胶束。这种胶束既能作为容器装载2'，3'-cGAMP，又能够诱导STING的多聚化，从而延长免疫激活时间[35]。再者，STING的激活能够促进抗原呈递细胞（如DC）的成熟，这一特性揭示了STING激动剂作为疫苗佐剂的巨大潜力[36]。SABER是一类基于diABZI的衍生物。通过偶联抗原肽，SABER能够将抗原肽靶向运输至ER，促进抗原的加工与呈递。与此同时，SABER保留了diABZI的活性，能够激活STING下游通路，上调抗原呈递所需的共刺激因子和细胞因子的表达。这2种功能的协同作用，显著增强了DC的激活以及抗原交叉呈递，高效激发了CD8+T细胞免疫反应[37]。尽管如此，STING激动剂作为佐剂的功能目前尚未得到广泛深入研究，SABER所展现出的免疫增强作用，充分表明这一领域具有广阔的发展前景。从当前药品研发格局来看，STING激动剂的布局相对更早，已有大量STING激动剂进入临床试验阶段；而STING抑制剂的研发起步较晚，目前该类抑制剂均为人造小分子化合物。事实上，从药用植物中筛选天然抗炎活性物质不失为一种可行思路。AstinC是从紫菀（Aster tataricus）中分离获得的环肽，它通过竞争性结合STING的配体结合口袋，削弱了IFN-I的分泌。尾静脉注射AstinC能够显著抑制Trex1-/-小鼠体内炎症基因的表达，有效缓解多组织炎症[38]。除抑制CDN的结合以及多聚化之外，促进STING的降解同样能够削弱STING介导的免疫反应。例如，Mutlu等[39]发现小分子化合物AK59能够通过劫持E3连接酶HERC4降解STING。此外，目前STING抑制剂的适应证主要集中于STING异常激活所引发的自身免疫病。实际上，STING抑制剂已在神经退行性疾病、神经损伤和衰老等模型中显示出治疗效果。比如，H-151和C-176显著缓解了小鼠MS模型中的神经元退化[14]，SN-011促进了小鼠缺血性卒中后的髓鞘再生[40]，H-151显著削弱了衰老小鼠多种免疫特征基因的表达以及衰老表型[11]。尽管靶向cGAS/STING通路中的其他分子，如TBK1[41]，也能取得一定治疗效果，但是STING传递的信号分别通过TBK1和IκB激酶ε（IκB kinase ε,IKKε)独立向下游传递，这表明STING的信号传递存在一定程度的功能冗余[42]。另外，当STIM1对STING的抑制作用被解除，或者STING自抑制构象被解除时，STING会出现不依赖配体的激活现象，说明配体结合与STING激活并非必然偶联[15]。因此，靶向STING的抑制剂，尤其是多聚化抑制剂或STING降解剂，依旧应当作为未来的研究重点。上述提及的新型STING调控剂相关信息见表3。4总结与展望近年来，STING调控剂作为一类能够精准调控cGAS/STING通路的药物，在抗肿瘤免疫、自身免疫病、衰老相关病症以及神经退行性疾病等多个医学前沿领域取得了令人瞩目的显著进展。目前，已有多种STING调控剂于临床前研究中崭露头角，展现出良好的应用前景，并顺利进入临床试验阶段。这一系列成果充分表明，STING通路在疾病治疗领域蕴藏着巨大的潜力，有望成为攻克多种疑难病症的关键靶点。然而，尽管研究成绩斐然，截至目前，尚无STING调控剂正式获批上市。这一现状说明STING调控剂的研发仍面临诸多严峻挑战。为进一步推进STING调控剂的研究与开发，未来的科研工作可聚焦于以下几个关键方向：1）提高STING调控剂的靶向性和稳定性；2）更加重视对STING多聚化调控剂的研发；3）进一步挖掘传统中医药宝库，发现更多具有潜在STING调控活性的天然产物；4）拓展STING调控剂的应用范围，挖掘其在更多疾病治疗与预防方面的可能性。随着相关研究的持续深入与技术的不断突破，STING调控剂有望在多种疾病的治疗以及创新疫苗的开发中发挥重要作用，为人类健康事业带来新的曙光与希望。参考文献 ：[1] Hopfner K P, Hornung V. 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前言肿瘤免疫治疗的疗效在很大程度上取决于肿瘤微环境，尤其是肿瘤免疫微环境。新的研究表明，微生物存在于肿瘤细胞和免疫细胞内，表明这些微生物可以影响肿瘤免疫微环境的状态。肿瘤微生物微环境在肿瘤免疫微环境中的作用是多方面的：可能作为免疫激活剂、抑制剂或旁观者。潜在的机制包括：（I）癌细胞和免疫细胞呈递微生物抗原，（II）微生物抗原模拟肿瘤抗原，（III）微生物诱导的免疫原性细胞死亡，（IV）由模式识别受体介导的微生物辅助性，（V）微生物衍生的代谢物，以及（VI）微生物对抑制性检查点的刺激。总的来说，肿瘤微生物微环境调节肿瘤免疫微环境，使其成为改善免疫治疗的潜在靶点。这是一个面临重大挑战的新领域，值得进一步探索。肿瘤微生物微环境人体容纳着数万亿的微生物，其中一些微生物有助于致癌或抗癌反应。微生物，如细菌、真菌、病毒和支原体，存在于肿瘤组织内。在癌细胞和肿瘤浸润性免疫细胞内可以观察到微生物的残留物，如DNA、RNA、肽和细胞壁成分。一些微生物代谢物，包括脂肪酸和肌苷，可以在肿瘤内积聚，并与癌细胞和免疫细胞上的受体结合。这些成分在肿瘤的发生、发展、转移和免疫反应中都发挥作用，由它们形成的微环境不同于通常提到的肿瘤微环境，因此可作为一个新的类型，称为“肿瘤微生物微环境”。    肿瘤微生物微环境具有临床意义。首先，肿瘤内微生物组具有肿瘤类型特异性和亚型特异性，有可能被用作诊断工具。例如，胰腺癌微生物组主要为变形菌门；而结直肠癌微生物组主要为厚壁菌门和变形菌门。其次，肿瘤组织的微生物组与正常组织的微生物组明显不同，使其成为强大的治疗靶点。某些微生物在肿瘤组织中特异性聚集，微生物被肿瘤吸引这一事实使这些微生物能够被用作精确的抗癌药物载体。第三，肿瘤微生物组在不同生存率的患者中是不同的，这使其成为一种潜在的预后工具。在胰腺癌中，与生存期短的患者相比，长期存活患者的肿瘤微生物组具有更高的α多样性和假黄单胞菌-链霉菌-糖多胞菌-克劳斯芽孢杆菌的特征。肿瘤微生物微环境的作用机制多项研究已经观察到肿瘤内微生物与肿瘤微环境之间的相关性。最近的研究表明肿瘤微生物微环境作用于肿瘤微环境存在多种机制，包括：（I）癌细胞和免疫细胞呈递细菌肽，（II）细菌抗原模拟肿瘤抗原（III）微生物诱导的免疫原性细胞死亡（IV）辅助模式识别受体介导的信号通路（V）微生物衍生代谢物（VI）刺激抑制性检查点。 微生物抗原可能激活抗肿瘤T细胞成功诱导适应性抗肿瘤反应需要两个关键步骤。第一步是由人类白细胞抗原（HLA）呈递肿瘤抗原以激活CD8+T细胞。第二步是激活的CD8+T细胞识别和杀死抗原特异性的癌细胞。然而，癌细胞可以通过多种机制向免疫细胞隐藏其抗原。细菌肽在黑色素瘤转移中普遍存在，它们可以通过黑色素瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上的HLA分子呈现，证明其作为肿瘤特异性抗原的潜力。携带细菌肽HLA复合物的B细胞在体内可激活肿瘤浸润性T细胞分泌IFN-γ，其他细菌肽也在多种黑色素瘤患者中普遍存在，此外，鉴于细菌肽是外源性的，与肿瘤抗原相比，它们更有可能触发免疫反应。然而，细菌肽作为肿瘤特异性抗原仍然存在一些问题。首先，正常组织中是否存在细菌肽尚不清楚，如果细菌肽也出现在正常组织中，那么这些组织将不可避免地受到攻击。其次，癌细胞呈现的细菌肽在体内没有触发有效的抗癌免疫，其根本原因尚不清楚。细菌肽、癌细胞和体内免疫细胞之间的相互作用需要进一步研究。微生物抗原模拟激活抗肿瘤T细胞抗原模拟是一种微生物与肿瘤抗原共享相似抗原表位的现象, 微生物特异性T细胞可以识别并杀死表达类似抗原表位的癌细胞。Alexandra Snyder及其同事分析了不同预后的黑色素瘤患者的肿瘤新抗原表位。他们发现一些肿瘤新抗原表位与微生物表位同源，而且同源性越高，临床预后越好。这一发现表明，抗原模拟存在于肿瘤中，并有可能影响免疫反应。Shin Heng Chiou及其同事分析了178例肺癌患者的77万条T细胞受体序列。他们发现，与正常组织相比，肿瘤组织过表达了一种与EB病毒和大肠杆菌发生交叉反应的蛋白质，这种而且交叉反应存在于多个肺癌样本中。未来有必要探索在各种类型的肿瘤中存在的微生物抗原模拟，这些“模拟抗原”可能为癌症治疗提供新的前景。微生物诱导的免疫原性细胞死亡免疫原性细胞死亡（ICD）是一种细胞死亡形式，死亡细胞释放抗原和佐剂以增强免疫反应。它可以由微生物触发，一些研究人员将细菌的空包膜和oxaliplatin结合起来治疗晚期结直肠癌小鼠模型，联合策略通过强化ICD强烈抑制肿瘤生长并延长小鼠的生存期。溶瘤病毒或细菌特异性地定向于肿瘤微环境并溶解肿瘤细胞，从而释放肿瘤抗原、损伤相关分子模式和病原体相关分子模式，以招募外周免疫细胞或重新启动已有的抗肿瘤免疫细胞。同时，微生物本身可以作为一种很有前途的免疫佐剂来促进炎性TME，从而进一步增强抗肿瘤免疫。辅助模式识别受体调节TME微生物辅助性是指来源于微生物的病原体相关分子模式的免疫调节作用。病原体相关的分子模式可以通过模式识别受体（PRR）来感知，Toll样受体（TLR）是研究最多的PRR亚型，TLRs的微生物激活在肿瘤免疫微环境中扮演着双刃剑的角色。首先，肿瘤内微生物通过TLR驱动免疫抑制肿瘤微环境的形成。在患有胰腺癌的小鼠模型中，肿瘤内微生物选择性激活单核细胞中的TLR，以诱导M2样TAM分化。TLR4识别的细菌脂多糖诱导肝细胞表达CXCL1，CXCL1是一种趋化因子，可招募CXCR2+多形核MDSC形成免疫抑制环境，促进小鼠胆管癌。类似地，TLR4识别的梭杆菌上调IL-6/p-STAT3/c-MYC信号通路，导致M2样TAM极化和结直肠癌进展。另一方面，肿瘤内微生物通过TLR维持免疫刺激性肿瘤微环境，因此充当抗癌剂。在肺癌小鼠模型中，细菌脂蛋白激活TLR2，MDSCs被重新编程以分化为炎症M1表型。此外，TLR激动剂与IFN-γ协同作用，增加促炎细胞因子TNF-α、IL-12p40和IL-12p70，降低IL-10，形成炎症微环境，激活抗肿瘤免疫反应。总的来说，微生物通过PRR调节肿瘤免疫微环境，一种特定的微生物可以同时与各种PRR相互作用，因此，微生物的免疫调节作用是许多不同PRRs介导的信号通路的总和。微生物的衍生代谢物微生物代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）、胆汁酸和肌苷可进入血液。一些微生物源性代谢产物的受体在癌细胞和肿瘤浸润的免疫细胞上表达，表明微生物源性代谢产物在肿瘤微环境中的潜在作用。SCFA是由肠道厌氧菌发酵的膳食纤维的产物，SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸。对于正常的肠上皮细胞，SCFAs起到抑制促肿瘤炎症的作用。例如，丁酸可以增加了肠道微环境中IL-10和维甲酸的水平，从而促进了幼稚T细胞向调节性T细胞的分化。此外，它还促进调节性T细胞的增殖，从而抑制促肿瘤炎症。次级胆汁酸，如ω-murocholic酸，下调肝窦内皮细胞趋化因子CXCL16的分泌。因此，CXCR6-CXCL16相互作用招募的自然杀伤T细胞减少。抗生素可以消除微生物，逆转上述效应。目前的研究表明胆汁酸通过CXCL16-CXCR6调节自然杀伤细胞在肝癌的发生和发展中起着重要作用。刺激抑制性检查点有核梭杆菌通过Fap2和TIGIT之间的相互作用或Fap2和CEACAM1之间的相互作用抑制自然杀伤细胞和细胞毒性T细胞的活性。幽门螺杆菌通过其外膜蛋白HopQ作用于CEACAM1，抑制免疫细胞。除了幽门螺杆菌和核梭杆菌外，其他细菌，如致病性奈瑟菌，也能与CEACAM1结合。另一个检查点CD47在肿瘤细胞表面表达。SIRPα是CD47的配体，在树突状细胞和巨噬细胞上表达。瘤内注射抗生素清除了双歧杆菌，降低了CD47阻断的效果，表明双歧杆菌可能是CD47阻断的潜在佐剂。肿瘤微生物微环境的临床应用成功诱导抗肿瘤适应性免疫应答需要三个要素：抗原、佐剂和合适的免疫微环境。肿瘤微生物环境同时影响这三种元素，使其成为ICIs治疗的一个有希望的组合。内源性微生物调节的临床策略包括抗生素和益生菌。外源性微生物调控利用合成生物学方法产生的微生物，如工程菌和溶瘤病毒。使用卡介苗（BCG）治疗非肌肉浸润性膀胱癌以及使用溶瘤病毒talimogenelaherparepvec（T-VEC）治疗晚期黑色素瘤是成功的肿瘤微生物微环境调节的两个例子。 合成生物学长期以来，微生物一直被用作可编程的药物输送平台。最近，微生物被设计用来加强免疫治疗。研究设计了一株非致病性大肠杆菌，以负载CD47纳米抗体阻断剂。该菌株在肿瘤内定植并释放CD47纳米抗体阻断剂，然后激活肿瘤浸润性T细胞以消除肿瘤。另一种名为SYNB1891的工程化大肠杆菌菌株也采用了类似的策略。该菌株激活抗原呈递细胞中的STING通路，从而增强癌细胞的吞噬作用。除了向肿瘤中添加免疫刺激微生物外，合成生物学还可以将免疫抑制微生物从肿瘤中移除。例如，有核梭杆菌特异性噬菌体和纳米银颗粒的复合物清除了肿瘤内的有核梭杆菌，减少了肿瘤内髓源性抑制细胞，增强了ICIs的功效。抗生素和免疫检查点抑制剂临床上，抗生素使用与ICIs治疗的临床结果呈负相关。抗生素对免疫治疗的影响可以用抗生素介导的微生物调节来解释。一方面，抗生素可引起微生物干扰，损害ICIs的疗效。另一方面，抗生素可以清除化疗诱导的有害微生物，从而提高ICIs的疗效。因此，在临床前实验和临床试验中都需要监测微生物的变化，以确认微生物在抗生素和ICIs相互作用中的影响。益生菌和免疫检查点抑制剂目前，正在进行几项将益生菌和ICIs相结合的临床试验。已发现口服益生菌通过多效性机制恢复抗癌免疫和ICIs功效。然而，口服益生菌引起的肿瘤微生物微环境的变化尚不明确，因此需要在未来的临床试验中检测。小结总的来说，微生物，包括细菌、真菌、病毒及其成分和代谢物，存在于各种肿瘤组织中，形成肿瘤微生物微环境。目前的研究已经揭示了一些微生物作为免疫激活剂、抑制剂或旁观者的作用。考虑到肿瘤微生物微环境的多方面作用，其调节策略包括合成生物学、抗生素和益生菌可作为免疫治疗的潜在组合。肿瘤微生物微环境是一个面临重大挑战和机遇的新领域。全面了解肿瘤内微生物及其在肿瘤免疫微环境中的作用将为研究肿瘤-免疫-微生物关系提供一个概念性转变。肿瘤微生物组可能被用作一种预后或预测工具，这也可能有助于开发新的抗癌药物。重要的是，它可能开启下一波精准医学和免疫治疗的组合策略。参考文献：1.The role of the tumor microbemicroenvironment in the tumor immune microenvironment: bystander, activator, orinhibitor? J Exp Clin Cancer Res. 2021; 40: 327.封面图来源：123rf为什么一定要出海？刚开年，美国就有「超过500种」药品宣布涨价……超10亿美元！罗氏首次入手ADC，为什么选择这家中国药企？点击阅读原文，查看更多精彩内容！