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近段时间在临床数据、BD交易、资本市场掀起了不小风浪的双抗药物，迎来又一重磅合作，再次进入药圈的话题中心。 近日，康宁杰瑞宣布已与石药集团全资附属公司津曼特生物科技订立许可协议（“许可协议”），以在中国内地开发、销售、许诺销售及商业化JSKN003（一种靶向HER2双表位ADC），用于治疗肿瘤相关适应症。根据许可协议，康宁杰瑞有权收取最高合共人民币30.8亿元的预付款及里程碑付款。 与“双特异性抗体”火热方向不同，此次许可交易的方向进一步深化，直指“双抗ADC”，似隐有更甚之处。 双抗药物爆火 双抗药物仅由一个抗体分子组成，可以与两个不同抗原或同一抗原的两个不同抗原表位相结合，相较于两种单抗的1+1叠加，它减少了一个Fc段的存在。而这个Fc段也正是引发免疫相关不良反应的重要因素之一，因此原则上双抗的低相关毒性正是其最大的优势。 此外，肿瘤由于具有异质性，可能同时存在多个靶点突变，而“双抗”药物能够同时靶向多个靶点，从而实现更广泛的治疗覆盖。另一方面，在好的设计和好的平台护航下，“AB”形式的双抗药物的生产成本有望低于A+B分离个体叠加。 双抗的诞生标志着一款成本效益更高、疗效和安全性更佳的创新药具有无限开发潜能。也正因如此，双抗从一开始就被赋予了具有取代单抗类药物的时代革命性和颠覆性意义。 而得益于国内外头部企业之间的头对头较量，以及各家势力的牵手合作，也让双抗的革命性和颠覆性意义再次得到升华，康方生物与默沙东就是最大的推动者。 研究方面，2024年5月31日，康方生物发布最新临床进展：依沃西单抗（PD-1/VEGF双抗）单药对比帕博利珠单抗（K药）一线治疗PD-L1表达阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的注册性三期临床，达到无进展生存期的主要研究终点。 这意味着，依沃西单抗头对头击败K药。康方生物将这次临床结果称为“史无前例”。 2024年9月8日，依沃西单抗打败K药再添重磅佐证。世界肺癌大会上，依沃西单药与K药的头对头三期临床数据公布，前者在中位无进展生存期（mPFS）、风险比（HR）、客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）上均大幅胜出。依沃西此次能够“单挑”成功，意义重大，资本市场对此的反应则是次日康方生物开盘一路走高，最终报收55.80港元/股，涨幅达到15.77%。 融资领域，继8月22日，核心管线均为双抗的biotech公司ZenasBioPharma和BicaraTherapeutics同天向纳斯达克递交了上市申请。9月9日，美国Candid Therapeutics公司宣布完成3.7亿美元融资，据外Fiercepharma报道，这笔融资是今年迄今为止最大的一轮融资。 BD交易方面，双抗也同样占据了全球医药交易江湖的风暴中心，众多MNC企业参与其中，只为夺得头筹。 8月1日，宜明昂科与Instil Bio就PD-L1 x VEGF双特异性抗体IMM2510以及下一代CTLA-4抗体IMM27M达成协议。 8月5日，嘉和生物与TRC 2004订立许可协议以及股权协议，将CD20/CD3双特异性抗体GB261除大中华区外全球权益授权给TRC 2004。 8月6日，第一三共宣布，将以1.7亿美金首付款，与默沙东共同开发DLL-3/CD3双抗MK-6070。两者将共同推进MK-6070的临床及商业化， 8月9日，默沙东与同润生物达成协议，将以7亿美元现金首付款收购同润生物研发的新型双特异性抗体CN201，获得其全球权利。 爆火背后，隐忧尚存 无论是依沃西硬刚K药引爆康方生物股价，还是美国资本市场迎来IPO小热潮，都为原本就火热的双抗赛道再添了几把火，与此同时，赛道拥挤程度也水涨船高，挑战诸多。 药智数据显示，目前全球已有近1000款双抗药物在研（953款），涉及企业超400家，其中中国企业占据过半，但已获批上市双抗仅有15款，且绝大部分均出品自国外企业，国内却仅有康方生物一家。 从目前双抗的整体局面来看，国内近200家企业共同争夺双抗市场，看似火爆的局面下，绝大部分企业管线却都处于临床I期、II期等前中期阶段，“前有猛虎，后有追兵”，成为国内双抗赛道起跑后赛况的生动写照。 图片来源：药智数据 当下时段，企业不仅需要考虑如何顺利将管线推至预期，如何在关键时段获得资本市场支持，更关键的一点，未来如何在海量对手之中脱颖也变得越来越重要。 弯道超车之机：双抗+ADC 某种程度上讲，双抗研发困局虽已是必然，但也并非毫无破局之法，在ADC大热的背景下，“双抗”的另一个应用领域——“双抗ADC”正在爆发出惊艳的潜力。 “双抗ADC”（BsADC）由双特异性抗体（BsAb）通过连接链与细胞毒素偶联而得，融合了ADC和BsAb的优点，具有增强靶向性和效力、克服肿瘤异质性、减少耐药风险、触发不同的抗肿瘤机制等机制优势。 双抗ADC分为两大类，一类是双靶点（Dual-target）ADC，针对两个不同的靶点设计的ADC，提高药物的打击范围，如百利天恒的BL-B01D1，同时靶向肿瘤细胞的EGFR和HER3靶点。另一类是双表位（Dual-epitope）ADC，即针对同一靶点上不同表位的双特异性ADC，如康宁杰瑞的JSKN003，可以导致更好的溶酶体聚集和负载传递。值得一提的是，二者均是国内临床进展最快的在研管线，都已登记启动了III期临床试验。 BL-B01D1不仅是全球首创也是唯一进入临床阶段的靶向EGFRX、HER3的双抗ADC，更为百利天恒带来了丰富的现金流储备。 2023年年底，百利天恒与BMS就BL-B01D1达成了总额84亿美元、首付8亿美元、迄今为止全球ADC领域单个资产总交易额最大的全球战略许可及合作交易，这为公司实现全球化奠定了基础，也为其他潜在适应症的开发提供了基础。 今年3月，百利天恒宣布8亿美元首付款已到账。对于绝大部分做创新药的biotech而言，8亿美元绝对算得上一笔石破天惊的巨款，但对于百利天恒而言，这还只是首付款。 如今，康宁杰瑞与石药集团就JSKN003达成的最新合作，仅中国内权益的授权金额就已达30亿元，后续海外市场权益或许并一定会比百利天恒差。 而更重要的是，百利天恒与康宁杰瑞两种不同类型双抗ADC的成功，也为众多双抗biotech提供了重要参考，双抗这个拥挤赛道中，双抗ADC或将成为破局关键。 结语 无论是康方生物传统型双抗，还是康宁杰瑞、百利天恒之类的组合式双抗ADC，都代表着中国创新药企在双抗新兴赛道上逐渐步入收获期，期待国内跟随者创造更多具有颠覆性疗效的双抗新药，造福患者。 参考资料： 1.《我国走在前列的“双抗ADC”，抗癌效果如何？》，乳爱之生 2.《“研发立题”到“临床问题”,一篇读懂〈双抗临床研发指南〉》，小白学药 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史迪威 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

声明：因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）;本文不构成任何投资建议。 9月17日，Merck和第一三共宣布其ADC药物patritumab deruxtecan（HER3-DXd）已通过了3期HERTHENA-Lung 02研究。在今年的ESMO会议结束几个月后，该药物因生产问题被美国FDA拒之门外。根据公布的结果，两家公司将与全球监管单位就该试验结果进行进一步的讨论。 Patritumab deruxtecan是一款采用第一三共技术设计的潜在first-in-class靶向HER3的DXd ADC，目前正由第一三共公司和Merck联合开发。 HERTHENA-Lung02 3期试验评估了patritumab deruxtecan（HER3-DXd）对既往接受过EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的局部晚期或转移性表皮生长因子受体突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗效果，该试验达到了无进展生存期（PFS）的主要终点，与铂类加培美曲塞诱导化疗及后续培美曲塞维持疗法相比，PFS有显著的统计学改善。在进行分析时，总生存期（OS）数据尚不成熟，该试验将继续进一步评估次要终点OS。 HERTHENA-Lung02的安全性与在之前肺癌临床试验中的安全性一致，没有发现新的安全性信号。大多数间质性肺病（ILD）事件级别较低（1级和2级）。观察到两例5级间质性肺病事件（表面患者已死亡），在其第2阶段研究中也曾发现了一例5级 ILD 病例。 这项合作开始于2023年10月，第一三共和默沙东就第一三共的三款ADC候选药物：patritumab deruxtecan（HER3-DXd）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd）和raludotatug deruxtecan（R-DXd）达成了全球开发和商业化协议，将在全球范围内共同开发和潜在商业化这些候选ADC疗法。第一三共将保留日本的独家权利。第一三共将全权负责产品生产和供应。 根据协议，ifinatamab deruxtecan项目默沙东将向第一三共支付15亿美元的预付款；patritumab deruxtecan项目和raludotatug deruxtecan项目的预付款分别也是15亿美元。根据某些销售里程碑的实现情况，默沙东还将为每个项目支付额外的55亿美元里程金。结合其他合作条款，三个项目的潜在交易总价值高达220亿美元。 2024年8月6日，第一三共与默沙东共同宣布扩大了现有的三项研究性DXd抗体偶联药物的全球共同开发和共同商业化协议，将默克公司的MK-6070（一种研究性δ样配体3 (DLL3)靶向T细胞结合器）纳入其中。这款药物是默沙东此前斥资约6.8亿美元收购Harpoon Therapeutics获得的。 根据协议，默沙东将获得1.7亿美元预付款，以及根据销售额收取一定的特许权使用费，两家公司将在全球（除日本）共同开发和商业化 MK-6070，默沙东将保留该药物在日本的独家代理权。此外，默沙东负责MK-6070的生产和供应，并记录该产品的全球销售额。与MK-6070和ifinatamab deruxtecan联合使用相关的研发费用将按照ifinatmab deruxtecan的原始协议进行分摊。 今年6月26日，FDA拒批了第一三共和默沙东提交的加速批准Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）的生物制品许可申请（BLA），CRL指出原因是在第三方制造设施的检查发现问题，并未指出申请中提交的功效或安全性数据存在任何问题。第一三共表示将与FDA和第三方制造商密切合作，尽快解决反馈问题。 参考资料：公司官网