Josamycin

安斯泰来（Astellas）介绍及公司主要历史变迁 安斯泰来是一家总部位于日本的跨国生物制药企业，专注于肿瘤、免疫、泌尿及感染等领域。 2005年，安斯泰来由Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd（山之内制药株式会社）和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.（藤泽制药株式会社） 合并形成，集合Yamanouchi的泌尿药物以及化学合成技术与Fujisawa的移植免疫和发酵类技术，组成了日本第二大处方药制药企业。 1923年，Kenji Yamauchi在日本大阪成立了Yamanouchi Yakuhin Shokai，1940年，将公司名字改为Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.，1942年从大阪迁入到东京。1970年，推出了抗菌药Josamycin。1981年，推出了高血压药Perdipine。1985年，推出了H2受体拮抗剂Gaster。1993年推出了Harnal，用于排尿障碍。2000年，推出了Lipitor，用于高胆固醇血症。2004年推出Vesicare，在欧洲治疗膀胱过度活跃症。2004年10月1日，Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.的OTC业务被整合为Zepharma Inc.。 1894年，Tomokichi Fujisawa在日本大阪成立了Fujisawa Shoten。1943年，将公司名字改为Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.。1971年，推出注射用抗生素Cefamezin。1993年推出了免疫抑制剂Prograf。1999年，推出了Protopic，用于特应性皮炎。 2005年， Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd和Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.合并，成立安斯泰来（Astellas Pharma Inc.）。 2006年4月，安斯泰来将OTC药物公司Zephama出售给日本第一三共公司。 2007年10月，在日本推出新型喹诺酮类抗生素药物Geninax。2007年12月，收购了美国生物技术公司Agensys, Inc.，进入ADC领域。 2010年6月，收购了美国生物技术公司OSI Pharmaceuticals, Inc.，获得了美国肿瘤平台。 2011年7月，在日本推出用于膀胱过度活动症的Betanis。 2012年9月，安斯泰来在美国推出了XTANDI，用于转移性趋势抵抗性前列腺癌。2012年10月，在日本推出Gonax，用于治疗前列腺癌。2012年10月，安斯泰来与美国国家先进工业科学技术研究所（AIST）合作开展新药研发，研究由原生动物寄生虫引起的被忽视的热带病。2012年10月，安斯泰来在美国推出MYRBETRIQ用于膀胱过度活动症。 2013年5月，安斯泰来和日本优时比在日本推出Cimzia，用于类风湿性关节炎。 2014年4月，安斯泰来在日本推出Suglat，用于2型糖尿病。2014年5月，安斯泰来在日本推出治疗前列腺癌的XTANDI。 2016年2月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Ocata Therapeutics, Inc.，获得了眼科和细胞治疗核心技术。2016年4月，安斯泰来在日本推出Repatha用于治疗高胆固醇症。2016年12月，安斯泰来收购了德国生物医药公司Ganymed Pharmaceticals AG, 获得了晚期产品zolbetuximab（VYLOY）。 2017年5月，在日本推出LINZESS，用于肠易激综合征伴便秘的治疗。2017年5月，安斯泰来收购了比利时药物发现公司Ogeda SA，获得了晚期产品fezolinetant。2017年10月，安斯泰来与TB Alliance达成协议，开展发现抗结核药物的研究。2017年10月，安斯泰来与Medicines for Malaria Venture达成协议，开展发现抗疟疾药物的研究。 2018年2月，安斯泰来收购了Universal Cells, Inc.，美国创新公司，获得了通用供体细胞技术。2018年9月，安斯泰来在日本推出了Dafclir，用于治疗由艰难梭菌引起的感染性肠炎。2018年11月，安斯泰来在日本推出了BLINCYTO，用于治疗复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病。2018年12月，安斯泰来在日本和美国推出了XOSPATA，用于治疗急性髓性白血病。 2019年3月，安斯泰来在日本推出了EVENITY，用于骨质疏松症。2019年7月，安斯泰来在日本推出Smyraf，用于类风湿关节炎。2019年11月，安斯泰来在日本推出Evrenzo，用于透析患者肾性贫血。2019年12月，安斯泰来收购了美国生物技术公司Xyphos Biosciences, Inc.，获得了下一代免疫肿瘤疗法技术。2019年12月，安斯泰来在美国推出PADCEV，用于尿路上皮癌。 2020年1月，安斯泰来收购了美国的生物技术公司Audentes Therapeutics, Inc.，获得了基于AAV病毒的基因疗法管线。2020年10月，安斯泰来收购了美国初创公司iota Biosciences, Inc.，获得了其生物电子技术。 2023年5月，VEOZAH（fezolinetant）获得美国FDA批准，用于治疗绝经期血管舒缩症状。2023年7月，安斯泰来收购了美国生物医药公司Iveric Bio, Inc.，获得了avacincaptad pegol等眼科管线。2023年8月，IZERVAY（avacincaptad pegol）获得美国FDA批准，用于年龄相关性黄斑变性继发的地图样萎缩。 2024年3月，VYLOY在日本获批用于胃癌。 安斯泰来2025财年销售收入总体情况 2025财年（2025年4月1日至2026年3月31日）实现营业收入21392亿日元，相比上一个财年增长12%。主要归因于前列腺癌药物XTANDI，尿路上皮癌药物PADCEV，以及胃食管交界处癌药物VYLOY等产品的增长。上述销售增长抵消了Harnal等产品的销售下降。不同地区的销售收入如下图。  安斯泰来2025财年的主要销售收入中，美国收入占据了44%，实现销售收入9402亿日元。欧洲加拿大等成熟市场实现销售收入5636亿日元，占全部销售收入的26%。日本市场销售收入处于第3位，实现2890亿日元销售收入，占全部销售收入的14%。 安斯泰来于2025年官方网站披露的产品审批进度情况总结如下表，包括Vyloy用于胃或胃食管交界处腺癌、Padcev联合Keytruda用于晚期转移性尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Izervay用于黄斑变性地图样萎缩等的审批： 安斯泰来在2025年披露的合作授权方面的交易包括：与Yaskawa Electric Corporation基于细胞治疗产品生产平台、与苏州信维诺医药关于XNW27011的合作。XNW27011胃靶向CLDN18.2的抗体偶联药物，在中国正在开展1/2期临床研究，拟用于表达CLDN18.2的实体瘤，包括胃癌、胃食管癌和胰腺癌。安斯泰来获得大中华区以外的全球独家权益。 安斯泰来在2025年披露的Padcev联合Keytruda用于尿路上皮癌及肌肉浸润性膀胱癌、Xtandi加雄激素剥夺疗法用于转移性激素敏感性前列腺癌的临床研究在有序推进。另外也开展了zolbetuximab联合吉西他滨及白蛋白紫杉醇用于胰腺癌、Izervay用于黄斑变性的地图样萎缩、fezolinetant用于血管舒缩症的临床试验。 安斯泰来总体营业收入情况 安斯泰来采用的财年与日历年不同，上一年4月1日至下一年3月31日为一个财年。因此，这里采用FY加年份，表示当年4月1日至下一年3月31日的财年。安斯泰来主要业务包括制药、合作收入及特许权收入等。在有分别披露特许权收入及其他收入数据的财年里，合作收入和特许权收入等占总营业收入约5%或更少，因此这里不进行单独分析。研究期间，安斯泰来的总营业收入仍以药品销售收入为主。下图可见，安斯泰来的总营业收入增长趋势较为稳定。FY2025，总营业收入达21392亿日元。相比FY2024增长12%。 安斯泰来分类销售收入情况 根据安斯泰来各药品营业收入按照药品性质分类的数据如下图，安斯泰来年报上没有披露的品种的销售收入统一归入其他类。安斯泰来年报上有些品种按照在各个市场的销售情况分别披露的，在美元市场以美元金额披露，在欧洲等成熟市场按照欧元金额披露，在亚太地区等按照日元披露。以美元及欧元披露的数据我们根据新浪财经上该财年末的汇率收盘价折算成日元，再将全球销售收入加和处理得到安斯泰来产品的全球销售收入，因此，可能有些品种销售收入由于折算汇率和折算方法不同，和其他来源的数据有差异。 下图可见，研究早期阶段，以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。免疫和泌尿系统药物销售收入波动较小，基本保持稳定。FY2025，肿瘤类药物的销售收入占据了安斯泰来总营业收入的62%。传统品类免疫和泌尿系统药物分别为第二大和第三大品类。 安斯泰来披露的各制药品种销售收入情况 根据每个财年安斯泰来年报披露的主要药品销售收入情况见下图。可见，初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种，随后Vesicare（索利那新，卫喜康），Micardis（替米沙坦）逐年增长。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）和BETANIS等（米拉贝隆，贝坦利）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种。FY2019推出PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）之后，销售收入迅速增长，FY2025成为安斯泰来销售收入第2大品种。FY2025，XTANDI，PADCEV，Prograf以及BETANIS的销售收入占总营业收入的73.83%。 安斯泰来FY2025药品销售收入情况 根据FY2025披露的各药品分类，未披露销售收入数据的药品全部归入其他类。分类销售收入如下图所示。 安斯泰来FY2025实现销售收入21392亿日元，包括肿瘤、免疫、泌尿系统、眼科、骨科、抗菌药、内分泌、糖尿病、血液以及其他品类。肿瘤类为第一大品类，占总销售收入的62%。免疫类为第二大品类，占总销售收入的10%，泌尿系统品类为销售收入第3大品类，占总销售收入的9%。 安斯泰来FY2025各品种销售收入如下表，XTANDI为第一大品种，销售收入9608亿日元，占总销售收入的44.91%。PADCEV为第二大品种，销售收入为2212亿日元，占总销售收入的10.34%。Prograf为第三大品种，销售收入2077亿日元，占总销售收入的9.71%。Betanis为第四大品种，销售收入1897亿日元，占总销售收入的8.87%。Prograf和Betainis的销售收入近年来基本保持稳定。Prograf在近十几年都处于1800亿到2100亿日元之间，而Betanis销售收入近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。 披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的肿瘤/免疫/泌尿系统/眼科产品销售收入情况整理的各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来FY2004至FY2025的财报上披露有销售数据的肿瘤类药物有8个品种，FY2025销售收入约为13327亿日元，占安斯泰来总销售收入的62%。免疫类药品有4个品种，FY2025销售收入约2077亿日元，占总销售收入的10%。泌尿系统类药品有3个品种，FY2025销售收入1897亿日元，占总销售收入的9%。眼科类药物1个品种，FY2025销售收入776亿日元，占总销售收入的4%。 肿瘤类药物品种包括：XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）、PADCEV（维恩妥尤单抗，备思复）、XOSPATA（吉瑞替尼，适加坦）、VYLOY（佐妥昔单抗，威络益）、BLINCYTO（贝林妥欧单抗，倍利妥）、Gonax（地加瑞克）、Eligard（亮丙瑞林，抑那通）以及Tarceva（厄洛替尼，特罗凯）。XTANDI为雄激素受体抑制药，抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与DNA的作用，用于前列腺癌，2012年获批，目前销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入9608亿日元。PADCEV为靶向Nectin-4的抗体偶联药物，用于尿路上皮癌，2019年获批，销售收入仍处于迅速上涨阶段，FY2025实现销售收入2212亿日元。XOSPATA为多种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制FLT3受体信号和增殖，用于急性髓系白血病，2018年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入718亿日元。 VYLOY为抗CLDN18.2人鼠嵌合单抗，用于胃或胃食管交界处腺癌，2024年刚刚获批，FY2025实现销售收入631亿日元。 BLINCYTO为靶向CD19和CD3的双特异性免疫药物，用于前体B细胞急性淋巴细胞白血病，2014年获批，销售收入缓慢增长，FY2025实现销售收入158亿日元。Gonax为促性腺激素释放激素受体拮抗剂，用于前列腺癌，2012年日本获批，FY2020实现最高销售金额51亿日元。Eligard为促性腺激素释放激素激动剂，可有效抑制促性腺激素的分泌，用于前列腺癌，2002年获批，FY2013实现最高销售金额193亿日元。Tarceva为表皮生长因子/人表皮生长因子受体I的酪氨酸激酶抑制剂，用于非小细胞肺癌，2004年获批，FY2014实现最高销售额533亿日元。 总体来看，肿瘤类药物中，除了Eligard及Tarceva，大多数为近年来上市的新药。XTANDI自上市以来销售收入迅速增长，成为安斯泰来销售收入第1大品种。其余品种中，PADCEV的销售收入也增长较快。XOSPATA和BLINCYTO销售收入缓慢增长。VYLOY为最新推出品种，有很大的增长潜力。总体来看，肿瘤类品类大多数较年轻，处于快速增长阶段，销售收入未来增长潜力很大。 免疫类药物品种包括：Prograf（他克莫司，普乐可复）、Cimzia（培塞利珠单抗，希敏佳）、Smyraf（培非替尼）以及Protopic（他克莫司，普特彼）。其中，Prograf和Protopic均为他克莫司的产品制剂，为免疫抑制剂，只是用于不同的适应症。Prograf用于预防肝肾移植后的排斥反应，而Protopic用于特应性皮炎。他克莫司都是与细胞内蛋白FKBP-12结合，复合物竞争性地与钙调神经磷酸酶结合并抑制该酶，导致T细胞内钙依赖型信号转导通路被抑制，组织淋巴因子基因转录，从而发挥免疫抑制作用。Prograf于1993年在日本获批，近十几年来销售收入较为稳定，为1800亿至2100亿日元之间。Protopic于2000年获批，FY2013实现最高销售金额220亿日元。Cimzia为中和TNFα的单抗，用于中至重度类风湿性关节炎，2008年获批，FY2022实现最高销售金额112亿日元。Smyraf为多靶点抑制剂，主要抑制JAK激酶，用于类风湿关节炎，2019年日本获批。 总体来看，免疫类药品中，主要为免疫抑制剂他克莫司，近年来销售收入较为平缓。因此，整个免疫品类的销售收入在研究期间的波动也不大，较为平缓。 泌尿系统类药物品种包括：BETANIS/MYRBETRIQ/BETMIGA（米拉贝隆，贝坦利），Harnal/Omnic（坦索罗辛）以及Vesicare（琥珀酸索利那新，卫喜康）。BETANIS等为选择性β3肾上腺素受体激动剂，使膀胱平滑肌松弛，用于膀胱过度活动症，2011年日本获批，FY2023销售收入最高，为1981亿日元，近5年保持在1700亿到2000亿日元之间。Harnal/Omnic为长效α1肾上腺素受体抑制剂，抑制前列腺平滑肌的收缩，用于前列腺增生，2005年日本获批。Vesicare为毒蕈碱M3受体阻滞剂，抑制逼尿肌的过度活动，用于膀胱过度活动症，2004年获批，FY2015实现最高销售金额1356亿日元。 总体来看，安斯泰来的泌尿系统类药物均是用于排尿问题的，对于膀胱过度活动症，Vesicare获批较早，FY2015实现峰值销售额，随后BETANIS推出，FY2023实现峰值销售额。Harnal用于前列腺增生，获批较早，研究期间销售收入处于缓慢下降阶段。整体来看，泌尿系统类药物由于品种的接续，使得销售收入在研究期间波动不大。但由于都过了峰值销售额，可能未来销售收入会缓慢下滑。 眼科类品种包括：IZERVAY（avacincaptad pegol），为与支化聚乙二醇分子结合的RNA适配体药物，用于继发于年龄相关性黄斑变性的地图样萎缩，为安斯泰来2023年收购Iveric Bio, Inc.时获得的成熟品种。2023年获批，FY2024实现销售收入583亿日元，FY2025实现销售收入776亿日元，未来销售收入还有很大的增长潜力。 披露的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的骨科/抗菌药/内分泌/糖尿病/血液药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，安斯泰来骨科药物有销售收入数据的品种有2个。FY2025实现销售收入742亿日元，占总销售收入的约3%。抗菌药物有销售收入数据的品种有7个，FY2025实现销售收入约575亿日元，占总销售收入约3%。内分泌药物有披露销售收入的品种有1个，FY2025实现销售收入466亿日元，占总销售收入的2%。糖尿病药物有销售收入数据披露的品种有1个，FY2025实现销售收入为233亿日元，占总销售收入的1%。血液类药物有销售收入披露的品种有4个。 骨科类药物包括：EVENITY（罗莫佐单抗）以及Bonoteo（米诺膦酸）。两款药物均用于骨质疏松。EVENITY为抗硬骨素蛋白的单抗，可抑制骨硬化蛋白的活性，加速骨形成减少骨吸收，2019年获批。获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入742亿日元。Bonoteo可抑制破骨细胞内焦磷酸法尼酯合成酶的活性，抑制破骨细胞的骨吸收，2009年获批，FY2015实现最大销售金额141亿日元。 总体来看，骨科类药物中，EVENITY还有很大的增长空间。 抗菌类药物包括：CRESEMBA（艾沙康唑，康新博）、AmBisome（两性霉素B，安必速）、Funguard/MYCAMINE（米卡芬净，米开民）、Geninax（甲磺酸加诺沙星）、DIFICLIR（非达霉素）、Cefzon（头孢地尼，全泽复）以及VIBATIV（盐酸替拉凡星）。CRESEMBA为三唑类抗真菌药，抑制细胞色素P450依赖性酶羊毛甾醇14-α-脱甲基酶，阻断真菌细胞膜关键成分麦角固醇的合成。2015年获批，获批后销售收入迅速增长，FY2025实现销售收入575亿日元。AmBisome为1962年日本获批的老药，通过与敏感真菌细胞膜上的甾醇成分麦角甾醇结合，形成跨膜通道导致细胞通透性改变。FY2021实现最高销售收入164亿日元。Funguard/MYCAMINE为抗真菌药，抑制真菌细胞壁的必需成分1,3-β-D-葡聚糖的合成。2002年日本获批，FY2017实现最高销售金额410亿日元。Geninax为抗细菌感染药物，可抑制细菌的DNA促旋酶及拓扑异构酶IV，2007年日本获批，FY2012实现最高销售金额123亿日元。DIFICLIR主要用于抗艰难梭菌感染，为大环内酯类抗菌药，干扰RNA聚合酶抑制RNA合成，2011年获批。Cefzon为老药头孢地尼，阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白的亲和力强，1991年日本获批。VIBATIV为脂糖肽类抗生素，万古霉素的半合成衍生物，抑制细菌细胞壁合成，与细菌细胞膜结合，干扰膜的屏障功能，于2009年获批。 总体来看，抗菌类药物中，只有CRESEMBA为近年来获批的药物，销售收入处于迅速增长阶段，其余品种获批较早，销售收入已进入下降区间。整体抗菌类药物近年来销售收入处于下降阶段，但FY2025相比FY2024有所增长。 内分泌类药物包括：VEOZAH（fezolinetant），为神经激肽3受体拮抗剂，阻断神经激肽B与kisspeptin/神经激肽B/强啡肽神经元的结合来调节大脑温度调节中心的神经元活动，抑制血管舒缩症状的频率和严重程度，用于更年期引起的中重度血管舒缩症状，2023年获批，FY2024实现销售收入338亿日元，FY2025实现销售收入466亿日元，未来还有很大的增长空间。 糖尿病类药物包括：Suglat（ipragliflozin），为钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，用于二型糖尿病，2014年4日本获批，FY2022实现峰值销售额303亿日元。销售收入已进入下降区间。 血液类药物包括：EVRENZO（罗沙司他，爱瑞卓）、Feburic（非布司他，菲布力）、ARGAMATE（聚苯乙烯磺酸钙）以及Kiklin（比沙洛姆）。EVRENZO为低氧诱导因子-脯氨酸羟化酶抑制剂，抑制脯氨酰羟化酶，可导致低氧诱导因子-α的快速可逆活化，可诱导促红细胞生成素水平升高。主要用于慢性肾脏病引起的贫血，2018年获批。Feburic用于痛风患者高尿酸血症，为2-芳基噻唑衍生物，黄嘌呤氧化酶抑制剂，通过抑制尿酸合成降低血清尿酸浓度。2009年获批。ARGAMATE主要用于急慢性肾功能不全和肾衰竭者的高钾血症，药物中的钙离子与肠道内的钾离子发生离子交换，苯乙酸磺酸树脂不发生任何变化经粪便排出，肠道内的钾离子排出体外。药品1975年获批。Kiklin主要用于慢性肾透析的高磷血症，为胺磷酸盐结合剂，通过降低胃肠道的血清无机磷浓度，抑制磷酸盐吸收。2012年日本获批。 总体来看，血液类药物FY2025未详细披露销售收入情况。 骨科类、抗菌药、内分泌、糖尿病以及血液品类的药物中，骨科类品种由于新品EVENITY的推出，内分泌类药物由于新品VEOZAH的推出，这两个品类的销售收入未来还有增长的空间。另外抗菌药CRESEMBA也处于销售收入增长阶段。但由于这些品类本身的销售收入占安斯泰来总的销售收入占比较低，因此，对安斯泰来的总营业收入的影响不大。 披露的其他药品销售收入情况 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理的其他药物各单品销售收入变迁情况见下图。 根据每财年安斯泰来披露的各品种销售收入情况整理，影像类药物有销售收入数据的品种有1个，心血管代谢类药物品种有7个，消化系统类药物品种有3个，疫苗类未具体分品种，神经系统类品种3个，解热镇痛类品种2个以及呼吸系统品种1个。这些品种均未披露FY2024以及FY2025的销售收入数据。 影像类品种包括：Adenoscan及Lexiscan（瑞加诺生），主要为放射性核素心肌灌注显像中的负荷药物，可增加正常冠状动脉血流，不增加狭窄冠状动脉的血流，因此用于显像。Adenoscan于1995年获批，FY2022，Adenoscan和Lexiscan销售收入最高，为963亿日元。 心血管代谢类品种包括：Repatha（依洛尤单抗，瑞百安）、Liptor（阿托伐他汀，立普妥）、Micardis（替米沙坦）、Frandol（硝酸异山梨酯）、Perdipine（尼卡地平）、Dorner（贝前列素，德纳）以及Hypoca（盐酸巴尼地平）。Repatha和Liptor用于高胆固醇血症，Repatha为人前蛋白转化酶枯草溶菌素kexin9型的人源单抗，抑制PCSK9与LDLR结合，2015年获批。Liptor为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，抑制羟甲基戊二酸甲酰辅酶A转化成甲羟戊酸，1996年获批，FY2009实现峰值销售额999亿日元。Micardis为血管紧张素II受体拮抗剂，用于原发性高血压，1998年获批，FY2013年实现峰值销售额976亿日元。Frandol主要用于心绞痛及心肌梗死，可释放一氧化氮，其与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，松弛血管平滑肌，1981年日本获批。Perdipine主要用于手术高血压紧急处理及高血压急症，为钙通道阻滞剂，选择性扩张冠状动脉和外周血管，快速降低血压，1981年日本获批。Dorner主要用于改善慢性动脉闭塞性疾病引起的溃疡、间歇性跛行、疼痛和冷感，主要通过血小板和血管平滑肌的前列环素受体，激活腺苷酸环化酶，抑制Ca2+流入及血栓素A2生成等，抗血小板，扩张血管。1992年于日本获批。Hypoca主要用于原发性高血压，主要作用于细胞膜电位依赖性钙离子通道，抑制钙离子流入细胞内，使外周血管及冠状血管的平滑肌松弛，于1992年日本获批。 总体来看，心血管代谢类药物，除Repatha获批较晚，销售收入仍处于增长阶段以外，其余品种均为较早上市的老药，销售收入有所下降。 消化系统类品种包括：LINZESS（利那洛肽，令泽舒）、Gaster（法莫替丁）以及Irribow（盐酸雷莫司琼，奈西雅）。LINZESS为鸟苷酸环化酶激动剂，用于便秘型肠易激综合征，2012年获批，FY2022达最高销售收入70亿日元。Gaster为组胺H2受体拮抗剂，用于消化性溃疡等，2002年日本获批，研究期间销售收入已逐年快速下降。Irribow可阻断5-HT3受体而发挥止吐作用，主要用于化疗药物引起的消化道症状，2008年于日本获批。总体来看，消化系统类药物的销售收入处于逐年下降阶段。 安斯泰来的疫苗类品种的销售收入于FY2015实现最高销售收入411亿日元。 神经系统类品种包括：Myslee（唑吡坦）、Seroquel（富马酸喹硫平，思瑞康）以及Luvox（马来酸氟伏沙明，兰释）。Myslee主要用于失眠症，主要与γ氨基丁酸-苯二氮䓬类受体复合物相互作用，2012年获批，FY2011实现最高销售收入352亿日元。Seroquel主要用于精神分裂症，与脑血清素（5HT2）和多巴胺D1和D2受体之间有亲和力，1997年获批，FY2012实现最高销售金额285亿日元。Luvox主要用于抑郁，强迫症，主要作用于脑神经细胞的5-羟色胺再摄取抑制剂，1994年获批。总体来看，神经系统类品种的销售收入逐年减少。 解热镇痛类品种包括：Celecox（塞来昔布）以及Qutenza（辣椒素），Celecox用于关节炎、类风湿关节炎等急性疼痛，为非甾体抗炎药，通过抑制环氧化酶-2来抑制前列腺素生成，2007年获批，FY2018实现峰值销售金额494亿日元。Qutenza主要用于成人足部糖尿病周围神经病变相关的神经性疼痛，可以使TRPV1（瞬时受体电位香草酸受体1）受体脱敏和丧失功能，TRPV1受体在疼痛信号传导中起着关键作用，2009年获批。总体来看，解热镇痛类品种销售收入也处于下降阶段。 呼吸系统类品种包括：Symbicort（布地奈德福莫特罗，信必可），主要用于哮喘，布地奈德为皮质激素，可减轻哮喘症状，福莫特罗为选择性β2肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用，2006年获批，FY2018达到峰值销售金额412亿日元。呼吸系统类品种的销售收入也处于下降阶段。 总体来看，其他类品种的销售收入均处于下降阶段。 安斯泰来FY2025各单品销售收入增长情况 安斯泰来FY2025销售收入总体相比FY2024增长了2269亿日元（增长了11.86%），主要归因于XTANDI（增长485亿日元，增长率5.32%）、PADCEV（增长571亿日元，增长率34.80%）以及VYLOY（增长509亿日元，增长率417.21%）。XTANDI为2012年获批品种，PADCEV以及VYLOY分别是2019年和2024年获批品种，还比较新，因此，未来还有很大的增长空间。IZERVAY也是2023年新获批品种，销售收入也处于逊色增长阶段，FY2025销售收入增长了193亿日元，相比FY2024增长了33.10%。VEOZAH为2023年新获批品种，FY2025销售收入增长了128亿日元，相比FY2024增长了37.87%。总体来看，因为安斯泰来的药物品种有很多都是比较新的品种，因此，FY2025大多数品种的销售收入都有所增长。除了老品种Suglat、Harnal以及Cimzia销售收入略有下降，EVRENZO销售收入也略有下降。 总结 安斯泰来自2005年合并以来，一直致力于创新药的研发，是很稳健的药品销售公司。根据每财年安斯泰来披露的各品种销售情况整理，安斯泰来有披露销售收入数据的药品品种有49个。数据披露不算特别充分。很多品种只是在区域里销售，美国销售的品种以美元表示销售收入，欧盟加拿大等成熟市场以欧元来表示，很多品种只披露了区域销售收入，未披露全球销售收入。因此，本文对于这些品种，将美元和欧元按照各财年末的汇率收盘价折算成日元，后将各区域销售收入加和，作为该品种的全球销售收入，统计数据可能由于口径问题，和其他来源的数据略有出入。 研究早期阶段，安斯泰来以免疫、泌尿、心血管代谢、消化系统药物为主，很多品种为与其他国际药企合作的品种，安斯泰来负责日本地区的销售。初始阶段，Prograf（他克莫司，普乐可复），Harnal（坦索罗辛），Liptor（阿托伐他汀，立普妥），Gaster（法莫替丁）为主要品种。在研究中期阶段，心血管代谢和消化系统药物逐渐减少，而肿瘤药物销售收入快速增长，成为安斯泰来的第一大品类。FY2012开始，XTANDI（恩扎卢胺，安可坦）的销售收入增长迅猛，XTANDI成为安斯泰来后续销售收入最高的品种，FY2025实现销售收入9608亿日元，占安斯泰来总销售收入的44.91%。 FY2025安斯泰来由于XTANDI、PADCEV、VYLOY、IZERVAY、VEOZAH以及XOSPATA等近年来新推出品种的销售收入增长，使得FY2025总销售收入为21392亿日元，相比FY2024总销售收入增长了11.86%。按照2026年3月31日日元兑美元汇率收盘价（158.71）折算，大概折成美元约134.79亿美元。安斯泰来近年来推出的新品种增长势头都比较好，特别是2023年推出的IZERVAY和VEOZAH，2024年推出的VYLOY，未来还有很大的增长空间。相信安斯泰来未来还能够有更多更快的增长。 加入知识星球（阿司匹林投研），可下载安斯泰来的各药品销售收入数据整理，以及本文的可编辑图表excel文件

大环内酯类药物在哮喘和慢性阻塞性肺疾病中的应用进展：抗炎机制与临床证据摘要大环内酯类药物自发现以来已逾半个世纪，其抗菌活性早已为临床熟知。然而，自20世纪90年代以来，这类药物非抗菌性的免疫调节与抗炎作用逐渐受到关注，并成为慢性气道疾病治疗的重要研究方向。本文系统综述大环内酯类药物抗炎作用的分子机制，重点阐述其在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的临床应用证据与研究进展。现有证据表明，14元环和15元环大环内酯类药物可通过抑制NF-κB活化、调控促炎细胞因子产生、调节中性粒细胞功能等多重机制发挥抗炎效应。随机对照试验证实，长期低剂量阿奇霉素可显著减少特定哮喘和COPD患者的急性加重频率。然而，抗菌药物长期使用所致的细菌耐药问题仍是重大隐患。近年来，以格拉司玛西纳（EP395）为代表的新型非抗菌大环内酯类药物的研发取得重要进展，为在保留抗炎活性的同时规避耐药风险提供了新的可能。本文还就不同环结构大环内酯类药物抗炎作用的差异、患者表型选择、安全性及未来研究方向进行了深入讨论。关键词：大环内酯类药物；抗炎作用；免疫调节；哮喘；慢性阻塞性肺疾病；急性加重AbstractMacrolide antibiotics have been known for over half a century, and their antimicrobial activity is well established in clinical practice. However, since the 1990s, the non‑antibacterial immunomodulatory and anti‑inflammatory properties of these agents have attracted increasing attention and have become an important research direction in the treatment of chronic airway diseases. This article systematically reviews the molecular mechanisms underlying the anti‑inflammatory effects of macrolides, with a focus on the clinical evidence and research progress in asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Available evidence indicates that 14‑membered and 15‑membered macrolides exert anti‑inflammatory effects through multiple mechanisms, including inhibition of NF‑κB activation, regulation of pro‑inflammatory cytokine production, and modulation of neutrophil function. Randomised controlled trials have confirmed that long‑term, low‑dose azithromycin significantly reduces the frequency of acute exacerbations in selected patients with asthma and COPD. Nevertheless, the risk of bacterial resistance resulting from prolonged use of antimicrobial agents remains a major concern. In recent years, significant progress has been made in the development of novel non‑antibacterial macrolides, represented by glasmacinal (EP395), which offer a new possibility to retain anti‑inflammatory activity while circumventing the risk of resistance. This review also provides an in‑depth discussion on the differences in anti‑inflammatory effects among macrolides with different ring structures, patient phenotype selection, safety considerations, and future research directions.Keywords: macrolide antibiotics; anti‑inflammatory effect; immunomodulation; asthma; chronic obstructive pulmonary disease; acute exacerbation1 引言大环内酯类药物是一类以多元内酯环为基本骨架的抗生素，自20世纪50年代红霉素问世以来，已在抗感染领域发挥了不可替代的作用。然而，在长期的临床实践中，研究者逐渐观察到这类药物在治疗某些慢性炎症性疾病时展现出超越抗菌效应的独特疗效。最具标志性的发现来自日本学者对弥漫性泛细支气管炎（DPB）的治疗——长期低剂量红霉素可将该病患者的5年生存率从既往的极低水平提升至90%以上，这一疗效无法单纯用抗菌作用来解释。这一发现开启了人们对大环内酯类药物免疫调节与抗炎作用的系统研究。哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）是两种最常见的慢性气道炎症性疾病，全球患者数以亿计。尽管吸入性糖皮质激素（ICS）、长效β₂受体激动剂（LABA）、长效抗胆碱能药物（LAMA）等基础治疗不断优化，仍有相当比例的患者存在频繁急性加重、症状控制不佳等问题。在此背景下，寻找能够有效控制气道炎症、减少急性加重的附加治疗手段成为临床迫切需求。大环内酯类药物的抗炎作用为这一需求提供了潜在的解决方案。大量体外研究和动物实验已揭示其多重免疫调节机制；多项随机对照试验（RCT）则评估了其在哮喘和COPD中的临床疗效。与此同时，长期使用抗菌药物所致的细菌耐药问题、不同大环内酯类药物抗炎活性的差异、获益患者群体的精准识别等问题，仍是制约其临床推广的关键挑战。本文旨在系统综述大环内酯类药物抗炎作用的分子机制，总结其在哮喘和COPD中的临床研究证据，分析不同环结构药物的抗炎活性差异，探讨新型非抗菌大环内酯类药物的研发进展，并对未来研究方向进行展望。2 大环内酯类药物的抗炎与免疫调节机制2.1 概述大环内酯类药物的抗炎作用并非简单的免疫抑制，而是对免疫应答的多层次、多靶点调节。这些效应独立于其抗菌活性，在无感染存在时同样可被观察到。从作用层级来看，其机制可大致归纳为三个层面：分子信号通路的调控、炎症介质产生的抑制、以及免疫细胞功能的调节。2.2 关键信号通路的调控2.2.1 NF-κB信号通路核因子κB（NF-κB）是调控炎症反应的核心转录因子，在多种促炎细胞因子（如IL-8、TNF-α、IL-6等）的基因表达中发挥关键作用。大环内酯类药物可通过多种方式抑制NF-κB的活化。研究表明，克拉霉素的抗炎活性机制之一便是抑制核转录因子NF-κB的活化。阿奇霉素同样可通过抑制AP-1和NF-κB的活性发挥抗炎作用。具体而言，大环内酯类药物可干扰NF-κB从胞质向胞核的转位，或抑制其上游激酶（如IKKβ）的活性，从而阻断促炎因子的基因转录。这一机制被认为是其抗炎作用的核心通路之一。2.2.2 AP-1及其他转录因子激活蛋白-1（AP-1）是另一类重要的炎症相关转录因子。大环内酯类药物同样可抑制AP-1的表达和活化。此外，近年研究还提示大环内酯类药物可能通过调节PI3K/Akt-Nrf2通路来减轻氧化应激和炎症。这些发现表明，大环内酯类药物对转录因子活性的调控具有广谱性，而非仅限于单一通路。2.3 炎症介质产生的抑制2.3.1 促炎细胞因子大环内酯类药物可广泛抑制多种促炎细胞因子的产生。体外研究已证实，14元环和15元环大环内酯类药物可减少IL-6、IL-8、TNF-α等的产生。在趋化因子方面，IL-8（CXCL8）是中性粒细胞的重要趋化因子，在慢性气道炎症中扮演核心角色。大环内酯类药物可通过抑制NF-κB通路减少IL-8的产生。在细胞因子网络中，IL-1β是炎症反应的关键启动因子之一，主要由单核细胞和巨噬细胞产生。大环内酯类药物同样可降低IL-1β的浓度。2.3.2 对Th1/Th2平衡的影响大环内酯类药物对辅助性T细胞（Th）亚群具有差异性调节作用。人体研究显示，大环内酯类药物可逆转血清IFN-γ/IL-4（Th1/Th2）比值。体外研究进一步表明，克拉霉素等大环内酯类药物对Th1型细胞因子的抑制作用较Th2型更为显著。然而，也有系统综述指出，Th2型细胞因子（如IL-4、IL-5、IL-6）的下降较Th1型细胞因子（IL-2、IFN-γ）更为常见。这种差异可能源于不同研究采用的药物种类、剂量及实验条件的不同，也提示大环内酯类药物对Th1/Th2平衡的调节作用可能具有情境依赖性。2.4 免疫细胞功能的调节2.4.1 中性粒细胞中性粒细胞炎症是大环内酯类药物免疫调节作用中最受关注的靶点。大环内酯类药物可减少中性粒细胞的数量，并抑制其功能。具体而言，可降低中性粒细胞弹性蛋白酶和活性氧的产生。这一作用在COPD等以中性粒细胞性气道炎症为特征的疾病中尤为重要。COPD患者的气道中中性粒细胞浸润显著，其释放的弹性蛋白酶等介质可导致肺组织结构破坏和黏液分泌亢进。大环内酯类药物通过抑制中性粒细胞的募集和活化，可减轻组织损伤。2.4.2 巨噬细胞与单核细胞大环内酯类药物可抑制肺泡巨噬细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-1β。此外，研究还发现非抗菌大环内酯类药物EM900可促进单核细胞向巨噬细胞分化，这是抗炎/免疫调节作用的标志之一。2.4.3 嗜酸性粒细胞大环内酯类药物对嗜酸性粒细胞的作用研究相对较少，但现有证据提示其可能具有一定影响。有研究报告大环内酯类药物可减少嗜酸性粒细胞计数及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）的浓度。新型非抗菌大环内酯类药物格拉司玛西纳（EP395）在临床前模型中同样显示出对嗜酸性粒细胞炎症的抑制作用。2.5 其他抗炎途径除上述机制外，大环内酯类药物还具有以下抗炎相关作用：减少黏液分泌：可抑制气道黏蛋白（如MUC5AC）的基因表达，减少气道黏液过度分泌。增强上皮屏障功能：大环内酯类药物可增强气道上皮屏障功能。恢复糖皮质激素敏感性：部分研究提示大环内酯类药物可能恢复某些患者对糖皮质激素的敏感性。抗病毒作用：可通过抑制细胞间黏附分子-1（ICAM-1）上调等方式，抑制病毒感染触发的炎症反应。3 大环内酯类药物在哮喘中的应用3.1 哮喘的炎症异质性与大环内酯类药物的理论依据哮喘是一种异质性疾病，根据炎症表型可大致分为2型高炎症（T2-high，以嗜酸性粒细胞炎症为特征）和2型低炎症（T2-low，常以中性粒细胞炎症为特征）两类。传统哮喘治疗（如ICS）对T2-high型哮喘效果较好，但对T2-low型哮喘疗效有限。大环内酯类药物主要抑制中性粒细胞炎症，因此理论上对以中性粒细胞性炎症为特征的哮喘亚型（如非嗜酸性粒细胞性重症哮喘）更具潜力。然而，近年研究提示，大环内酯类药物对T2-high和T2-low两种炎症表型的哮喘患者均可产生一定获益。3.2 随机对照试验证据3.2.1 AZISAST试验AZISAST（AZIthromycin in Severe ASThma）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估阿奇霉素作为附加治疗对重症哮喘患者急性加重频率的影响。研究纳入109例重症哮喘患者，随机接受低剂量阿奇霉素（n=55）或安慰剂（n=54）治疗6个月。结果显示，阿奇霉素未能显著降低重症哮喘患者严重急性加重和下呼吸道感染的总体发生率。然而，在预设的亚组分析中，对于非嗜酸性粒细胞性重症哮喘（血嗜酸性粒细胞<200/μL）患者，阿奇霉素组的复合终点发生率显著低于安慰剂组。这一发现提示，大环内酯类药物的疗效可能与患者的炎症表型密切相关。3.2.2 系统综述与荟萃分析证据2026年发表于 Journal of Allergy and Clinical Immunology 的一项系统综述和荟萃分析（纳入19项RCT，共1825例参与者）对这一问题进行了迄今最全面的评估。主要发现包括：哮喘控制：大环内酯类药物可改善哮喘控制（6项哮喘控制问卷，评分范围0-6，分数越低越好；组间平均差-0.23，95%CI -0.32至-0.13；40.6% vs 21.6%达到最小临床重要差异0.5分），证据确定性高。严重急性加重：大环内酯类药物可能减少严重急性加重（发生率比0.75，95%CI 0.57-0.98；每患者年减少0.26次事件），证据确定性中等。生活质量：可能轻度改善哮喘相关生活质量（哮喘生活质量问卷，评分范围1-7，分数越高越好；平均差0.11，95%CI -0.06至0.29），证据确定性中等。安全性：对严重不良事件和死亡率几乎没有影响，证据确定性高。表型差异：在T2-high和T2-low炎症表型患者中，相对疗效相似。另一项2024年发表的系统综述和荟萃分析同样证实了大环内酯类药物可改善哮喘控制和生活质量，但指出改善幅度未达到最小临床重要差异，提示临床获益的幅度可能有限，需要审慎评估风险-获益比。3.3 指南推荐英国胸科学会（BTS）2020年发布的《成人呼吸系统疾病长期大环内酯类药物使用指南》对哮喘中长期大环内酯类药物的使用提出了建议。阿奇霉素已被纳入COPD和哮喘治疗的临床指南。然而，指南普遍强调应谨慎、有选择性地使用，注意患者表型的选择。2026年即将发布的美国过敏、哮喘与免疫学会（AAAAI）/美国过敏、哮喘与免疫学院（ACAAI）联合工作组重症哮喘指南，将进一步基于最新证据对这一问题进行规范。4 大环内酯类药物在COPD中的应用4.1 COPD的炎症特征与大环内酯类药物的理论依据COPD是一种以持续性气流受限为特征的慢性气道炎症性疾病，其气道炎症以中性粒细胞、巨噬细胞和CD8⁺T淋巴细胞浸润为主要特征。中性粒细胞弹性蛋白酶等蛋白酶的大量释放导致肺实质破坏和黏液分泌亢进，是COPD病理生理的核心环节之一。鉴于大环内酯类药物对中性粒细胞炎症的显著抑制作用，其在COPD中的应用具有坚实的理论基础。此外，COPD急性加重常由细菌或病毒感染触发，大环内酯类药物的抗菌作用也可能在一定程度上发挥作用。4.2 随机对照试验证据4.2.1 Albert等里程碑式研究Albert等2011年发表于 New England Journal of Medicine 的研究是大环内酯类药物在COPD领域最具影响力的RCT之一。该研究纳入1142例有既往急性加重史或需长期氧疗的COPD患者，随机接受阿奇霉素250mg每日一次或安慰剂治疗12个月。结果显示，阿奇霉素组较安慰剂组显著降低了急性加重的发生率。4.2.2 MACRO试验的后续分析基于MACRO试验数据，Verstraete等（2025）采用个体化治疗效应模型对1025例患者进行了分析，旨在识别最有可能从阿奇霉素治疗中获益的COPD患者。这一研究为精准选择大环内酯类药物治疗的COPD患者提供了新的思路。4.2.3 与其他药物的比较2025年发表的一项荟萃分析比较了氟喹诺酮类与大环内酯类药物在减少COPD急性加重复发方面的效果。结果显示，氟喹诺酮类药物未能显示优于大环内酯类的统计学意义，两者在减少COPD复发方面效果相当，但研究间存在中度异质性。另一项2026年发表的靶向试验模拟研究提供了真实世界证据，表明阿奇霉素在降低中重度COPD急性加重风险方面优于罗氟司特。4.2.4 系统综述证据2023年发表的一项系统综述和荟萃分析进一步确认了长期大环内酯类药物治疗稳定期COPD的有效性和安全性。Ni等（2023）的荟萃分析同样支持大环内酯类抗生素在预防COPD急性加重方面的预防性使用。4.3 指南推荐BTS 2020年指南将COPD列为长期大环内酯类药物治疗的适应证之一。指南建议，对于尽管接受了优化的吸入治疗但仍存在频繁急性加重（每年≥3次）的COPD患者，可考虑长期低剂量阿奇霉素治疗。但同时强调需监测心电图QTc间期、听力及细菌耐药等问题。4.4 现实世界中的挑战尽管RCT证据支持大环内酯类药物在减少COPD急性加重方面的疗效，但临床实践中仍面临诸多挑战：疗效的个体差异：并非所有COPD患者均能从大环内酯类药物治疗中获益，如何精准识别获益人群是重要课题。细菌耐药风险：长期使用抗菌药物不可避免地增加耐药菌株的选择压力。长期安全性：包括QT间期延长、肝功能损害、听力损害等潜在风险。5 不同环结构大环内酯类药物抗炎作用的差异5.1 结构分类大环内酯类药物根据内酯环中原子数量可分为14元环、15元环和16元环等类别：14元环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素、竹桃霉素等15元环：阿奇霉素16元环：麦迪霉素、交沙霉素、柱晶白霉素等这一结构差异不仅影响其抗菌谱和药代动力学特征，也与抗炎活性密切相关。5.2 抗炎活性的直接比较长期以来，不同环结构大环内酯类药物抗炎活性的差异缺乏直接比较研究。Taguchi等（2024）首次系统比较了四種14元环（红霉素、克拉霉素、罗红霉素、竹桃霉素）、一种15元环（阿奇霉素）和三种16元环（麦迪霉素、交沙霉素、柱晶白霉素）大环内酯类药物的抗炎作用。该研究采用大鼠角叉菜胶诱导的足跖水肿模型，所有大环内酯类药物均在诱导前1小时腹腔注射给药。结果显示：所有14元环和15元环大环内酯类药物均显著抑制了水肿的发展。相反，所有被测试的16元环大环内酯类药物均未抑制水肿的增长。这一研究为“14、15元环大环内酯类药物抗炎作用强于16元环”的观点提供了直接的实验证据。5.3 结构-活性关系的可能解释不同环结构导致抗炎活性差异的分子机制尚不完全清楚。可能的解释包括：细胞摄取差异：不同环大小的药物在细胞膜穿透性和细胞内蓄积方面可能存在差异，从而影响其与胞内靶点的相互作用。靶点亲和力差异：内酯环的大小可能影响药物与某些细胞内蛋白（如FKBP类蛋白）的结合亲和力，进而影响下游信号通路的调控。代谢稳定性差异：环结构可能影响药物在细胞内的代谢速率和活性代谢产物的生成。这一发现具有重要的临床意义：在需要利用大环内酯类药物抗炎作用时（如慢性气道疾病的长期低剂量治疗），应优先选择14元环或15元环药物；16元环药物虽然在某些情况下胃肠道反应较轻，但其抗炎活性可能不足以产生临床获益。6 新型非抗菌大环内酯类药物的研发6.1 研发背景与思路传统大环内酯类药物的抗炎作用与抗菌活性共存于同一分子中，这带来了一个根本性的困境：为获得抗炎效应而长期使用抗菌药物，不可避免地增加细菌耐药的选择压力。这一风险在社区层面尤为值得关注，可能削弱大环内酯类药物作为一线抗感染药物的临床价值。解决这一困境的理想策略是：开发无抗菌活性但保留抗炎与免疫调节作用的大环内酯类药物。近年来，这一方向取得了重要进展。6.2 EM900系列EM900（9-脱水假红霉素A）是一种新型12元环红霉素A衍生物，其特点在于：无抗菌活性：结构修饰使其丧失了与细菌核糖体50S亚基结合的能力。保留抗炎活性：可促进单核细胞向巨噬细胞分化，这是抗炎/免疫调节作用的标志。抑制黏液分泌：可抑制气道上皮细胞MUC5AC基因的表达。EM900已在体外和动物模型中显示出抗炎活性，但其临床研发进展相对有限。6.3 格拉司玛西纳（EP395/Glasmacinal）格拉司玛西纳（Glasmacinal，研发代号EP395）是目前进展最快的非抗菌大环内酯类药物。2024年，世界卫生组织（WHO）授予其国际非专利药名（INN），后缀“-macinal”被定义为具有抗炎活性的非抗菌大环内酯类药物。6.3.1 临床前研究格拉司玛西纳在临床前研究中展现出以下特点：抗中性粒细胞炎症：可减轻临床前模型中的中性粒细胞性气道炎症。抗嗜酸性粒细胞炎症：在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠模型和屋尘螨（HDM）诱导的豚鼠模型中，格拉司玛西纳显著减少了过敏原激发的嗜酸性粒细胞浸润。在OVA模型中，格拉司玛西纳（0.4、1、2 mg/kg）剂量依赖性地降低了Th1和Th2型细胞因子。在HDM模型中，格拉司玛西纳保护了肺组织形态，减少了黏液积聚和胶原沉积，并显著降低了血浆IL-4和支气管肺泡灌洗液IL-6水平。增强上皮屏障功能：可增强气道上皮功能和免疫防御特性。6.3.2 临床试验一项双盲、安慰剂对照的2a期临床试验（NCT05572333）评估了格拉司玛西纳在稳定期COPD患者中的安全性和药效学效应。研究纳入61例患者（年龄≥45岁，COPD确诊≥2年，接受至少一种维持性吸入治疗），按2:1随机接受格拉司玛西纳或安慰剂每日一次治疗12周。主要结果：安全性：格拉司玛西纳耐受性良好，未见与药物相关的严重不良事件。不良事件发生率两组相似（EP395组64.3%，安慰剂组63.2%）。4例患者因不良事件退出（EP395组3例，安慰剂组1例）。抗炎效应：EP395组痰液中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）显著降低（对数尺度治疗差异-0.415 ng/mL，95%CI -0.787至-0.043，p=0.030）。髓过氧化物酶（MPO）有降低趋势但未达统计学意义（治疗差异-0.282 ng/mL，95%CI -0.640至0.076，p=0.119）。NE和MPO相对于基线的变化分别为安慰剂组的66%和75%。对微生物组的影响：探索性16S rRNA测序显示，EP395对肺部微生物组无 detectable 影响，包括致病性变形菌门（Proteobacteria）的比例。这一研究首次在人体中证实，非抗菌大环内酯类药物可在不干扰肺部微生物组的前提下发挥选择性抗炎活性。6.4 前景与挑战以格拉司玛西纳为代表的新型非抗菌大环内酯类药物为解决传统大环内酯类药物的耐药困境提供了可行的路径。然而，仍需更大规模、更长周期的临床试验来确证其减少急性加重的临床疗效、长期安全性及在不同患者群体中的适用性。7 安全性、耐药性与指南建议7.1 长期使用的安全性问题长期低剂量大环内酯类药物治疗虽然在慢性气道疾病中显示出疗效，但安全性问题不容忽视：心血管安全性：大环内酯类药物可延长QTc间期，增加尖端扭转型室性心动过速的风险。用药期间需监测心电图，尤其对于合并心血管疾病的患者。肝功能损害：部分大环内酯类药物（尤其是红霉素酯化物）可导致胆汁淤积性肝炎。听力损害：长期使用可致可逆性或不可逆性听力下降。胃肠道反应：14元环药物（尤其是红霉素）的胃动素受体激动作用可致恶心、腹痛等胃肠道症状。药物相互作用：大环内酯类药物（尤其是14元环）可通过抑制CYP3A4影响多种药物的代谢。7.2 细菌耐药问题长期使用抗菌药物不可避免地增加细菌耐药的风险。大环内酯类药物的耐药机制主要包括：靶点修饰：由erm基因编码的甲基化酶对核糖体23S rRNA进行甲基化修饰，降低药物与靶点的亲和力。外排泵：由mef基因编码的外排泵主动将药物泵出细胞外。药物灭活：由ere基因编码的酯酶可水解大环内酯类药物的内酯环。耐药风险不仅影响个体患者的后续抗感染治疗，还可能通过水平基因转移在社区层面传播。这是制约长期大环内酯类药物广泛使用的最重要因素之一。7.3 指南建议与患者选择BTS 2020年指南对长期大环内酯类药物在呼吸系统疾病中的应用提出了系统建议：适应证：COPD（频繁急性加重者）、支气管扩张、囊性纤维化等。哮喘：建议仅限于经优化治疗后仍频繁急性加重的特定患者。用药方案：推荐低剂量方案（如阿奇霉素250mg每日一次或500mg每周三次），以在发挥抗炎作用的同时尽量减少抗菌选择和不良反应。监测：建议定期监测心电图QTc间期、肝功能、听力及细菌耐药情况。患者选择的精准化是提高疗效-风险比的关键。目前的共识认为：大环内酯类药物治疗应限于经优化吸入治疗后仍频繁急性加重（如每年≥3次）的患者。在哮喘中，非嗜酸性粒细胞性（中性粒细胞性）表型可能更易获益。在COPD中，有频繁急性加重史的患者是主要目标人群。8 结论与展望大环内酯类药物通过抑制NF-κB等关键信号通路、减少促炎细胞因子产生、调节中性粒细胞等免疫细胞功能等多重机制发挥抗炎与免疫调节作用。这些作用独立于其抗菌活性，为慢性气道炎症性疾病的治疗提供了新的药理工具。在临床应用方面，现有证据表明：长期低剂量阿奇霉素可显著减少特定哮喘患者（尤其是非嗜酸性粒细胞性表型）和COPD患者（频繁急性加重者）的急性加重频率。对肺功能和生活质量的改善作用相对有限且存在个体差异。细菌耐药和长期安全性问题是制约其广泛使用的主要障碍。在药物选择方面：14元环（如克拉霉素）和15元环（阿奇霉素） 具有明确的抗炎活性，是在慢性气道疾病中利用抗炎作用时的首选。16元环药物的抗炎作用尚存争议，多数研究认为其抗炎活性弱或无。未来研究方向包括以下几个方面：第一，新型非抗菌大环内酯类药物的临床验证。以格拉司玛西纳（EP395）为代表的新一代药物已在2a期临床试验中展现出良好的安全性和选择性抗炎活性，且不干扰肺部微生物组。其减少急性加重的临床疗效需在更大规模的3期试验中确证。第二，获益人群的精准识别。如何通过生物标志物（如血嗜酸性粒细胞计数、痰中性粒细胞弹性蛋白酶水平等）精准识别最可能从大环内酯类药物治疗中获益的患者，是提高疗效-风险比的关键。第三，最佳用药方案的优化。包括剂量的优化、疗程的确定、停药时机的把握等。第四，联合治疗策略的探索。大环内酯类药物与生物制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂等的联合应用是否可产生协同效应，值得进一步研究。大环内酯类药物在哮喘和COPD中的应用正处于从“经验性使用”向“精准化治疗”转变的关键时期。传统抗菌大环内酯类药物在特定患者群体中仍具有不可替代的临床价值；而新型非抗菌大环内酯类药物则为突破耐药瓶颈、实现长期安全用药提供了令人期待的前景。这一领域的持续进展，有望为广大的慢性气道疾病患者带来更多治疗选择。参考文献[1] Zimmermann P, Ziesenitz VC, Curtis N, Ritz N. 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