Ginsenoside C-K

编辑：Michelle 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是最常见的致死性中枢神经系统神经退行性疾病。全球大约有5 500万人患有AD，预计2050年将有1.39亿人。有研究显示，至2025年，我国AD及相关痴呆症患病人数接近1 700万，约占全球总病例数的29.8%[1]。该疾病在中国的患病率已超过全球平均水平，尤其在80岁及以上高龄人群中更为突出，其中女性患病率约为25%，男性约为16.7%。AD的特征通常是记忆力和思维能力下降、行为障碍等，随后在诊断后3～9年内导致死亡[2]。AD是年龄相关性痴呆的常见原因，是一项严重的全球健康挑战，对个人地位和社会负担产生巨大影响。根据世界卫生组织2021年的统计数据，这种神经系统疾病每年给世界带来1.3万亿美元的损失[3]。 此外，目前AD的病因及发病机制尚不明确。一些研究表明，衰老、家族史、头部损伤、抑郁、神经炎症、氧化应激、肠道菌群失衡、环境金属暴露和认知活动等危险因素与AD的发病有关[4-7]。其主要病理特征包括β-淀粉样蛋白（amyloid β- protein，Aβ）斑块沉积、tau蛋白的过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）及特定脑区选择性神经元和突触丢失[8-9]。 在过去的20年，数百种药物已经被测试，但只有几种药物被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于AD的治疗，因此寻找具有治疗潜力的候选药物迫在眉睫。大量研究已经证明了天然小分子化合物已显示出抑制神经炎症、调节细胞凋亡和降低氧化应激的潜力，对AD也具有调控作用。可见，从自然界中寻找安全、有效、多靶点协同作用的天然产物抑制剂已成为抗AD新药研究的一个重要方向[10-11]。本文总结了近5年用于抗AD的天然小分子化合物的研究近况，为基础应用和临床研究提供参考。 1  AD的发病机制 1.1Aβ假说 Aβ假说是AD发病机制中研究最为广泛的理论之一。Aβ作为淀粉样老年斑的核心组成成分，由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经病理途径水解生成，主要包括可溶性单体、可溶性低聚物及不溶性原纤维3种存在形式。在可溶性单体形成后，Aβ可进一步聚集形成可溶性低聚物与不溶性原纤维。在AD患者大脑中，由于Aβ过量产生且清除受阻，未能及时降解的不溶性原纤维逐渐积聚，进而引发神经毒性反应，导致神经元炎症与丢失，最终造成患者认知功能衰退[12]。可溶性及不溶性Aβ的积累被认为可能启动或加剧AD的病理进程[9]。Aβ的聚集被认为是AD所有病理改变的核心诱因（图1），因此针对Aβ为靶点开发抗AD药物已成为当前研究的重要方向。 1.2  tau蛋白假说 tau蛋白作为一种微管相关蛋白，在生理状态下通过结合微管维持轴突的结构完整性及细胞内物质运输。在AD中，tau发生异常过度磷酸化，与微管解离并聚集成NFTs。这一病理转化过程破坏微管稳定性，损害突触功能及线粒体活性，最终导致神经元死亡[13]。p-tau在脑脊液和血液中的早期出现使其成为AD诊断中高度敏感的生物标志物，并成为重要的治疗靶点[14]。 1.3  胆碱能损伤学说 乙酰胆碱作为胆碱能神经元广泛使用的神经递质，分布于整个神经系统，并在大脑皮层发育与功能、脑血流调节、睡眠-觉醒节律及学习记忆等生理过程中发挥关键作用[15]。胆碱酯酶是胆碱能信号通路中的重要水解酶，能够在突触和神经肌肉接头处快速降解乙酰胆碱。根据其对底物的特异性差异，胆碱酯酶分为乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）与丁酰胆碱酯酶（butylcholinesterase，BChE）等。在AD中，中枢神经递质系统普遍受损，其中胆碱能系统所受影响最为显著。该疾病的核心临床表现之一是认知功能衰退。根据胆碱能假说，支配新皮层和海马等脑区的胆碱能神经元对认知功能具有重要调控作用。尽管乙酰胆碱水平下降可导致特定类型的记忆缺损，但其并非AD认知损害的唯一诱因。鉴于乙酰胆碱在认知过程中的重要作用，该假说提出通过提升脑内乙酰胆碱水平有望改善认知症状。基于此理论，AChE抑制剂（AChE inhibitors，AChEIs）已被研发并用于临床，旨在增强中枢胆碱能神经传递[16]。 1.4  神经炎症假说 神经炎症是AD的关键病理组成部分。免疫系统的异常改变在AD临床症状出现之前即可被观测到，提示神经炎症可能独立于Aβ和tau病理途径，主动驱动疾病级联进程，并与二者相互作用，形成促进病情恶化的正反馈循环[17]。有研究表明，神经炎症是诱发神经变性的关键驱动因素。因此，针对存在AD遗传风险或已确诊的个体，采用能够有效抑制神经炎症的干预策略，或可发挥神经保护效应，延缓甚至阻止疾病进展，最终改善临床结局。鉴于神经变性已被确证是导致AD认知衰退的核心环节，靶向神经炎症通路因而成为极具潜力的治疗方向[18]。 1.5  其他假说 多种假说从不同角度阐释了AD的病理机制。线粒体级联假说指出，线粒体功能失调会引发细胞能量代谢障碍与氧化应激，最终导致神经元死亡[19]。兴奋性毒性假说则强调，在AD病理环境下，过量谷氨酸过度激活N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA）受体，引起Ca2+异常内流与蓄积，从而诱发神经元凋亡、坏死及兴奋性毒性变性[20]。另有脑血管病变假说认为，脑血流灌注降低、血管狭窄及血脑屏障破坏等血管功能障碍，促进Aβ在海马等深部脑区的沉积，进而引发神经元活动异常[21]。 2  上市AD治疗药物作用机制 目前，FDA批准用于改善AD认知症状的药物，主要基于以下3种作用机制。 2.1  胆碱酯酶抑制剂 该类药物的核心作用是通过抑制AChE，减少神经递质乙酰胆碱在突触间隙的分解，从而增强胆碱能神经传递，改善患者的认知与记忆功能[22]。多奈哌齐通过可逆性地抑制AChE，延缓AChE的降解，从而提高突触间隙的AChE浓度，改善神经传递。利斯的明是一种氨基甲酸酯型的双重AChEIs，可同时抑制AChE和BChE。加兰他敏是新一代AChEIs，可特异性提升中枢神经系统内的乙酰胆碱水平。石杉碱甲是一种从天然植物千层塔中提取的生物碱，对G4型AChE表现出高度选择性抑制。此外，它还能通过激活蛋白激酶C信号通路，促进APP发生非淀粉样蛋白水解途径，增加具有神经保护作用的可溶性APPα的分泌，同时减少神经毒性Aβ的生成[23]。 2.2  NMDA受体拮抗剂 在AD病理状态下，谷氨酸能系统功能失调，导致NMDA受体过度激活，引发钙离子内流激增和神经元兴奋性毒性。盐酸美金刚属于NMDA受体拮抗剂，可以通过调节神经元网络中兴奋与抑制的平衡，降低因NMDA受体过度激活所造成的突触“噪音”。同时，它还能抑制Aβ所介导的神经毒性及tau蛋白的异常磷酸化进程。美金刚可以恢复海马体的长时程增强效应，促进神经新生，并减轻神经炎症反应[24]。 2.3  Aβ沉积清除剂 此类药物属于疾病修饰疗法，旨在直接清除大脑中的Aβ病理蛋白沉积。仑卡奈单抗是一种人源化重组单克隆抗体，能够特异性地结合并促进大脑中已形成的Aβ沉积斑块的清除。阿杜卡尼单抗是一种选择性单克隆抗体，其主要靶向相对分子质量大于1.37×104的Aβ42毒性寡聚体。通过对这些特定寡聚体的高亲和力结合与清除，阿杜卡尼单抗有助于恢复神经元的钙离子稳态，逆转由Aβ42寡聚体引发的钙超载现象，从而改善神经元的功能障碍[25]。 3  天然小分子化合物治疗AD 近年来，中医药防治AD的研究呈现出新趋势，多基于网络药理学所强调的多成分、多靶点、多通路研究策略，对单味中药及其活性成分在AD治疗中的药理作用进行系统性解析。本文就目前研究较为集中的天然小分子成分抗AD的作用机制进行梳理与探讨。 3.1  多酚类 多酚类化合物含有多个酚羟基，属于植物的次生代谢产物，广泛存在于中药、茶树、水果及各类谷物的植物器官中。多酚类物质是天然的抗氧化剂，具有抗氧化、抗炎、神经保护及代谢调节等生物活性，在AD等神经退行性疾病的防治领域展现出巨大潜力[26]。 3.1.1  白藜芦醇白藜芦醇作为一种著名的多酚类化合物，属多羟基芪类，主要存在于虎杖、葡萄和浆果等天然植物中。白藜芦醇具有显著的AD潜在治疗作用，它主要通过沉默信息调节蛋白1（silent information regulator 1，SIRT1）、抑制tau蛋白过度磷酸化，保护血脑屏障等机制发挥作用[27]，还可减少AD患者海马中Aβ聚集产生的毒性[28]。有研究表明，ip白藜芦醇10、20、40 mg/kg可显著减少AD大鼠海马区Aβ1-40的沉积，降低凋亡相关蛋白半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3（cystein-asparate protease-3，Caspase-3）的表达，从而抑制神经细胞凋亡。推测白藜芦醇是通过抑制蛋白激酶R样内质网激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）/活化转录因子4（activating transcription factor 4，ATF4）/C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）通路介导的内质网应激，阻断该通路下游的凋亡信号传导，从而发挥脑神经细胞保护[29]。双氢白藜芦醇也可以抑制炎症介导的损伤，恢复脂多糖诱导炎症小鼠和AD小鼠的空间学习、记忆能力、自噬和线粒体自噬，减轻NOD样受体热蛋白结构域3（NOD like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎性体激活、神经炎症和APP病理[30]。 3.1.2  紫檀茋紫檀茋是紫檀中发现的白藜芦醇甲基化衍生物，广泛存在于葡萄、蓝莓、草莓等水果中。其分子结构与白藜芦醇相似，但因含有2个甲氧基，亲脂性更强，具有更高的生物利用度和稳定性。紫檀茋通过调控多种信号通路及相关基因表达发挥其药理活性[31]。该化合物可调节核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、激活蛋白1和核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）等关键转录因子的活性，进而参与调控包括炎症、细胞凋亡和细胞周期在内的生物学过程[32-33]。紫檀茋能够缓解AD小鼠的工作记忆与空间记忆损伤，保护突触超微结构，并上调突触后致密蛋白95及突触前膜蛋白的表达，其机制可能与增强神经元结构可塑性有关[34]。此外，有研究表明紫檀茋可显著减少AD小鼠脑内Aβ沉积，抑制神经炎症反应；其作用机制涉及阻断Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化蛋白2（myeloid differentiation protein 2，MD2）复合物的形成，抑制TLR4介导的炎症信号通路，并通过自噬依赖性机制调节细胞对Aβ1-42寡聚体的内吞过程[35]。另一方面，紫檀茋通过下调线粒体分裂相关基因动力蛋白相关蛋白1的表达，ig紫檀茋40 mg/kg可显著改善AD模型小鼠的形象辨别认知功能，提高神经元荧光标记强度，减轻细胞核染色质凝集现象，并同时增加神经元细胞核阳性细胞数及B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）/Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）的值[36]。值得注意的是，紫檀茋纳米乳剂相较于普通制剂具有更高的生物利用度，在海马神经元保护、凋亡抑制和抗氧化应激方面表现出更强效应，该作用可能与其激活Nrf2信号通路密切相关[37]。 3.1.3  姜黄素姜黄素是一种天然类色素，是从姜黄根茎中提取的酚类化合物，具有调节多种细胞靶点的能力，对多种疾病具有预防和治疗作用。姜黄素被认为是治疗AD的潜在药物。有研究表明，低剂量姜黄素可显著降低神经促炎性miR-146a水平，上调补体因子H蛋白表达，抑制M1小胶质细胞表型，促进Aβ的吞噬和清除[38]。Rodrigues等[39]发现在体外，姜黄素衍生物显著降低一氧化氮的产生和促炎蛋白、诱导型一氧化氮合成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和环氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）的水平。姜黄素衍生物27可以激活Nrf2，显著提高细胞核和细胞质中Nrf2和血红素加氧酶-1蛋白水平。1岁龄的转基因APP/PS1小鼠，ig姜黄素衍生物27可改善空间短期记忆，显著降低海马p-IL-1β和APP水平，及海马和血浆中Aβ水平。C66是姜黄素的合成衍生物，可以保护大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤PC12细胞和原代神经元免受Aβ引起的氧化损伤，减轻Aβ诱导的小鼠小胶质BV2细胞过度炎症反应。C66可以降低APP/早老蛋白1（presenilin 1，PS1）敲除的AD小鼠神经炎症和神经元凋亡，改善认知能力的下降。与临床药物多奈哌齐相比，C66在APP/PS1小鼠中表现出更优越的改善性能，它通过抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）途径发挥其神经保护作用[40]。 3.1.4  红景天苷红景天苷是红景天的主要活性成分之一，具有抗氧化损伤、清除自由基、促进细胞代谢及神经保护等药理作用。研究表明，红景天苷能够直接与Nrf2结合，并抑制Kelch样ECH相关蛋白1（Kelch like ECH associated protein 1，Keap1）-Nrf2复合物的形成，从而增强Nrf2介导的SIRT3转录活性，进而发挥对神经突起和线粒体的保护作用[41]。此外，红景天苷还可靶向NLRP3炎症小体，抑制细胞焦亡，减轻神经元损伤[42]。有研究发现，红景天苷能够显著减轻Aβ1-42诱导的人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞铁死亡，具体表现为谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）和铁蛋白重链1表达上调，铁反应元件结合蛋白2表达下调，细胞凋亡率降低，同时细胞内Fe2⁺含量和活性氧水平也明显下降[43]。红景天苷可通过激活Nrf2/GPX4信号轴并调节铁代谢，抑制神经元铁死亡过程。此外，它还能减少CD8⁺ T细胞浸润和小胶质细胞的活化，缓解神经炎症反应，从而改善AD小鼠的认知功能障碍、Aβ沉积及神经元丢失[44]。 3.2  黄酮类 黄酮类是一类广泛存在于植物中的天然有机化合物，属于多酚类物质，具有抗氧化、抗炎、调节免疫等生物活性。常见于蔬菜、水果、茶叶等食物中，是维持人体健康的重要成分。 3.2.1  川陈皮素川陈皮素又称蜜橘黄素或川皮亭，是陈皮中的主要活性成分，广泛存在于多种柑橘类水果的茎、叶及果皮中。在AD的治疗中，川陈皮素可以改善记忆缺陷与认知功能障碍，并表现出显著的神经保护作用。川陈皮素可显著降低组织中TLR4、NF-κB及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的表达，从而有效缓解模型组海马区的神经炎症反应。此外，该成分还能阻止CA1区神经元的丢失，并降低3-硝基酪氨酸的免疫反应，该指标通常被视为亚硝化应激的标志物。推测川陈皮素的神经保护和抗痴呆潜力部分归因于其抗氧化、抗亚硝化和抗炎特性，这些特性与TLR4/ NF-κB/Nrf2通路的适当调节有关[45]。川陈皮素40 μmol/L能够保护原代大鼠星形胶质细胞免受Aβ42诱导的细胞毒性，并抑制Aβ42模型大鼠星形胶质细胞中TLR4/NF-κB信号通路的激活。研究表明，川陈皮素通过Keap1/Nrf2通路调节Aβ42诱导的活性氧水平。川陈皮素还可通过调控嘌呤能受体、代谢性谷氨酸受体第5亚型受体、α7烟碱型乙酰胆碱受体及NMDA受体等对三磷酸肌醇受体的激活作用，进而调节细胞内Ca2+水平[46]。川陈皮素亦可上调脑啡肽酶表达，降低脑组织中Aβ水平，从而改善AD所致的学习与记忆功能障碍[47]。此外，川陈皮素能够通过调控蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路，抑制Aβ25-35诱导的SH-SY5Y细胞氧化应激与凋亡，进而发挥保护作用[48]。 3.2.2 二氢杨梅素（dihydromyricetin，DHM）DHM是一种广泛存在于葡萄科蛇葡萄属植物中的二氢黄酮类化合物。DHM对氧化损伤及神经炎症的缓解作用已被证实。同时，在AD及其他神经退行性疾病的体内模型中，也有相关应用[49]。Sun等[50]研究表明DHM可以激活Aβ1-42诱导的AD大鼠腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK）/SIRT1信号通路。DHM 200 mg/kg可显著降低Aβ1-42诱导的AD大鼠血清和海马中IL-1β、IL-6、TNF-α水平，升高Bcl-2水平，降低Bax水平，表明DHM可通过抑制炎症反应和海马神经元凋亡改善AD大鼠的学习障碍。此外，DHM通过靶向MD2蛋白，有效抑制TLR4蛋白复合物的形成，进而抑制小胶质细胞的炎症反应与损伤，最终改善AD模型小鼠的认知功能[51]。 3.2.3 黄芩素黄芩素是黄芩中含量最高的黄酮类化合物，也是一种天然的抗氧化剂，研究表明，黄芩素能够穿越血脑屏障[52]，并通过抑制氧化应激、促进神经发生及减少细胞凋亡来有效预防和治疗AD等神经退行性疾病[53]。有研究表明，黄芩素可通过靶向AD的血红素加氧酶1/磷酸二酯酶4D轴调节小胶质细胞极化，抑制神经炎症和神经损伤[54]。在J20小鼠模型中，黄芩素80 mg/kg干预可有效抑制多动行为、提升空间学习能力，并促进脑血流的恢复。代谢组学研究表明，黄芩素可恢复血浆中三羧酸循环，还能够通过淀粉和蔗糖代谢及皮质和海马的糖脂代谢调节AD小鼠大脑中的线粒体活性、氧化应激、脂肪酸代谢、神经炎症、神经传递和氨基酸稳态[55]。 3.2.4  染料木素染料木素又名金雀异黄酮，是一种黄酮类的植物活性药物，具有植物雌激素双向调节作用。主要存在于豆科中，如槐角、山豆根中含量较大。染料木素作为抗氧化、抗炎、抗Aβ和自噬促进剂的多模态作用，对AD具有治疗作用[56]。染料木素对Aβ42诱导的大鼠认知功能障碍表现出显著的保护作用，并能够有效抑制tau蛋白的过度磷酸化[57]。结果显示，染料木素90 mg/kg处理可显著缩短大鼠的逃避潜伏期，增加穿越平台次数，同时降低海马组织中p-tau、钙调蛋白、磷酸化钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶4（phosphorylated calcium/ calmodulin-dependent protein kinase type 4，p-CAMK4）及CAMKK1的蛋白表达，减轻海马神经元损伤。上述结果表明，染料木素可能通过调控CAMK4介导的tau蛋白过度磷酸化途径，在AD中发挥神经保护作用[58]。另有研究指出，染料木素90 mg/kg可显著提升AD模型大鼠的学习记忆能力，减轻海马神经元损伤，并下调内质网应激相关因子葡萄糖调节蛋白78、CHOP、Caspase-12、剪切型-Caspase-9、剪切型-Caspase-3及PERK和p-PERK的蛋白和mRNA表达[59]。 3.3  苯丙素类 苯丙素类成分是由苯环与三碳链（C6-C3）构成基本骨架，是植物中天然的芳香族化合物，包含香豆素、木脂素等。多种天然香豆素显示出对AChE和BChE的显著抑制活性。 3.3.1  厚朴酚厚朴酚是厚朴的主要活性成分，具有抗炎、抗氧化、神经保护、抗肿瘤及镇静催眠等药理活性。厚朴酚及其同系物和厚朴酚对AD和帕金森病具有防治潜力，其作用机制主要与抗氧化和抗炎效应相关[60]。厚朴酚可以通过AMPK/mTOR/ UNC-51样激酶1（UNC-51-like kinase 1，ULK1）途径调节自噬，改善AD病理，抑制凋亡。厚朴酚10 mg/kg可降低APP/PS1小鼠的淀粉样蛋白病理并改善认知障碍。此外，厚朴酚可通过下调APP/PS1小鼠和Aβ诱导的细胞模型中剪切型-Caspase-9和Bax及上调Bcl-2来抑制细胞凋亡。厚朴酚通过降解泛素结合蛋白p62，上调微管相关蛋白轻链3II和Beclin-1表达促进自噬。在体内、外AD模型中，厚朴酚可通过增加AMPK和ULK1的磷酸化，降低mTOR的磷酸化，激活AMPK/mTOR/ULK1通路[61]。有研究表明，厚朴酚可呈剂量相关性降低转基因秀丽隐杆线虫Aβ沉积、毒性和记忆损伤。厚朴酚可激活Nrf2-抗氧化反应元件荧光素酶活性，降低Aβ诱导的活性氧，激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ的靶基因肝X受体，上调载脂蛋白E，促进小胶质细胞吞噬和Aβ降解[62]。 3.3.2  欧前胡素欧前胡素又名白芷乙素、欧芹属素乙，是一种天然存在的呋烷香豆素，主要存在于白芷、当归、柴胡红景天和小茴香中。欧前胡素具有抗氧化、免疫调节、抗炎、神经保护等作用，还具有抑制AChE的活性，可以通过血脑屏障，其机制可能是通过有机阳离子转运体3传递进入脑组织细胞[63]。大量体内研究表明，欧前胡素能够改善认知缺陷并减轻焦虑行为[64]。该作用可能与降低小鼠脑组织脂质过氧化水平（如丙二醛含量）及抑制活性氧的过度生成有关[65]。欧前胡素25、50、100 mg/kg对Aβ诱导的AD大鼠模型认知障碍具有改善作用，并表现出一定的神经保护效应。其作用机制可能与抑制烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶-活性氧-p53线粒体凋亡通路及其下游p53、Bcl-2、Bax蛋白表达有关，从而减轻海马组织神经元的氧化应激损伤[66]。另外，欧前胡素可以抑制X连锁凋亡抑制蛋白与第二种线粒体衍生半胱天冬酶激活剂相互作用途径、减少神经元凋亡，这可能是其潜在的神经保护机制[67]。 3.3.3  紫花前胡素（decursin，DEC）DEC是一种吡喃香豆素类化合物，主要来源于当归及紫花前胡等中药，研究证实其对神经系统具有显著保护活性。DEC可显著改善东莨菪碱诱导的小鼠记忆障碍，其作用机制可能与抑制海马体AChE活性有关[68]。在Aβ诱导的PC12细胞模型中，DEC能够抑制Aβ聚集、上调Nrf2表达，从而减轻神经毒性[69-70]。此外，DEC还可通过抑制Caspase-3活性、调节Bcl-2/Bax的值、减少线粒体膜电位损失、活性氧生成及细胞色素C释放，进而抑制细胞凋亡[71]。在大鼠皮质神经元中，DEC能减少谷氨酸刺激引起的钙内流，并缓解氧化应激、星形胶质细胞增生及选择性神经元死亡，表现出神经保护活性[72]。 3.4  酚酸类 从植物中提取的酚酸以其抗氧化和抗炎特性而闻名，因其对AD的潜在影响而引起了广泛关注。 3.4.1  丹酚酸B丹酚酸B是自丹参中提取的天然水溶性成分，为丹参中含量最丰富、生物活性最强的化合物之一。现有研究表明，丹酚酸B能够通过多种途径在AD中发挥神经保护作用。丹酚酸B通过抗炎和抗氧化作用对Aβ25-35诱导的AD大鼠，发挥神经保护作用。其显著降低了iNOS和COX-2的表达及硫代巴比妥酸活性物质的表达，而Aβ25-35肽则可增加这些因子的表达。此外，丹酚酸B可显著改善Aβ25-35肽诱导的胆碱乙酰转移酶和脑源性神经营养因子蛋白水平的下降[73]。丹酚酸B可以部分恢复AD果蝇模型的眼睛结构退化，增加果蝇的年龄，改善果蝇的活动能力[74]。 丹酚酸B 40、80 mg/kg均可显著改善APP/PS1小鼠的学习与记忆能力，具体表现为逃避潜伏期缩短、目标象限停留时间延长及穿越平台次数增加。同时，丹酚酸B能显著减少海马区神经元凋亡，提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）活性，并降低丙二醛含量。丹酚酸B可上调细胞核内Nrf2与HO-1蛋白表达，下调Keap1蛋白表达，提示其改善认知功能及减轻氧化应激的作用可能与激活Nrf2/HO-1信号通路有关[75]。 3.4.2  阿魏酸阿魏酸是一种酚酸类化合物，广泛存在于当归、阿魏、升麻等中药及麸皮、花生、菠萝等食品中。研究表明，阿魏酸具有神经保护、抗炎、抗氧化及抑制胆碱酯酶等药理活性，在抗氧化与抗炎方面展现出应用潜力[76]。大量研究表明，阿魏酸能够有效抑制Aβ寡聚体的聚集，并促进Aβ1-40和Aβ1-42的清除，从而减轻其介导的神经毒性，进而预防或改善认知功能衰退[77-80]。Su等[81]研究显示，阿魏酸可抑制SIRT2启动子转录活性，降低SIRT2表达及其与APP的相互作用，并调节金属蛋白酶10、可溶性淀粉酶前体蛋白α（soluble amyloid precursor protein α，sAPPα）、β位淀粉样蛋白前体蛋白切割酶1（β-site APP-cleaving enzyme，BACE1）sAPPβ和心肌营养蛋白α等APP水解相关蛋白在体内外的表达水平。实验结果表明，阿魏酸能减轻SAMP8小鼠的Aβ沉积，降低小鼠海马神经元HT22-APPswe细胞中的Aβ水平，改善认知缺陷，并保护神经元及突触结构。 3.4.3  鼠尾草酸鼠尾草酸是一种主要来源于植物迷迭香的酚二萜类化合物，具有显著的抗氧化活性。研究表明，鼠尾草酸可有效延缓Aβ1-42诱导的急性麻痹[82]，并减轻秀丽隐杆线虫中与年龄相关的麻痹及Aβ沉积，进而保护神经元免受Aβ毒性损伤。其神经保护作用机制可能涉及调节胆碱能相关基因表达，鼠尾草酸可下调血管紧张素转化酶1/2，同时上调胆碱酯酶样蛋白1和囊泡乙酰胆碱转运蛋白‌，从而抑制AChE活性，改善Aβ引起的胆碱能系统功能障碍。此外，鼠尾草酸还能上调抑制素1‌/2、进食基因和DNA损伤修复蛋白1‌等基因表达，缓解Aβ诱导的线粒体功能紊乱和氧化应激反应。鼠尾草酸干预能显著改善APP/PS1转基因小鼠的认知功能。行为学测试表明其学习记忆能力提升，该改善作用伴随有脑内Aβ沉积减少及星形胶质细胞和小胶质细胞活化的抑制。鼠尾草酸可抑制NF-κB通路，降低炎性因子水平，提示其通过缓解神经免疫炎症发挥神经保护作用[83]。在AD小鼠模型中，鼠尾草酸的双乙酰化衍生物展现出多重神经保护作用，不仅能减少小鼠脑内Aβ的沉积并抑制p-tau形成，还可改善突触功能与记忆能力，并伴随有星形胶质细胞和小胶质细胞介导的神经炎症反应的减弱[84]。 3.4.4  迷迭香酸迷迭香酸是一种广泛存在于迷迭香、草珊瑚及丹参等植物中的多酚羟基化合物。研究表明，迷迭香酸具有抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗抑郁、抗凋亡及神经保护等药理活性。此外，作为复方丹参滴丸、天王补心丹等常用神经系统疾病治疗药物的主要有效成分，迷迭香酸具有重要的临床应用价值。药动学研究表明，迷迭香酸能够透过血脑屏障[85]，提示其可能对大脑神经细胞发挥直接作用。在AD大鼠模型中，迷迭香酸表现出神经保护作用，其机制可能涉及抑制Aβ所诱导的抗氧化系统失衡及胆碱能功能损伤[86]。迷迭香酸400 mg/kg可改善自发AD小鼠的学习记忆能力，该作用与海马区神经元突触传递效率的提升相关[87]。迷迭香酸的摄入能够抑制AD的病理标志物Aβ及p-tau蛋白的积累，并改善3×Tg-AD小鼠的认知功能。同时，迷迭香酸还可抑制海马区炎症反应，并通过下调JNK信号通路介导的tau蛋白磷酸化，进一步发挥神经保护作用[88]。 3.5  生物碱类 生物碱是一类含氮的有机化合物，是治疗AD的常见中药黄连、苦参、川芎等的主要活性成分。该类化合物通常具有抗菌、抗炎、解热及镇痛等药理作用。生物碱一般具有抗菌消炎、解热镇痛的功效。 3.5.1  苦参碱苦参碱属于喹诺嗪类生物碱，主要存在于苦参、苦豆子等中药材中。研究表明，苦参碱具有抗心律失常、抗炎、抗病毒及神经保护等药理活性。苦参碱能够抑制Aβ聚集[89]。袁琳等[90]研究证实，苦参碱可抑制Aβ25-35诱导的PC12细胞凋亡与氧化损伤，其机制可能与激活AMPK/SIRT1通路相关。此外，苦参碱通过阻断晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的配体结合位点减弱Aβ诱导的RAGE通路活化，从而减轻神经毒性及炎症反应[91]。研究还表明，苦参碱可抑制Aβ42单体聚集并维持其正常构象，阻止有毒Aβ42寡聚体形成；同时能以剂量相关性方式促进未成熟Aβ42寡聚体解聚，进而保护SH-SY5Y细胞免受损伤[92]。 3.5.2  小檗碱小檗碱又称黄连素，是从黄连中分离的季铵生物碱，是黄连抗菌的主要有效成分。能够对抗病原微生物，在临床上主要用来治疗细菌性肠炎、细菌性痢疾等疾病。小檗碱能够透过血脑屏障进入海马和丘脑等脑区，对多种神经退行性疾病具有治疗潜力，尤其在AD方面表现突出[93]。小檗碱通过多靶点、多途径发挥AD防治作用：一方面，它可调节Aβ生成相关酶活性并增强自噬，提高Aβ降解酶活性，从而减少Aβ产生、促进其清除并减轻Aβ沉积所致损伤[94-95]；另一方面，小檗碱可通过激活Akt信号通路抑制GSK-3β活性，进而降低p-tau水平。在同型半胱氨酸诱导的AD大鼠模型中，小檗碱还能提高p-AMPK表达，并降低蛋白磷酸酶2A催化亚基的磷酸化与去甲基化水平，从而减少海马区tau过度磷酸化[96]。此外，小檗碱通过上调miR-132-3p表达以降低Caspase-3与Bax水平、提升Bcl-2水平，并通过下调miR-142-5p以促进circHDAC9表达，进而拮抗Aβ25-35的神经毒性，发挥神经保护作用[97]。 3.5.3  川芎嗪川芎嗪是从川芎中分离得到的一种生物碱，具有良好的血脑屏障透过能力。除活血化瘀外，川芎嗪还展现出抗氧化、钙通道阻滞等神经保护潜力。在AD发病中，小胶质细胞活化是关键环节。研究表明川芎嗪可通过调控小胶质细胞极化，降低痴呆小鼠海马炎症因子IL-1β与TNF-α水平，并促进抑炎因子转化生长因子-β1分泌，从而发挥抗AD作用[98]。在3×Tg-AD与APP/PS1转基因AD小鼠模型中，ig川芎嗪10 mg/kg处理1个月后，3×Tg-AD小鼠脑内APP、BACE1及PS1的表达均显著下调；在APP/PS1小鼠中也观察到APP、BACE1和PS1表达的明显抑制[99]。川芎嗪还可通过抑制AChE活性以改善AD认知功能障碍，其衍生物8q与8r也被证实对AChE具有强抑制作用[100]。 3.6  其他类 β-细辛醚作为石菖蒲的主要挥发油成分，它可以通过激活PTEN诱导激酶1-Parkin通路促进线粒体自噬，从而改善AD大鼠的学习记忆能力[101]。远志皂苷是远志的主要活性成分，研究表明，其可抑制APP的γ-分泌酶代谢途径，减少Aβ42生成，进而降低小鼠海马区Aβ42水平并改善学习记忆功能[102]。人参皂苷CK作为二醇型人参皂苷的体内代谢产物，可通过多途径发挥神经保护作用：一方面调控APP加工相关酶类以调节Aβ生成与清除的平衡，并与Aβ单体结合抑制其聚集；另一方面激活Nrf2通路，减轻Aβ诱导的氧化损伤、神经元凋亡及突触功能障碍[103]。此外，白果内酯与银杏内酯B均为银杏叶的重要活性成分。研究表明，白果内酯可通过抑制信号传导及转录激活蛋白3信号通路减少炎症因子释放，并促进Aβ降解酶表达，从而改善神经元功能缺陷[104]。而银杏内酯B则能通过自噬途径降解NLRP3炎症小体，有效减轻AD小鼠的神经炎症与认知障碍[105]。倍半萜香豆素可以通过抑制炎性因子一氧化氮、TNF-α、COX-2、IL-6和IL-1β的mRNA表达，治疗由小胶质细胞介导的神经炎症在AD[106]。(3′S,5′S,8′R,9′S,10′R)-kellerin是从阿魏中分离得到的倍半萜香豆素，它对一氧化氮产生的抑制作用显著，iNOS和TLR4/MD2可能是此类成分抗神经炎症作用的潜在靶点[107]。 4  结语与展望 AD是老年痴呆最主要的病因，目前尚无治愈方法，因此开发新型治疗策略至关重要。传统化学药物因多采用单靶点作用模式且常伴随不良反应，其疗效存在争议，促使研究目光转向中药领域。近年来，中药防治AD的机制研究取得了显著进展。 现有研究表明，中药中的天然化合物可通过多途径发挥抗AD作用。通过抑制Aβ沉积、减轻神经炎症、调控tau蛋白过度磷酸化、改善线粒体功能与能量代谢、调节肠道菌群、抑制神经元铁死亡及促进神经发生等多元途径，系统性地干预AD的复杂病理网络，已成为开发新型治疗药物的重要方向。评价指标包括活性氧、iNOS、COX-2、TNF-α、一氧化氮、IL-1β、IL-6、SOD、GSH-Px和过氧化氢酶等。涉及磷脂酰肌醇3-激酶/Akt/mTORC1、PERK/ ATF4/CHOP、SIRT1/Nrf2、TLR4/NF-κB/Nrf2、NF-κB、NLRP3、Nrf2/HO-1和AMPK等关键信号通路。这些通路之间相互关联、协同调控，共同构成中药多靶点防治AD的网络机制。 天然抗AD活性小分子从发现至临床转化仍面临诸多挑战。首先，活性化合物数量的迅速增长已超出传统高通量筛选技术的承载能力。在此背景下，基于分子相似性、机器学习及深度学习等人工智能方法的虚拟筛选策略，凭借其高效率与低成本优势，为天然产物先导化合物的发现提供了新途径。将虚拟筛选与实验验证相结合，有望显著缩短新型抗AD天然骨架或活性前体的研发周期。其次，多数天然成分存在生物利用度低、血脑屏障渗透性差等问题，需通过结构修饰、剂型优化或联合给药等策略提升其靶向递送效率与治疗潜力。此外，除植物来源成分外，海洋生物与真菌等资源正逐渐成为抗AD药物开发的重要补充来源。尽管许多中药及其主要活性成分在传统上被用于改善认知功能，其作用机制与临床疗效仍需更多严格设计的随机对照试验加以验证。同时，药物相互作用亦不容忽视，部分天然成分可能影响化学药物的代谢过程与疗效，因此需要进一步开展相关安全性研究。综上所述，现代分析技术与人工智能等方法的进步，为从天然产物中快速发现与优化抗AD先导化合物提供了强大驱动力，有望加速其临床转化进程。然而，其在人体内的药动学特征及潜在作用机制仍亟待通过更深入的系统性研究予以阐明。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：韩斌宝，邵碧晨，潘丽玲，韩  旭．天然小分子化合物对阿尔茨海默病改善作用及机制研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(24): 9211-9223. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235

编辑：Michelle 我国发酵技术雏形见于先秦时期，《礼记·月令》所载“曲蘖”工艺已体现早期微生物培养（曲）与发芽谷物（蘖）的应用[1]。至汉代取得突破性进展，张仲景《伤寒论》首载含发酵中药豆豉的“栀子豉汤”等方剂，奠定发酵中药临床实践基础；北魏贾思勰《齐民要术》系统整合制曲、酿酒、酿醋技术，构建完整发酵工艺体系[2]；宋代《太平惠民和剂局方》收录的“半夏曲”制备法，通过发酵实现减毒增效，标志技术从食品加工向药用转化；明代李时珍《本草纲目》详述“姜汁和末作饼，楮叶包藏发酵”的半夏曲工艺，与现代方法基本一致，同期《本草蒙筌》记载的“百药煎”较欧洲没食子酸提取早逾200年；清代衍生出皂角曲、麻油曲等数10种药曲，应用范畴显著拓展。这一技术演进历程彰显我国古代生物转化的创新智慧，为现代研究提供重要历史参照。 现代中药发酵技术在继承传统的基础上实现了技术突破，主要分为固体发酵、液体发酵及药用真菌双向发酵3类。现代研究表明，发酵中药相较于传统炮制方法具有多方面优势，即增强生物利用度、产生新的活性物质、叠加益生菌功能、显著降低药物毒性等。如通过液体发酵技术可有效提高高粱原料的利用率[3]，该技术不仅能显著改变其主要活性成分的活性[4]，还可以增强机体的抗氧化能力，并促进蛋白质的合成与代谢功能[5]等。 1  代表性发酵中药及功效 发酵中药系指经微生物发酵炮制的中药材，属中国传统制药工艺，按类别可分为曲类、豆类、复方及现代创新发酵中药4类。 1.1  曲类发酵中药 曲类中药是指以曲草、曲草根等作为原料制备的药物，包括六神曲、建神曲、红曲、半夏曲、沉香曲等，具有解毒化瘀、清热凉血、运脾消浊等疗效[6]。 1.1.1  六神曲六神曲味甘、辛，性温，归脾、胃经。首载于《叶氏水云录》中，由白面、青蒿、赤小豆、杏仁、苍耳、红蓼6味作饼蒸郁而成[7]，采用传统自然发酵法，具有健脾和胃、消食调中等功效[8]。已有研究证实炮制处理后六神曲优势菌群，包括片球菌属、芽孢杆菌属、米曲霉等可通过三重机制发挥作用，即降解多糖及蛋白质等大分子物质；抑制有害菌增殖，调控微生态；调节菌群平衡并强化肠黏膜屏障[9]。六神曲炮制工艺自汉代至明清时期历经了逐步演变，其加工方法从早期的烘焙、炒黄逐渐发展为煨制、炭制等形式，现代炮制工艺则以炒焦、麸炒为主流。研究表明经炮制处理后六神曲中的消化酶活性受到抑制，同时其止泻功效与助消化作用显著增强，但工艺差异导致质量波动问题突出[10]。 1.1.2  建神曲建神曲首载于《本草纲目拾遗》，称为“百草曲”，并详细记载了其制备方法[11]。建神曲为福建特色炮制品，由23味药材发酵制成，性辛甘温，归脾胃经，具解表化滞之效，主治寒热头痛、食滞呕吐等[12]。廖茜[13]利用高通量测序技术对建神曲发酵样品中微生物菌落结构进行研究，确定了建神曲样品中的细菌主要由厚壁菌门、变形菌门、拟杆菌门、放线菌门组成，结构相对简单。建神曲炮制工艺最早见于明代，以炒黄法增强药效，现代规范方法主要净制切块、炒黄、炒焦、麸炒[14]。且有研究表明恒温恒湿单一菌种发酵优于自然发酵，可显著提升建神曲的质量稳定性[15]。 1.1.3  红曲红曲最早可追溯到汉代，在王粲的《七释》中有记载[11]。红曲不同于其他曲剂，红曲由曲霉科真菌紫色红曲霉发酵稻米制得，含红曲素、红曲胺等活性物质，分为酿酒红曲、色素红曲和功能红曲，属药食同源品种。其味甘、性温，具有活血化瘀、健脾消食的功效，中医临床常用于产后恶露不净、瘀滞腹痛、跌打损伤等的治疗[16]。现代药理学研究发现，红曲中主要活性成分为麦角甾醇、洛伐他汀和豆甾醇等。红曲具有显著的调血脂、降血压、降血糖、预防和治疗骨质疏松、抗感染、抗癌等作用[17]。但相关研究表明，红曲菌株可以产生毒性成分桔霉素，该成分具有致畸性，且对肝肾具有一定的损伤，临床应用红曲常与五谷虫、生山楂配伍以消膏化浊调脂；与血余炭配伍能够增强止血、止泻[18]。红曲传统工艺可追溯至宋末元初，采用自然固态发酵法，核心工序包括浸米、蒸饭、拌曲母、发酵及干燥，现代生产多选用纯种发酵，在传统工艺基础上进行改良。红曲制品以富含色素为特征，洛伐他汀类成分含量通常较低或缺失[19]。 1.1.4  沉香曲沉香曲首载于《饮片新参》，其处方较为统一，由沉香、木香、檀香、藿香、厚朴等20余味中药加面粉研粉压制而成[20]，含萜烯类挥发油及石脑油成分，通过抗菌、抗氧化及抗炎等机制，治疗感染性疾病，改善微循环并缓解炎性症状[21]。沉香曲味苦、性温，入肝、肺、胃经，具理气消胀、止痛泻之功效，可用于食积气滞、胸腹胀痛、呕吐吞酸等症状[22]。现代临床多用沉香曲治疗肝胃不和，胃脘痛之胁肋胀痛，及寒湿困脾、中焦郁结之消化性溃疡等，亦可用于治疗慢性胃炎、胃下垂、食管平滑肌瘤等[23-24]。现代药理研究表明，其包括羌活醇、异欧前胡素、木香烃内酯和去氢木香内酯等活性成分[25]。其中羌活醇有较强的清除氧自由基的作用，通过减轻脂质的过氧化损伤，能够起到保护肝脏的作用[26]；木香烃内酯可以有效的抑制脂多糖诱导的巨噬细胞炎性小体与核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）的激活[27]；异欧前胡素对结核分枝杆菌有抑菌作用，临床多与半夏、陈皮配伍使用[28]。 1.1.5  半夏曲半夏曲始载于宋代《太平惠民和剂局方》和《小儿药证直诀》，由半夏、生姜汁炮制而成[11]。《韩氏医通》《本草求真》及《炮炙全书》等记载，半夏曲是在半夏、生姜的基础上加入白矾，经炮制而成。近现代在炮制半夏曲时常增加面粉与六神曲，以增强其消食健脾之功效[29-30]。半夏曲味苦、辛，性平，归肺、脾、大肠经，其主要功效为燥湿祛痰、和胃止呕、消食化积、宽中下气、散痞除螨[31]。半夏曲发酵微生物菌群结构的差异，是导致其质量差异的重要因素[32]。现代研究证实半夏曲优势真菌丝衣孢霉属主导发酵，通过氨基酸、碳水化合物代谢路径，增强促消化功能并降解草酸钙针晶，达到降低黏膜刺激性不良反应的目的[33]。半夏曲入药时，常用的炮制方法为切制和火制，宋代半夏曲常制成煮散剂或糊丸服用，明清则以汤剂为主，现代主流炒制（包括炒制、麸炒、蜜麸炒），但由于原料工艺不统一、地域性菌群差异导致质量波动显著，亟待工艺标准化研究[34]。 1.2  豆类发酵中药 豆类发酵中药以豆科植物为原料，经微生物发酵加工而成，属药食同源制剂。代表性品种包括淡豆豉、大豆黄卷等，具有抗氧化、抗炎、心血管保护及神经调节等药理活性[35]。 1.2.1  淡豆豉淡豆豉以黑色种皮品系大豆为主料，桑叶、青蒿为辅料，经前酵及后酵（“再闷”）炮制而成[36]。现代研究显示，含大豆异黄酮、γ-氨基丁酸、豆豉纤溶酶等，赋予多重药理活性[37]。淡豆豉可通过调节神经递质与肠道菌群改善抑郁症[38]；其中的异黄酮可降低动脉胆固醇，优化血脂代谢同时改善癌症预后并抑制复发[39]。同时有研究数据表明，淡豆豉还具有改善骨质疏松、改善慢性传输型便秘、固发等作用[40-41]。其炮制工艺由东汉《说文解字》中记载的盐渍密闭法演变成原料的熟化、曲霉型的前发酵、去除曲霉菌丝体、密闭性后发酵4个现代化炮制步骤[42]。在发酵过程中对于黄曲霉素的控制是影响工艺最主要的因素，且有研究证实湿度为黄曲霉素关键控制因子[43]。 1.2.2  大豆黄卷大豆黄卷系豆科植物大豆的成熟种子经发芽干燥的炮制加工品，具有解表祛暑、清热利湿的作用。大豆黄卷始载于《神农本草经》。其含有丰富的大豆异黄酮、皂苷、氨基酸、维生素和微量元素等活性成分。陈红等[44]报道总结其具抗氧化、抗炎等药理活性，临床用于骨质疏松防治、更年期综合征调理及心血管疾病辅助治疗。其炮制工艺简单，但古今原料选择存异，当代工艺多混合应用。 1.3  复方发酵中药 复方发酵中药是指以传统中医理论为指导，将2味及以上的中药材（复方）组成的方剂，在适宜的温度、湿度等条件下，利用益生菌、酶类或药用真菌作为发酵菌种，对其进行发酵处理，从而得到的一种更具活性、更易吸收、毒性更低或具有新功效的中药制剂。如在探讨中药复方发酵液对奶牛子宫内膜炎治疗作用的实验中，建立了由丹参、益母草、黄芩及连翘组成的中药复方治疗奶牛子宫内膜炎，中药复方经发酵后黄酮、多糖等中药活性成分明显提高，且发酵后抑菌效果明显，并表明该中药复方治疗奶牛子宫内膜炎可能是通过槲皮素、山柰酚、黄芩素、丹参酮IIA等药物活性成分作用于肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等核心靶点，通过晚期糖基化终末产物-其受体信号通路及辅助性T细胞17的分化对奶牛子宫内膜炎产生治疗作用[45]。 1.4  现代创新发酵中药 1.4.1  微生物发酵创新近年来，微生物发酵技术的创新主要体现在基因工程和细胞融合技术的突破性应用上[46]。在基因重组方面，可通过CRISPR-Cas9等基因编辑技术对微生物基因组进行定向改造，可精准调控与发酵性能相关的代谢通路，显著提高目标产物的产量和转化效率；在细胞融合技术方面，采用聚乙二醇介导的原生质体融合或电融合方法，可实现不同种属微生物细胞间的遗传物质重组，从而整合优势性状，培育出具有多重优良特性的新型发酵菌株。此外，结合高通量筛选技术和组学分析方法，可系统评估重组菌株的遗传稳定性和发酵性能，为工业应用提供科学依据。这些技术创新不仅提高了发酵效率和产物品质，还拓展了微生物发酵在食品、医药等领域的应用范围。 1.4.2  智能控制发酵智能控制发酵技术是一种融合大数据分析、人工智能算法、发酵动力学建模及数字孪生技术的先进发酵过程优化方法，对食品发酵进行预测和控制，达到提高产率、稳定质量的功效[47]。现已有研究基于传统黄酒发酵的实验数据通过集成反应器级的计算流体动力学模拟与代谢网络模型建立了涵盖微生物群落动态、底物消耗与产物生成的数字孪生框架[48]，该框架解决了传统方法因发酵滞后效应导致的控制偏差问题。 2  中药发酵技术的分类 中药发酵技术是根据微生物种类和工艺特点进行分类的，主要分为以下5类：利用特定微生物对中药进行定向发酵的单一菌种发酵；通过多种微生物协同作用转化药效成分的混合菌种发酵；中药与药用真菌共同发酵的双向发酵[1]，其又根据发酵基质的不同，分为双向固体发酵和双向液体发酵2种；在固态基质中发酵的固体发酵；及在液态环境中进行的液态发酵，适用于提取特定活性物质[49]。发酵可增强药效、降低毒性或产生新成分，是中药现代化的重要研究方向（图1）。 2.1  传统中药发酵 传统发酵技术已有4 000多年的历史，发酵所制的白酒、酱油、食醋、豆瓣酱、豆豉等产品至今仍然是人类饮食的重要组成部分[50]。传统发酵方法大部分是在有氧条件下进行的，大多数采用自然发酵，又称为固体发酵[51]。而中药发酵是指药材在一定的温度和湿度条件下，通过微生物和酶的生物转化，使药物产生霉衣或使其发酵[52-53]。发酵可使药材产生特殊的化学成分和药理作用变化，达到改变药性、增强药效、降低不良反应、增加适应证的目的[54]。传统发酵方法可以分为2类，一类是直接发酵法；另一类是混合发酵法，即将药材和辅料混合后进行发酵[55]。2种传统中药发酵方法均为固态发酵，对中药材进行发酵的微生物大多来源于自然界，因此对微生物的种类、数量难以控制，及对药物质量的判断具有主观性，没有相应的评价标准，不利于对药物进行质量和稳定性的控制[56-57]，且传统的中药发酵产品多为六神曲、红曲等曲块，不利于中药的市场化。 2.2  现代中药发酵 现代中药发酵改善了传统中药发酵技术中菌种复杂、环境因素多变等问题[58]，已不在局限于传统的中药炮制发酵，而是将中药发酵与生物工程学和微生态学相结合在发酵的全过程中利用现代生物技术对发酵参数进行监控，大大提升了现代发酵中药的质量，并且在中药产品的生产、研发及产品质量标准化制定等方面具有重要应用[59]。现代中药发酵技术常通过定向选育优良菌种、调控底物、诱导因子等方法调控次生代谢产物生物合成途径来控制发酵[58]。 现代中药发酵按照发酵培养基的类型可分为固态发酵、液态深层发酵和双向发酵[1]；按照微生物种类可分为单一菌种发酵、混合菌种发酵和药用真菌发酵。 固态发酵源于传统的制曲技术，历史悠久、技术成熟，是将药物废料或中药作为基质，采用单一菌种或复合菌种进行发酵，得到目的的发酵产物。相较于液态深层发酵技术，其采用天然菌种发酵，具有成本低、污染小、发酵条件要求低等优点[60]。但也具有反应条件不易控制、发酵速度慢、自动化程度低、难以大规模生产等局限性。有研究表明，运用固态发酵技术对中药进行发酵后药物质量差异较大、易残留有毒的代谢物和致病菌，严重影响发酵药物的疗效。 液态深层发酵源于抗菌药物的生产，采用富含营养的液体培养基培养菌种，通过控制温度、时间、起始pH等条件，培养得到既定目标的发酵产物。液体发酵技术不仅可以实现大规模生产、条件容易控制的优点，而且能够有效提高生产效率和产量，适合将其工业化、自动化的生产[61]。 近年来，药用真菌因其富含有多糖、三萜等活性成分，兼具药用价值与生物转化能力，在中药发酵领域被广泛应用。其中，双向发酵是通过真菌代谢过程中分泌的胞外酶催化底物转化，生成增效减毒的“药性菌质”，并建立了“三层优选法”（菌种-基质-工艺）与“动态比较法”（基质-菌质-药效关联）的标准化验证体系[62]。研究显示，灵芝-刺梨双向液体发酵可显著提升多糖、黄酮、多酚及三萜化合物的含量，并增强抗氧化活性[63]；银耳与山药共培养后产物的抗氧化能力显著提高[64]；桑黄-昆布双向液体发酵技术则能增加总糖和总的含量，并变现出明确的抗肿瘤作用[65]。 现代中药生物转化技术中的单一菌种发酵以纯菌发酵工艺为核心模式，依托微生物纯培养与代谢调控等现代生物技术，在传承传统发酵经验的基础上实现了创新突破。该技术体系通过功能菌株的定向筛选及标准化工艺，可构建出精准可控的中药发酵生产体系[59]。如采用醋酸杆菌发酵山楂可促进了酸类、酯类及醇类物质的合成[66]；利用乳酸菌发酵意大利黑麦草可优化微生物群落并提高发酵率[67]；研究通过建立蛋白酶与淀粉酶活性的双指标评价体系，证实黄曲霉单菌发酵相较于传统多菌共生模式能显著提升酶系催化效率[68]等。综上，单一菌种发酵工艺凭借其稳定可控的优势，展现出较强的延展性，成为衔接传统经验与现代生物制造的核心技术枢纽。 混合菌种发酵则基于多菌种协同作用，通过引入功能互补的微生物组合，利用菌群间的共生、竞争及代谢协同效应，共同催化中药底物转化，实现活性成分增效与毒性调控。研究表明采用植物乳杆菌、副干酪乳杆菌及嗜酸乳杆菌复合发酵红树莓，可显著提高果酱中维生素C、总氨基酸含量及自由基清除能力[69]。另有实验发现，以混合菌种发酵的玉米黄粉饲喂海兰褐雏鸡，能有效提升雏鸡的生长性能、免疫功能并优化肠道菌群结构[70]。此外，利用木霉和皮奥里亚芽孢杆菌协同发酵藏红花，可加速有机酸合成并增强球茎腐烂病抗性[71]。该技术凭借代谢多样性高、资源利用率佳及工艺传统适配性强等优势，已成为行业核心应用方案。然而，目前仍存在发酵过程控制复杂、标准化程度不足及作用机制尚未完全阐明等局限性。未来需结合动态监测技术，进一步解析发酵机制，以推动该技术的科学化与标准化发展。 药用真菌发酵则主要是为了获取药用真菌菌丝体中的有效药用成分而进行的菌丝体发酵，目前已用于工业化生产的有灵芝液体深层发酵、云芝液体深层发酵、冬虫夏草菌液体深层发酵和猴头菌液体深层发酵等[72-73]。 3  增效、减毒机制 通过微生物发酵可使药材的药性和药效发生改变，降低药材不良反应，使其能更好地适应临床的治疗需要[58]。部分中药经微生物发酵后其药性改变而扩大了药物的用途[1]。如淡豆豉以桑叶、青蒿发酵，其药性偏于寒凉，可用于风热感冒和温病初起等疾病；而以紫苏、麻黄发酵则药性偏于辛温，可用于风寒感冒等疾病。又如在半夏中加入姜汁、矾等成分发酵半夏曲，可将半夏本身辛温有毒转变为辛苦无毒，在增强药性的同时降低了毒性。药性的转变表明了发酵在中药调制中的重要作用，其机制主要从增效、减毒及配伍3方面进行阐释，并与现代临床应用紧密相连。增效机制中，中药有效成分的释放与转化直接增强了药物的治疗效果，而体内协同，特别是肠道菌群的参与，拓宽了中药的作用途径和应用前景；减毒机制为原本毒性较大的中药在抗肿瘤和免疫调节等长期治疗方案中的安全使用提供了重要保障。 3.1  增效途径 发酵中药的增效机制可分为促进中药有效成分释放、微生物转化生成新活性成分、菌株与基质的体内协同作用3个方面。这些机制为发酵中药在抗肿瘤、免疫调节等领域的应用提供了理论基础。 发酵菌株促进中药有效成分释放的机制涉及微生物酶解、生物转化、代谢调控等途径，其核心是通过打破植物细胞壁屏障、修饰分子结构或生成新活性成分，从而提高成分溶出率、生物利用度及药理活性。研究表明，采用高效液相色谱法测定决明子经固体发酵前后5种蒽醌类成分含量的变化，发现发酵后大黄酚、大黄素甲醚含量增加至发酵前的2.15、1.34倍，而芦荟大黄素、大黄酸和大黄素含量保持稳定[74]，表明发酵后多数游离型蒽酮含量呈上升趋势，这一现象可能源于纳豆枯草芽孢杆菌在代谢过程中对中药有效成分进行了体外转化，将决明子中的苷类成分转化为游离的苷元，从而增加游离性蒽醌的含量，最终增强了决明子的临床疗效。 发酵菌株对中药成分的微生物转化主要通过特定酶系对底物分子进行结构修饰或重构，使化学成分在一定条件下发生分解、转化或合成新的活性成分[1]。如在桔梗细胞悬浮培养体系中，抗癌活性成分斑蝥素被生物转化为一对差向异构体1β-羟基斑蝥素和1α-羟基斑蝥素，所得衍生物可能具有更高的安全性和药理活性[75]；类似地，罗杰斯无性穗霉发酵蒙自青藤时，可将关键生物碱阿朴菲生物碱(S)-放线瑞香宁被转化为一种新型4-羟基化衍生物(4R,6aS)-4-羟基放线瑞宁香，显著增强了该药材的乙酰胆碱酯酶抑制活性[76]；此外，米曲霉发酵丹参后，酚类和黄酮类成分发生结构修饰，包括二氢呋喃-2(3H)-酮的酰化反应和4-甲基苯-1,2-二醇的酯化反应，进一步优化了其药理特性[77]。双向固体发酵技术的应用同样展现了微生物转化的潜力。如灵芝发酵雷公藤后，液相色谱-质谱联用分析显示，发酵后雷公藤甲素的质谱峰强度约增强至发酵前的2.15倍；雷公藤红素的质谱峰强度约增强至发酵前的5.15倍，色谱峰面积积分由发酵前的121增加到1 023；雷酚内酯的质谱峰强度约增强至发酵前的7.25倍；而雷公藤内酯甲的准离子峰的峰强度约降低至发酵前2/3，这些成分变化与发酵产物的减毒增效作用密切相关[78-79]；此外，冬虫夏草菌可特异性地将人参皂苷Rb1转化为稀有皂苷F2，薄层色谱和液质联用分析证实了该转化过程的高效性和选择性[80]。 中药发酵过程中成分转化的情况广泛存在，表1总结了几种常见的成分转化情况。通过发酵微生物可将中药成分转化成更易吸收、药效更好的次级物质或降解中药的毒性成分，从而起到“减毒增效”的作用。 菌株与基质的体内协同作用即发酵菌株与中药基质的体内互作是“微生物代谢-成分转化-宿主响应”的连锁过程，其本质是通过生物转化实现药效增强、毒性降低及新功能挖掘。目前，肠道微生物已成为探索中药治疗疾病机制和方法的前沿，肠道菌群维持着宿主免疫系统与代谢系统之间复杂的相互作用，介导各种药物，特别是影响中药的治疗效果[86]。传统中药剂型主要是通过胃肠道进行消化吸收以达到治疗效果（体内发酵），一方面中药可能会改变肠道菌群的组成，通过增强有益细菌或抑制有害细菌来间接改善疾病，另一方面中药也可以通过影响肠道微生物的代谢过程而影响肠道菌群代谢产物的生成[87]。如在长期使用人参总提物的实验中表明，人参总提物可有效提高肠道中双歧杆菌属和乳酸杆菌属的相对丰度，同时益生菌的变化也与大鼠血浆免疫因子IL-4、IL-10及免疫球蛋白A的浓度呈正相关[88]。在人参代谢作用研究中，肠道菌群能够将人参皂苷Rb1、Rd代谢为compound K，compound K具有较强的抗肿瘤活性[89]，而人参皂苷在体外实验中的抗肿瘤活性几乎可以忽略不计[90]，说明人参皂苷的抗肿瘤活性一定程度上依赖于肠道菌群的转化作用。 3.2  减毒作用 发酵炮制通过对有毒中药中的毒性成分进行结构修饰和生物转化，有效降低其毒性，从而扩大毒性中药的用药范围。研究表明，真菌发酵可显著降低马钱子的急性毒性，与马钱子生品相比，马钱子发酵品的半数致死量上升率为27.8%～50.6%，同马钱子的炮制品基本一致，其减毒机制可能是在发酵过程中，士的宁和马钱子碱的醚键发生断裂，生成氮氧化物和异型构架，从而降低毒性成分含量，实现减毒[91]，但又同时保留了其镇痛和抗炎活性[92]；在药效学研究中，采用45 ℃热水浴诱导的大鼠高热惊厥模型证实，经胆汁发酵制备的胆南星不仅毒性降低，还表现出增强的抗惊厥作用，并新增解热功效，同时保留了原药材的镇咳化痰作用[93]；此外，通过灵芝与雷公藤的共发酵技术制备的发酵菌质，在毒性降低的同时仍保持显著的免疫抑制作用，对佐剂性关节炎和阿霉素诱导的肾炎模型均显示出良好的治疗效果[94]。这些研究结果充分证明了发酵炮制在减毒存效、甚至增效方面的独特优势。 3.3  配伍 发酵中药的配伍是将传统中药理论与现代微生物发酵技术相结合的创新方法，在中药配伍理论中，“七情配伍”（单行、相须、相使、相畏、相杀、相恶、相反）是核心原则，而发酵中药的配伍在此基础上结合了微生物发酵的特性，进一步衍生出独特的分类方式，包括相须、相杀、药性调和等配伍类型，见表2。 相须配伍即2味功效相似的中药经发酵后原有功效协同增强，这种配伍方式下微生物代谢可能将药物成分转化为更易吸收或活性更强的形式，为免疫调节及抗炎应用提供了依据。如黄连与甘草联用时，黄连小檗碱与甘草同时进入体内，且甘草酸能够增加小檗碱的溶解性，使其更易穿透细胞膜，小檗碱进入细胞后竞争性结合Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/髓样分化蛋白2受体的疏水口袋，阻止脂多糖激活下游信号，抑制NF-κB激酶β亚基抑制因子（inhibitor of NF-κB kinase subunit β gene，IKKβ）激酶活性，阻止NF-κB抑制蛋白α（inhibitor of NF-κB α，IκBα）蛋白降解，使NF-κB无法进入细胞核，从而使TNF-α、IL-6等促炎因子表达下降；同时甘草酸与转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）受体II结合，诱导受体二聚化，并磷酸化Smad2/3蛋白，与Smad4形成三聚体复合物，暴露核定位信号，复合物转入核内，结合Smad结合元件，启动I型胶原蛋白、基质金属蛋白酶组织抑制因子1等修复基因转录，形成了“抗炎-促修复”双通道[95]。 相杀配伍指一种药物能减轻或消除另一种药物的毒性或不良反应，这类配伍能够提升高毒性药物在抗肿瘤治疗中的安全性。雷公藤甲素通过扩散或转运蛋白进入细胞，可靶向线粒体，抑制电子传递链复合体I，导致线粒体膜电位下降，并诱导线粒体源性活性氧爆发，亦可直接结合IKKβ亚基，诱导其自磷酸化激活，活性氧激活上游激酶转化生长因子激酶1（transforming growth factor-β-activated kinase 1，TAK1），导致IKKβ活化，活化的IKKβ磷酸化IκBα，磷酸化的IκBα被E3泛素连接酶识别，经蛋白酶体降解，NF-κB二聚体（p50/p65）暴露核定位序列，进入细胞核后结合DNA上的κB增强子元件，NF-κB启动下游基因表达，导致TNF-α、IL-6过量表达，并发生纤维化级联反应；而金钱草多糖捕获羟基自由基，阻断活性氧-TAK1-IKK信号轴，槲皮素通过苯并γ-吡喃酮结构与IKKβ三磷酸腺苷结合域竞争性结合，从而降低TNF-α、IL-6的表达，使肾炎症和纤维化得到缓解[96-97]。 药性调和配伍即通过寒热、补泻等不同性质的药物配伍，使方剂整体药性平和。如当组织受到损时，TGF-β1被释放，并与其受体TGF-βRII/TGF-βRI结合，形成复合物，TGF-βRII磷酸化TGF-βRI，激活其激酶活性，TGF-βRI进一步磷酸化Smad2/3，磷酸化的p-Smad2/3与Smad4结合，形成复合物，并转运至细胞核内，该复合物结合DNA，激活促纤维化基因，导致细胞外基质过度沉积，形成纤维化；而黄芪（苦微寒）的主要活性成分黄芪甲苷能够上调Smad7，竞争性结合TGF-βRI，阻止Smad2/3的磷酸化，丹参（甘温）中的丹参酮IIA可直接抑制Smad2/3磷酸化，最终均导致纤维化得到缓解[98-100]。 在发酵配伍研究方面，多项实验均证实了微生物与中药相互作用的增效机制。如通过正交试验优化基因工程菌发酵培养基，可显著提高水蛭素的表达量[101]；筛选特定菌株（如朱红密孔菌）能有效促进香草酸向香草醛的生物转化[102]；在灵芝发酵体系中引入黄芪可促进灵芝多糖的合成，表明中药组合可调控微生物代谢产物的生成[103]。此外，红曲霉-丹参双向固体发酵体系的研究表明，微生物不仅能利用中药基质生长，还能通过生物转化增强丹参的抗氧化与抑菌活性[104]。更有研究发现，益生菌与灵芝多糖联用可协同调节高血脂小鼠的脂质代谢，并改善氧化应激损伤[105]。以上均体现了“微生物-中药”配伍的增效作用，为复方发酵中药的开发提供了科学依据。未来研究应进一步探索传统方剂与特定菌群的适配性，以建立更完善的发酵中药配伍理论体系。 配伍与组方作为中医用药的特色精髓，目前发酵中药的研究多集中于单味药材的发酵，而对经典复方的系统性研究相对不足，这在一定程度上制约了中药配伍理论的传承与发展。为深入解析微生物对中药发酵产物的药效学和毒理学影响，应基于中药配伍规律，构建“微生物-药材-工艺”三元协同体系，并运用多组学技术阐明其机制，从而推动传统配伍理论的科学化与现代化进程。 4  发酵中药的应用 发酵中药凭借其增效减毒的独特优势，在多种疾病治疗中展现出广阔的应用前景。在消化系统疾病中，发酵中药能提高益生菌活性，促进吸收；在代谢性疾病中，发酵后的成分生物利用度显著提升；抗肿瘤方面通过增强免疫调节作用抑制癌细胞。此外，在抗炎、抗氧化及心脑血管疾病中亦显示出协同增效的特点（图2），兼具传统药效与现代生物技术优势，成为中医药现代化的重要研究方向。 4.1  免疫调节 发酵中药通过微生物转化技术可显著提升活性成分的提取率和生物利用度，在免疫调节领域展现出独特优势。其代谢产物可双向调节免疫系统：一方面激活巨噬细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞等免疫效应细胞，增强机体的抗病毒和抗肿瘤能力；另一方面通过调控辅助性T细胞1（T helper type 1 cell，Th1）/Th2平衡、抑制过度炎症因子释放，从而改善过敏反应和自身免疫性疾病。 研究发现，灵芝孢子及其活性成分免疫调节和抗氧化应激方面具有显著作用。灵芝孢子多糖含片通过降低促炎因子表达、增强抗氧化能力及抑制NF-κB通路，可有效改善免疫抑制小鼠的免疫功能[106]。进一步研究发现，灵芝多糖肽对糖尿病肾病小鼠的肾脏保护作用显著，其机制可能与减轻肾脏氧化应激、抑制免疫炎症反应及减少肾小管上皮细胞凋亡有关[107]。 在肠道免疫调节方面，研究发现黄芪多糖可通过TLR4/NF-κB信号通路改善脾虚水湿不化大鼠的肠道免疫炎症状态，具体表现为黄芪多糖能够调节肠道菌群组成，并可能通过菌群介导的机制抑制TLR4/NF-κB通路过度活化，从而缓解肠道炎症[108]。此外，黄芪多糖对水产动物同样具有免疫增强作用，在半滑舌鳎中的研究表明，饲料中添加黄芪多糖能提高其生长性能，还能增强抗氧化及免疫功能，包括刺激外周血白细胞的免疫活性[109]，这些效应与发酵增效机制中的成分转化和体内协同作用密切相关。 4.2  抗肿瘤 发酵中药在抗肿瘤领域展现出显著优势，其通过微生物转化作用可有效增强药理活性、降低不良反应并提高生物利用度。发酵过程能分解大分子成分释放活性物质，同时产生新型代谢产物，通过多途径协同抑制肿瘤细胞增殖、诱导凋亡及免疫调节功能。 灵芝具有悠久的药用历史和良好的营养价值，具有免疫调节、抗氧化、抗肿瘤等功效。利用益生菌发酵灵芝，可使其活性成分更稳定、达到增效减毒矫味等目的。在探究了鼠李糖乳杆菌发酵灵芝后醇提物的主要作用实验中，利用CCK-8染色、细胞划痕、细胞微球形成和流式细胞等实验，证明了灵芝经鼠李糖乳杆菌发酵后的醇提物比原灵芝醇提物具有更强的肝癌细胞抑制作用，包括促进肿瘤细胞凋亡，抑制细胞的增殖、转移和肝癌细胞干性。其抑制机制为鼠李糖乳杆菌发酵灵芝后的醇提物通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的激活，从而发挥其对肝癌细胞的抑制作用[110]。而在采用灵芝菌对多花黄精进行固态发酵的细胞实验结果显示，灵芝菌发酵品较多花黄精生品对人肝癌HepG2细胞和4T1细胞的增殖抑制效果更好[111]，这些应用直接得益于发酵过程中成分的转化与协同效应。 4.3  肠道微生态调控 发酵中药通过微生物转化作用可显著提升药效成分的生物利用度，同时生成具有生物活性的新型代谢产物，通过多靶点协同作用调节肠道微生态平衡。其作用机制包括以下几方面：直接补充益生菌或促进宿主共生菌增殖；选择性抑制条件致病菌生长；修复受损肠黏膜屏障结构；调控菌群-肠-脑轴信号传导网络。 研究表明，发酵中药所含的益生菌及其代谢产物可有效改善肠道微生态环境。如益生菌发酵制备的六神曲能够显著调节肠道菌群结构，通过调控胃肠激素分泌水平增强胃肠动力，从而改善功能性消化不良并减轻炎症反应[112]。相关体外模拟消化和肠道酵解实验证实，山楂发酵产物中的原花青素在消化道代谢过程中可选择性促进双歧杆菌等有益菌增殖，同时抑制大肠杆菌等条件致病菌生长，进而优化肠道微生态组成，其作用机制与激活腺苷酸活化蛋白激酶/过氧化物酶体增殖物激活受体α信号通路相关，通过增强脂肪酸氧化和抑制脂肪合成关键酶表达，有效减少肝脏脂质沉积[113]。有研究进一步表明，使用四君子汤和发酵四君子汤（四君子汤接种植物乳杆菌）分别治疗由抗生素引起的菌群失调性腹泻小鼠，2组样本中鉴定出121种显著变化的化合物，与四君子汤治疗组相比，发酵四君子汤治疗组有30个化合物明显上调，其中(S)-(−)-2-羟基异己酸和L-蛋氨酸可以改善肠道发育，提高绒毛高度，在改善腹泻小鼠的肠道健康中起到重要作用；4-胍基丁酸和苯乳酸具有抗菌作用，可抑制有害细菌生长繁殖[114]，由此可见发酵四君子汤显示出更好的优势。而在肠黏膜屏障修复方面，发酵中药也表现出独特的调控作用。以黄连素联合双歧杆菌三联活菌预防性治疗急性放射性肠炎的研究为例，双歧杆菌单用即可改善患者临床症状，而与黄连素联用则能进一步增强疗效，黄连素作用机制研究发现，黄连素的主要成分小蘖碱在炎症性肠病中具有镇痛、抗菌和止泻作用，对肠道屏障功能有修复和解痉的作用，并且可以通过调节特定的T细胞有效调控肠道内菌群的平衡[115]，其已被证明具有抗菌、抗炎等作用[116]。这与前述的发酵菌株与中药基质在体内互作是“微生物代谢-成分转化-宿主响应”的连锁过程这一增效机制高度一致。 5  结语与展望 中药发酵技术作为中医药现代化的重要方向，融合了传统经验与现代生物技术的优势。通过微生物的转化作用，发酵中药不仅能增强原有药效、降低毒性，还能产生新的活性成分，在免疫调节、抗肿瘤、肠道微生态调控等领域展现出独特价值。当前研究已证实，发酵过程可通过酶解、生物转化等途径显著提升成分的生物利用度。然而，该领域仍面临工艺标准化不足、作用机制不明等挑战。未来需要借助合成生物学、多组学分析等先进技术，深入解析“菌群-药材-宿主”的互作网络，同时加强临床验证，推动发酵中药在精准医疗和大健康产业中的应用，为中医药创新发展提供新动能。 利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 来  源：吴姝谕，邓露露，蒲  实，周梦圆，谭  睿．发酵中药及其相关技术的研究进展  [J]. 中草药, 2025, 56(23): 8791-8802. END 文章内容仅供思路参考，不代表本刊观点，非中医药专业人员请勿试药 文章来源：中草药杂志社，本草全球转载仅为传播行业信息，不做商业用途。若转载不当，请联系：28331285@163.com删除，感谢原作者的辛劳付出。文中插入广告与本公众号无关。 本草全球服务内容  包括但不限于:  中药新药、经典名方、配方颗粒、中药CMC、美国FDA IND、中药保护品种临床试验申报、中药上市再评价、药物经济学评价、新药研发及中药类注册备案全过程咨询与委托服务;可为有关单位疑难问题提供解决方案与技术支持、开展内训等服务。凡提交至本草全球的疑难问题,均可协助解决。  联系人:田先生 13801667235