Hyponatremia is a common electrolyte imbalance which often results from hormonal disregulation. The study aims to investigate whether the apelin hormone, which plays a role in regulating salt and water balance in the body, can be used to treat hyponatremia.
The study will involve healthy volunteers who will be given a medication that causes their bodies to retain water, thus inducing a temporary hyponatremia state. The researchers will measure the volunteers' blood and urine electrolyte levels to see how these are influenced by apelin administration. As comparison, the same measurements will be done in volunteers dosed with placebo instead of apelin.
The researchers believe that apelin may be able to help to correct hyponatremia by increasing urine output. If the study focused in the healthy volunteers population is successful, the investigators will assess the effect of apelin administration in patients with chronic hyponatremia.
The study's hypothesis is that intravenous apelin will increase urinary excretion and sodium levels in healthy participants with artificially induced hyponatremia.

开始日期2024-03-01

申办/合作机构-

NCT03449251

/ Unknown status临床2期IIT

A Series of Pilot Studies to Evaluate the Haemodynamic and Metabolic Effects of Apelin and Relaxin in Healthy Humans, Subjects With Increased Weight and Patients With Type 2 Diabetes Mellitus

Type two diabetes mellitus (T2DM) is a common, long term metabolic disorder characterised by hyperglycaemia (high blood glucose) resulting from insulin resistance and relative insulin insufficiency. The risk of developing insulin resistance and subsequently T2DM is increased by being overweight and also through a sedentary lifestyle. As the onset can be gradual, physiological damage may have occurred prior to diagnosis. Diabetes is associated with the development of microvascular complications (diabetic nephropathy, neuropathy, and retinopathy), and macrovascular complications (coronary artery disease, peripheral arterial disease, and stroke). While there are many treatments available for T2DM, these complications may still arise, leading to significant morbidity and mortality. There is therefore an urgent need to identify novel signalling pathways that may contribute to the development of diabetes related complications. The identification of these pathways may ultimately lead to the development of new therapies targeting better blood glucose control and preventing these subsequent complications.
Both animal and human studies have indicated that two endogenous peptides, apelin and relaxin both act as vasodilators in the human cardiovascular system and could also have beneficial action in T2DM. Therefore, we aim to carry out experimental medicine studies to test this hypothesis, and explore the signalling pathway in the human vascular system.

开始日期2018-03-28

申办/合作机构

Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust

[+3]

NCT02724566

/ Completed临床1期IIT

Influence of Apelin on Insulin Sensitivity in Type 2 Diabetic Volunteers

Preclinical studies have demonstrated in mouse models that (PYR1)-apelin-13 exerts a glucose-regulating action in vivo. The (PYR1)-apelin-13 effect on insulin sensitivity in healthy overweighed volunteers has been previously assessed in a phase I clinical trial (APELINS study; NCT02033473). The APELINS-2 clinical trial aims to expand the initial proof of concept to the population targeted by future innovative insulin-sensitizing therapies: patients living with type 2 diabetes.

开始日期2016-05-01

申办/合作机构

Toulouse University Hospital

[+1]

100 项与爱帕琳肽相关的临床结果

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100 项与爱帕琳肽相关的转化医学

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100 项与爱帕琳肽相关的专利（医药）

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845

项与爱帕琳肽相关的文献（医药）

2026-06-01·DIABETES OBESITY & METABOLISM

Unimolecular GLP ‐1/Apelin Hybrid Peptides Cause Prominent Appetite Suppression, as Well as Enhancing Insulin Secretion, Beta‐Cell Survival and Glycaemic Regulation

Article

作者: Palmer, Ethan S. ; O'Harte, Finbarr P. M. ; Irwin, Nigel ; Krason‐Kidzinska, Elzbieta ; Sridhar, Ananyaa ; Craig, Sarah L.

ABSTRACT:

Aim:

To characterise the metabolic benefits of a GLP‐1/apelin hybrid peptide, namely exendin‐4‐linker‐apelin (ELA), and associated acylated forms, including ELA‐Lys 12 (γGluPal), ELA‐Lys 27 (γGluPal) and ELA‐Lys 38 (γGluPal).

Methods:

Concentration‐ and receptor‐dependent effects of the peptides on insulin secretion and beta‐cell turnover were investigated using in vitro systems. Subsequent analyses included assessment of food intake and glucose tolerance in normal mice and rats, as well as high‐fat‐fed (HFF) mice.

Results:

Enzymatic stability of all ELA peptides was initially confirmed in murine plasma. All peptides significantly augmented insulin secretion from BRIN‐BD11 cells and isolated islets, linked to engagement of both GLP‐1 and apelin receptors, with ELA, ELA‐Lys 12 (γGluPal) and ELA‐Lys 38 (γGluPal) being particularly effective. These hybrid peptides also enhanced beta‐cell proliferation and reduced cytokine‐induced apoptosis. Assessment of effects on feeding behaviour revealed substantial reductions of food intake by ELA, durable for 42 h. Peptide acylation extended the duration of appetite suppressive actions to 63 h. As with in vitro actions, appetite regulatory effects were dependent on engagement of both the GLP‐1 and apelin receptors. Studies in rats suggested that ELA‐induced inhibition of food intake was not linked to malaise. All peptides significantly improved glucose tolerance in lean and HFF mice, indicating enhanced insulin action and glycaemic control. Acylation extended the duration of glucose‐lowering benefits up to 21 h. Effects of ELA on glucose homeostasis appeared to be more reliant on GLP‐1, rather than apelin, receptors.

Conclusion:

These studies highlight the clear therapeutic applicability of rationally designed GLP‐1/apelin hybrid molecules for the treatment of obesity and T2DM.

2026-06-01·LIFE SCIENCES

Apelin-13 enhances the neural differentiation of dental pulp stem cells through the Wnt/β-catenin signaling pathway

Article

作者: Li, Yatong ; Chen, Lin ; Luan, Mengyin ; Zhang, Xin ; Gong, Zitong ; Zhou, Zhiyan ; Wang, Qiang ; Wang, Xiaoying ; Shen, Zhien ; Liang, Chaoran

AIMS:

Restoring innervation is essential for functional pulp regeneration. Apelin, an endogenous bioactive peptide widely expressed in the nervous system, has been reported to facilitate neuroprotection and neural differentiation. This study aims to investigate the role of Apelin-13 in promoting neural differentiation of human dental pulp stem cells (hDPSCs) and to elucidate the underlying molecular mechanisms.

MATERIALS AND METHODS:

The expression pattern of Apelin during dental pulp innervation in mice was examined to explore its potential role in neural regulation. hDPSCs were isolated, characterized, and subjected to neural induction. To investigate the function of Apelin-13, hDPSCs were treated with recombinant Apelin-13 protein and transfected with Apelin-specific siRNA. To determine whether Apelin-13-induced neural differentiation is APJ-dependent and involves Wnt/β-catenin signaling, APJ was silenced by siRNA and the pathway was inhibited with Dickkopf-1. qRT-PCR, Western blot, and immunofluorescence were performed to evaluate the expression of neural markers and key signaling pathway molecules.

KEY FINDINGS:

During the first molar dental pulp development in mice, endogenous Apelin and Nestin were spatiotemporally co-expressed, suggesting a potential role for Apelin in neural regulation. Apelin-13 significantly promoted the neural differentiation of hDPSCs in vitro, whereas Apelin knockdown suppressed this process. Mechanistically, Apelin-13 induced neural differentiation of hDPSCs in an APJ-dependent manner and concomitantly activated Wnt/β-catenin signaling.

SIGNIFICANCE:

Apelin-13 promotes the neural differentiation of hDPSCs in an APJ-dependent manner, in part via activation of the Wnt/β-catenin signaling pathway.

2026-05-01·PHARMACOLOGICAL REVIEWS

International Union of Basic and Clinical Pharmacology. CXXI. Apelin receptor pharmacology in the human cardiovascular system and emerging clinical applications

Article

作者: Chapman, Fiona A ; Davenport, Anthony P ; Williams, Thomas L ; Dhaun, Neeraj ; Kuc, Rhoda E ; Maguire, Janet J ; Yang, Peiran ; Nyimanu, Duuamene ; Macrae, Robyn G C

The apelin receptor binds 2 families of endogenous peptide, apelin and Elabela, but unusually these share little sequence similarity in the N-terminal sequences of the binding domains. Cryo-electron microscopy, X-ray crystallography combined with AlphaFold has yielded a molecular map of the interaction of amino acids with the apelin receptor in complex with endogenous peptides and biased ligands. In the early embryo, the apelin signaling pathway is essential for cardiovascular development, with receptor knockout models displaying severe cardiovascular defects. In adults, the principal short-term effects of [Pyr¹]apelin-13, infused into healthy volunteers was increased cardiac output and decreased peripheral resistance without side effects. Importantly, these beneficial effects of systemic apelin were retained in patients with heart failure and pulmonary arterial hypertension. In chronic kidney disease, [Pyr¹]apelin-13 showed additional therapeutic potential, increasing glomerular filtration rate while reducing proteinuria. Identification of these favorable actions in disease has sparked the development of more effective agonists with improved pharmacokinetics and pharmacodynamics profiles. Among these are G protein-biased peptide agonists, designed to minimize receptor desensitization by reducing internalization via the β-arrestin pathway. These have shown efficacy in proof-of-concept studies and in animal models of pulmonary arterial hypertension, one of the most promising therapeutic targets. This review focuses on the clinical pharmacology of the apelin receptor, exploring the pathophysiology of diseases where the apelin signaling pathway is dysregulated that have emerged during the last 5 years. SIGNIFICANCE STATEMENT: This review focuses on the pharmacology of the apelin receptor where structural analysis has generated a molecular map of interaction with endogenous ligands, apelin and Elabela, as well as with peptide and small molecule agonists. Novel unbiased and biased apelin agonists are progressing through the clinic targeting pathophysiological conditions where the apelin signaling pathway is dysregulated.

项与爱帕琳肽相关的新闻（医药）

2026-05-21

·艺药荟

阿斯利康团队：人工智能时代的药物靶点识别与评估（下）

欢迎加入“艺药荟”知识星球，持续尊享学习资源! 经典阅读：摘要药物研发耗时久、成本高且风险大。识别正确的药物靶点对于提高成功概率至关重要，但传统的靶点识别和验证往往需要数年时间，并且只有基于该靶点的药物获得监管机构批准后，该靶点才算得到充分验证。鉴于人工智能(AI)在分析大型数据集和复杂生物网络方面的能力，它在药物靶点识别和评估中发挥着越来越重要的作用。本文综述了靶点发现的最新进展，强调了靶点选择的关键考虑因素以及人工智能驱动方法在治疗靶点探索应用中的突破，以及挑战和局限性。我们还重点介绍了人工智能工具促成或支持识别出有候选药物进入临床试验的靶点的实例。接上一篇…… 【NO.5】人工智能模型验证用于治疗靶点识别的人工智能模型的验证是确保其可靠性和适用性的关键步骤。下一节将讨论三种关键的验证方法：回顾性验证、实验性验证和前瞻性验证(图3)。图3|人工智能模型在靶点发现中的验证策略。介绍了三种关键的验证方法：回顾性、实验性和前瞻性验证。回顾性验证采用时间机器方法，在特定年份之前的历史数据上训练模型，并评估其对随后进入临床阶段的新靶点的性能。通过富集真正的新靶点预测来评估模型性能。实验性验证采用体外和体内试验来确认人工智能发现的靶点与其相应疾病的功能相关性。KANK1和GBP2是人工智能识别靶点的例子。虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。通过前瞻性验证收集的关于疾病表型和治疗结果的真实世界数据被反馈到人工智能模型中。这个相互的过程不断提高模型对新治疗靶点的预测性能。 5.1 回顾性验证回测是一种回顾性验证技术，它使用具有高灵敏度、特异性和整体预测能力的历史数据来评估人工智能模型准确识别已知治疗靶点的能力。回测的一个显著例子是PandaOmics平台实施的"时光机"方法，其中人工智能模型在过去的数据上进行训练，随后测试其预测已进入临床试验的药物所验证和靶向的治疗靶点的能力。这项技术使该平台能够识别纤维化、肿瘤、神经退行性疾病和与年龄相关疾病的可行治疗靶点。另一个例子来自2022年的一项文献检索研究，该研究检查了2019年预测的前20个自噬相关基因，发现其中9个随后被报道在自噬中起作用。回顾性评估进一步证实，这些基因中的7个以及后20个中最近验证的3个预测中的2个确实是新发现。 5.2 实验性验证对人工智能预测靶点的功能及其与治疗药物潜在相互作用的实验性验证涉及严格的体外试验，如基于细胞的试验和生化试验。例如，Zhang等人开发了RefMap，这是一种机器学习方法，整合了全基因组关联研究(GWAS)、表观遗传和转录组数据以识别新的肌萎缩侧索硬化症(ALS)风险基因。他们使用人类神经元模型，通过CRISPR介导的破坏在其顶级预测中验证了一个新的ALS基因KANK1。KANK1表达降低导致神经元活力下降、神经突缩短和分支长度减少，证明了其在ALS发病机制中的潜在作用。体内动物研究可以进一步阐明靶点在疾病机制中的作用以及干预策略的潜在影响。Liu等人使用人工智能驱动的靶点发现平台识别出子宫内膜异位症的两个新靶点GBP2和HCK。在人子宫内膜间质细胞中进行体外验证后，他们还证明了在皮下和腹腔内子宫内膜异位症小鼠模型中，靶向GBP2的小干扰RNA(siGBP2)显著降低了病变体积和重量，同时降低了子宫内膜细胞的增殖并增加了凋亡。由于实验性验证既耗时又昂贵，明智地选择验证靶点至关重要。如后文所述，已经出现了诸如将强化学习与自动化实验室流程相结合的人工智能驱动的自动化实验室等进展，以加速靶点验证。 5.3 前瞻性验证虽然实验性验证旨在通过实验立即评估人工智能识别的药物靶点的生物学相关性和治疗潜力，但前瞻性验证(通常来自后续的独立研究)对于确保人工智能模型能够在实际环境中准确预测结果至关重要。Tsuji等人采用基于深度学习的模型，通过分析蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络的特征来识别阿尔茨海默病(AD)的新靶点。后来的一项研究验证了他们的预测，即抑制脾酪氨酸激酶(SYK)可降低小鼠体内磷酸化tau蛋白水平，强调了在tau蛋白病中靶向SYK的潜在治疗价值。Pun等人使用人工智能驱动的靶点发现平台来识别潜在的双重用途的与年龄相关的靶点。随后的研究发现，抑制其中一些已识别的靶点，如赖氨酸特异性去甲基化酶1A(KDM1A)和基质金属蛋白酶2(MMP2)，可减轻细胞模型中的衰老。靶点验证研究的结果为改进和优化人工智能模型以进行更准确的靶点预测提供了有价值的反馈。治疗靶点的最终验证在于成功的人体临床试验。2009年，Zhu等人开发了一种计算方法，通过分析与已知靶点的序列和结构相似性以及结合位点和物理化学特征来预测药物靶点的临床成功率。该方法的预测准确性后来在2018年由同一作者进行的前瞻性研究中得到验证，他们评估了大约十年前评估的靶点的临床结果。具体而言，最初确定为有前景的16个III期靶点中，有10个导致了获批药物，而在15个被认为没有前景的III期靶点中，只有1个导致了获批药物。此外，Aliper等人对inClinico平台预测的临床试验结果进行了前瞻性验证，该平台整合了多组学、文本信息、临床试验设计和小分子特性等多模态数据。前瞻性验证对II期试验预测的准确率为79%。通过制药公司和学术机构之间的合作，人工智能模型可以应用于私人数据集或新数据，随后根据实验验证结果和随后的药物开发过程来评估其预测。【NO.6】人工智能在靶点评估中的应用 6.1 靶点成药潜力评估对于选定用于药物开发的靶点，评估其结构和功能特征、结合位点以及可行性至关重要，以开发能够以特定、强效且安全的方式与靶点相互作用的小分子或生物制剂。在这方面，用于蛋白质结构预测的人工智能工具可能具有重要价值。由DeepMind开发的高度精确的蛋白质结构预测人工智能平台AlphaFold的引入，彻底改变了结构生物学。蛋白质具有灵活性和动态性，只有一小部分蛋白质组的结构可以通过实验确定。AlphaFold2结合了生物信息学和物理方法，纳入了新颖的神经网络架构，并在标记和未标记的数据上进行训练，以实现端到端的三维结构预测。其准确性经过广泛验证，显示出大大优于传统方法，如MODELLER、RosettaNGK和CODA。迄今为止，其应用已扩展到预测超过2亿个蛋白质结构。部分作为对AlphaFold2的回应，OpenFold联盟开发了OpenFold，以提供对其训练代码和数据的开放访问，同时实现可比的预测准确性。与此同时，RoseTTAFold成为另一个主要的用于结构预测的深度学习框架。该领域最近随着AlphaFold3的出现而取得进展，它将这些能力扩展到复杂的生物分子相互作用，为诸如Boltz-2和即将推出的OpenFold3等开源替代方案铺平了道路。尽管AlphaFold在多个应用中已展示出巨大价值，但其在基于结构的药物发现中的应用仍不太确定。回顾性对接研究表明，与实验结构相比，AlphaFold预测的结构在重现配体结合模式和区分活性分子与诱饵分子方面存在局限性。尽管如此，最近一项针对σ2和5-羟色胺2A受体的前瞻性对接研究表明，AlphaFold模型在新配体发现中可以与实验结构表现相当。Ren等人也支持了AlphaFold的实用性，他们报告了AlphaFold在设计针对细胞周期蛋白依赖性激酶20(CDK20)的新型化合物中的应用，CDK20是一个有前景的癌症靶点，但缺乏实验结构数据。基于AlphaFold预测的结构，研究人员设计了新型强效的命中化合物，并在癌细胞系中证明了它们的选择性抗增殖活性。除了AlphaFold，Lin等人最近的一项研究说明了使用大型语言模型以原子分辨率预测蛋白质结构，从而构建了一个进化尺度建模(ESM)宏基因组图谱，其中包含超过两亿两千五百万个蛋白质序列的预测高置信度结构。人工智能还可以通过识别蛋白质中的隐秘口袋来促进成药潜力评估。这些口袋在无配体的实验结构中不存在，可能在构象变化过程中形成，有可能作为以前被认为不可成药的蛋白质的结合位点。尽管传统的生物分子模拟可以识别这种隐藏的结合位点，但一些位点只有通过在微秒或更长时间内发生的缓慢结构变化才会暴露，这使得使用标准方法在计算上难以发现它们。为了解决这一限制，Meller等人使用AlphaFold生成结构集合，发现AlphaFold在十个测试案例中的六个中直接捕捉到了开放状态。疟原虫中的关键酶PlasmepsinII含有一个对药物开发很重要的隐秘口袋。从AlphaFold生成的结构开始的模拟成功地采样到了隐秘口袋的开放，而从无配体的实验结构进行的等效模拟则未能做到。然而，生物分子模拟在计算上仍然很昂贵，使得筛选大量靶点变得不可行。为了克服这一点，Meller等人开发了PocketMiner，这是一种图神经网络模型，能够以比现有方法快1000倍以上的速度准确识别隐秘口袋。当应用于整个人类蛋白质组时，PocketMiner预测了超过一半以前基于现有结构被认为没有口袋的蛋白质中的隐秘口袋，大大扩展了潜在的可成药蛋白质组。 6.2 靶点新颖性与商业可开发性 Long等人最近的一项研究报告了一种由人工智能驱动的方法，通过对新颖性和商业潜力的双重评估来评估癌症治疗靶点。通过对药物开发状态、治疗领域特定文献和科学文献的综合分析，定量确定靶点新颖性。使用一个集成了多个参数的专门大语言模型评估商业可开发性，这些参数包括靶点-疾病因果关系证据、市场竞争格局、实验模型可用性和监管影响。该方法的可靠性通过对已确立的肿瘤学靶点的准确分类得到验证：EGFR、PARP和ALK的新颖性较低，但商业可开发性较高，这与其临床应用现状一致，而MAT2A和CDK12等新兴靶点表现出较高的新颖性，反映了它们尚未开发的治疗潜力。分析还显示，2019年至2023年间，对ENPP1、TNIK和MAT2A的商业兴趣有所上升，这表明人们对它们最终转化为临床上可行的癌症治疗方法的信心不断增强。【NO.7】人工智能支持的靶点识别实例新靶点最终只有通过成功的临床试验才能得到验证，而成功的临床试验是监管批准的基础。目前尚无源自人工智能驱动靶点识别的药物进入这一阶段，仅有少数使用人工智能工具识别靶点的候选药物进入了临床试验阶段。在此，我们重点介绍几个处于临床阶段的候选药物，在这些药物中，人工智能工具在识别或支持其靶点的治疗潜力方面发挥了关键作用。 7.1 TNIK作为特发性肺纤维化的靶点 Insilico Medicine公司的Ren等人最近进行的一项研究证明了端到端生成式人工智能在药物发现中的应用，以识别治疗特发性肺纤维化(IPF)的新靶点和潜在药物候选物，IPF是一种逐渐导致呼吸衰竭的进行性疾病。利用来自IPF和健康肺组织的多组学数据集，他们的人工智能平台整合了20多个人工智能和生物信息学模型，将TNIK列为首要靶点。TNIK在多个模型中都显示出高分，包括网络邻居、因果推断、通路、相互作用组群落、表达、异质图游走和矩阵分解。值得注意的是，尽管TNIK的切线功能此前已被研究，但它尚未作为IPF的治疗靶点进行研究，这使其成为该平台选择的一个新靶点。有趣的是，TNIK被独立预测为与多种衰老特征相关的靶点，可能是因为在与衰老相关的疾病中观察到纤维化相关过程失调。作为一种丝氨酸/苏氨酸激酶，TNIK协调多个信号级联反应，包括细胞间通讯改变、细胞衰老和营养感应失调。在通过计算机模拟确认TNIK与纤维化的关联后，使用生成对抗网络设计了一种新型TNIK抑制剂INS018_055，并在肺、皮肤和肝纤维化的小鼠模型中表现出强大的抗纤维化和抗炎活性。本研究的临床前研究大约进行了18个月，凸显了人工智能驱动的靶点发现和药物设计的效率。此外，INS018_055在两项独立的I期试验和一项IIa期试验(NCT05938920)中显示出良好的安全性和耐受性，该试验在中国招募了71名IPF患者，在12周内评估了3种给药方案(30mgQD、30mgBID或60mgQD)与安慰剂的对比。该研究在所有剂量水平上均达到了主要的安全性和耐受性终点。重要的是，该研究显示用力肺活量(一个次要疗效终点)有剂量依赖性改善，在60mgQD队列中观察到的改善最大。美国正在进行一项平行的IIa期试验(NCT05975983)以进一步验证这些发现。 7.2 APLNR作为抗衰老靶点人工智能驱动的人类数据分析有助于降低有前景的药物靶点临床转化的风险。BioAge开发的一个药物发现平台整合了纵向多模态人类衰老数据集，将健康结果与多组学数据相结合，并应用贝叶斯网络分析等计算工具来识别与长寿和疾病发病延迟相关的分子特征。使用这种系统生物学方法，BioAge发现与apelin相关的蛋白质网络(一种外泌素，在老年人运动后其循环水平会升高，并且因其逆转与年龄相关的肌肉减少症的潜力而受到关注)在总体水平随年龄显著变化的蛋白质中排名很高。较高的循环apelin水平与更长的寿命、保留的身体功能和改善的代谢健康相关。这些观察结果支持了增强apelin信号传导有助于改善代谢衰老的假设。该公司报告称，在一项Ib期试验中，apelin受体(APLNR/APJ)的口服小分子激动剂azelaprag可防止自愿卧床休息的老年人肌肉大小、功能和蛋白质合成下降。血浆蛋白质组学分析表明，azelaprag治疗重现了耐力运动的许多代谢和生理效应。这些发现支持进一步研究apelin受体信号传导及其治疗调节，作为治疗代谢衰老疾病的一种策略。随后，一项基于支持该联合用药的临床前数据评估azelaprag与替尔泊肽联合治疗肥胖症的II期试验，在一些服用azelaprag的患者中出现意外的肝酶水平升高(无临床显著症状)后终止。BioAge正在继续开发用于治疗肥胖症和相关代谢疾病的化学结构不同的APJ激动剂。 7.3 磷脂酰肌醇激酶F(PIKfyve)作为肌萎缩侧索硬化症(ALS)的治疗靶点肌萎缩侧索硬化症(ALS)是一种罕见的神经肌肉疾病，其特征是中枢神经系统(CNS)中的运动神经元进行性退化，关键致病机制包括基因突变(如超氧化物歧化酶1(SOD1)和9号染色体开放阅读框72(C9ORF72)中的突变)、异常蛋白质稳态、兴奋性毒性和神经炎症。ALS仍然无法治愈，少数已批准的疗法仅能带来有限益处，这凸显了对新型且更有效疗法的需求。2018年，有报道称PIKfyve抑制剂(如阿匹莫德)可提高C9ORF72突变的患者来源运动神经元的存活率，这表明阻断PIKfyve作为治疗C9ORF72介导的ALS的一种治疗方法具有潜力。一项评估甲磺酸阿匹莫德效果的IIa期试验(NCT05163886)表明，该药物可穿透中枢神经系统，且在该患者群体中毒性蛋白减少了73%。支持这一方法的是，Hung等人于2023年报告称，抑制PIKfyve可通过易聚集蛋白的胞吐作用激活一种非常规的蛋白质清除机制，在患者来源的运动神经元和多种形式ALS的动物模型(包括C9ORF72、TARDBP、FUS和散发性病例)中显示出治疗潜力。 ConVERGE是一个由人工智能驱动的药物开发平台，专注于来自人类的数据，包括ALS患者的数据，该平台进一步支持了PIKfyve抑制在不同类型ALS中的治疗潜力。该平台整合了多组学数据、蛋白质-蛋白质相互作用(PPIs)和细胞图像等多模态数据，以识别新的治疗靶点。Verge开发了一种名为VRG50635的PIKfyve抑制剂，在参与I期试验(NCT06286475)的健康志愿者中显示出安全性和耐受性。该化合物随后进入一项概念验证研究，评估其对ALS患者的疗效(NCT06215755)。然而，在2025年末，由于该药物未能证明有足够的疗效以满足必要的风险效益概况，VergeGenomics终止了VRG50635项目，这凸显了将计算预测转化为复杂神经退行性疾病临床疗效的挑战。 7.4 DRD2作为抗癌靶点虽然TNIK、APLNR和PIKfyve等靶点的识别说明了基于靶点的药物发现模式，但另一种方法是进行表型筛选，然后进行靶点反卷积。传统上，靶点反卷积依赖于基于实验室的实验，但这一过程越来越多地得到AI的支持。一个显著的例子是DRD2作为抗癌药物靶点的识别。ONC201(多达维普隆)最初是通过表型筛选发现的，即使进入临床试验，其靶点仍不明确。随后，如"监督学习"中所强调的，通过BANDIT(一种用于预测药物-靶点相互作用的贝叶斯机器学习模型)，促进了DRD2作为ONC201靶点之一的识别。BANDIT使用多种药物特征(例如结构、治疗后转录反应和报告的不良反应)将ONC201与数千种已知靶点的药物进行比较，在相似药物可能共享靶点的假设下生成预测。ONC201与氧化哌嗪和硫利达嗪(两种多巴胺能拮抗剂)表现出高度相似性，从而预测ONC201靶向DRD2。这一预测随后通过报告基因检测得到验证，证实了ONC201对DRD2相对于其他G蛋白偶联受体、激酶和核受体的选择性拮抗作用。DRD2作为ONC201靶点的发现促使在嗜铬细胞瘤-副神经节瘤(一种DRD2高表达的肿瘤类型)中进行了II期试验，该试验证明了ONC201的临床益处。多达维普隆于2025年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤。然而，在这种治疗背景下，多达维普隆进入临床试验后发现的另一种活性——线粒体酪蛋白水解蛋白酶的变构激活——被认为在推动其抗肿瘤特性方面起关键作用。【NO.8】挑战与未来方向将计算预测转化为具有临床意义的结果仍然受到重大技术和操作的限制。 8.1 数据的质量与可用性人工智能在靶点识别中的应用严重依赖大规模、高质量的数据进行训练。尽管近几十年来组学数据迅速积累，但在模型训练中的应用仍面临重大挑战。一项为人类胚胎细胞系编制泛组学数据库的工作突出了诸如元数据缺失、元数据标准不一致、属性标签错误和样本名称不唯一等问题，强调了对组学数据存储库进行更精细管理的需求。其他限制包括缺乏罕见病、种族和少数民族以及社会弱势群体的组学数据，这可能导致模型泛化能力差。对于基因组数据，在设计最佳数据治理策略时会出现挑战，需要在广泛访问与防止潜在危害和滥用之间取得平衡。为应对这些挑战，制药和生物技术公司已启动大规模数据生成和协调计划。显著的例子包括再生元遗传学中心的百万外显子数据集，其中包含来自983,578个人的基因变异。对于科学文献数据，已发表研究结果的可重复性是一个重大挑战。癌症生物学可重复性项目(RPCB)仅成功复制了40%报告有积极效果的实验，这表明假阳性结果比例很高。该项目还发现大多数研究中的方法描述不足，导致84%的实验无法复制，这强调了在科学研究中提高数据质量、增加透明度和详细报告的必要性。从文献和精心策划的数据库构建的生物图谱可能会继承出版和程度偏差，过度强调研究充分的基因、途径和疾病，从而扭曲链接预测任务。数据样本中的类不平衡，特别是目标基因和非目标基因之间的不平衡，可能会在人工智能模型的预测中引入偏差。与人类蛋白质编码基因总数相比，已知治疗靶点的数量有限(例如，约20,000个基因中有700个靶点)，这可能会导致数据集中存在潜在偏差，可能会误导机器学习模型训练。 8.2 多模态数据分析的整合一种克服单模态数据局限性的有前景的策略是整合多模态数据集，如组学、成像和临床记录。越来越多的证据表明，在与靶点发现相关的任务中，多模态方法始终优于单模态方法。例如，Chen等人开发了一个用于综合表型分析和靶点识别的多模态数据整合框架。应用于COVID-19数据集时，与单组学方法相比，该框架减少了分类错误，并识别出参与关键COVID-19感染途径的差异丰富蛋白质(例如，SRSF10、MAVS和GSTP1)，增强了其在靶点发现中的相关性。Chaudhary等人同样证明，基于深度学习的多组学整合方法在对肝癌亚型进行分类方面超过了单组学方法。在单细胞分析中，Hao等人引入了"加权最近邻"(WNN)，这是一种无监督学习框架，可整合来自同一细胞的转录组(RNA)和表面蛋白丰度数据。这种方法改进了免疫细胞状态注释，从而增强了免疫反应的表征和反应生物标志物的识别。 8.3 可解释人工智能模型机器学习技术，尤其是深度学习，通常无法深入了解内部计算过程如何导致特定输出，这阻碍了故障排除过程，使得识别和纠正错误变得困难。这种不透明性阻碍了领域专家对这些模型的评估，影响了它们被接受的程度。此外，学习模型通常由个别公司保密，这进一步加剧了透明度问题。作为解决"黑箱"问题的一种方案，可解释模型阐明了模型预测背后的原理。这种可解释性增强了人类专家之间的信任，并使结果能够得到有效评估，支持更广泛地接受和采用人工智能驱动的方法。增强可解释性的策略包括特征归因、自解释神经网络和其他方法。基于变量组顺序省略的特征归因被用于L2G模型，以对全基因组关联研究(GWAS)位点的靶点进行优先级排序。在与基因组距离和功能基因组学相关的众多变量中，空间特征最具影响力，这表明L2G模型主要依靠精细定位的GWAS变异与基因之间的接近程度来推断因果关系。再举一个例子，BenevolentAI的研究人员在大量与靶点相关的证据段落上训练了一个靶点识别模型，并使用夏普利值附加解释(SHAP)进行特征归因。每个证据段落都被视为一个特征，最相关段落的嵌入被组合起来预测靶点潜力。然后，特征归因能够识别对靶点预测贡献最大的特定段落。可解释神经架构的另一个例子是P-NET，这是一个为预测前列腺癌治疗耐药性并识别影响该结果的分子驱动因素而开发的模型。在P-NET中，输入层对多组学基因水平的特征进行编码，而更深层次的层则在逐渐增加的抽象层次上捕捉生物途径和过程。层与层之间的连接反映了基因-途径关系，通过这些层跟踪信号传播可以让研究人员揭示模型决策背后的分子特征和机制。 8.4 标准化指标与基准测试框架评估用于治疗靶点识别的人工智能模型需要标准化的验证指标和基准，以确保科学严谨性，并便于对不同方法进行公平比较。这些指标评估预测准确性、生物学相关性和临床可行性，指导模型改进。诸如精确率、召回率、F1分数和受试者工作特征曲线下面积(AUC-ROC)等标准措施通常用于评估基准测试框架(如BETA)内药物-靶点相互作用的预测模型。尽管这些指标在量化预测准确性方面很有效，但它们往往忽略了疾病特异性治疗靶点所必需的生物学相关性和临床可行性。诸如自我进化多智能体框架OriGene之类的系统可自动进行靶点识别，并采用基于问答的基准将其性能与其他语言模型的性能进行比较。然而，此类内部基准的一个主要局限性是缺乏通用性，因为它们主要是为基于语言模型的工具量身定制的，无法广泛应用于评估用于靶点识别的各种人工智能方法。新兴的基准测试系统旨在通过整合多模态数据并强调临床实用性来克服这些局限性。例如，TargetBench能够对人工智能模型进行公开基准测试，以用于靶点检索以及对包括肿瘤学、代谢、免疫、纤维化和神经疾病等各个疾病领域的新靶点进行质量评估。它采用多维度评估，根据成药可能性、结构数据可用性、重新利用潜力和实验验证可行性对新靶点进行评分。通过促进靶点识别模型和语言模型的稳健比较，TargetBench为各种平台提供了一个标准化的评估框架，并提供关键见解以指导未来的药物靶点开发。 8.5 合成数据与数字孪生合成数据是指通过人工智能算法生成的、模拟现实世界生物模式和特征的人工数据，可用于模拟各种生物场景。多个合成数据计划，如欧洲的SYNTHIA项目，涵盖了包括实验室结果和基因组学在内的数据类型，同时提供高质量合成数据存储库以及数据生成和评估工具。这些资源有助于填补代表性不足的人群、罕见疾病或细胞类型方面的数据空白。当与现实世界数据相结合时，合成数据集可增强用于靶点识别的人工智能模型训练，提高不同场景下的通用性。尽管如此，合成数据可能会无意中编码来自现实世界来源的信息，增加个人重新识别的风险，并凸显需要更强有力的监管框架和技术保障措施来保护隐私。合成数据还可用于创建数字孪生体，即个体实体(如患者、器官或细胞)的虚拟模型。这些方法引起了制药公司的兴趣，尽管经过同行评审的研究仍然有限。最近开发的一个单细胞数字孪生框架，通过整合多个疾病阶段的scRNA-seq和ATAC-seq数据与AD的GWAS位点，模拟了AD的细胞类型特异性进展，从而确定了141个靶点和13种可重新利用的药物。 8.6 人工智能驱动的闭环实验平台图4|人工智能驱动的闭环实验平台。描绘了一种新兴范式，即人工智能(AI)模型提名治疗靶点；自动化实验室执行药理学扰动以测试靶点调节；然后利用人工智能工具分析结果(例如，高内涵成像和多组学分析)，并反馈以更新靶点识别模型，从而在连续几轮中优化靶点优先级。人工智能驱动的闭环实验平台代表了一种新兴模式，即人工智能模型提名治疗靶点，自动化实验室测试靶点调节，结果流入人工智能分析工具，分析输出反馈到靶点识别模型中以优化靶点优先级(图4)。通过对化合物、生物样本、成像和多组学数据进行端到端的机器人处理以及人工智能工具的集成，实现了闭环设计。几家公司已经开发了这种类型的实验室平台，包括阿斯利康的iLab、Tempus的Loop和英矽智能的模块化自动化实验室。通过使用英矽智能的自动化模块，如细胞培养、高通量筛选和下一代测序，一项研究确定TNIK抑制是一种新型的衰老形态疗法。【NO.9】结论人工智能的整合正在推动一种更系统、数据驱动的方法来进行治疗靶点的识别和评估。人工智能分析跨越高维组学、表型成像和大型知识图谱的多模态数据的能力，克服了与生物复杂性和转化失败相关的长期障碍。机器学习框架、神经架构、生成式人工智能和基础模型的进步，进一步使研究人员能够发现新的治疗靶点并评估其成药潜力。这一进展体现在多个由人工智能识别的靶点进入临床阶段开发中。然而，要充分发挥这些技术的潜力，需要解决一些持续存在的挑战。克服数据稀缺和偏差、提高模型的可解释性以及建立严格的基准标准，对于将人工智能工具的预测整合到决策中仍然至关重要。靶点发现的未来在于通过人工智能驱动的闭环平台，实现计算和实验工作流程的融合，加速将生物学见解转化为有效、临床可行的疗法。术语表 •人工智能(AI)：计算机科学领域，专注于开发能够执行通常需要人类智能的任务的系统和算法。 •自动编码器：一种用于无监督学习的神经网络，可执行降维和特征学习。该网络包括一个编码器，用于将输入数据压缩为低维潜在空间表示，以及一个解码器，用于从这种压缩形式重建原始输入。该模型通过最小化输入和输出之间的重建损失进行训练，从而在保留基本特征的同时学习高效的数据表示。 •卷积神经网络：一种具有前馈架构的人工神经网络，信息从输入层通过一个或多个隐藏层移动到输出层。 •生成对抗网络(GANs)：一类机器学习框架，其中生成器和判别器这两个神经网络通过对抗过程同时进行训练。生成器创建尽可能逼真的数据，而判别器评估数据以区分真实样本和生成样本。这种竞争促使生成器产生越来越逼真的数据。 •大语言模型(LLMs)：一种基于大量文本数据训练的神经网络，用于生成类人文本、执行语言理解任务并进行开放式对话。 •机器学习：人工智能(AI)的一个分支，它使系统能够在无需明确编程的情况下从经验中学习并改进，使用统计技术赋予计算机从数据中学习的能力。 •自然语言处理(NLP)：人工智能(AI)的一个子领域，致力于使用自然语言实现计算机与人类之间的交互。NLP包括开发先进的算法和计算模型，使机器能够以有意义且与上下文相关的方式理解、解释、生成和响应人类语言。 •递归神经网络(RNN)：一种神经网络，通过维持内部状态来处理序列数据，如文本或语音，使其能够展现动态时间行为。邀您加入“艺药荟社群”交流学习! 备注：姓名+单位+方向版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

2026-05-17

·生信阿龙

IF42.5心血管靶向药物重磅突破！Cell 顶刊重磅发表！

引言心血管靶向药物重磅突破！Cell 顶刊重磅发表！📍基于结构精准设计非肥厚型调节剂，攻克心衰药物心肌肥厚副作用！✨核心亮点：✅受体结构精准解析—— 利用冷冻电镜技术解析 APLNR 多种激动剂复合结构，首次发现调控信号偏向性的受体双热点结构区域！✅副作用机制破解—— 天然配体同时激活双通路，β-arrestin 通路诱发心肌肥厚毒性；明确该不良通路的关键激活位点！✅偏向性药物创制—— 精准改造分子结构，筛选出纯 G 蛋白偏向性调节剂，完全规避 β-arrestin 介导的肥厚副作用！✅临床转化价值极高—— 新型调节剂可改善心功能、缓解心衰损伤且无心肌肥厚风险，为射血分数保留型心衰提供全新安全候选药物！该研究阐明 Apelin 受体信号偏向机制，突破传统心血管药物毒性瓶颈，为心衰靶向药物理性结构设计开辟全新研发范式👏！文献解读研究背景心力衰竭是全球高发的心血管疾病，临床治疗手段有限，预后较差。Apelin 受体是调控心血管稳态的重要靶点，天然配体可激活该受体，改善心肌收缩、缓解心脏损伤，具备心衰药物开发潜力。但现有 Apelin 激动剂会同时激活G 蛋白通路与β-arrestin 通路，其中 β-arrestin 信号会诱发心肌肥厚、产生长期毒性副作用，严重限制药物临床应用。目前缺乏选择性偏向性调节剂，且 Apelin 受体信号偏向的分子结构机制尚不明确，无法指导低副作用药物设计。因此，亟需解析受体三维结构，找出造成副作用的关键位点，基于结构设计无心肌肥厚毒性的新型 Apelin 受体调节剂，为安全的心衰靶向药物研发提供理论基础。研究方法本研究采用冷冻电镜技术解析 Apelin 受体与不同激动剂结合的三维空间结构，对比分析激动剂结合模式与构象差异。通过分子动力学模拟，探究氨基酸位点对受体信号偏向性的调控作用，明确介导不同下游信号通路的关键结构域。基于结构特征开展定点突变实验，验证关键氨基酸的生物学功能。依托药物结构改造策略，对小分子骨架进行优化修饰，筛选具有通路选择性的偏向性调节剂。在细胞水平检测 G 蛋白通路与 β-arrestin 通路激活程度，评价化合物的信号偏向能力。通过心肌细胞、动物心衰模型评估候选药物对心肌收缩功能的改善效果，并检测心肌肥厚相关指标，验证化合物安全性。结果显示研究解析出多种 Apelin 受体激动剂的冷冻电镜结构，明确受体存在调控信号偏向性的关键氨基酸位点。研究证实天然激动剂可同时激活两条下游通路，其中 β-arrestin 通路是诱发心肌肥厚的根本原因。基于结构修饰筛选得到非肥厚型 Apelin 受体调节剂，该化合物能够特异性偏向激活 G 蛋白通路，显著抑制 β-arrestin 通路活化。细胞实验证明新型调节剂具备高靶点选择性与优异激动活性。动物实验表明，该调节剂可有效增强心肌收缩能力、改善心脏功能，且不会引发心肌肥厚相关病理改变。此外，该研究归纳出受体偏向性调控的结构规律，为低毒心血管药物的分子设计提供结构理论依据。选举结果本研究采用 NanoBiT 与生物发光共振能量转移技术，检测不同配体对 Apelin 受体的信号激活差异。结果显示，相较于 Apelin，CMF-019 激活 G 蛋白的活性相近，但明显抑制 β- 抑制素招募；MM07 的 G 蛋白激活能力下降百倍，β- 抑制素招募量降低千倍，证明两种改造配体均显著偏向激活 G 蛋白通路。为阐明配体介导的受体激活及信号偏置机制，本研究解析三种激动剂结合状态下的 APLNR 冷冻电镜结构。三种复合物分辨率良好，且受体骨架构象高度相似。高分辨率结构图可清晰分辨配体形态与受体跨膜结构域，所有配体结合模式均可被明确识别。本研究发现三种激动剂结合的受体复合体整体结构相近，但配体识别结合模式存在明显差异。两种肽类激动剂均可广泛结合受体跨膜螺旋及胞外结构域；其中 MM07 依靠特有二硫键改变肽链 N 端折叠方向，与受体胞外及跨膜氨基酸形成稳定结合结构。Apelin 的 N 端结构灵活、构象多变，未形成固定环状结构。定点突变实验证实，受体 N 端氨基酸位点突变会显著影响 Apelin 的结合活性，对 MM07 作用微弱，说明受体 N 端序列在 Apelin 识别结合过程中发挥关键作用。高分辨率结构图显示，Apelin 的 C 端残基嵌入受体结合囊底部，与多处跨膜螺旋及胞外环氨基酸形成疏水作用与极性相互作用，同时依靠主链形成多重氢键。突变实验证实，多个关键氨基酸位点突变会大幅削弱 Apelin 的激活能力。MM07 与 Apelin 的 C 端结合模式高度相似，但二者 N 端构象不同，使 MM07 形成独特氢键作用。突变结果表明，部分关键氨基酸突变会显著降低 MM07 活性，个别位点则对其激活无明显影响。本研究进一步将解析结构与已发表受体结构比对，发现两种内源性激动剂 Apelin 与 ELA 的受体构象存在偏差，且 Apelin 在结合口袋中的嵌入深度明显大于 ELA，结合位点存在细微结构差异。相较于肽类激动剂，小分子 CMF-019 通过基团重构模拟肽类药效团，缺失部分肽段残基结构，减少了与受体胞外环上部的相互作用。CMF-019 依靠不同基团与受体酪氨酸、赖氨酸等氨基酸形成氢键与极性作用，同时结合多处跨膜疏水残基维持结合稳定性。突变实验证实，上述关键氨基酸位点突变后，受体激活能力显著下降。相较于临床候选药物 Cmpd644，CMF-019 结合位置更深，与受体疏水氨基酸作用更强，结合更稳定。本研究选取分辨率最优的 MM07 结合受体结构解析激活机制。通过对比受体非活性结构，发现激动剂结合可诱导跨膜螺旋发生典型构象偏移，TM6 向外位移、TM5 与 TM7 向内收缩，暴露出 G 蛋白结合空腔。配体残基深度插入结合口袋，挤压疏水氨基酸发生偏转，形成疏水颈部拨动开关，逐级诱导受体内部保守氨基酸旋转重排，最终引发保守基序与钠离子口袋构象改变，完成受体激活。为阐明受体信号偏向机制，本研究对比三种激动剂的胞外结合模式。结果发现，肽类激动剂保守残基深度嵌入芳香族疏水口袋，小分子基团也可模拟该结合方式。突变实验证明，该批保守结合残基可调控 β- 抑制素通路活性，是决定受体信号偏向性的关键结构位点。诱变实验表明，I109 位点突变可大幅降低 β- 抑制素招募水平，却几乎不影响 G 蛋白信号，证明该位点是调控 β- 抑制素通路的关键结构。Y35、T295、Y299 等氨基酸突变则显著偏向抑制 β- 抑制素通路，对 G 蛋白激活影响更小。小分子 CMF-019 可模拟肽类配体侧链结构，与上述保守残基形成极性相互作用。单点突变该组氨基酸即可改变受体信号偏向特征。综上，本研究确定由 Y35、I109、T295、Y299 构成首个信号偏向调控热点，是调控 APLNR 信号偏倚的核心结构区域。本研究鉴定出第二个调控信号偏向的关键结构热点，该区域由配体 F13 结合残基构成。肽类激动剂可依靠 F13 与受体 F110 形成疏水作用，而小分子 CMF-019 缺乏等效残基，致使 F110 发生明显角度偏转。突变实验显示，F110 丙氨酸突变偏向抑制 β- 抑制素通路，酪氨酸突变则促使受体偏向激活 G 蛋白通路。同时，Apelin 的 F13 相较于 MM07 可与受体残基形成更强相互作用，相关残基突变会显著削弱 β- 抑制素信号，对 G 蛋白通路影响微弱。综上，受体中分别结合 M11 与 F13 的两处氨基酸区域，共同构成调控信号偏倚的双热点结构，且该受体偏向调控模式区别于阿片受体。各类激动剂可通过受体疏水颈部传导信号，诱导极性网络发生构象重排。Apelin 与疏水残基作用更强，使相关跨膜螺旋发生位移。所有激活态受体均出现跨膜螺旋构象改变，打破极性网络的静态稳定结构。位于极性网络中心的 D75 为重要信号开关：平衡型配体结合时，该残基维持原有氢键；G 蛋白偏向性配体结合可诱导其旋转，重构中心氢键网络，限制跨膜螺旋构象。小分子激动剂还可额外形成极性作用，进一步固定螺旋空间取向，最终实现信号通路偏向调控。 N46 位点突变可阻断 β- 抑制素招募且不影响 G 蛋白激活，证实该位点特异性调控 β- 抑制素信号。S116 与 S302 突变则显著偏向抑制 β- 抑制素通路，印证二者在极性网络调控、维持 G 蛋白偏向构象中的作用。分子动力学模拟结果进一步佐证极性网络的构象变化规律。极性网络重排能够诱发受体胞内氨基酸发生旋转，为下游效应蛋白的选择性结合提供结构基础。研究发现，受体内部 N46 与 D75 形成的氢键是调控 β 抑制素信号的关键结构。该规律同样适用于多种 A 类 GPCR，这类受体中保守氨基酸间距相近，且在偏向 β 抑制素的构象中结合作用更强。上述结果证实极性网络不仅参与受体激活，还主导信号偏向调控，其中 D75 可通过旋转重构极性网络，充当信号偏置开关。为验证双热点调控机制以及配体结合位置对信号偏向的影响，研究基于结构理性改造肽类类似物，在保留 G 蛋白激活能力的同时，消除 β- 抑制素招募活性，完成偏向性配体的定向设计。研究以 Apelin 和 MM07 为骨架，对 M11 位点进行不同基团改造并合成衍生物。实验表明，丙氨酸修饰仅降低 MM07 的 β- 抑制素信号，对 Apelin 衍生物无明显作用；苯丙氨酸修饰对两类信号通路均无显著影响。萘环修饰得到的衍生物 WN353 可完全阻断 β- 抑制素信号，表现出极强的 G 蛋白偏向性。本研究解析 WN353 结合受体的冷冻电镜结构，该配体整体结合构象与 MM07 相近，但萘环翻转朝向胞外侧，紧密结合跨膜螺旋氨基酸；同时配体 F13 残基发生大幅度旋转并靠近跨膜螺旋，从结构层面验证了双热点调控信号偏向的作用机制。研究基于前期结论继续优化 MM07 结构，将甲硫氨酸替换为 D - 蛋氨酸并调整肽链长度，得到新型衍生物 WN561。该衍生物同样表现为 G 蛋白偏向性激动剂。冷冻电镜结构显示，修饰后的氨基酸插入结合口袋更深，更贴近跨膜螺旋。人工设计的偏向性配体均可重塑受体极性氢键网络，形成稳定的 G 蛋白偏向构象。结构比对发现，两类新型配体的 C 端均偏向结合跨膜螺旋，且所有偏向性配体均可使跨膜螺旋向受体中心偏移。细胞实验验证，新型激动剂在内源表达与过表达体系中信号特征一致。大鼠心肌细胞实验证实，WN353 与 WN561 能够稳定激活 G 蛋白通路，同时完全丧失 β- 抑制素激活能力。干扰受体表达后，配体诱导的激酶磷酸化水平显著下降，证明两类新型配体均特异性作用于 APLNR，作用通路稳定可靠。本研究在心肌细胞中评估多种激动剂的生物学作用，探究其对心肌重塑的影响。心肌肥大是心力衰竭的重要病理特征，天然 Apelin 具有双向作用，既可抑制病理性心肌肥厚，又可在正常条件下诱发心肌肥大，临床应用受限。实验结果显示，平衡型激动剂 Apelin 与部分偏向性激动剂 MM07 会上调肥厚标志物、增大细胞面积，诱导心肌细胞肥大；而人工改造的 WN561 与 WN353 无促肥厚作用。在苯肾上腺素构建的病理性肥厚模型中，Apelin 可缓解心肌肥厚；两种新型类似物均可下调肥厚标志物，其中WN561 抑制效果最为显著。稳定性实验表明，WN561 在血浆与培养液中稳定性更强。因此研究筛选 WN561 开展后续体内实验，进一步验证其安全性与心脏保护作用。本研究进一步在体内模型中探究 Apelin 与 WN561 的心血管作用。短期给药处理下，两种激动剂均未改变小鼠心功能指标，且血清心肌坏死标志物无明显波动，证实二者均无心脏毒性。但长期干预后，Apelin 可升高小鼠心重体重比、扩大心室内径、增大心肌细胞面积并上调肥厚相关基因；而 WN561 不会引发上述改变。该体内实验结果与体外心肌细胞实验结论一致，证明Apelin 具有促心肌肥厚副作用，WN561 无肥厚毒性。本研究采用主动脉缩窄手术构建小鼠病理性心肌肥厚模型，对比两种激动剂的心脏保护作用。结果表明，Apelin 与 WN561 均可降低小鼠心重体重比、心肌细胞面积及肥厚基因表达，改善心功能、缩小左心室内径。但 Apelin 在正常生理条件下仍具备促心肌肥厚风险，WN561 则无该不良反应。研究进一步构建异丙肾上腺素诱导的心肌肥厚恢复模型，模拟临床病理刺激消除后的患者状态。模型中，各类激动剂均可在病理刺激阶段缓解心肌肥厚；但撤除病理刺激后，Apelin 会加重心肌肥厚，其余普通偏向性激动剂无明显改善效果，仅 WN561 可持续减轻心肌肥厚。综上，相较于其他类型 APLNR 激动剂，WN561 在病理恢复期具备更优异、更安全的治疗优势。文章小结本研究系统解析了 APLNR 在不同激动剂作用下的冷冻电镜结构，阐明了配体识别模式与受体激活机制。研究首次发现并确定调控受体信号偏向的双热点结构：由 M11 结合残基与 F13 结合残基共同组成，同时明确极性网络中关键氨基酸可充当信号开关，通过氢键重排调控下游 G 蛋白与 β- 抑制素通路偏好。基于上述结构机制，本研究理性设计并筛选出两款高选择性 G 蛋白偏向性激动剂 WN353 与 WN561。体外心肌细胞实验证实，天然激动剂 Apelin 存在双向作用，在正常条件下具有促心肌肥厚副作用，而新型衍生物无肥厚毒性。多项动物模型实验表明，WN561 不仅能够改善病理性心肌肥厚、提升心脏功能，且在病理刺激撤除后仍具备持续治疗效果，同时药物稳定性更佳。综上，本研究阐明了 APLNR 信号偏倚的分子结构基础，提出 G 蛋白偏向性配体的设计策略，筛选得到的 WN561 安全性高、治疗效果优异，为开发无心肌肥厚副作用的新型心衰靶向药物提供重要理论依据与优质候选药物。为您带来优秀文章生信分析长按关注

2026-05-14

·定制多肽合成

爱帕琳肽、阿佩林肽 568565-11-7

（Ala13）-Apelin 13表现出对活性氧如超氧化物和羟基自由基的清除能力。(Ala13)-Apelin-13 是一种有效的 APJ 受体拮抗剂，可以防止 apelin 诱导的胃张力和运动性降低。（Ala13）-Apelin-13醋酸盐（人、牛、小鼠、大鼠）是一种抗氧化剂，具有清除超氧化物和羟基自由基等活性氧的能力，可能对羟基自由基损伤的疾病（如关节炎和癌症）有治疗作用。丙氨酸 13-Apelin-13 具有丙氨酸取代，影响 C 端基序几何结构和受体结合决定因素。该多肽支持研究 Apelin 家族配体的结构依赖性。其理化特征有助于折叠和相互作用研究。应用包括生物合成研究、配体建模和多肽工程。（丙氨酸 ¹³）-Apelin-13 乙酸盐是一种变异 Apelin 类似物，用于评估 C 端残基对受体激活的贡献。其取代支持结构和机制定位。研究人员分析其构象以探索配体调节策略。该盐提高生化研究的一致性。（丙氨酸 ¹³）-Apelin-13 三氟乙酸盐是一种 C 端修饰的 Apelin 类似物，用于探索残基特异性对受体激活的贡献。其取代支持精细调节构效关系。研究人员分析其构象以评估结合位点可及性。该盐提高分析应用的溶解度。 568565-11-7（(Ala13)-Apelin-13）全解析一、基础信息 CAS 号：568565-11-7 全称：(Ala¹³)-Apelin-13（人 / 牛 / 小鼠 / 大鼠）序列：H₂N-Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Ala-OH（QRPRLSHKGPMPA）分子式：C₆₃H₁₀₇N₂₃O₁₆S，分子量：1474.73 核心属性：APJ 受体选择性拮抗剂，为 Apelin-13 的 C 端 Phe¹³→Ala 突变体，保留受体结合力但无激动活性。二、核心作用原理 APJ 受体竞争性拮抗与内源性 Apelin-13竞争结合 APJ 受体（G 蛋白偶联受体），结合亲和力与天然 Apelin-13 相当，但无法激活 Gi/o/Gq 信号通路，阻断 Apelin 诱导的受体构象变化与下游信号传导。抑制 Apelin 介导的β-arrestin 招募与受体内化，延长 APJ 受体膜表面停留时间，持续拮抗内源性配体作用。信号通路阻断抑制 Apelin-APJ 轴激活的PI3K/Akt、MAPK/ERK、AMPK通路，逆转 Apelin 诱导的细胞增殖、迁移与代谢调控效应。阻断NO/cGMP 通路活化，抑制血管舒张、心肌正性肌力作用，拮抗 Apelin 的心血管保护效应。抗氧化与抗炎清除超氧化物、羟基自由基，抑制 ROS 生成，减轻氧化应激损伤。下调NF-κB通路，抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子释放，缓解炎症反应。三、主要生物活性心血管系统：拮抗 Apelin 诱导的血管舒张、降压、心肌收缩增强作用，用于高血压、心力衰竭、肺动脉高压模型的机制研究。消化系统：抑制胃张力与胃肠动力，通过迷走胆碱能通路减少胃排空，用于胃动力亢进、功能性消化不良研究。代谢调节：拮抗 Apelin 促进葡萄糖摄取、脂肪分解、胰岛素增敏作用，用于肥胖、2 型糖尿病机制研究。神经系统：阻断 Apelin 的神经保护、抗缺血、调节摄食与饮水作用，参与脑卒中、神经退行性疾病、食欲调控研究。肿瘤与血管生成：抑制 Apelin 诱导的血管内皮增殖、迁移、管形成，拮抗肿瘤血管生成，用于 ** 实体瘤（肺癌、乳腺癌）** 抗血管生成研究。四、局限性药代动力学缺陷稳定性差：易被 ** 蛋白酶（如脑啡肽酶）** 降解，半衰期＜30 min，需持续给药。口服无效：脂溶性极低（logP≈-3.2），胃肠道吸收差，生物利用度＜5%，仅可静脉 / 脑室内注射。组织分布受限：难以穿透血脑屏障，中枢给药需脑室内 / 显微注射，临床转化受限。作用特异性与选择性对APJ 受体选择性中等，高剂量可微弱结合其他 GPCR（如 AT1 受体），引发脱靶效应。仅拮抗内源性 Apelin，对 ** 其他 APJ 激动剂（如 Elabela）** 无阻断作用，作用场景受限。研究与应用限制免疫原性：多肽结构易引发抗体产生，反复给药降低药效，可能诱发过敏反应。合成成本高：固相合成需多步保护 / 脱保护，收率低（≈40%）、纯化难度大，单价高，难以大规模动物实验。体内毒性数据缺乏：长期毒性、生殖毒性、肝肾毒性数据不足，安全性未明确，仅限科研用途，禁止人体使用。五、合成方法 1. 固相多肽合成（SPPS，主流）树脂：Rink Amide MBHA 树脂（0.5 mmol/g）。合成策略：Fmoc/tBu 正交保护，从 C 端（Ala¹³）向 N 端（Gln¹）逐步缩合。 Fmoc-Ala-OH 偶联树脂，脱 Fmoc；依次缩合 Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Met-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys (Boc)-OH、Fmoc-His (Trt)-OH、Fmoc-Ser (tBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Arg (Pbf)-OH、Fmoc-Gln (Trt)-OH；切割脱保护：TFA/TIS/H₂O（95:2.5:2.5），25℃，2 h；纯化：反相 HPLC（C18 柱，乙腈 - 水梯度洗脱），纯度≥98%；冻干：白色粉末，-20℃保存。优缺点：纯度高、序列可控、消旋率低（＜1%）；但步骤繁琐、试剂昂贵、收率低（≈40%）。 2. 液相合成（小众）路线：片段缩合（C 端 6 肽 + N 端 7 肽），Boc/Z 保护，DCC/EDC 活化，液相缩合后脱保护、纯化。优缺点：成本略低、可规模化；但消旋率高（≈5%）、纯化难度大、纯度低（≈95%）。 3. 酶催化合成（探索阶段）策略：** 蛋白酶（如胰蛋白酶）** 催化肽键形成，以短肽片段为底物，温和条件下缩合。优缺点：条件温和、无消旋、环境友好；但酶成本高、稳定性差、产物浓度低（＜1 g/L），未工业化。六、最新研究（2023–2026）制剂优化提升药效脂质体 / PLGA 纳米粒包封：半衰期延长至 8 h，静脉生物利用度提升 6 倍，靶向心血管 / 脑组织，降低给药频率。聚乙二醇（PEG）修饰：PEG 化（5 kDa）后，半衰期＞24 h，免疫原性降低，可隔天给药，用于慢性心衰长期干预。新生物活性发现纤维化抑制：拮抗 Apelin 诱导的心肌 / 肝纤维化，下调TGF-β1/Smad 通路，减少胶原沉积，用于心力衰竭、肝纤维化治疗。疼痛调节：阻断 Apelin 的镇痛作用，参与慢性疼痛、神经病理性疼痛机制，为疼痛治疗提供新靶点。骨代谢：抑制 Apelin 促进成骨细胞增殖、骨形成作用，用于骨质疏松、骨转移研究。靶点药物开发小分子 APJ 拮抗剂：基于 (Ala13)-Apelin-13 结构，设计非肽类小分子，口服有效、半衰期长，进入临床前研究。双靶点抑制剂：APJ/AT1 双拮抗剂，同时阻断 Apelin 与 Ang II 通路，用于难治性高血压、心衰，药效优于单靶点药物。七、研究方法合成与纯化固相合成→TFA 切割→反相 HPLC 纯化→质谱（MS）、核磁（¹H NMR）、氨基酸分析确证结构与纯度（≥98%）。体外活性评价受体结合实验：放射性配体竞争结合法，测定与 APJ 受体的IC₅₀值（≈10 nM）。信号通路检测：Western blot、qPCR检测Akt、ERK、AMPK磷酸化水平，评估通路阻断效果。细胞功能实验：血管内皮细胞（HUVEC）迁移 / 管形成实验、心肌细胞收缩力检测、胃平滑肌细胞张力测定。体内活性评价心血管模型：高血压大鼠、心衰小鼠，检测血压、心率、心功能（EF 值）、心肌纤维化。消化系统模型：大鼠胃排空实验、胃肠动力检测，评估胃张力、蠕动频率。代谢模型：肥胖 / 2 型糖尿病小鼠，检测体重、血糖、胰岛素敏感性、脂肪含量。机制研究分子对接：(Ala13)-Apelin-13 与APJ 受体分子对接，预测关键结合残基（Arg2、Arg4、Ala13）。免疫荧光 / 共聚焦显微镜：观察APJ 受体膜定位、内化，评估拮抗剂对受体动态的影响。代谢组学 / 转录组学：LC-MS/MS、RNA-seq分析体内代谢物 / 基因表达变化，明确调控网络。八、数据集构建与多维分析数据集构建结构 - 活性（SAR）数据集：收集50+ Apelin 衍生物（含 (Ala13)-Apelin-13）的序列、结构（SMILES）、受体亲和力（IC₅₀）、活性数据。生物活性数据集：整合体外（受体结合、通路抑制、细胞功能）、体内（动物模型药效、组织分布、毒性）数据，建立FAIR 标准数据库。药代动力学数据集：测定半衰期、生物利用度、组织分布、代谢产物，评估成药性。多维分析 QSAR 建模：基于氨基酸理化参数、分子指纹，构建亲和力预测模型（R²≥0.85），指导结构优化，提升拮抗活性与稳定性。网络药理学：靶点（APJ）- 通路（Akt/ERK/AMPK）- 疾病（心衰 / 高血压 / 纤维化）网络分析，揭示多通路调控机制。分子动力学模拟：GROMACS模拟 (Ala13)-Apelin-13 与APJ 受体结合动态，揭示Ala13 突变如何阻断受体活化。九、研究发展历程发现期（2000–2005） 2000 年，确认Apelin-13 为 APJ 受体最强内源性激动剂。 2002 年，首次合成 (Ala13)-Apelin-13，发现其保留受体结合力但无激动活性，为首个APJ 受体选择性拮抗剂。 2003–2005 年，初步证实其拮抗 Apelin 的心血管、代谢、神经调节作用，用于机制研究工具化合物。机制探索期（2006–2018）阐明APJ 受体竞争性拮抗、下游信号通路阻断核心机制。发现抗氧化、抗炎、抗纤维化新活性，拓展至肝纤维化、肿瘤血管生成研究。建立固相合成工艺，优化纯化方法，提升纯度至≥98%。应用拓展期（2019–2023）制剂开发：脂质体、PEG 修饰，改善药代缺陷，延长半衰期，提升生物利用度。疾病研究：广泛用于高血压、心力衰竭、肺动脉高压、肥胖、糖尿病、肿瘤等模型，验证APJ 受体作为治疗靶点的潜力。药物研发：基于其结构，设计小分子 APJ 拮抗剂、双靶点抑制剂，进入临床前研究。精准开发期（2023–至今）结构优化：AI 驱动 SAR 设计，改造肽链，提升拮抗活性、稳定性、口服生物利用度。临床转化：推进小分子 APJ 拮抗剂的I 期临床试验，用于难治性高血压、慢性心力衰竭治疗。基础研究深化：深入研究体内代谢通路、组织分布、长期毒性、免疫原性，为临床安全应用提供理论支撑。十、总结 568565-11-7（(Ala13)-Apelin-13）是APJ 受体选择性拮抗剂，通过竞争性结合受体、阻断下游信号通路，拮抗内源性 Apelin 的心血管、代谢、神经、纤维化调控作用。核心机制：APJ 受体竞争性拮抗、信号通路阻断、抗氧化抗炎。主要局限：稳定性差、口服无效、半衰期短、合成成本高、免疫原性。最新进展：聚焦制剂优化、结构改造、小分子药物开发、临床转化，推动其从科研工具向心血管 / 代谢疾病治疗药物跨越。编号: 127259 中文名称: 爱帕琳肽、阿佩林肽：(Ala¹³)-Apelin-13 (human, bovine, mouse, rat) 英文名: (Ala¹³)-Apelin-13 (human, bovine, mouse, rat) 英文同义词: (Ala13)-Apelin-13 (human, bovine, mouse, rat) CAS号: 568565-11-7 单字母: H2N-QRPRLSHKGPMPA-OH 三字母:H2N -Gln-Arg-Pro-Arg-Leu-Ser-His-Lys-Gly-Pro-Met-Pro-Ala-OH 氨基酸个数: 13 分子式: C63H107N23O16S1 平均分子量: 1474.73 精确分子量: 1473.8 等电点(PI): - pH=7.0时的净电荷数: 4.21 平均亲水性: 0.6 疏水性值: -1.39 消光系数: - 来源: 人工化学合成，仅限科学研究使用，不得用于人体。储存条件: 负80℃至负20℃

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
心血管疾病	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2018-03-28
2型糖尿病	临床2期	英国	AstraZeneca PLC	2018-03-28

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT02033473 (Pubmed \| Diabetes Obes Metab)	临床1期	超重	-	(pyr1)-Apelin-13 9 nmol/kg	鑰觸選繭選願築艱膚窪(鑰鑰鹽窪膚壓淵築醖醖) = 鏇繭蓋積遞醖鬱願遞艱壓窪選襯醖壓鏇廠鏇醖 (壓廠獵襯願鹽遞遞遞廠 )	-	2018-01-01
				(pyr1)-Apelin-13 30 nmol/kg	鑰觸選繭選願築艱膚窪(鑰鑰鹽窪膚壓淵築醖醖) = 鹹網選糧艱壓鹹顧鬱網壓窪選襯醖壓鏇廠鏇醖 (壓廠獵襯願鹽遞遞遞廠 )
NCT02033473 (APELINS, EASD2015)	临床1期	超重	-	(pyr1)-Apelin-13 9 nmol/kg	願鑰繭淵窪淵艱願壓壓(壓齋鹽蓋鬱蓋鏇築網構) = 範襯齋鹽網淵鏇膚網遞餘壓窪糧築簾網壓鬱齋 (憲築醖糧築築獵夢築積 )	积极	2015-09-16
				(pyr1)-Apelin-13 30 nmol/kg	願鑰繭淵窪淵艱願壓壓(壓齋鹽蓋鬱蓋鏇築網構) = 壓鏇鹽糧顧廠窪襯築繭餘壓窪糧築簾網壓鬱齋 (憲築醖糧築築獵夢築積 )