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“ 点击蓝字 关注我们 合成致死类药物的定量系统药理模型研究与应用进展 PPS  肖霞 1#，洪峻 1#，边康麒 2，赵宸 1* （1. 南京医科大学药学院，江苏 南京 211166；2. 南京医科大学公共卫生学院，江苏 南京 211166） 赵宸 南京医科大学教授、博士生导师；获2023年度江苏青年五四奖章，2026年度全国新时代青年先锋奖，入选中国科协青年人才托举工程，江苏特聘医学专家，江苏卫生创新团队。美国华盛顿圣路易斯大学学士，约翰霍普金斯医学院博士，主要聚焦疾病-药物研究和临床试验中定量系统药理（QSP）建模与虚拟临床试验技术。长期致力于推动QSP前沿理念在国内的发展与应用，主编首部QSP领域中文专著，多次参与国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）监管课题咨询及药物研发技术指导原则的编写工作。主持及承担国家自然科学基金、创新药物重大专项课题、省科技厅重点项目等10项基金，主导了30余个本土新药的QSP建模与应用项目 （涵盖创新小分子、大分子、细胞与基因治疗等领域），于国内外行业学术会议作QSP专题报告90余次，发表疾病-药物转化建模相关论文近30篇。曾获约翰霍普金斯医学院年度青年研究者奖、美国心脏协会杰出博士学者奖、中国生物医药产业链创新转化联合体 （CBIITA） U45影响力奖等多项荣誉。现任江苏省药学会模型引导药物研发专委会主任委员、CBIITA副秘书长、南京市青科协副会长等职务。 [摘要]合成致死作为一种精准靶向肿瘤细胞的治疗策略，在癌症治疗中已展现出巨大应用潜力。由于合成致死涉及多条修复通路，其药物靶点研究已从聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）扩展至多个新靶点，相关药物已陆续进入关键临床研究阶段。尽管合成致死类药物具有显著的特异性抗癌疗效，但其临床研究仍面临易耐药、血液学毒性等挑战。综述详细总结了合成致死领域多个靶点的作用机制及相关定量系统药理学（quantitative systems pharmacology，QSP）模型研究进展，探讨 QSP 建模通过整合多尺度机制与实验数据，预测合成致死类药物的临床疗效及血液学毒性，从而在临床给药方案设计、剂量优化、联合疗法筛选等方面发挥指导作用，旨在从系统角度精准推动该类药物的临床转化，提升患者临床获益并降低安全性风险。 合成致死作为肿瘤治疗的重要策略，通过靶向DNA 损伤应答 （DNA damage response，DDR） 网络 ， 已 在 同 源 重 组 修 复 缺 陷 （homologous recombination deficiency，HRD） 阳性肿瘤的治疗中显示出显著疗效。然而，合成致死类药物的获得性耐药以及联合疗法中出现的骨髓抑制等毒性问题，仍是当前临床应用和新药研发中亟待解决的关键问题。近年来，基于定量系统药理学 （quantitative systems pharmacology，QSP） 建模方法，通过整合多尺度实验数据与定量模拟分析，为解析合成致死相互作用、优化给药策略及预测药物毒性谱提供了新思路。本综述系统梳理合成致死关键靶点的发现及相关药物研究进展，并重点探讨 QSP 模型在解析药物疗效机制、降低血液学毒性及指导临床转化方面的应用与挑战。 1 合成致死：从遗传现象到靶向治疗策略 1.1 合成致死概述 “合成致死”概念起源于 20 世纪初的果蝇遗传学研究。1922 年，Calvin Bridges 在黑腹果蝇杂交实验中首次观察到这一现象：当 2 条非同源染色体上的隐性突变单独存在时，果蝇个体均可正常存活；但当这 2 个突变同时纯合时，会导致果蝇在胚胎或成虫阶段死亡[1]。1946 年，Dobzhansky 将此类表型正式命名为“合成致死”，并将其定义为：仅当 2 个非等位基因同时发生遗传失活突变时才出现致死表型，任一基因单独突变均不影响个体存活[2]。20 世纪中叶，随着分子生物学和遗传学的快速发展，人们对基因突变在癌症发生中的作用有了更深入的了解。1997 年，Hartwell 和 Dulic 首次提出将合成致死效应应用于癌症治疗的设想[3]。此后，合成致死效应逐渐从模式生物研究拓展至人类疾病领域。2005 年，2 个英国研究团队同时发现了乳腺癌易感基因 （breast cancer susceptibility gene，BRCA） 1/2突变与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 （poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂之间存在合成致死关系，首次将 PARP 抑制剂引入 BRCA 突变肿瘤的治疗，开启了合成致死效应在精准抗癌领域的全新应用阶段[4–5]。 正常细胞在应对 DNA 损伤时，主要依赖多种相互关联的修复途径来维持基因组稳定性，其中包括以 BRCA1/2 为核心的同源重组修复 （homologous recombination，HR） 和由 PARP 介导的碱基切除修复 （base excision repair，BER）[6]。大量研究表明，乳腺癌和卵巢癌与 BRCA1/2 突变密切相关；此外，其他一些癌种的肿瘤细胞也存在 BRCA1/2 突变，并表 现 出 同 源 重 组 修 复 缺 陷 （homologous recom-bination deficiency，HRD）[7–9]。2014 年，美国食品药品监督管理局 （Food and Drug Admini-stration，FDA） 批准首个 PARP 抑制剂 olaparib 用于 BRCA突变型卵巢癌治疗[10]。这一里程碑事件标志着合成致死策略从基础研究成功走向临床应用，并开启了针对合成致死靶点的药物开发热潮。 1.2 DNA 损伤应答网络概述 DDR 网络是细胞维持基因组稳定性的关键机制，其可通过识别和修复 DNA 损伤来防止突变的积累[11–12]。DDR 网络涉及多种修复途径，可根据损伤类型和细胞周期阶段实现协同激活。双链断裂（double-strand break，DSB） 是最严重的 DNA 损伤类型之一，其主要通过 HR、非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ） 和替代末端连接（alternative end joining， Alt-EJ） 3 种 途 径 进 行 修复[13]。HR 属于高保真修复机制，主要发生于 S 期和 G2期，依赖于姐妹染色单体作为修复模板，通过Rad51 蛋白复合体介导，可确保 DNA 序列的准确修复[14]。NHEJ 是 DSB 修复的主要途径，尤其在 G1期和非增殖细胞中起主导作用，主要通过直接连接断裂末端来修复 DSB，但可能会引入小的插入或缺失[15–16]。Alt-EJ 是一种与 NHEJ 相关的修复途径，但两者的作用机制有所不同，Alt-EJ 通常在 NHEJ途径受阻时发挥作用[16]。 单链断裂（single-strand break，SSB）通常由氧化应激或碱基损伤引起，主要通过 BER 和单链断裂修复（single-strand break repair，SSBR）2 种途径进行修复。BER 主要修复小的碱基损伤，如氧化损伤或脱嘌呤/脱嘧啶位点，该修复途径由多种酶参与，包括 DNA 糖基化酶、AP 内切酶和 DNA 聚合酶[17]。SSBR 主要修复由氧化应激或 DNA 损伤剂引起的SSB，其修复过程涉及多种蛋白复合体[18]。细胞周期检验点是 DDR 网络的重要组成部分，通过监测DNA 损伤状态来调节细胞周期进程，确保 DNA 损伤在细胞分裂前完成修复。DNA 发生损伤后，共济失 调 毛 细 血 管 扩 张 和 Rad3 相 关 激 酶 （ataxia telangiectasia and Rad3-related，ATR）会快速磷酸化细 胞 周 期 检 查 点 激 酶 1 （checkpoint kinase 1，CHK1） 的丝氨酸 317 和丝氨酸 345 位点，使其高度活化[19]。活化的 CHK1 会磷酸化多个下游靶点，导致细胞周期停滞，激活 DNA 修复途径，并在DNA 损伤严重时诱导细胞凋亡[20]。WEE1 G2检查点激酶 （WEE1 G2 checkpoint kinase，WEE1） 通路通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶的活性，阻止细胞进入有丝分裂，确保 DNA 损伤修复完成前细胞发生有丝分裂[21]。上述机制能够协同保障细胞在面对DNA 损伤时能有效修复，从而维持基因组稳定性和细胞正常生理功能。近年来，针对 WEE1、ATR 和CHK1 等关键 DDR 通路蛋白的抑制剂，已在部分癌症类型患者中显现出初步临床疗效，进一步证实了DDR 网络在癌症治疗领域的潜在应用价值[22]。 1.3 合成致死类药物临床治疗的挑战 尽管 HRD 作为合成致死重要通路已在肿瘤治疗中展现出巨大潜力，但目前仍存在诸多亟待解决的临床问题。首先，HRD 检测的异质性为精准诊断带来挑战。HRD 状态在不同肿瘤类型、不同患者之间以及同一患者的不同肿瘤部位均存在显著差异，这使得准确识别 HRD 阳性患者变得复杂[23–24]。例如，部分肿瘤初始检测为 HRD 阳性，但在治疗或肿瘤进展过程中可能转变为 HRD 阴性，这种动态变化增加了治疗决策的难度[25–26]。其次，合成致死类药物的耐药机制也日益受到关注。以 PARP 抑制剂为例，BRCA 功能重新激活、复制叉保护等机制均可能导致 PARP 抑制剂耐药，从而限制其长期疗效[27–28]。此外，贫血、中性粒细胞减少和血小板减少等血液学毒性是合成致死类药物治疗期间的常见不良事件[29–30]，这些安全风险可能会导致其停药，并降低与化疗或其他疗法联合使用的可能性。 2 合成致死类药物 2.1 PARP 抑制剂 PARP1/2 抑制剂通过与 PARP 结合形成 PARP-DNA 复合物，抑制 PARP 酶活性，从而阻断 DNA损伤修复，诱导细胞凋亡。该作用机制在具有 HRD特征的肿瘤细胞中表现出显著的合成致死效应。目前，已有多种 PARP1/2 抑制剂获批上市，包括olaparib、 niraparib、 rucaparib、 talazoparib 等[31–32]。Olaparib 是首个获批的 PARP 抑制剂，于 2014 年获FDA 批准用于 BRCA 突变型卵巢癌的治疗[10]。近期研究表明，PARP 抑制剂的临床应用可进一步扩展至非 BRCA 突变的癌症患者群体[33–35]。许多国内药企也已研发多款 PARP 抑制剂并已获批上市，例如pamiparib 和 fluzoparib 已被批准用于治疗卵巢癌，且在开展针对多种实体肿瘤的临床试验[36–37]。 PARP 捕获效能 （PARP-trapping potency） 是衡量 PARP 抑制剂将 PARP1/2 酶“锁”在 DNA 损伤位点、形成稳定 PARP-DNA 复合物并由此产生细胞毒性能力的定量指标[38]。该效能决定了 PARP 抑制剂将 PARP 转化为 DNA 毒性剂的效率，捕获效能越高，对 HRD 肿瘤细胞的合成致死效应越强[39]。例如，talazoparib 以高 PARP 捕获效能著称，每日用药剂量仅为 1 mg，而其他 PARP 捕获效能较低的PARP 抑制剂通常需要数百毫克剂量[40]。尽管高PARP 捕获效能能够增强药效，但也可能增加对骨髓等增殖组织的毒性，从而影响治疗安全性。 目前，已上市的多款非选择性 PARP1/2 抑制剂所引发的血液毒性问题，已成为临床应用中的重要难题。近年来，随着 PARP 抑制剂研发的持续推进，人们对 PARP1 和 PARP2 功能差异的认识也逐步深入 。 PARP1 在 DNA 损 伤 应 答 中 起 主 导 作 用 ，PARP2 的功能则相对次要，但 PARP2 在维持造血干细胞基因组完整性方面发挥至关重要的作用[41–42]。因 此 ， 近 年 来 高 选 择 性 PARP1 抑 制 剂 （如AZD5305） 已成为研发热点。临床前研究显示，AZD5305 是一种强效的选择性 PARP1 捕获剂，即使在高浓度条件下也未检测到 PARP2 的捕获作用；相比之下，olaparib、niraparib 和 talazoparib 在相似浓度下均会诱导 PARP1 和 PARP2 的捕获[43]，提示AZD5305 在临床毒性方面可能具有潜在优势。 2.2 ATR 抑制剂 ATR 信号通路的关键功能之一是调节 DNA 损伤后的 G2/M 细胞周期检查点。DNA 损伤发生后，ATR 通过磷酸化 CHK1，激活其激酶活性，进而调控细胞周期进程及 DNA 修复[44]。然而，当 ATR 被抑制时，基因组中会出现大量单链 DNA，导致复制叉大规模崩塌，进而引发细胞死亡，即所谓的“复制灾难”。同时，由于 ATR 信号通路被抑制，功能性检查点缺失，细胞会过早进入有丝分裂，导致DNA 损伤加剧，从而引发有丝分裂灾难 （mitotic catastrophe，MC）[45–46]。 值得注意的是，ATR 在多数肿瘤细胞中的功能比在正常细胞中更为关键。这主要是因为肿瘤细胞常携带已激活的致癌基因，这些基因破坏了正常的细胞周期调控机制，使得肿瘤细胞更加依赖 ATR 信号通路[47–48]。因此，ATR 作为一种极具潜力的抗肿瘤靶点，受到广泛关注。目前，多款 ATR 抑制剂正处于研发阶段，部分药物已进入临床试验阶段[49–50]。Ceralasertib （AZD6738） 是由阿斯利康开发的一种口服、高选择性 ATR 抑制剂，目前正在进行多项临床试验以评估其在多种类型肿瘤中的安全性和有效性[51–52]。 2.3 CHK 抑制剂 CHK 抑制剂因能够增强放疗和化疗效果而在癌症治疗中受到广泛关注[53]。CHK1 和 CHK2 是 2 种主要的检查点激酶，在细胞周期调控特别是 DNA损伤响应过程中发挥关键作用[54]。CHK1 主要负责在 DNA 损伤时抑制细胞进入有丝分裂，CHK2 则在G1/S 和 G2/M 检查点中发挥作用[55]。CHK 抑制剂通过抑制上述检查点信号通路，阻止癌细胞在 DNA损伤后进行修复，最终导致细胞死亡。在 CHK 类抑制剂中，CHK1 是目前的主要研究靶点。 目前，进入临床研究的 CHK 抑制剂主要包括prexasertib、SRA737、AZD7762、MK-8776 等[56–59]。其中，prexasertib （LY2606368） 的研究进展较为突出。一项针对 BRCA 野生型高级别浆液性卵巢癌患者的Ⅱ期临床试验结果证实，prexasertib 具有抗肿瘤活性和可接受的安全性；对于 BRCA 突变型患者，prexasertib 单药或与 olaparib 联用的研究也已进入Ⅰ期临床研究阶段[60]。此外，近期临床研究结果显示，prexasertib 与伊立替康联用治疗复发/难治性促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤患者的客观缓解率可达 32% [61]。SRA737 是一种高选择性口服 CHK1 抑制剂，临床前研究表明，其对 PARP 抑制剂耐药的BRCA 突变及 CCNE1 扩增型卵巢癌模型具有显著抗肿瘤活性，并能延长荷瘤动物的生存期，为该药物在特定分子分型患者中的后续临床开发提供了依据[62]。一项 AZD7762 与吉西他滨联用的 I 期临床试验结果显示，尽管在部分晚期实体瘤患者中观察到抗肿瘤活性，但出现了不可预测的剂量限制性心脏毒性；其与吉西他滨（1 000 mg‧m-2）联用时的最大耐受剂量被确定为 30 mg，最终因心脏毒性问题，AZD7762 的临床开发被迫终止[63]。 2.4 USP1, POLQ, DNA-PKcs 抑制剂 随着对合成致死治疗机制的深入研究，泛素特异性蛋白酶 1（ubiquitin-specific peptidase 1，USP1）、DNA 聚合酶 θ （polymerase theta，POLQ） 和 DNA依赖性蛋白激酶催化亚基 （DNA-dependent protein kinase catalytic subunit，DNA-PKcs） 抑制剂作为新兴潜力靶点逐渐成为领域内的研究热点[64]。 USP1 是一种去泛素化酶，在 DNA 损伤修复过程中发挥重要作用。USP1 通过去除泛素修饰，可调控同源重组修复过程中 DNA 修复蛋白的稳定性。USP1 抑制剂通过干扰 DNA 修复机制，增强肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性。研究表明，多款 USP1抑制剂已在临床前研究中显示出抗肿瘤活性，部分药物已进入Ⅰ期临床试验阶段[65]。 POLQ 是一种 DNA 合成酶，主要参与 DNA 断裂修复。POLQ 抑制剂通过阻断该修复途径，可增强癌细胞对其他 DNA 损伤修复机制的依赖。POLQ在卵巢癌、乳腺癌等多种癌症中呈过表达，因此靶向 POLQ 有望成为特定类型癌症的潜在治疗新策略。近期研究表明，POLQ 抑制剂与其他 DNA 损伤修复抑制剂联用能显著提高疗效，且对 BRCA1/2 缺陷型肿瘤细胞具有特异性杀伤作用[66]。 DNA-PKcs 是非同源末端连接修复通路的关键酶，在 DNA 双链断裂修复过程中发挥重要作用[67]。DNA-PKcs 抑制剂通过抑制该通路，增加肿瘤细胞内 DNA 损伤的积累，促进细胞死亡。目前已有DNA-PKcs 抑制剂 （如 NU7441） 进入临床试验阶段，并展现出良好的治疗潜力。初步临床结果表明，DNA-PKcs 抑制剂能增强放疗效果，且与其他 DNA修复抑制剂联用可能产生协同抗肿瘤作用[68]。 2.5 合成致死类药物的血液学毒性 在合成致死策略下，该疗法尽管能有效诱导肿瘤细胞死亡，也难以避免对正常高增殖细胞产生影响，造血系统尤为显著。正常造血干细胞增殖活跃，并高度依赖 DNA 损伤修复机制。当合成致死疗法靶向关键修复通路时，这些细胞可能因修复受阻而发生 DNA 损伤积累，最终诱导细胞凋亡[69]。因此，血液学毒性成为此类药物研发中的核心安全性问题[70]，其主要临床表现为骨髓抑制，包括贫血、白细胞减少和血小板减少等（见表 1）。 3 QSP 模型引导的合成致死类药物临床转化 3.1 探索合成致死类药物疗效的 QSP 模型 考虑到合成致死类药物作用通路的复杂性及潜在的血液毒性风险，该领域药物研发需引入新的系统方法，在保证合成致死类药物抗肿瘤活性的同时，优化疗效与毒性的平衡，从而提升该类药物的临床可用性与安全性。QSP 建模是一种新兴的药理学研究方法，其整合系统生物学和定量药理学的研究手段，通过构建数学模型定量分析药物与生物系统之间的动态相互作用[87]。QSP 模型能够整合从分子、细胞、组织、器官到整个人体的多尺度生理病理调控事件，从而系统性地描述和预测药物的临床疗效和毒性。近年来，QSP 模型已在全球前沿新药研发中发挥了重要作用[88–91]。 在抗肿瘤药物的临床试验设计中，传统的经验型药理模型通常基于药物已知量-效关系预测临床研究的用药剂量。然而，在合成致死类药物联用治疗等复杂临床场景中，经验型模型往往难以充分解析不同靶点药物之间的动态交互关系，也无法有效揭示联合用药中合成致死效应的协同机制与疗效基础。相比之下，QSP 模型通过整合系统层面的病理和药理机制，能够更精准地刻画合成致死通路中的多靶点协同效应与联合疗效（见表 2）。 Checkley 等[92]构建了一种机制性数学模型，用于指导 ATR 抑制剂 ceralasertib 的临床剂量选择和给药方案设计。该模型整合了细胞周期模块和肿瘤结构模块，能够描述肿瘤细胞在活性增殖的肿瘤外壳和惰性增殖的肿瘤内核之间的转移过程。具体而言，活性增殖外壳中的肿瘤细胞能够进行细胞周期进程（G1-S-G1/M 期），并在此过程中产生 DNA 损伤细胞；内核中的细胞则处于细胞周期停滞状态。当给予 ceralasertib 时，它通过抑制 DNA 损伤的修复，促进细胞死亡，从而耗竭活性增殖的肿瘤外壳。随后，来自惰性内核的肿瘤细胞会取代外壳中的肿瘤细胞，导致肿瘤总体积的缩小。整合后的 QSP 模型成功再现了小鼠异种移植瘤实验模型中不同给药方案下的肿瘤生长变化等数据。该模型进一步预测了ceralasertib 单药治疗的临床疗效以及在不同剂量下与放疗联合用药的疗效，并通过肿瘤体积模拟确定了潜在临床有效剂量，从而为该药物的临床剂量选择提供科学依据。 在合成致死类药物治疗中，肿瘤患者对同一治疗方案的应答可能呈现高度异质性，并呈动态演变特征。部分患者可能存在原发耐药，另有部分患者在初始治疗缓解后可能出现获得性耐药，最终导致疾病进展。为应对此类挑战，联合治疗策略已成为当前研究的热点[98]。目前已有多项临床试验评估了合成致死类药物联用方案 （如 PARP 抑制剂与 ATR抑制剂联用）的治疗潜力[99–100]。 Pugh 等[93]探 究 了 ATR 抑 制 剂 ceralasertib 和PARP 抑制剂 olaparib 在 ATM 缺失型肿瘤细胞中的联合作用。相较于 Checkley 等[92]开发的模型，此模型在结构上更为简化，仅通过细胞周期模块描述肿瘤细胞的增殖情况而未包含详细的肿瘤结构信息。此 外 ， 该 模 型 描 述 了 2 种 药 物 的 作 用 机 制 ：ceralasertib 不仅抑制 S 期损伤细胞的修复，还加速G2/M 期损伤细胞的死亡；olaparib 则促进 G1期细胞损伤并抑制 G2期损伤细胞的修复。研究人员利用体外细胞毒性实验数据对模型参数进行校准，以预测不同剂量下联合用药的体外疗效，并证实联合效果优于单药加和，提示两药具有潜在协同作用。模型分析进一步表明，将 olaparib 剂量提高至 5 μmol‧L-1并固定 ceralasertib 剂量为 0.3 μmol‧L-1，可使细胞活性降低至初始水平的 10%，显著增强抗肿瘤药效。该研究为低剂量短程联合用药方案提供了理论依据，表明数学机制性模型可提前筛选最优剂量组合，降低实验成本，后续还可将模型预测扩展至体内层面以指导临床给药方案设计。 Villette 等[94]也构建了一种临床前 QSP 模型，旨在指导 DDR 联合疗法 （PARP 抑制剂和 ATR 抑制剂） 的转化研究。该模型采用 PARP 抑制剂rucaparib 和 talazoparib 及 ATR 抑制剂 gartisertib 的临床前动物体内数据校准模型参数，成功描述了rucaparib 和 talazoparib 的 单 药 治 疗 效 果 及 与gartisertib 的联用治疗效果。该模型的药效学部分主要由细胞周期模块和 DDR 模块组成。其中，DDR模 块 详 细 刻 画 了 2 种 DNA 损 伤 类 型 （SSB 和DSB），并假设每种损伤均存在 2 条平行的修复途径：2 条由 PARP 介导，另 2 条由 ATR 介导。该模型成功重现了不同实验组 （包括 BRCA 突变、HRD阳性或阴性） 在单药和联合治疗下的小鼠体内肿瘤生长抑制数据，并揭示了在致病机制驱动基础上，无需引入额外的“协同因子”，即可自然产生联合用药的协同效应。此外，该模型还成功预测了 PARP抑制剂与 ATR 抑制剂联用在间歇给药方案下的疗效，证明该联合用药方案在间歇给药时仍具有抗肿瘤能力。该 QSP 模型框架为未来 DDR 靶向治疗的机制研究及临床试验设计 （如临床剂量优化和给药策略设计）提供了高效的高通量模拟工具。 3.2 使用 QSP 模型描述合成致死类药物引起的血液学毒性 合成致死类药物通常伴随一定程度的血液学毒性，主要源于对其 DNA 修复或细胞周期通路的靶向作用，从而影响正常造血系统中依赖上述通路维持基因组稳定性的细胞功能。造血系统细胞的动态变化受复杂的增殖分化网络及细胞因子调控，当关键通路被抑制时，处于增殖期的细胞尤其易受损[101–102]。为定量解析这一过程，QSP 模型可为血液学毒性的机制研究与临床风险预测提供重要依据，通过分析药物对造血系统的时序性影响，支持血液学毒性风险评估与给药策略优化。鉴于合成致死类药物血液学毒性预测模型的框架总体与文献中化疗药物血液学毒性研究所使用的模型框架类似，下文将基于该框架展开论述。 Friberg 模型是血液学毒性研究中较为经典且应用广泛的定量药理模型，其核心包括 3 个组成部分：细胞增殖、细胞迁移 （从骨髓至外周血的传导） 以及负反馈调节[95]。该模型参数主要分为两大类：一类是描述人体造血系统固有特性的系统参数 （包括基线细胞计数、平均成熟时间和反馈强度），另一类是反映药物毒性强度的药物参数 （如药效强度或半效浓度）。在模型构建过程中，研究人员首先基于多西他赛、紫杉醇和依托泊苷的临床数据 （共 1 000余例患者，近 5 000 个观测点） 进行模型开发和参数估计。随后，利用 2'-脱氧-2'-亚甲基胞苷、伊立替康和长春氟宁的独立数据集 （共 200 余例患者，1 700 余个观测点）对模型的预测性能进行验证。总体而言，该模型对不同化疗药物引起的中性粒细胞和白细胞动态变化过程具有良好的描述潜力，在简化复杂生理机制的同时保持较好的预测准确性，已成为评估化疗药物和血液学毒性药物骨髓抑制效应的经典框架[101–103]，由于其机制的可迁移性，该模型也被多次应用于合成致死类药物的血液学毒性预测。 在 Friberg 模型基础上，Ho 等[96]进一步将粒细胞 集 落 刺 激 因 子 （granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF） 信号通路及中性粒细胞边缘池纳入定量模型预测体系。该研究构建了从中性粒细胞凋亡驱动白介素 23 产生，经 T 细胞活化、白介素 17释放，最终促使基质细胞分泌 G-CSF 的信号通路，从而实现对内源性 G-CSF 调控机制的动态模拟。同时，该模型引入与细胞循环池处于动态平衡的边缘池，用以描述炎症状态下中性粒细胞自血管壁储备快速动员入血的生理过程，弥补了原模型在急性炎症响应描述方面的不足。在模型构建方法上，研究人员首先基于稳态水平确定基础生理参数，结合 G-CSF 外源给药数据校准其药动学‑药效学关系，再分别利用脂多糖刺激实验数据与多西他赛化疗临床数据，对炎症快速响应模块与化疗骨髓抑制模块进行针对性参数估计。该模型在统一框架下实现了对炎症 （快速） 与化疗 （慢速） 2 种不同时间尺度所引起中性粒细胞动态响应的机制性描述，同时也为其他血液学细胞毒性预测提供一定参考。 Friberg 模型与 Ho 模型分别代表了血液学毒性建模研究的不同发展阶段。Friberg 模型凭借其参数精简、可迁移性强的特点，已在临床前至临床转化阶段的药物毒性比较与剂量优化中得到广泛应用。然而，该模型对生理机制的简化处理也使其存在一定局限。在此背景下，Ho 模型通过引入 G-CSF 信号通路及中性粒细胞边缘池动态，显著提升了模型的生理相关性及预测广度。然而，Ho 模型结构复杂，参数校准难度较高，计算成本也相应增加，这在一定程度上限制了其在数据稀疏的早期研究中的应用。未来，该领域模型的优化方向将主要集中于2 个方面：一是在维持模型机制完整性的基础上，通过模块化设计 （如区分基础造血模块与炎症响应模块） 提升模型的灵活性与可解释性；二是进一步整合多组学数据（如不同细胞亚群的动态信息），以提高模型参数精度与个体化预测能力。 此外，Wilson 等[97]基于体外多谱系造血实验构建了 QSP 模型，以解析药物对不同造血谱系的特异性作用机制。研究人员首先利用人源 CD34+造血干细胞在无药条件下的增殖-分化动力学数据，建立了包含 13 个细胞群体的造血系统基准模型。随后，通过测试 51 种化合物在多谱系毒性实验中的浓度-效应数据，采用反卷积分析方法将观测到的整体细胞毒性效应分解为针对各细胞谱系的特异性机制参数。基于模型，研究人员将药物效应区分为抗增殖与细胞杀伤 2 种机制，实现了对药物作用模式的精确量化。模型通过主成分分析成功区分不同作用机制的化合物类别，并在已知机制的参考药物上验证了其预测准确性。该 QSP 模型研究为早期候选化合物的骨髓抑制风险评估提供了新的思路，并增强了模型引导体外-体内毒性外推的可解释性。 4 结语与展望 合成致死策略在癌症治疗中具有重要意义，但其机制网络极为复杂，涉及多种细胞通路和补偿机制。细胞在面临基因突变或 DNA 损伤时，会启动一系列修复机制以维持基因组稳定性。然而，当主要修复通路受阻时，细胞可激活替代通路，如跨损伤合成 （translesion synthesis，TLS）、Alt-EJ 和单链退火等修复通路[103–105]。此类替代通路虽效率较低，但可部分补偿主要通路的功能，从而维持细胞生存。此外，细胞内信号传导网络也会在基因突变后重新调整，以适应新的生理状态。例如，已有研究发现在 DNA 损伤存在的情况下，蛋白激酶 B （protein kinase B，PKB，又称 AKT） 和细胞外调节蛋白激酶 （extracellular regulated protein kinase，ERK） 等通路的激活仍可促进细胞存活[106]。因此，合成致死领域的 QSP 模型需根据研究目的，持续整合新兴的旁路通路激活机制和治疗靶点，以增强模型对复杂系统中新药联用策略的综合预测能力。 笔者团队已围绕合成致死类药物的多个主要靶点 （包括 PARP、USP1、POLQ、WEE1、CHK1、ATR、DNA-PKcs） 构建了一个整合药物 PK、细胞周期多点调控、DNA 损伤应答信号通路及血液学毒性的机制性 QSP 模型平台，旨在指导该领域候选新药的临床转化研发。该模型平台可同时描述多靶点治疗机制，系统刻画单药及药物联用方案下细胞周期与 DNA 损伤通路之间的协同或拮抗作用，进而从机制层面揭示不同作用靶点与给药策略对抗肿瘤治疗疗效与血液学安全性的影响。通过基于 QSP 模型的虚拟患者构建和虚拟临床试验分析，研究人员可运用模型探索候选新药的临床剂量-反应关系，分析不同谱系血细胞对药物诱导毒性的差异，推荐临床初始剂量、剂量递增方案（包括最大耐受剂量/最优生物学剂量的确定） 以及Ⅱ/Ⅲ期扩展剂量，并为候选药物及其组合的安全性评估、优先级排序及临床剂量优化 （包括间歇给药方案设计） 提供量化决策依据和监管审评支撑。值得注意的是，在运用QSP 模型进行临床模拟时需全面考虑小分子合成致死药物及其组合因个体代谢差异导致的临床疗效和毒性差异，并需结合研究目标考虑用药过程中的潜在耐药机制，从而实现对合成致死类药物疗效持久性的更准确预测。总体而言，合成致死类药物的QSP 模型平台及相关虚拟临床试验分析可在提升新药临床试验效率的同时，降低受试者安全风险，并为合成致死类药物的临床开发与审评决策提供可解释、可量化的科学支撑。 参考文献： [1]Dobzhansky T. 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2026年8月4日，Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering（IF 26.3）上线了一篇论文：XunZi, an AI biologist, reveals disease-modifying targets。一个由中国团队搭建的AI系统，在帕金森病里自主提出了新的"疾病修饰靶点"假说，并且拿出了湿实验验证。 这不是又一篇蹭AI热度的水文，它戳中了药物研发整个价值链上最贵、最稀缺的那个洞——靶点到底对不对。但我也必须泼一盆冷水：市场会因为"Nature+AI"这八个字过度兴奋，而真正的钱在"平台"里，不在CHK2这一个靶点上。 一、正方：为什么我说它是真突破 第一，它攻的是最难的环节，不是最容易炫技的环节。 过去五年"AI制药"的聚光灯几乎全打在下游——已知靶点，让AI去生成分子、优化亲和力。这条线已经卷成红海，生成式化学的demo满天飞。但药物失败的头号原因根本不在分子，而在更上游：靶点本身就不成立。行业里有过一个被反复引用的估算——后期临床失败里，大约四到五成是"效力不足"，而效力不足的根因往往指向靶点本身无效或用错了人群。一个错了的靶点，后面十亿美金都是打水漂。XunZi 直接去生成"带机制解释的靶点假说"，等于把刀插进了行业最痛的地方，而不是在下游锦上添花。 第二，它解决了AI的两大原罪：黑箱 + 幻觉。 现有的多模态基础模型（CLIP、Sora那一类）推理是黑箱，给结论不给理由；大语言模型（GPT那一类）又会一本正经地胡说八道。XunZi 的架构是"左右脑协同"：左脑是LLM逻辑推理模块，负责从文献里抽逻辑、做因果推演；右脑是图卷积网络（GCN）多模态数据融合模块，负责把转录组、蛋白组、单细胞这些组学数据压成可计算的结构。两者合起来，输出的是"为什么这个靶点和这个病有关"，而不只是一个打分。可解释，意味着可被湿实验证伪——这才是科学，不是占卜。对比纯LLM agent，它把"数据证据"硬接进了推理链，这是实质性的架构差异，不是换皮。 第三，规模和方法论是真的硬。 它在 2440万篇出版物 + 613.6 TB 多源数据上训练，覆盖 21,008 个人类基因、5,850 种疾病，在准确性和可解释性两个维度上都优于现有方法。这种"把人类累积的知识+数据整体喂进去再吐出假说"的范式，是人类生物学家靠认知带宽做不到的——一个人一辈子读不完2440万篇文献，但靶点假说恰恰需要从这2440万篇里做跨疾病的薄弱信号拼接。 第四，它真的找到了东西，而且能闭环验证。 在帕金森病里，XunZi 鉴定出 CHK2 和 IRAK4 两个激酶的异常激活；团队用药物或基因手段抑制 Chk2，成功挽救了PD小鼠模型的多巴胺能神经元丢失和运动功能障碍。注意，这不是"AI说有个靶点"，而是"AI提假说→湿实验证伪/证实"跑通了。论文还证明这套打法在非小细胞肺癌里同样通用。一个系统能跨疾病复用，说明它学到的是方法，不是记住了答案。 第五，中国团队在这条最前沿的线上不再缺席。 Google 的 AI Co-Scientist 在2025年2月开了"AI科学家"的头，当时很多人觉得这事儿美国人领先一个身位。XunZi 把同一类范式推上了 Nature 子刊，而且和国内已经商业化的靶点发现平台（比如英矽智能的 PandaOmics）形成了呼应——学术和产业的叙事开始合流，这对国内AI4S的估值语境是实打实的加分。 第六，它自带数据飞轮，越用越聪明。 靶点引擎最值钱的地方不是一次命中，而是闭环：AI提假说→湿实验验证→结果回流模型。每一次验证都在给模型喂"什么是对的、什么是错的"标签，下一轮假说的质量就更高。这和分子生成模型最大的区别是——分子生成拼的是算力，靶点引擎拼的是"验证数据的复利"。谁先积累起大规模的验证数据，谁的护城河就不再是算法，而是数据本身。这也解释了为什么头部平台都拼命绑湿实验：它们要的不是一篇论文，而是一台持续产出自证数据的机器。 二、反方：为什么我劝你别急着欢呼 第一，CHK2 不是"新生物学"，是"新场景"。 CHK2 是个老牌激酶，针对它的抑制剂在肿瘤领域早就被折腾过——礼来的 prexasertib（LY2606368）就在癌症试验里跑过，SRA737 等项目则已中止。XunZi 真正的贡献，是把一个已知靶点重新定位到帕金森病、并给出"疾病修饰"的假说。价值在"重新定位"这个动作，不在靶点的新颖性。很多媒体标题写成"AI发现全新靶点"，这是夸大了。反过来说，CHK2 抑制剂的人体安全性数据在肿瘤里已有积累，这反而让"重定位"在成药性上更可信——但它仍不是从零发现的分子。 第二，验证只在小鼠身上。 多巴胺能神经元挽救发生在PD小鼠模型里。从老鼠到人，中间隔着临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，隔着物种差异、安全性、剂量窗。Nature 子刊证明的是"科学上值得追"，不是"临床上能成"。把小鼠数据直接折算成投资确定性，是这一行最常见的致命错误。更不要忘了，PD领域过去无数"疾病修饰"的豪言（GDNF、各类神经保护剂）大多倒在了临床，能在人体真正改写疾病进程的分子屈指可数。 第三，"2440万篇文献"是语料规模，不是智能水平。 规模大不等于假说质量高。关键指标从来不是它读了多少文献，而是它生成的100个假说里，有几个能被湿实验证伪、又有几个站得住。目前论文给的是 case-by-case 的漂亮结果，还没有大规模"假说→验证"的命中率统计。没有命中率，就无法区分"真会找靶点"和"运气好蒙中两个"。 第四，幻觉风险没有被消灭，只是被降低了。 LLM 的逻辑推理模块依然可能产生"看似合理、实则错误"的机制链；GCN 融合再多模态，垃圾进还是垃圾出。"可解释"降低了不可信度，但没消除。一旦假说链条里某一环是幻觉，后面全部推倒重来。可解释性只是让你更容易发现幻觉，并不意味着不会幻觉。 第五，翻译鸿沟才是真正的护城河天敌。 论文到药物之间，隔着靶点确证、先导优化、毒理、IND、临床。学术工具大多停在第一公里就交卷了。能写 Nature 的系统和能卖药的系统，是两套完全不同的能力——前者比聪明，后者比工程化、比监管博弈、比资本耐力。 第六，"可解释"是有代价的。 把LLM推理和GCN融合接进推理链，意味着推理更重、更慢、也更贵。613.6 TB 多源数据里混着大量噪声标签和批次效应，GCN 再能融合，也融合不干净脏数据。可解释性帮你更快发现错误，但也意味着你要为每一个假说的可解释性付出算力和工程成本——在真实药物研发的节奏里，这往往是落地的隐形门槛，论文里不会写，产业里绕不开。 三、全球AI科学家竞赛：Google 开头，中国追上 把视野拉到全球，这条线其实已经跑了快两年。2025年2月，Google 推出 AI Co-Scientist，一个多智能体系统，能读文献、生成研究提案，曾协助斯坦福团队设计出天花疫苗候选。它强在"Proposal 生成"，弱在离湿实验验证仍有距离。XunZi 的不同在于：它的产出不是一个研究计划，而是一个可被实验检验的靶点假说，并且团队自己补上了验证环节。换句话说，Google 证明AI能"写本子"，XunZi 往前多走了一步——证明ai能"给答案还能验"。 这条赛道上还有一类玩家是商业化的靶点发现平台，最典型的是英矽智能的 PandaOmics——它也是从文献和组学里挖靶点，并且已经支撑了多个进入临床的管线（包括那款走到III期的肺纤维化药物）。XunZi 是学术侧把方法论推到顶刊，PandaOmics 是产业侧把方法论变成管线。两者互为印证：靶点发现的AI化，已经从概念变成了可复现的工程。 四、我的判断 把正反两方摊开后，我的立场很清楚： 范式是真的，而且是被市场低估的方向。 靶点发现是药物研发价值链最上游、最贵、最稀缺的环节。谁能掌握一个"可证伪的靶点引擎"，谁就相当于拥有了一台管线的印钞机——不是印钱，是印"值得推进的候选方向"。这一点的战略价值，远高于又多一个分子生成模型。分子生成模型解决的是"已知靶点怎么造分子"，而靶点引擎解决的是"该不该做这个药"，后者才是研发确定性的源头。为什么是现在才跑通？因为三件事终于同时成熟：大语言模型的推理能力、多组学数据的可计算化、以及自动化湿实验平台的成本下降。三者合流，才让"提假说—验假说"的闭环第一次在工程上可行。XunZi 踩中的正是这个时点，而不是它比前人聪明多少。 但投资上必须分清"论文价值"和"商业价值"。 XunZi 是学术产出，它不直接对应一个你可以买的公司。真正值得下注的，是把这类能力产品化、并且能持续产出临床前候选（PCC）的平台型公司——PandaOmics 那一类的、BenevolentAI 那一类的、以及国内"生命世界模型"那一类的。押论文是押热闹，押平台是押现金流。 给市场三句话： 别为"Nature+AI"这八个字付溢价，要为"假说→湿实验命中率"这个指标付溢价。前者是流量，后者才是壁垒。CHK2-for-PD 是早期的早期，把它当期权看，别当门票看。中国 AI4S 在"AI科学家"这条线上已经能和 Google 同台竞技，这对国内靶点发现平台的估值叙事，是实打实的加分，不是嘴炮。 五、钱到底该押在哪儿 落到操作层面，我给你几条具体判断： 对 AI4S 平台估值： XunZi 强化了"靶点发现"这一最上游环节的商业叙事。它验证的能力，和英矽智能 PandaOmics、哲源科技"生命世界模型"是同一类东西。这意味着，市场给这类公司估值时，"靶点引擎"这一项应该被单独拎出来定价，而不是混在"AI制药概念"里打折卖。一个可复现的靶点引擎，本质是"管线工厂"，它的价值不该按单管线贴现，而该按"每年能产出多少个可验证假说"来估。具体地看可比公司：英矽智能的 PandaOmics 是私有资产，但其平台能力已被写进英矽智能整体估值；BenevolentAI（伦敦证交所：BAI）是把靶点发现平台化的上市公司样本；国内的哲源科技刚完成近2亿元A2轮，主打"生命世界模型"，本质也是同一类靶点/疾病引擎。它们的共同点是：市场给的不再是"某个管线的NPV"，而是"每年能稳定产出多少个可验证假说"的平台对价。这类公司的估值锚，正在从资产贴现切换到"研发确定性溢价"。 对神经退行赛道： CHK2 / IRAK4 重定位提供了"疾病修饰"的新假说。但当下它只是假说，相关标的（如果有的话）只值一个看涨期权，不值任何确定性溢价。现在的 PD 药物全在治症状，谁先证明"疾病修饰"，谁就是下一个百亿美元分子——但证明的代价是十年临床，不是一篇论文。别把小鼠里的一次神经元挽救，提前折现成十亿市值。 对 Biotech 尽调方法论： 把"AI co-scientist"写进你的投决清单。当一家公司的管线源头能展示"AI生成的靶点假说 + 湿实验回溯验证"的闭环，它的研发确定性溢价就应该被重新定价。未来三年，区分好公司和讲故事公司的，往往是这一条——你能说清你的靶点为什么是对的，你就比同行便宜一半的试错成本。 对"卖铲人"的再认识： 靶点引擎的最佳商业模式，往往不是自己扛临床，而是把靶点授权给药企、收首付+里程碑+销售分成。这把最贵的临床风险转移出去，同时保留价值捕获。看懂这一点，你才会明白为什么平台型AI4S公司的估值逻辑更接近"授权机器"，而不是"Biotech"。PandaOmics 就是把靶点授权给多家药企、靠授权费养平台的样本——它自己不下场做全临床，却在每个被授权的管线上留了份子。这种"不持有资产、却处处有股权"的结构，正是平台型公司最性感的地方，也是传统Biotech估值模型算不出溢价的原因。 一个指标，决定这条赛道谁活下来： 未来评判任何"AI生物学家"，只看一个数——假说→湿实验验证的命中率。论文再漂亮，命中率低就是玩具；命中率高，哪怕不出Nature，也是印钞机。XunZi 现在给出了漂亮的 case，但还没给出这个率的统计。这恰恰是它下一步、也是所有同类玩家必须补的功课。谁先公布大规模、可审计的命中率，谁就先拿到"平台"的定价权。