VEX-AR: Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 52-Week Phase 2 Study Evaluating the Efficacy and Safety of Arumakimig (MAS825) in Participants With VEXAS (Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic) Syndrome, Followed by an Open-Label Extension Period

The purpose of this study is to evaluate clinical efficacy and safety of arumakimig (MAS825) compared to placebo in patients with Vacuoles, E1 Enzyme, X-linked, Autoinflammatory, Somatic (VEXAS) syndrome. In addition, the study will evaluate the long-term efficacy, safety and tolerability of arumakimig in this population.

开始日期2026-10-30

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.

NCT07203001

/ Recruiting临床2期

An Open-label Phase II Trial to Evaluate the Clinical Efficacy, Safety and Tolerability of MAS825 in Pediatric and Adult Participants With Still's Disease

The study is a phase II trial designed to evaluate the clinical efficacy, safety, and tolerability of MAS825 (arumakimig) in pediatric and adult participants with Still's disease

开始日期2025-11-03

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.

NCT06097663

/ Completed临床2期

A Randomized, Placebo-controlled, Parallel-group, Investigator- and Participant-blinded Phase 2a Study to Investigate the Efficacy, Safety, and Tolerability of DFV890 and MAS825 for Inflammatory Marker Reduction in an Adult Population With Coronary Heart Disease and Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential (CHIP)

This Phase 2a clinical trial evaluated the effectiveness, safety, and tolerability of increasing dose strengths of an oral daily medication, DFV890, administered for 12 weeks, or a single s.c. dose of MAS825, to reduce key markers of inflammation related to CVD risk, such as IL-6 and IL-18, in approximately 28 people with known coronary heart disease and TET2 or DNMT3A CHIP (variant allele frequency [VAF] ≥2%).

开始日期2024-02-15

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

100 项与 MAS-825 相关的临床结果

登录后查看更多信息

100 项与 MAS-825 相关的转化医学

登录后查看更多信息

100 项与 MAS-825 相关的专利（医药）

登录后查看更多信息

项与 MAS-825 相关的文献（医药）

2025-03-01·RHEUMATOLOGY

Long-term efficacy of MAS825, a bispecific anti-IL1β and IL-18 monoclonal antibody, in two patients with systemic JIA and recurrent episodes of macrophage activation syndrome

Article

作者: Palmeri, Serena ; Rosina, Silvia ; Volpi, Stefano ; Gattorno, Marco ; Penco, Federica ; Consolaro, Alessandro ; Bertoni, Arinna ; Matucci-Cerinic, Caterina ; Viola, Stefania ; Malattia, Clara ; Natoli, Valentina ; Caorsi, Roberta ; Ravelli, Angelo ; Corcione, Anna ; Papa, Riccardo

Abstract:

Introduction:

Systemic JIA (sJIA), a multifaceted autoinflammatory disorder, can be complicated by life-threatening conditions such as macrophage activation syndrome (MAS) and interstitial lung disease. The management of these conditions presents a therapeutic challenge, underscoring the need for innovative treatment approaches.

Objectives:

To report the possible role of MAS825, a bispecific anti-IL1β and IL-18 monoclonal antibody, in the treatment of multi-drug-resistant sJIA.

Methods:

We report two patients affected by sJIA with severe and refractory MAS and high serum IL-18 levels, responding to dual blockade of IL-1β and IL-18.

Results:

The first patient is a 20-year-old man, presenting a severe MAS complicated by thrombotic microangiopathy, following SARS-CoV-2 infection. He was treated with MAS825, with quick improvement. Eighteen months later, the patient is still undergoing biweekly treatment with MAS825, associated with MTX, ciclosporin and low-dose glucocorticoids, maintaining good control over the systemic features of the disease. The second patient, a 10-year-old girl, presented a severe MAS case, complicated by posterior reversible encephalopathy syndrome, following an otomastoiditis. The MAS was not fully controlled despite treatment with i.v. high-dose glucocorticoids, anakinra and ciclosporin. She began biweekly MAS825, which led to a prompt amelioration of MAS parameters. After 10 months, the patient continues to receive MAS825 and is in complete remission.

Conclusion:

In light of the pivotal role of IL-1β and IL-18 in sJIA, MAS and interstitial lung disease, MAS825 might represent a possible valid and safe option in the treatment of drug-resistant sJIA, especially in the presence of high serum IL-18 levels.

2024-04-02·Rheumatology (Oxford, England)

Experience of anti-IL-1β and anti-IL-18 combined therapy (MAS825) in recurrent and recalcitrant macrophage activation syndrome

Article

作者: Ulu, Kadir ; Sözeri, Betül ; Çağlayan, Şengül

Journal Article Corrected proof Experience of anti-IL-1β and anti-IL-18 combined therapy (MAS825) in recurrent and recalcitrant macrophage activation syndrome Get access Şengül Çağlayan, Şengül Çağlayan Department of Pediatric Rheumatology, University of Health Sciences, Umraniye Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey https://orcid.org/0000-0003-3014-5692 Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Kadir Ulu, Kadir Ulu Department of Pediatric Rheumatology, University of Health Sciences, Umraniye Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey https://orcid.org/0000-0002-8197-6077 Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Betül Sözeri Betül Sözeri Department of Pediatric Rheumatology, University of Health Sciences, Umraniye Training and Research Hospital, Istanbul, Turkey Correspondence to: Betül Sözeri, Department of Pediatric Rheumatology, University of Health Sciences, Ümraniye Research and Training Hospital, Elmalıkent District, Adem Yavuz Street, 34764 Umraniye/Istanbul, Turkey. E-mail: drbetulsozeri@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-5079-5644 Search for other works by this author on: Oxford Academic PubMed Google Scholar Rheumatology, kead612, https://doi.org/10.1093/rheumatology/kead612 Published: 17 November 2023 Article history Accepted: 02 November 2023 Published: 17 November 2023 Corrected and typeset: 05 December 2023

2023-10-13·Clinical and experimental immunology

Efficacy and safety of MAS825 (anti-IL-1β/IL-18) in COVID-19 patients with pneumonia and impaired respiratory function

Article

作者: Pachori, Alok ; Patel, Bela ; Junge, Guido ; Overcash, Jeffrey S ; Yu, Lili ; Hakim, Alex D ; Siddiqi, Omar ; Waters, Michael ; Matthews, Jesse ; Koo, Philip ; Kiffe, Michael ; Hammond, Terese C ; Lee, Richard ; Watts, Jen ; Criner, Gerard J ; Chauffe, Ann ; Sengupta, Tirtha ; Pinck, Anne ; Rowlands, Marianna ; Bendrick-Peart, Jamie ; O’Neal, Hollis R ; Waldron-Lynch, Frank ; Stein, Richard R ; Levitch, Rafael ; Jenkins, Janet ; Awili, Mustafa ; Jaffrani, Naseem

Abstract:

MAS825, a bispecific IL-1β/IL-18 monoclonal antibody, could improve clinical outcomes in COVID-19 pneumonia by reducing inflammasome-mediated inflammation. Hospitalized non-ventilated patients with COVID-19 pneumonia (n = 138) were randomized (1:1) to receive MAS825 (10 mg/kg single i.v.) or placebo in addition to standard of care (SoC). The primary endpoint was the composite Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE II) score on Day 15 or on the day of discharge (whichever was earlier) with worst-case imputation for death. Other study endpoints included safety, C-reactive protein (CRP), SARS-CoV-2 presence, and inflammatory markers. On Day 15, the APACHE II score was 14.5 ± 1.87 and 13.5 ± 1.8 in the MAS825 and placebo groups, respectively (P = 0.33). MAS825 + SoC led to 33% relative reduction in intensive care unit (ICU) admissions, ~1 day reduction in ICU stay, reduction in mean duration of oxygen support (13.5 versus 14.3 days), and earlier clearance of virus on Day 15 versus placebo + SoC group. On Day 15, compared with placebo group, patients treated with MAS825 + SoC showed a 51% decrease in CRP levels, 42% lower IL-6 levels, 19% decrease in neutrophil levels, and 16% lower interferon-γ levels, indicative of IL-1β and IL-18 pathway engagement. MAS825 + SoC did not improve APACHE II score in hospitalized patients with severe COVID-19 pneumonia; however, it inhibited relevant clinical and inflammatory pathway biomarkers and resulted in faster virus clearance versus placebo + SoC. MAS825 used in conjunction with SoC was well tolerated. None of the adverse events (AEs) or serious AEs were treatment-related.

项与 MAS-825 相关的新闻（医药）

2026-11-02

·GCT药物递送技术随笔

白介素类细胞因子药物研发进展与开发思路

1. 总览：IL-2药物开发经验对白介素类药物开发的影响自1992年高剂量IL-2获批治疗转移性肾癌以来，白介素类细胞因子作为”药物本身”的开发路径长期受制于两大瓶颈：一是体内半衰期极短，需要高频大剂量给药；二是系统性给药带来广泛免疫激活，疗效窗与毒性窗高度重叠。但作为免疫系统调控最活跃的细胞因子，他们的药用价值不言而喻。过去十年间，围绕IL-2的突变体与免疫白蛋白融合改造屡有推进。在之前的公众号文章中，对IL-2药物进展已做过详细的介绍，而本文关注其余白介素家族成员——IL-7、IL-15、IL-12、IL-21、IL-10、IL-18——同样在工程化改造的驱动下形成了活跃的在研管线。从获批状态看，除IL-2之外，整个白介素家族仅有IL-15方向跑通了监管审批：ImmunityBio的N-803（Anktiva，nogapendekin alfa inbakicept）于2024年4月获FDA批准，成为全球首个且唯一获批的IL-15靶向药物。其余五个方向均处于临床不同阶段，且每一个方向都同时存在阳性信号与终止案例，呈现出”高潜力、高淘汰率”的典型细胞因子疗法格局。从技术形态看，有着IL-2药物开发先例，当前白介素药物开发已明显分化出五条工程化路线：其一，PEG化或Fc融合延长半衰期，代表如PEG化IL-15的NKTR-255与PEG化IL-10的Pegilodecakin；其二，受体亚基”顺带呈递”的超级激动剂设计，代表如N-803与SOT101；其三，瘤内或疾病部位局部递送以规避系统毒性，代表如mRNA-LNP瘤内注射的MEDI1191与STX-001；其四，抗体-细胞因子融合蛋白实现靶向递送，代表如PD-1×IL-21的Latikafusp、PD-1×IL-10的FP008与EGFR×IL-10的DF203；其五，将白介素基因装载进细胞治疗产品实现肿瘤微环境原位分泌，代表如表达IL-7与CCL19的7×19 CAR-T、自分泌IL-10的META 10-19以及IL-18武装的GB-5267与huCART19-IL18。 2. IL-15：超级激动剂率先跑通，二代管线密集跟进 IL-15与IL-2共用IL-2Rβ/γc信号受体，但优扩增CD8+ T细胞与NK细胞，且不刺激具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg），因此被视为在肿瘤治疗领域中“去掉了IL-2缺陷”的下一代T/NK刺激因子。这一差异化机制使IL-15成为除IL-2外进展最快的白介素药物方向，并已产生家族内唯一的获批产品。 2.1 N-803（Anktiva）：从机制验证到商业化 N-803的分子由三部分构成：IL-15突变体（IL-15N72D）、IL-15Rα的sushi结构域与IgG1 Fc片段。 •IL-15N72D 突变体 + IL-15Rα sushi/Fc 融合支架，非共价复合物； •sushi结构域使分子无需依赖天然的IL-15反式呈递即可直接激活下游信号； •IgG1 Fc则显著延长体内暴露，半衰期约7.2-8小时； •功能上特异性激活CD8+ T细胞和NK细胞而不扩增Treg。 N-803 选“两条链 + 非共价” 的工程优势： •各自独立折叠：IL-15N72D 和 sushi-Fc 分开翻译、分开折叠，正确率高，不易聚集 •pM 级亲和力：解离极慢，体内基本不会散（前面聊过“动力学陷阱”） •构象自由：组装后 IL-15 仍能在 sushi 上轻微调整角度，最优贴合 βγ 受体 •可分别优化：IL-15 突变（N72D）和支架可以独立迭代监管与商业化层面，N-803于2024年4月22日获FDA批准，联合BCG治疗BCG无应答的伴原位癌（CIS）非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）；2026年10月14日，FDA将适应症扩展至包括仅乳头状瘤表现的BCG无应答NMIBC患者；2026年1月还获得沙特SFDA有条件批准用于转移性非小细胞肺癌（NSCLC），成为全球首个获批该适应症的IL-15药物。支撑获批的核心研究QUILT-3.032纳入77例BCG无应答高危NMIBC患者，完全缓解率（CR）为62%（95% CI: 51-73），获得CR的患者中58%缓解持续时间（DOR）达到12个月以上、40%达到24个月以上；后续更新数据显示CR率提升至71%，中位CR持续26.6个月。肺癌探索性研究QUILT-3.055显示，免疫检查点抑制剂耐药后联用N-803的中位总生存期（OS）为14个月，优于化疗历史对照的11.4个月，确证性III期研究ResQ201a正在进行。商业化上，2025年N-803全年净产品收入约1.13亿美元，同比增长700%。 N-803 的“成”是有边界的 ·它没证明 IL-15 系统给药能打实体瘤——静脉/皮下 N-803 单药实体瘤Ⅰ期同样 ORR=0% ·它没脱离BCG单独成立——单药 N-803 队列（QUILT-3.032 Cohort C）是用来证明贡献度，不是主力 ·2026 年扩展到的乳头状人群是增量，核心锚点仍是 CIS ·系统实体瘤、联合 PD-1 这些方向 N-803 还在试，目前没复制膀胱里的成功 2.2 NKTR-255与在研梯队：PEG化、双功能与靶向递送 NKTR-255是Nektar Therapeutics开发的PEG偶联重组人IL-15，保留了天然IL-15的全部受体结合界面。与预复合IL-15/IL-15Rα分子不同，NKTR-255依赖内源性IL-15Rα发挥作用：其对IL-15Rα的亲和力较重组IL-15降低4.5倍、对IL-2Rβ的亲和力降低4.4倍，换取更长的体内半衰期与持续的受体占有，从而持久促进NK与CD8+ T细胞增殖而不扩增Treg。药效学数据显示，3μg/kg两个周期后NK细胞计数提高约7倍，6μg/kg组提高约10倍。临床端，其I期试验（NCT03233854）联合CD19/22双特异性CAR-T治疗复发/难治B-ALL/LBCL，12个月无进展生存率达67%（历史对照38%），89%的患者达到CR；II期数据显示6个月CR率73%对比安慰剂组50%；RESCUE II期研究联合durvalumab治疗放化疗后局部晚期NSCLC，观察到显著逆转放疗诱导的淋巴细胞减少、外周血绝对淋巴细胞计数恢复优于对照，PFS与OS仍在随访；联合C-TIL051治疗PD-1耐药NSCLC的I期研究亦在进行中，NKTR-255是目前除N-803外进展较快的IL-15分子。中国与创新药企的梯队同样密集： •恒瑞医药的SHR-1501为IL-15/IL-15Rα/IgG1-Fc融合蛋白，正在膀胱灌注联合BCG或阿得贝利单抗治疗NMIBC的I/II期临床中，数据尚未公布； •HCW Biologics的HCW9218将可溶性TGF-β受体II与IL-15/IL-15Rα sushi结构域组合为异二聚体，兼具中和TGF-β与免疫刺激双重功能，I期剂量爬坡中半衰期约25小时； •更前沿的方向是把IL-15与抗PD-1抗体融合、将细胞因子定向递送至PD-1阳性T细胞，代表管线包括SOT-201、盛禾生物的IAP0971与赛诺菲的SAR445877，多项I/II期试验进行中。 2.3 SOT101与hetIL-15：系统性给药策略的两面镜子 IL-15方向的失败案例同样具有信息量。 SOTIO Biotech的SOT101（nanrilkefusp alfa）是IL-15与IL-15Rα sushi+结构域的皮下给药融合蛋白，设计逻辑与N-803类似——激活NK与CD8+ T细胞而不刺激Treg。其I期在CPI难治性实体瘤中报告了24%的ORR且安全性良好，但2023年10月SOTIO宣布中期分析显示”疗效不足”，终止包括单药及联合帕博利珠单抗在内的全部II期研究。另一面镜子是Novartis/NIH合作的hetIL-15（NIZ985），即重组人IL-15/IL-15Rα异二聚体，模拟天然生物活性形式；I/Ib期（NCT04261439）联合PD-1抗体spartalizumab治疗晚期实体瘤，最佳总体缓解仅为5%的PR（3/56），另有29%疾病稳定、54%疾病进展，PD-1敏感队列中位PFS仅1.9个月、耐药队列仅1.6个月，单药组最佳缓解为30%疾病稳定，此后未见大型确证性试验报道。两款分子的共同启示是：IL-15的系统性激动在实体瘤中的疗效窗口依然狭窄，机制合理并不足以保证临床成功。 N-803 的成功不是“IL-15 通路赢了”，而是验证了三条产业规律： 1.细胞因子的第一性原则是“空间控制”——系统性 IL-15 激活的回报/风险比目前看不成立，局部或条件激活才是出路 2.别让细胞因子单打独斗——它适合做“放大器”，不适合做“启动器”。前面要有 BCG、CPI、放疗、溶瘤病毒把抗原和炎症铺好 3.适应症要“小而锋利”——泛实体瘤是伪需求，找解剖学可局部给药的腔道肿瘤（膀胱、胸腔、腹腔、瘤内）反而更容易跑通 3. IL-7：以“补充T细胞”切入的差异化路径与IL-15、IL-2偏向“激活现有淋巴细胞”不同，IL-7的生物学定位是T细胞的发育、存活与稳态增殖（homeostatic proliferation），其价值主张在于把淋巴细胞“数量补上来”，因此临床场景更多落在免疫缺陷、淋巴细胞减少症与免疫重建，而非直接的肿瘤杀伤。这一差异化定位使IL-7管线的成败评价体系与其余白介素明显不同。 3.1 Efineptakin alfa（GX-I7/NT-I7） Efineptakin alfa（亦称GX-I7/NT-I7，商品方向名Hyleukin）由Genexine与NeoImmuneTech开发，是重组人IL-7与hyFc长效化片段融合的蛋白。 Ib期实体瘤 dose-escalation 研究（NCT03478995）纳入35例患者，最大耐受剂量确立为1200μg/kg每6周一次，药代动力学显示半衰期达60.8-139.7小时，远超天然IL-7；药效学上观察到绝对淋巴细胞计数与CD4+/CD8+ T细胞呈剂量依赖性增加（p<0.05），5例配对活检患者肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）显著增加（p<0.01）；但单药抗肿瘤效力有限，ORR为0%（疾病稳定18.75%），中位PFS仅5.69周；安全性总体良好，以1-2级注射部位反应（71.4%）和发热（34.3%）为主，1700μg/kg剂量组出现3级超敏反应作为剂量限制性毒性。联合策略则释放出更积极的信号：在Kaposi肉瘤的I期研究中ORR达42.9%（3/7），与CAR-T联合治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的临床试验ORR达81.8%。这一”单药弱、联用强”的格局与IL-7作为免疫增强剂而非直接杀伤因子的定位一致。 3.2 CYT107：多适应症探索与IMPULSE-7的教训 CYT107（RevImmune，源自Cytheris的重组人IL-7）走的是“裸”天然分子路线，适应症覆盖脓毒症、HIV、癌症治疗相关骨髓抑制等多个免疫低下场景。其失败案例IMPULSE-7试验针对肺分枝杆菌感染（MAC肺病）合并HIV相关免疫功能低下，8例入组仅6例完成，无一例达到痰培养转阴的微生物学主要终点，虽然受试者淋巴细胞计数上升，研究仍提前终止——提示“补上T细胞”并不自动转化为抗感染结局。新冠时期的研究则给出部分正面信号：JCI Insight发表的研究显示CYT107降低COVID-19患者继发感染达44%。 3.3 同轴对照：阻断IL-7通路的Lusvertikimab与IL-7武装载CAR-T IL-7轴的开发并不只有”把IL-7做成激动剂”一条路。 •OSE Immunotherapeutics的Lusvertikimab是抗IL-7Rα单抗，走阻断方向用于溃疡性结肠炎（UC），其II期CoTikiS试验达到主要终点：850mg组第10周内镜评分（MMS）较安慰剂改善0.82分（p=0.047），成为IL-7R靶向疗法的首个阳性临床结果。 •另一条路线是把IL-7基因装进CAR-T：表达IL-7与趋化因子CCL19的“7×19” CAR-T在大B细胞淋巴瘤I期中ORR达79.5%、CR率56.4%、中位PFS 13个月，通过T细胞原位分泌IL-7并重塑肿瘤微环境，实现了避免系统给药毒性的“局部IL-7疗法”。这两条对照路线共同说明：IL-7的治疗价值既可通过补充细胞因子实现，也可通过干预其受体轴或细胞内源表达来实现，而后者在肿瘤场景中展现出更强的效力。 4. IL-12：被毒性困住的老因子，靠局部递送翻身 IL-12是连接先天免疫与Th1型适应性免疫的核心因子，能强力驱动IFN-γ分泌并激活NK与CD8+ T细胞，理论上是最具抗肿瘤潜力的促炎白介素之一。但它在临床上研发三十年，决定性变量始终是给药方式：全身暴露带来致命毒性，局部递送则重新打开了治疗窗口。 4.1 历史教训：重组IL-12的系统给药失败早期的重组人IL-12采用静脉全身给药，剂量爬坡区间为3-1000 ng/kg/日，最大耐受剂量仅500 ng/kg，剂量限制性毒性为口腔炎与肝毒性；II期在淋巴瘤中ORR为21%但伴随显著毒性，在肾细胞癌（RCC）中ORR仅7%，研究因低效提前终止。这一轮失败使IL-12在随后近二十年内几乎退出主流开发视野，也奠定了后来所有IL-12管线的设计前提：必须把细胞因子限制在肿瘤部位或疾病部位释放。 4.2 mRNA编码IL-12：MEDI1191、STX-001与SAR441000的分化 mRNA-LNP瘤内注射是当下最被看好的IL-12翻身路线，但瘤内注射的应用场景却是该类药物的主要限制。 •Moderna与阿斯利康（AstraZeneca）合作的MEDI1191以脂质纳米颗粒包裹编码IL-12的mRNA做瘤内给药，I期联合durvalumab纳入61例实体瘤患者，ORR为9.8%，未出现剂量限制性毒性，91.3%的患者血清IL-12升高达到基线2倍以上——血清暴露的大幅升高与良好耐受性并存，说明mRNA递送确实改变了IL-12的安全性特征。 •Strand Therapeutics（与嘉晨西海同源技术）的STX-001/JCXH-211采用自复制mRNA编码IL-12、LNP瘤内注射，I期剂量爬坡设5/25/50/100μg每4周一次，10例实体瘤入组、9例完成剂量限制性毒性观察期内无一例出现DLT，也无药物相关严重不良事件；7例可评估疗效的患者中，3例注射病灶分别缩小13.0%、33.3%、43.0%（对应乳腺癌、头颈鳞癌、黑色素瘤），1例头颈鳞癌患者的非注射病灶缩小31%，提示存在远隔效应；瘤内活检显示T细胞与NK细胞浸润最高增加138倍（ASCO 2024以JCXH-211名义报道，与STX-001为同一自复制mRNA平台分子）。 •反面案例来自赛诺菲与BioNTech的SAR441000——一种同时编码单链IL-12、IFN-α、GM-CSF与IL-15 sushi的mRNA混合物，其首次人体试验（NCT03871348）未能建立有效的疗效-安全性窗口，2023年7月双方宣布终止该项目，提示多因子共表达的mRNA鸡尾酒策略在工程上尚不成熟。 4.3 融合蛋白与前药：靶向递送的多种分子答案蛋白工程路线则通过抗体或载体把IL-12定向送入肿瘤。 •Tolododekin alfa将IL-12锚定在氢氧化铝颗粒上局部给药，I期15例实体瘤患者中60%疾病稳定、1例部分缓解，无DLT且治疗相关严重不良事件为零。 •NHS-IL12/M9241是靶向肿瘤坏死区域游离DNA的免疫细胞因子，I期确立MTD为16.8μg/kg，每4周与每2周给药均耐受良好，联合avelumab的Ib期进行中。前药（prodrug）策略更进一步： •Gilead收购的XTX301为IL-12前药，I期剂量爬坡至45μg/kg仍未出现DLT； •康抗生物的KGX101是IL-12 Fc融合前药，已获FDA IND批准并启动I期。 •Fc融合与抗体偶联方向，Dragonfly与BMS合作的DF6002（BMS-986415）为IL-12 Fc融合蛋白，2020年启动I/II期（NCT04423029）并在2022年达成I期里程碑，2023年2月BMS将权益退回Dragonfly，后续开发由其自行推进，临床前数据显示半衰期延长同时保持与重组IL-12等效的效力； •Audax与安斯泰来合作的抗体-IL-12融合蛋白DAX-044处于临床前，交易总额达13.4亿美元，显示大药企对靶向IL-12递送赛道的定价。 5. IL-21：从单药失败到工程化复兴 IL-21经JAK1/JAK3-STAT3通路促进CD8+ T细胞与NK细胞的增殖和效应功能，还能诱导干细胞样记忆T细胞（TSCM）分化，并具备抗血管生成作用。它的开发史是”天然分子直接上临床”路线的教科书级反面教材，也是工程化改造重启老方向的正面样本。重组人IL-21（rIL-21，曾用名NN028、BMS-982470，源于ZymoGenetics，后经Novo Nordisk与BMS推进）完成了黑色素瘤与肾癌的II期试验：黑色素瘤II期（NCT00514085）ORR为22.5%、中位OS 12.4个月，且疗效与BRAF突变状态无关；肾癌I/II期（NCT00389285）联合索拉非尼ORR达21%、疾病控制率82%，淋巴瘤I期（NCT00347971）联合利妥昔单抗ORR达42%。但系统性给药的毒性天花板随之显现：联合舒尼替尼治疗肾癌的研究（NCT00617253）因血液学剂量限制性毒性中止；对比达卡巴嗪的研究（NCT01152788）虽显示可比疗效，单药活性被评价为有限，未推进至III期注册研究，rIL-21作为单药全身给号的开发基本停滞，如今主要退居过继细胞治疗的体外扩增因子角色。工程化复兴沿四条路线展开。 •第一条是PD-1×IL-21双功能融合蛋白：Amgen的Latikafusp（AMG 256）将PD-1抗体与IL-21突变体连接，把IL-21信号定向递给肿瘤部位浸润的PD-1阳性T细胞，同时阻断PD-1通路，意在绕开系统性IL-21毒性，目前处于I期（NCT04362748），是IL-21融合蛋白中临床进度靠前的管线。 •第二条是长效化：Anwita Biosciences的JS014把IL-21与抗人血清白蛋白纳米抗体（VHH）融合以延长半衰期，I期（NCT05296772）评估单药或联合帕博利珠单抗。 •第三条是病毒载体原位表达：杭州康沃德的hV01（CVD-1301.V01）是双基因缺失（TK/VGF）溶瘤痘苗病毒携带人IL-21基因，瘤内注射后病毒裂解肿瘤并在微环境内持续表达IL-21，针对晚期肉瘤与复发/转移性宫颈癌处于IIa期（NCT05914376），是国内少数进入II期的IL-21武装溶瘤病毒。 •第四条代表最新范式：哈佛医学院与Baker Lab用AI从头设计出IL-21模拟蛋白21h10，稳定性与半衰期优于天然IL-21，且抗肿瘤机制依赖cDC2树突状细胞与CD4+ Th1细胞分泌IFN-γ而非CD8+ T细胞，2025年发表于Cell，联合KRAS抑制剂MRTX1133在胰腺癌小鼠模型中实现超过70%的持久完全缓解，尚未进入临床。值得注意的是IL-21轴同时存在反向用药：Boston Pharmaceuticals的抗IL-21中和抗体Avizakimab（BOS161721）用于系统性红斑狼疮等自免疾病，处于I/II期；诺和诺德的抗IL-21单抗NNC0114-0006曾用于自免适应症，2024年授权给Almirall转向皮肤科。此外Baylor医学院的GPC3-CAR-T共表达IL-15/IL-21（NCT02932956、NCT02905188）与膜结合IL-21扩增NK细胞的多项I期试验（如NCT04220684），显示IL-21作为细胞治疗辅助因子的第三重身份。 6. IL-10：免疫调节双刃剑 IL-10是家族内机制最矛盾的成员：它既抑制炎症性CD4+ T反应，又能通过刺激CD8+ T细胞细胞毒性发挥抗肿瘤作用，这种双重性让”IL-10做激动剂治肿瘤”的尝试以III期失败收场，却也让”IL-10做抗炎药治自免”的路线重获生机。 6.1 Pegilodecakin：从I期信号到III期溃败 Pegilodecakin（AM0010）是PEG化重组人IL-10，由ARMO BioSciences开发、礼来在2018年以16亿美元收购后接手，设计意图是延长血清半衰期同时保留免疫刺激谱；机制上作为长效IL-10R激动剂诱导寡克隆T细胞扩增、刺激肿瘤浸润CD8+ T细胞并抑制炎症性CD4+ T细胞。I期IVY试验（NCT02009449）纳入111例晚期实体瘤联合PD-1抑制剂，肾癌队列20μg/kg剂量组ORR达27%（4/15），并有1例葡萄膜黑色素瘤部分缓解，安全性总体可控（93%出现治疗相关不良事件，以贫血、疲劳、血小板减少为主）。然而确证性研究全线崩塌：III期SEQUOIA在567例转移性胰腺癌二线治疗中，Pegilodecakin联合FOLFOX对比FOLFOX未达到OS主要终点；II期CYPRESS 1/2在NSCLC中一线联合帕博利珠单抗、二线联合纳武单抗均未改善生存且毒性增加。归因分析指向三点：系统给药使肿瘤内药物积累不足、高剂量血液学毒性压缩疗效窗口、以及IL-10促炎与抑炎双重效应在不同微环境中方向不一致。 6.2 第二代IL-10策略：靶向融合、局部递送与细胞内源表达失败之后，新管线全部转向”不让IL-10在血液里自由游荡”。 •菲鹏制药的FP008是抗PD-1抗体与工程化IL-10单体（IL-10M）的融合蛋白，通过IL-10单体化降低血液毒性、借PD-1靶向富集到肿瘤微环境，顺式激活逆转CD8+ T细胞终末耗竭并增强IFN-γ与颗粒酶B分泌，意在克服PD-1耐药，2024年获FDA IND批准进入I期，食蟹猴10mg/kg毒理耐受良好。 •苏州丁孚靶点与施慧达药业的DF203（SHD203）基于西妥昔单抗骨架构建抗EGFR×IL-10二聚体Fc融合蛋白，向EGFR阳性肿瘤递送IL-10并抑制树突状细胞介导的CD8+肿瘤浸润淋巴细胞凋亡，目前处于I期（实体瘤，CTR20210299）与II期（恶性胸腔积液，CTR20260918，2026年5月启动）。 •细胞治疗路线上，莱芒生物与中国科大附一院的META 10-19是自分泌IL-10的代谢增强型CAR-T，利用IL-10重编程T细胞代谢、保护线粒体功能、防止耗竭并促进干性记忆形成：ASCO 2026摘要报告复发/难治DLBCL 14例患者以超低剂量（自2×10^3个CAR-T/kg起）获得92.3% ORR与84.6% CR率、1年OS率92.9%，细胞因子释放综合征与神经毒性主要为1-2级；其复发/难治B-ALL I期研究是全球首项IL-10 CAR-T临床验证。自免方向则是IL-10的抗炎本源： •Philogen/辉瑞的Dekavil（F8-IL10）把靶向纤维连接蛋白EDA结构域的人F8抗体与IL-10融合，将抗炎信号定向送到炎症部位新生血管，类风湿关节炎Ib期联合甲氨蝶呤耐受至600μg/kg仍未达MTD，34/35例患者观察到ACR20应答趋势，现已启动关节腔注射新试验（NCT07245992）。 •更早期的储备管线包括Synthekine与赛诺菲2024年1月达成的选择性IL-10受体激动剂合作（首付4000万美元，自免方向，临床前/IND申报阶段），以及哈佛大学陶伟团队2025年发表于Nature Nanotechnology的IL-10 mRNA纳米颗粒——静脉给药联合免疫检查点抑制剂在中晚期肝癌模型实现43%完全缓解，仍处临床前。 7. IL-18：与内源性诱饵受体的博弈 IL-18属IL-1家族，强效诱导IFN-γ并激活NK与T细胞，但它绕不开的一个主要问题是：内源性结合蛋白IL-18BP会以极高亲和力中和游离IL-18，天然重组IL-18单药在临床上的客观应答几乎为零。围绕”绕开IL-18BP”，激动剂侧演化出工程化变体与武装细胞疗法；同时，反向的IL-18拮抗剂在自身免疫疾病形成了一个独立的第二战场。激动剂侧的是重组IL-18 SB-485232（iboctadekin）：联合PLD治疗卵巢癌的I期中PR仅6%、疾病稳定38%，安全性可接受但客观应答极低，直接暴露了IL-18BP中和这一核心瓶颈。 •设计思路一是改造分子本身：Simcha Therapeutics（与强生Janssen合作）的ST-067/vovoxatidekin（vevoctadekin）是通过定向进化获得的”抗诱饵”IL-18变体（DR-18），保留与IL-18Rα的结合但对IL-18BP的亲和力降至10μM以上的逃逸水平，处于I/II期——NCT04787042评估单药及联合帕博利珠单抗治疗实体瘤，2024年12月又新增针对AML/MDS与多发性骨髓瘤的血液肿瘤试验（NCT06492707），临床前模型显示肿瘤完全消退与免疫记忆建立，是首个进入临床的DR-18分子。 •思路二是给IL-18加”盾牌”：Sonnet BioTherapeutics的SON-1411/SON-1400用FHAB融合蛋白平台把IL-18定向到肿瘤与淋巴组织并使IL-18结构域不结合IL-18BP，2024年获美国专利（US12,134,635），SON-1411为IL-18/IL-12双功能融合，处于临床前与早期IND阶段。 •思路三是细胞因子受控分泌，就地激活：Generate Biomedicines 的 GB-5267 是一款由生成式 AI 设计的 IL-18 分泌型装甲 CAR-T，靶向 MUC16（CA125 膜结合形式），用于铂耐药卵巢癌。其设计思路是：CAR-T 在肿瘤局部受控分泌 IL-18，旨在把免疫抑制性微环境重编程为促炎性环境、增强自身增殖与持久性，并招募内源免疫细胞协同杀伤；同时试验设计上不采用清淋化疗预处理，经静脉+腹腔双路给药。目前处于Ⅰ期（NCT07489287），仅完成首例给药，安全性和有效性尚待验证。UCLA刘傲团队（Lili Yang）的huCART19-IL18在复发/难治非霍奇金淋巴瘤I期取得81% ORR与52% CR率，细胞因子释放综合征均为1-2级（62%）、神经毒性14%，安全性优于此前报道的IL-15武装方案。拮抗剂侧则呈现完全不同的情况： •Evommune的EVO301是长效IL-18BP融合中和蛋白，特应性皮炎（AD）II期70例患者12周EASI评分下降55%（安慰剂校正33%）、4周起效，中重度患者达到IGA 0/1的比例为23%对比安慰剂0%，安全性良好无严重不良事件，已推进至IIb期，其II期AD数据被认为可与度普利尤单抗对标。 •AB2 Bio的Tadekinig alfa（重组人IL-18BP）以III期开发XIAP缺陷相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），并获EMA孤儿药资格；成人Still病（AOSD）II期中80mg组10例中5例、160mg组12例中6例达到预设反应标准，安全性良好。抗IL-18单抗： •Apollo/Avalo的Camoteskimab（AVTX-007）在AD IIa期读数阳性，EASI降低约80%、65%患者达到EASI-75； •而GSK的人源化抗IL-18单抗GSK1070806在AD II期因疗效不足于2025年4月被数据安全监查委员会建议终止该适应症，转向克罗恩病探索，成为拮抗剂赛道的失败案例。 •诺华的双靶点策略MAS825同时阻断IL-1β与IL-18，在全身型幼年特发性关节炎合并巨噬细胞活化综合征（sJIA/MAS）的病例报告中实现双周给药后MAS指标迅速改善并长期维持缓解； •原BMS的抗IL-18通路抗体BMS-986481于2025年7月授权给新公司Beeline Medicines更名为BLN-481，处于I期SAD/MAD准备阶段（IND-ready）。 8. 横向比较与趋势研判把六条白介素管线并置观察，可以提炼出三条跨方向的规律。第一，成药性的分水岭不在机制而在暴露方式。机制层面IL-12、IL-21、IL-18各有充分的前临床免疫学依据，但凡是”天然分子全身给药”的形态——早期rhIL-12静脉给药、rIL-21联合舒尼替尼、天然rhIL-18、PEG化IL-10的III期——全部倒在毒性或疗效窗上；而活下来或推进快的管线无一例外做了暴露方式的改造：N-803用sushi结构域与Fc融合实现受控持久激活并选择膀胱灌注这种局部给药场景，mRNA管线用瘤内注射把IL-12锁在肿瘤内，武装CAR-T用细胞作为细胞因子的运输容器。第二，半衰期工程与靶向递送呈技术叠加而非替代关系。PEG化（NKTR-255、Pegilodecakin）、Fc/白蛋白融合（Efineptakin alfa、JS014、DF6002）、抗体融合（Latikafusp、FP008、DF203）、前药掩蔽（XTX301、KGX101）四条技术路线并行推进，且正在交叉：PD-1×白介素融合蛋白同时出现在IL-15、IL-21、IL-10三个方向，说明”检查点抗体作为细胞因子定向投递载体”已成平台化共识。第三，适应症选择决定成败评价的时间表。进展最快的获批产品N-803选择了NMIBC膀胱灌注这个”局部给药+巨大未满足需求”的场景；IL-7方向避开实体瘤单药，深耕免疫重建与感染；IL-10与IL-18则各自分裂出”抗肿瘤激动剂”与”抗炎拮抗剂”两个方向，IL-18拮抗剂在特应性皮炎上反而跑出了对标度普利尤单抗的数据。

细胞疗法免疫疗法临床研究临床结果信使RNA

2026-10-09

·知乎专栏

IL18靶点会不会成为下个爆点？

自免靶点IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、IL-31，这几条明星细胞因子通路被搞过来搞过去开发差不多了！一个研究了近30年的老靶点，开始重新进入药企视野。2025年9月Apollo Therapeutics公布了IL-18抗体Camoteskimab特应性皮炎IIa期阳性结果；2026年10月Evommune公布了IL-18阻断蛋白EVO301的IIa期数据。AB2 Bio开发的IL-18结合蛋白Tadekinig alfa完成罕见炎症性疾病III期；2026年7月和日本新药株式会社达成BD交易。诺华也在推阻断IL-1β和IL-18的双靶抗体MAS825。不过这条赛道也不是一路开挂，GSK的抗IL-18抗体GSK1070806在特应性皮炎IIb期中因达到预设无效标准而提前终止。既有阳性数据，又有项目终止；一边切入超罕见病，一边直冲竞争激烈的特应性皮炎；一个老靶点，开始老黄瓜刷绿漆，成了有故事的靶点！01IL18难搞的点在哪？IL-18属于IL-1细胞因子家族。1995年研究人员鉴定为能诱导IFN-γ产生的细胞因子，最初称IFN-γ诱导因子，后正式命名为IL-18。在炎症疾病中，IL-18特别之处是能把先天免疫和适应性免疫联系起来。IL-18由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种组织上皮细胞分泌。与分泌型细胞因子不同，IL-18先以无活性的前体形式存于胞内。当细胞感知病原体、组织损伤或其他危险信号时，NLRP3等炎症小体激活，进一步促进Caspase-1活化并切割IL-18前体生成成熟IL-18，通过与炎症小体相关的释放机制进入胞外。成熟IL-18与细胞表面IL-18Rα结合后招募IL-18Rβ，形成受体复合物，继而通过MyD88、IRAK和TRAF6等分子，激活NF-κB及MAPK信号通路，调节下游炎症因子的表达。IL-18能增强NK和T细胞免疫活性，特别是在IL-12等细胞因子存在情况下，可显著促进IFN-γ产生，放大Th1细胞免疫反应。IL-18有明显环境依赖，不同细胞因子组合、免疫细胞组成和组织状态IL-18的免疫反应不同。某些情况还促进2型炎症反应，并通过免疫细胞间相互作用影响Th17、Th22等炎症网络。有意思的是IL-18还自带刹车系统。人体存在IL-18结合蛋白IL-18BP，这是一种可溶性蛋白，以高亲和力结合IL-18，阻断其信号传导。正常情况下IL-18BP中和相当一部分循环IL-18，限制其过度激活。而在某些严重炎性疾病中，IL-18生成量大幅增加，超出IL-18BP中和能力。这也是IL-18靶点药物开发过程中要考虑的问题。某些慢性炎症疾病，即使检测到血清IL-18水平升高，也不代表IL-18是疾病进展的核心因素。总IL-18 = 游离IL-18 + IL-18BP结合的IL-18，这个要搞清楚～02自免与炎症里的IL-18IL-18参与的疾病范围相当广，从Still病、巨噬细胞活化综合征，到特应性皮炎、炎性肠病，甚至类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，都能找到相关研究。（1）Still病与巨噬细胞活化综合征是IL-18最明确的治疗疾病Still病包括成人Still病和既往称为系统性幼年特发性关节炎的儿童期疾病，患者可表现为反复高热、皮疹、关节炎及系统性炎症。部分患者还可能出现危及生命的巨噬细胞活化综合征（MAS）。在Still病及MAS中，炎症小体相关信号和IL-18异常活化，促进NK和细胞等免疫细胞参与炎症放大。IL-18与IL-12等协同诱导IFN-γ，进一步增强巨噬细胞活化，使炎症反应升级。部分患者IL-18水平升高幅度突出，且游离IL-18的异常与严重炎症表型存在关联。这类疾病的IL-18异常与相对明确的病理机制、疾病活动和临床表现联系起来。因此，直接用IL-18BP或抗体来中和IL-18就有清晰药理学基础。不过，IL-18并非MAS唯一致病因素。IL-1、IL-6、IFN-γ及其他炎症信号同样参与疾病发展，单阻断IL-18能否覆盖不同类型MAS患者，仍需结合具体疾病背景判断。（2）特应性皮炎是IL-18的新机会！相比Still病，特应性皮炎对IL-18是更有挑战、但商业想象空间更大的适应症！随着对2型炎症通路理解的深入，这领域产生了药王级药物度普利尤单抗，随后IL-13抗体、IL-31R抗体及JAK抑制剂陆续进场。特应性皮炎已相当拥挤，那IL-18有什么实力来凑这个场子？原因之一是特应性皮炎的免疫机制比较复杂。虽然2型炎症是核心特征，但不同患者、不同疾病阶段，Th1、Th17和Th2等免疫通路的参与程度并不完全一致。靶向2型通路的生物制剂已取得相当疗效，仍有部分患者应答不足，这为IL-18提供了切入点，它既参与先天免疫启动，也影响不同T细胞相关炎症网络。在部分特应性皮炎动物模型中，中和或遗传性去除IL-18，也能缓解皮肤炎症。对于药企而言，如果阻断IL-18能在现有生物制剂应答不足人群中获益，那就有可能和IL-4Rα和IL-13抑制剂形成差异化定位！这一假说得到了临床验证。Apollo Therapeutics的Camoteskimab和Evommune的EVO301都在特应性皮炎中取得阳性结果，并观察到多种炎症生物标志物变化。这说明IL-18阻断不仅可在动物模型中改善炎症，至少在部分患者中也可产生临床获益。03谁在下注IL-18？代表性管线与开发策略具有代表性的技术策略主要包括三类，利用IL-18BP中和游离IL-18、开发抗IL-18单抗，及同时阻断IL-18与其他炎症因子的双靶药物。（1）Evommune用长效IL-18BP切入特应性皮炎EVO301最初由韩国AprilBio开发，2024年授权给Evommune，后者进一步推进全球临床开发。EVO301的分子设计利用IL-18BP的IL-18调控机制，同时偶联白蛋白结合Fab结构域，以延长药物半衰期。2026年10月1日，欧洲皮肤病与性病学会大会上公布IIa期数据，第12周EVO301组EASI评分平均下降55%，安慰剂组下降22%，具有统计学意义。值得注意的是最后一次给药在第4周，而第12周仍能观察到进一步改善。这为其长效给药策略提供了初步支持。此外还观察到了多种炎症标志物的变化，包括2型炎症相关的CCL17、CCL22及其他炎症通路相关指标。这一结果为IL-18可能参与多个炎症网络提供了人体药效学证据。Evommune计划在2027年中期启动皮下注射的全球IIb期研究。下阶段需进一步确定给药剂量、给药间隔，及扩大样本量后是否仍能维持稳定疗效和安全性。（2）Apollo Therapeutics的IL-18抗体Apollo Therapeutics开发的Camoteskimab是一种靶向IL-18的单抗药物。通过特定抗体工程设计，抗体结合IL-18后，能促进抗原清除，并利用抗体循环机制延长半衰期。2025年9月，Apollo公布了Camoteskimab在62名中重度特应性皮炎患者开展的CHAMELEON IIa期研究结果。治疗组第16周的EASI评分改善显著优于安慰剂，且在第4周就观察到了疗效分离，研究达到主要终点，在后续开放标签阶段，Camoteskimab组平均EASI改善约80%，EASI-75应答率约65%，达到IGA 0/1的比例约60%。Apollo还报告了既往使用IL-4R或IL-13靶向生物制剂失败患者的改善信号，这可能是它未来值得关注的点。（3）AB2 Bio从超罕见病切入AB2 Bio的Tadekinig alfa是一种重组人IL-18BP，能中和游离IL-18。临床适应症选了IL-18异常更明确的炎症性疾病，其中代表性的是NLRC4功能获得性突变和XIAP缺陷相关单基因高炎症综合征。部分患者由于遗传异常导致炎症信号持续活跃，IL-18生成增加，可能出现严重系统性炎症反应、反复巨噬细胞活化及危及生命的并发症。这类疾病患者人数少，但机制相对明确，患者也缺少有效治疗选择。2026年7月，Tadekinig alfa已完成针对单基因IL-18驱动适应症的III期临床项目，并推进美国BLA。同月日本新药株式会社行使了该资产美国相关适应症的独家商业化选择权，支付3000万美元。据协议，AB2 Bio还有资格获得最高1亿美元开发里程碑，及最高5亿美元的商业里程碑和销售分红。这笔交易的意义在于IL-18已从研究多年的炎症靶点，转化为具有实际商业价值的药物资产。当然，超罕见病开发成功并不能自动外推在常见自免中同样有效，但至少能证明在适当疾病条件下，阻断IL-18确实能产生有意义临床收益。（3）诺华同时抑制IL-1β和IL-18诺华的Arumakimig（MAS825）是一种同时阻断IL-1β和IL-18的双抗。这两个细胞因子都与炎症小体激活密切相关，但下游作用不完全相同。在某些复杂系统性炎性病中，单独阻断一条通路未必能控制全部异常炎症，同时抑制两条通路具有机制合理性。截至2026年10月，诺华正开展MAS825针对Still病的II期研究，主要面向对现有IL-1、IL-6或其他治疗应答不足的患者。双重阻断并不一定比单靶疗法好，如果MAS825成功，还要分析IL-18阻断相对IL-1β阻断的增量贡献。增加的抑制作用能否带来足够临床获益，同时避免过度免疫抑制带来的安全风险。目前本喵也看到更多基于IL 18 组双抗的管线出现了，可以稍微期待期待。04找到那些真正依赖IL-18的患者研究了近30年的IL-18，终于开始拿出一些有说服力的临床数据。不过，从Evommune、Apollo的早期阳性结果，到GSK的IIb期终止，这条赛道距离成熟还有一段路要走。从药物开发和立项的角度来看，短期看罕见炎症病的临床转化，中期看特应性皮炎的患者分层，长期看能否建立区别于现有炎症靶点的治疗价值。罕见炎症病具有相对明确的遗传学和IL-18异常证据，适合验证靶点价值；特应性皮炎则不宜一开始就挑战度普利尤单抗的广泛市场，更值得优先探索现有生物制剂应答不足、且具有IL-18相关炎症特征的患者。关键在于找到能够预测疗效的生物标志物，毕竟IL-18升高，不等于疾病真正依赖IL-18。至于IL-13×IL-18、IL-1β×IL-18等双靶点设计，值得关注，但增加一个靶点，必须证明能带来额外的临床收益。同时，IL-18参与正常免疫防御，长期阻断的安全性、最佳抑制程度及长效给药的风险，也需要持续验证。研究了30年的IL-18，下一轮竞争的关键，可能就是谁能率先找到那些真正依赖IL-18的患者。

2026-10-09

·网易号

IL18靶点会不会成为下个爆点？

自免靶点IL-4、IL-13、IL-17、IL-23、IL-31，这几条明星细胞因子通路被搞过来搞过去开发差不多了！一个研究了近30年的老靶点，开始重新进入药企视野。 2025年9月Apollo Therapeutics公布了IL-18抗体Camoteskimab特应性皮炎IIa期阳性结果；2026年10月Evommune公布了IL-18阻断蛋白EVO301的IIa期数据。 AB2 Bio开发的IL-18结合蛋白Tadekinig alfa完成罕见炎症性疾病III期；2026年7月和日本新药株式会社达成BD交易。诺华也在推阻断IL-1β和IL-18的双靶抗体MAS825。不过这条赛道也不是一路开挂，GSK的抗IL-18抗体GSK1070806在特应性皮炎IIb期中因达到预设无效标准而提前终止。既有阳性数据，又有项目终止；一边切入超罕见病，一边直冲竞争激烈的特应性皮炎；一个老靶点，开始老黄瓜刷绿漆，成了有故事的靶点！ 01 IL18难搞的点在哪？ IL-18属于IL-1细胞因子家族。1995年研究人员鉴定为能诱导IFN-γ产生的细胞因子，最初称IFN-γ诱导因子，后正式命名为IL-18。在炎症疾病中，IL-18特别之处是能把先天免疫和适应性免疫联系起来。 IL-18由单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞及多种组织上皮细胞分泌。与分泌型细胞因子不同，IL-18先以无活性的前体形式存于胞内。当细胞感知病原体、组织损伤或其他危险信号时，NLRP3等炎症小体激活，进一步促进Caspase-1活化并切割IL-18前体生成成熟IL-18，通过与炎症小体相关的释放机制进入胞外。成熟IL-18与细胞表面IL-18Rα结合后招募IL-18Rβ，形成受体复合物，继而通过MyD88、IRAK和TRAF6等分子，激活NF-κB及MAPK信号通路，调节下游炎症因子的表达。 IL-18能增强NK和T细胞免疫活性，特别是在IL-12等细胞因子存在情况下，可显著促进IFN-γ产生，放大Th1细胞免疫反应。 IL-18有明显环境依赖，不同细胞因子组合、免疫细胞组成和组织状态IL-18的免疫反应不同。某些情况还促进2型炎症反应，并通过免疫细胞间相互作用影响Th17、Th22等炎症网络。有意思的是IL-18还自带刹车系统。人体存在IL-18结合蛋白IL-18BP，这是一种可溶性蛋白，以高亲和力结合IL-18，阻断其信号传导。正常情况下IL-18BP中和相当一部分循环IL-18，限制其过度激活。而在某些严重炎性疾病中，IL-18生成量大幅增加，超出IL-18BP中和能力。这也是IL-18靶点药物开发过程中要考虑的问题。某些慢性炎症疾病，即使检测到血清IL-18水平升高，也不代表IL-18是疾病进展的核心因素。总IL-18 = 游离IL-18 + IL-18BP结合的IL-18，这个要搞清楚～ 02 自免与炎症里的IL-18 IL-18参与的疾病范围相当广，从Still病、巨噬细胞活化综合征，到特应性皮炎、炎性肠病，甚至类风湿关节炎和系统性红斑狼疮，都能找到相关研究。（1）Still病与巨噬细胞活化综合征是IL-18最明确的治疗疾病 Still病包括成人Still病和既往称为系统性幼年特发性关节炎的儿童期疾病，患者可表现为反复高热、皮疹、关节炎及系统性炎症。部分患者还可能出现危及生命的巨噬细胞活化综合征（MAS）。在Still病及MAS中，炎症小体相关信号和IL-18异常活化，促进NK和细胞等免疫细胞参与炎症放大。IL-18与IL-12等协同诱导IFN-γ，进一步增强巨噬细胞活化，使炎症反应升级。部分患者IL-18水平升高幅度突出，且游离IL-18的异常与严重炎症表型存在关联。这类疾病的IL-18异常与相对明确的病理机制、疾病活动和临床表现联系起来。因此，直接用IL-18BP或抗体来中和IL-18就有清晰药理学基础。不过，IL-18并非MAS唯一致病因素。IL-1、IL-6、IFN-γ及其他炎症信号同样参与疾病发展，单阻断IL-18能否覆盖不同类型MAS患者，仍需结合具体疾病背景判断。（2）特应性皮炎是IL-18的新机会！相比Still病，特应性皮炎对IL-18是更有挑战、但商业想象空间更大的适应症！随着对2型炎症通路理解的深入，这领域产生了药王级药物度普利尤单抗，随后IL-13抗体、IL-31R抗体及JAK抑制剂陆续进场。特应性皮炎已相当拥挤，那IL-18有什么实力来凑这个场子？原因之一是特应性皮炎的免疫机制比较复杂。虽然2型炎症是核心特征，但不同患者、不同疾病阶段，Th1、Th17和Th2等免疫通路的参与程度并不完全一致。靶向2型通路的生物制剂已取得相当疗效，仍有部分患者应答不足，这为IL-18提供了切入点，它既参与先天免疫启动，也影响不同T细胞相关炎症网络。在部分特应性皮炎动物模型中，中和或遗传性去除IL-18，也能缓解皮肤炎症。对于药企而言，如果阻断IL-18能在现有生物制剂应答不足人群中获益，那就有可能和IL-4Rα和IL-13抑制剂形成差异化定位！这一假说得到了临床验证。Apollo Therapeutics的Camoteskimab和Evommune的EVO301都在特应性皮炎中取得阳性结果，并观察到多种炎症生物标志物变化。这说明IL-18阻断不仅可在动物模型中改善炎症，至少在部分患者中也可产生临床获益。 03 谁在下注IL-18？代表性管线与开发策略具有代表性的技术策略主要包括三类，利用IL-18BP中和游离IL-18、开发抗IL-18单抗，及同时阻断IL-18与其他炎症因子的双靶药物。（1）Evommune用长效IL-18BP切入特应性皮炎 EVO301最初由韩国AprilBio开发，2024年授权给Evommune，后者进一步推进全球临床开发。 EVO301的分子设计利用IL-18BP的IL-18调控机制，同时偶联白蛋白结合Fab结构域，以延长药物半衰期。 2026年10月1日，欧洲皮肤病与性病学会大会上公布IIa期数据，第12周EVO301组EASI评分平均下降55%，安慰剂组下降22%，具有统计学意义。值得注意的是最后一次给药在第4周，而第12周仍能观察到进一步改善。这为其长效给药策略提供了初步支持。此外还观察到了多种炎症标志物的变化，包括2型炎症相关的CCL17、CCL22及其他炎症通路相关指标。这一结果为IL-18可能参与多个炎症网络提供了人体药效学证据。 Evommune计划在2027年中期启动皮下注射的全球IIb期研究。下阶段需进一步确定给药剂量、给药间隔，及扩大样本量后是否仍能维持稳定疗效和安全性。（2）Apollo Therapeutics的IL-18抗体 Apollo Therapeutics开发的Camoteskimab是一种靶向IL-18的单抗药物。通过特定抗体工程设计，抗体结合IL-18后，能促进抗原清除，并利用抗体循环机制延长半衰期。 2025年9月，Apollo公布了Camoteskimab在62名中重度特应性皮炎患者开展的CHAMELEON IIa期研究结果。治疗组第16周的EASI评分改善显著优于安慰剂，且在第4周就观察到了疗效分离，研究达到主要终点，在后续开放标签阶段，Camoteskimab组平均EASI改善约80%，EASI-75应答率约65%，达到IGA 0/1的比例约60%。 Apollo还报告了既往使用IL-4R或IL-13靶向生物制剂失败患者的改善信号，这可能是它未来值得关注的点。（3）AB2 Bio从超罕见病切入 AB2 Bio的Tadekinig alfa是一种重组人IL-18BP，能中和游离IL-18。临床适应症选了IL-18异常更明确的炎症性疾病，其中代表性的是NLRC4功能获得性突变和XIAP缺陷相关单基因高炎症综合征。部分患者由于遗传异常导致炎症信号持续活跃，IL-18生成增加，可能出现严重系统性炎症反应、反复巨噬细胞活化及危及生命的并发症。这类疾病患者人数少，但机制相对明确，患者也缺少有效治疗选择。 2026年7月，Tadekinig alfa已完成针对单基因IL-18驱动适应症的III期临床项目，并推进美国BLA。同月日本新药株式会社行使了该资产美国相关适应症的独家商业化选择权，支付3000万美元。据协议，AB2 Bio还有资格获得最高1亿美元开发里程碑，及最高5亿美元的商业里程碑和销售分红。这笔交易的意义在于IL-18已从研究多年的炎症靶点，转化为具有实际商业价值的药物资产。当然，超罕见病开发成功并不能自动外推在常见自免中同样有效，但至少能证明在适当疾病条件下，阻断IL-18确实能产生有意义临床收益。（3）诺华同时抑制IL-1β和IL-18 诺华的Arumakimig（MAS825）是一种同时阻断IL-1β和IL-18的双抗。这两个细胞因子都与炎症小体激活密切相关，但下游作用不完全相同。在某些复杂系统性炎性病中，单独阻断一条通路未必能控制全部异常炎症，同时抑制两条通路具有机制合理性。截至2026年10月，诺华正开展MAS825针对Still病的II期研究，主要面向对现有IL-1、IL-6或其他治疗应答不足的患者。双重阻断并不一定比单靶疗法好，如果MAS825成功，还要分析IL-18阻断相对IL-1β阻断的增量贡献。增加的抑制作用能否带来足够临床获益，同时避免过度免疫抑制带来的安全风险。目前本喵也看到更多基于IL 18 组双抗的管线出现了，可以稍微期待期待。 04 找到那些真正依赖IL-18的患者研究了近30年的IL-18，终于开始拿出一些有说服力的临床数据。不过，从Evommune、Apollo的早期阳性结果，到GSK的IIb期终止，这条赛道距离成熟还有一段路要走。从药物开发和立项的角度来看，短期看罕见炎症病的临床转化，中期看特应性皮炎的患者分层，长期看能否建立区别于现有炎症靶点的治疗价值。罕见炎症病具有相对明确的遗传学和IL-18异常证据，适合验证靶点价值；特应性皮炎则不宜一开始就挑战度普利尤单抗的广泛市场，更值得优先探索现有生物制剂应答不足、且具有IL-18相关炎症特征的患者。关键在于找到能够预测疗效的生物标志物，毕竟IL-18升高，不等于疾病真正依赖IL-18。至于IL-13×IL-18、IL-1β×IL-18等双靶点设计，值得关注，但增加一个靶点，必须证明能带来额外的临床收益。同时，IL-18参与正常免疫防御，长期阻断的安全性、最佳抑制程度及长效给药的风险，也需要持续验证。研究了30年的IL-18，下一轮竞争的关键，可能就是谁能率先找到那些真正依赖IL-18的患者。更多自免深度资料（自免疾病整理、自免立项方向等），欢迎加入胖猫的知识星球

100 项与 MAS-825 相关的药物交易

登录后查看更多信息

研发状态

10 条进展最快的记录,

后查看更多信息

适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
性联遗传的2型淋巴细胞增生综合征	临床3期	加拿大	The Hospital for Sick Children	2023-02-08
VEXAS 综合征	临床2期	日本	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2026-10-30
幼年特发性关节炎	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	加拿大	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	法国	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	荷兰	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03
幼年特发性关节炎	临床2期	土耳其	Novartis Pharmaceuticals Australia Pty Ltd.	2025-11-03

登录后查看更多信息

临床结果

适应症

分期

评价

查看全部结果

研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04382651 (MAS825, Pubmed \| Clin Exp Immunol)	临床2期	呼吸功能不全 C-reactive protein (CRP) \| SARS-CoV-2 presence \| inflammatory markers	138	MAS825	遞構壓淵窪鹹齋鏇遞鑰(鹽鹹夢獵積衊繭鹽構襯) = None of the adverse events (AEs) or serious AEs were treatment-related 網膚鏇顧網廠衊鑰餘糧 (顧獵壓鏇襯醖構襯顧糧 ) 更多	积极	2023-10-13
				Placebo
NCT04382651 (MAS-COVID \| MAS825, CTgov)	临床2期	新型冠状病毒感染 \| 呼吸功能不全	140	Standard of Care (SoC)+MAS825 (MAS825 + SoC)	選選獵糧艱築醖簾觸網(窪窪遞壓鬱壓範選壓壓) = 膚蓋衊製餘蓋窪鏇鬱膚衊膚壓繭顧鑰衊觸衊繭 (醖鑰鑰淵膚遞鬱顧觸製, 1.87) 更多	-	2022-04-20
				Placebo (Placebo + SoC)	選選獵糧艱築醖簾觸網(窪窪遞壓鬱壓範選壓壓) = 蓋顧鏇廠願選願網艱鏇衊膚壓繭顧鑰衊觸衊繭 (醖鑰鑰淵膚遞鬱顧觸製, 1.8) 更多