Acute Bronchitis

unsetunset一、 研究摘要unsetunset背景：如何利用大规模通用语言模型（LLM）来辅助疾病诊断，以提高诊断的准确性和效率挑战：         LLM在临床诊断中的有效性尚未得到充分验证;         如何确保LLM的输出与临床实践标准一致。解决方案：提出MedFound，一个具有1760 亿参数的通用医学语言模型使用的技术：预训练，微调，对齐结果：在分布内、分布外和长尾分布方面优于其他基线LLMsunsetunset二、研究背景unsetunset1. 医疗诊断的重要性与挑战准确诊断是医疗核心，但初级保健误诊率高达20%，导致17%的医疗不良事件。传统临床决策支持系统（CDSS）和机器学习依赖结构化数据，开发复杂且临床落地困难。2. 语言模型在医疗领域的潜力与局限PLMs及LLMs在自然语言处理中表现突出，催生了ClinicalBERT、BioGPT等生物医学专用模型。现有研究集中于用例报告（如ChatGPT），缺乏针对真实临床场景设计的LLM存在生成幻觉风险，需通过对齐技术确保LLM的安全性与准确性。unsetunset三、研究材料与方法unsetunset1. 数据集研究主要使用了三大知识图谱：MSI、HetioNet和KEGG，每个图谱中包含的药物、疾病、基因和通路等数量如下表所示：表1.数据集来源及用途2. 模型框架3. 微调过程这是模型训练的流程图。第一阶段，基于 PMC - CR、Med - Text、MedDX - Note、MIMIC - 3 - Note 和真实世界数据，采用低秩适应（LORA）对BLOOM - 176B进行微调，这种微调方式能显著减少可训练参数。第二阶段，采用自举式数据增强对 MedFound 进行微调，目的是让模型模仿医生的诊断推理过程，进而产生 MedFound - DX。此阶段主要使用 MedDX - FT 数据集，该数据集包含医疗记录和相关诊断原理演示。使用少量种子数据集（有医生诊断的推断过程），采用一种自引导策略，在无需大量专家劳动的情况下，为每个电子健康记录自动生成高质量诊断理由（中间推理步骤）。第三阶段是偏好对齐，该框架集成了 “诊断层次结构偏好” 和 “实用性偏好”。目的是将LLM生成内容与标准临床实践对齐。步骤 1.1：初始微调（Seed Dataset Fine-tuning）输入：基础语言模型（Language Model, M） + 种子数据集（D₀）109,364条记录操作：使用医生标注的小规模种子数据集 D₀（包含病例输入和专家诊断理由）对模型 M 进行微调，得到初步优化模型 M'目标：让模型学会模仿医生的诊断推理逻辑（如症状分析、鉴别诊断等）。步骤 1.2：自举生成增强数据（Bootstrapping Augmented Data）输入：微调后的模型 M' + 无标注原始数据（D_raw）。操作：对每个病例输入，模型 M' 生成两种诊断理由：自由生成（r₁）：仅基于病例文本直接生成诊断理由。提示生成（r₂）：在已知正确诊断（作为提示）的条件下生成理由。选择策略：通过评分函数 s(r) 比较 r₁ 与 r₂，保留质量更高的理由，构建增强数据集 D₁。意义：利用模型自身生成高质量数据，解决标注数据不足的问题。步骤 1.3：二次微调（Augmented Data Fine-tuning）输入：模型 M' + 增强数据集 D₁。操作：使用 D₁ 对 M' 进一步微调，得到最终微调模型 M''目标：强化模型对复杂病例的诊断推理能力，减少错误生成。4. 偏好对齐偏好对齐过程包括两个步骤：偏好构建和偏好优化。4.1 诊断层级偏好构建借助ICD的指导，以解决仅基于诊断正确性设置偏好时可能出现的问题，因为这种方式可能会导致信号稀疏，尤其是在涉及罕见疾病或难以诊断的病症时。例如，ICD编码E11（2型糖尿病）是几个子编码的父编码，包括E11.0（伴有高渗状态的2型糖尿病）、E11.1（伴有酮症酸中毒的2型糖尿病）和E11.2（伴有肾脏并发症的2型糖尿病）。这些子ICD编码在语义上彼此之间的差异比它们与父编码E11的差异更大。ICD的层级结构有助于基于模型输出与ICD编码的对齐，构建更细致的偏好。从响应中提取诊断标签，并将其映射到ICD编码，与真实的ICD编码标签进行比较，从而定义精确程度。如果和在ICD层级结构中有更细粒度的共同父节点，那么的值就越高。给定带有标签的输入，以及两个生成输出和，其映射的ICD编码分别为和，如果，则在训练中使用偏好，表示比更受偏好。4.2 有用性偏好构建作者构建一个评分模型，该模型在包含标注为“有用”或“无用”的诊断依据的专家注释数据集上进行训练。训练一个二元分类模型作为评分模型，以评估每个诊断依据的有用程度。对于给定的输入和响应，使用以下损失函数训练二元分类器：其中代表专家注释的标签，代表预测概率。概率被用作有用性得分。给定输入和两个生成输出和，如果，则在训练中使用偏好，其中是概率得分。4.3 偏好优化通过直接偏好优化（DPO）实现多个偏好目标的优化。 诊断层级偏好和有用性偏好被联合训练。给定一份医疗记录，对多个响应进行采样。我们通过两种方式选择偏好对：一种是随机选择两个响应，另一种是选择具有最高精确程度（基于ICD编码）的两个响应，从而得到两个用于偏好优化的偏好对。 对于一对响应，如果它们的精确程度不同，则使用诊断层级偏好；否则，使用有用性偏好。目标函数为：其中是输入提示，和分别表示更受偏好和不受偏好的响应，是参考策略，是带有参数的最优策略，是一个控制与参考策略偏差程度的参数。5. 模型评估设计为了评估模型与其他基线模型在实际场景中的诊断性能作者在分布内（ID）、分布外（OOD） 和长尾疾病分布环境中进行了评估，涵盖八个专业的疾病，包括肺病学、胃肠病学、泌尿学、心脏病学、免疫学、精神病学、神经病学和内分泌学（图4左）。同时作者还对AI 系统进行了临床应用的评估，首先对比了人类医生、AI、AI辅助人类医生的诊断准确率，随后在人类评估框架下对AI在理解力、推理能力、决策支持等多方面进行了定性研究（图4右）unsetunset四、研究结果与讨论unsetunset1. 模型分布内及分布外的性能对比作者首先评估了MedFound-DX-PA在ID（分布内）和OOD（分布外）设置中诊断常见疾病的性能，并将其与几种领先的大型语言模型（LLMs）进行了比较，包括开源的MEDITRON-70B、Clinical Camel-70B和Llama 3-70B，以及闭源的GPT-4o。MEDITRON-70B和Clinical Camel-70B是经过医学预训练的LLMs，在医疗任务中表现出色；Llama 3-70B是流行的开源Llama系列的一员，在各种领域特定任务中表现优异；而GPT-4o作为ChatGPT的最新版本，具有更广泛的知识库和增强的问题解决能力，在诊断任务中显示出潜力。在ID设置下，研究者构建了MedDX-Test数据集，评估了MedFound-DX-PA在诊断常见细粒度疾病方面的性能，结果显示其Top-3平均准确率达到84.2%（图5a），显著优于其他四种模型，并且在所有专科中的准确率均表现优异，范围在82.4%到89.6%之间（图5b）。在OOD设置下，研究者使用MedDX-OOD数据集进一步评估了模型的泛化能力，该数据集包含从外部真实环境中收集的病例,作者的模型作为诊断通用模型在多种临床疾病中具有泛化能力，尤其是在细粒度疾病诊断方面。（图5c-d）。结果表明，MedFound-DX-PA在所有专科中均显著优于基线模型，充分证明了其在多种临床疾病诊断中的广泛泛化能力，特别是在细粒度疾病诊断方面的卓越表现。作者通过提示其进行特定于专业的设置，将疾病专家的角色分配给各个大模型，在MedDX-Test和MedDX-OOD数据集上的Top-3准确率分别达到87.9%-93.9%和85.8%-90.2%（图6），表明其能够适应专科设置的精度要求。与现有的专科决策支持工具相比，MedFound的性能相当或更优，进一步证明了其作为诊断通用模型在专科领域的潜力。2. LLMS在罕见病方面的表现作者进一步评估LLMs在诊断长尾分布罕见疾病中的性能。作者指出疾病分布呈长尾分布，常见疾病覆盖 99% 的人口，其余 1% 包含多种不太常见的疾病（图6a）。作者评估了上述八大类疾病中的2,105 种罕见疾病（图6b），MedFound-DX-PA性能也均超过了其他基线模型（图6c,其中条形图表示 MedFound-DX-PA 对每个专业中个别疾病的前 3 名准确性。）在8类罕见病的诊断上，MedFound-DX-PATop-3准确率从也均超过了其他基线模型（图7d）。3. LLM 与医生之间的性能比较作者将基于 LLM 的诊断系统与内分泌学和肺病学人类医生的诊断能力进行了比较。招募了 18 名医生，包括 9 名内分泌科医生和 9 名肺科医生，并按临床经验进一步分为三组：初级 （n = 3） 、中级 （n = 3） 和高级 （n = 3）。每位医生被分配了 150 例进行诊断。根据专家小组建立的金标准诊断来衡量性能。在肺病学方面，MedFound-DX-PA 的诊断准确率为 72.6%，超过初级医生 （60.0%） 和中级医生 （67.7%），但略低于高级医生 （76.2%），在内分泌学中，AI 的准确性 （74.7%） 超过了初级医生 （69.4%） 和中级医生 （72.5%），与高级医生 （75.2%） 相似。当提供 EHR 记录（删除诊断）时，来自两个专业的初级和中级医生进行了初步诊断。两周后，他们参考 AI 生成的内容进行第二个诊断（图8深蓝色柱子）肺病学方面，人工智能辅助大大提高了初级和中级医生的准确性，分别提高了 11.9% 和 4.4%，性能接近人工智能系统，但仍略低于高级医生。在内分泌学方面，在 AI 辅助下，初级和中级内分泌学家组的准确率分别大幅提高到 74.0%（增加 4.6%）和 78.8%（增加 6.3%）。医生最初根据患者目前的病史和实验室检查的 C 反应蛋白水平诊断为“急性支气管炎”。然后，在 AI 生成的内容的帮助下，强调患者的复发性支气管炎病史，医生将诊断修改为“慢性支气管炎急性加重”的准确诊断。当医生在患者的实验室检查中观察到促甲状腺激素水平升高时，就做出了亚临床甲状腺功能减退症的初步诊断。在 AI 辅助下进行重新评估期间，该模型强调了以前被忽视的抗甲状腺过氧化物酶抗体水平升高，表明可能存在潜在的自身免疫性甲状腺疾病。因此，医生将诊断修改为“自身免疫性甲状腺炎”。4. AI 诊断能力的人类评估框架为了解决传统评估指标（如准确率或自然语言生成评分）无法全面捕捉诊断过程临床质量的问题，作者提出了CLEVER评估框架，涵盖八项临床指标，包括医学案例理解、临床推理、医学指南和共识、鉴别诊断相关性、诊断可接受性、不忠实内容、偏见与不公平性、潜在危害性。通过六名资深医生使用Likert评分系统（1-5分）进行评估，MedFound-DX-PA在多项指标上显著优于未对齐的LLM模型。结果表明，通过与人价值观对齐，LLM系统可以优化其可信度和临床适用性，为临床决策提供更可靠的支持。MedFound-DX-PA在多项临床指标上的优异表现，展示了其作为诊断通用模型在真实世界诊断中的潜力。5. 训练组件对 LLM 性能的影响为了探讨MedFound及其关键组件对LLMs（大型语言模型）诊断性能的影响，作者使用MedDX-Bench数据集进行了实验，比较了MedFound与Clinical Camel-70B、Llama-3-70B和MEDITRON-70B的表现。通过MED-Prompt方法评估LLMs在MedDX-Test、MedDX-OOD和MedDX-Rare数据集上的表现。MedFound（未使用SC解码）在微准确率上显著优于其他LLMs，分别高出14.4%、11.9%和11.1%。通过领域特定数据的微调，所有模型在MedDX-Bench任务上的表现均有显著提升。在MedDX-Test、MedDX-OOD和MedDX-Rare上的微准确率分别提高了14.9%、15.9%和12.7%。unsetunset五、不足与可借鉴点unsetunset不足模型规模过大(176B参数)，部署和维护成本高缺乏模型压缩和轻量化方案的探讨可借鉴点提出自举策略解决标注数据不足问题思维链（CoT）微调设计统一偏好对齐框架，对齐LLM与人类对诊断的理解参考文献：Wang, G., Liu, X., Liu, H., Yang, G. et al. A Generalist Medical Language Model for Disease Diagnosis Assistance. Nat Med (2025)文章代码：https://github.com/medfound/medfound投稿人：李   坤责任编辑：许燕红

葵花药业葵花药业是集药品制造、营销、科研于一体的大型医药集团。集团现下辖13家药品生产型企业、6家医药公司、4家药物研究院、2家药材种植基地、1家药品包材公司等33家子公司，总部位于哈尔滨市。2014年底在深圳上市，股票代码：002737。连续多年跻身全国医药百强、是“中国医药行业成长50强企业”、“中国优质道地中药材十佳规范化种植基地”。企业拥有722个批准文号，402个医保品种，181个基药品种。基药事业部成立于2014年，主要负责基层医疗终端已挂网品种的销售，目前各省销售队伍已组建成型，欢迎您的加入，干大事业，求大发展，实现人生最大化。护肝片1产品介绍···护肝片在现代中药五味子制剂的基础上，结合张仲景所著《伤寒论》中的“小柴胡汤”和“茵陈蒿汤”，同时配伍民间验方而成的经典组方。实现了“综合施治，整体疗肝”的作用，具有明显保肝降酶、肝炎、抗纤维化的疗效。····2产品优势···◆国家医保甲类，国家基药产品；◆原研品种、全国首家生产，唯一拥有指纹图谱的护肝片，上市45年；◆国家药典护肝片标准的起草单位；◆唯一入选中药标准化项目的肝药；◆唯一进行指纹图谱做质量控制的护肝片；◆学术循证充分：多指南共识强推荐用于药物性肝损伤、酒精肝、脂肪肝、早期肝硬化、病毒性肝炎等；◆1500例真实药物性肝损伤病例研究结果显示，联合葵花护肝片降低转氨酶疗效显著。····3推广方向··· 药物性肝损伤、慢性肝炎、早期肝硬化、脂肪肝、酒精肝 联合用药，家中常备（有效降低转氨酶，修复肝损伤） 需联合保肝的疾病有：   √肝炎               √ 早期肝硬化   √高血脂            √ 高血糖   √高血压            √ 冠心病   √结核               √ 病毒性肝炎   √高尿酸            √ 甲亢   √精神类疾病       √ 肿瘤   √风湿               √ 类风湿疾病····4药物说明···【药品名称】通用名称：护肝片汉语拼音：Hugan Pian【成       分】柴胡、茵陈、板蓝根、五味子、猪胆粉、绿豆。【性       状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显棕色至褐色；味苦。【功能主治】疏肝理气，健脾消食。具有降低转氨酶的作用。用于慢性肝炎及早期肝硬化。【规       格】每片重0.36g。【用法用量】口服。一次4片，一日3次。【包       装】口服固体药用高密度聚乙烯瓶包装，每盒装100片。【有 效 期】36个月。【执行标准】《中国药典》2015年版一部【批准文号】国药准字Z20003336····小儿肺热咳喘口服液1产品介绍···小儿肺热咳喘口服液（颗粒）组方来源于《伤寒论》中的经典名方“麻杏石甘汤”和“白虎汤”，以及《温病条辨》中的“银翘散”，经近代儿科名医赵心波教授加减划裁而成，临床应用近30年，清热毒、泻积滞、润脏腑，广泛应用于儿童流感、支气管炎、肺炎等呼吸系统疾病的治疗，疗效显著。····2产品优势····1、全国独家  国家基药  国家医保乙类；2、独家口服液剂型，口服液剂型是临床最适宜儿童用药的剂型；3、1995年上市，处方经典、应用广泛、疗效显著、安全性高；4、抗病毒、清肺热、抗炎、止咳、平喘、祛痰六效合一；5、全国首个治疗和预防儿童甲型H1N1流感政府储备药物；6、《儿童流行性感冒中西医结合诊疗指南》等11个国家级指南共识推荐用药；7、目前国内完成儿童肺炎支原体感染临床多中心试验的口服中成药。····3推广方向····★肺炎    ★流行性感冒  ★急性上呼吸道感染  ★气管、支气管炎  ★毛细支气管炎 ★哮喘····4药物说明····【药品名称】   通用名称：小儿肺热咳喘口服液  汉语拼音：Xiao’er  Feire  Kechuan  Koufuye【成     份】麻黄、苦杏仁、石膏、甘草、金银花、连翘、知母、黄芩、板蓝根、麦冬、鱼腥草 。辅料为苯甲酸钠、甜蜜素、蔗糖。【性       状】本品为棕红色的液体，味微苦、微甜。【功能主治】清热解毒，宣肺化痰。用于热邪犯于肺卫所致发热、汗出、微恶风寒、咳嗽、痰黄，或兼喘息、口干而渴。【规       格】每1毫升相当于饮片1.77克【用法用量】口服。一岁至三岁一次10毫升，一日3次；四岁至七岁一次10毫升，一日4次；八岁至十二岁一次20毫升，一日3次，或遵医嘱。【有 效 期】 36个月。【执行标准】《中国药典》2020年版一部 【批准文号】国药准字Z10950080····小儿肺热咳喘颗粒1产品介绍···小儿肺热咳喘口服液（颗粒）组方来源于《伤寒论》中的经典名方“麻杏石甘汤”和“白虎汤”，以及《温病条辨》中的“银翘散”，经近代儿科名医赵心波教授加减划裁而成，临床应用近30年，清热毒、泻积滞、润脏腑，广泛应用儿童流感、支气管炎、肺炎等呼吸系统疾病的治疗，疗效显著。····2产品优势····1、国家基药  国家医保乙类；2、2009年上市，处方经典、应用广泛、疗效显著、安全性高；3、抗病毒、清肺热、抗炎、止咳、平喘、祛痰六效合一；4、全国首个治疗和预防儿童甲型H1N1流感政府储备药物；5、《儿童流行性感冒中西医结合诊疗指南》等4个指南共识推荐用药；6、有效期36个月，工艺创新，质量稳定，高于同类制剂。····3推广方向····★肺炎    ★流行性感冒  ★急性上呼吸道感染  ★气管、支气管炎  ★毛细支气管炎 ★哮喘····4药物说明····【药品名称】   通用名称：小儿肺热咳喘颗粒  汉语拼音：Xiao’er  Feire  Kechuan  Keli【成     份】麻黄、苦杏仁、生石膏、甘草、金银花、连翘、知母、黄芩、板蓝根、 麦冬、鱼腥草。【性       状】本品为棕黄色的颗粒；味甜。【功能主治】清热解毒，宣肺止咳，化痰平喘。用于感冒，支气管炎,喘息性支气管 炎，支气管肺炎属痰热壅肺证者。【规       格】每袋装3克【用法用量】开水冲服，三周岁以下一次3克，一日3次；三周岁以上一次3克，一    日4次；七周岁以上一次6克，一日3次。【有 效 期】 36个月。【执行标准】中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂第十八册 WS3-B-3361-98【批准文号】国药准字Z20053532····小儿柴桂退热颗粒1产品介绍···小儿柴桂退热颗粒组方来源于明代陶华著《伤寒六书》卷三中的柴葛解肌汤，根据儿童体质特点加减化裁而来，更适合儿童体制，未满周岁儿童可用，同时独家拥有制备工艺专利技术，甜橙口味，儿童用药依从性高。 ····2产品优势···1. 国家新药、国家医保乙类，2018版国家基药，妇儿直接挂网采购品种2. 组方优势：名方化裁，是解热抗病毒经典组方，并且葵花柴桂独家拥有《小儿柴桂退热颗粒的配方及制法》发明专利，有效保障药物有效成分含量及药效。3. 机制明确：解热、抗菌、抗病毒、抗惊厥的物质成分清晰，疗效确切。4. 循证充足：多指南共识推荐，循证充足应用广泛。《中成药临床应用指南—感染性疾病分册》、《中医药单用_联合抗生素治疗小儿急性上呼吸道感染临床实践指南》及《中成药治疗小儿急性上呼吸道感染临床应用指南》等指南推荐用于急性上呼吸道感染的单药和联合用药治疗。《广东省手足口病诊疗指南（2018版）》推荐用药。《儿童急性支气管炎中西医结合诊治专家共识》推荐用药以及10余部省级流感中医药防治方案推荐用药。5. 图谱认证：生产高标—中药指纹图谱认证，生产质控标准高于法定标准。····3推广方向···临床应用于儿童上呼吸道感染、流感、小儿手足口病、疱疹性咽峡炎、急性支气管炎、发热等呼吸系统疾病。····4药物说明···[药品名称]通用名称：小儿柴桂退热颗粒汉语拼音：Xiao,er  Chaigui  Tuire  Keli[成      份]  柴胡、桂枝、葛根、浮萍、黄芩、白芍、蝉蜕。辅料为蔗糖、糊精、倍他环糊精、甜橙香精。[功能主治]  发汗解表，清里退热。用于小儿外感发热。症见发热，头身痛，流涕，口渴，咽红，溲黄， 便干等。[规      格]  每袋装2.5g/5g[用法用量]  开水冲服。周岁以内，一次1/0.5袋;1-3岁，一次2/1袋;4-6岁，一次3/1.5袋; 7-14岁，一次4/2袋；一日4次，3天为一个疗程。[不良反应]  本品有腹泻、皮疹、呕吐、瘙痒等不良反应报告。[禁     忌]   尚不明确。[有  效  期]  36个月。[执行标准]  《中国药典》2020年版一部[批准文号]  国药准字Z20050716[生产企业]  葵花药业集团 (襄阳) 隆中有限公司····优质产品群数量30+  提供支持1、产品培训，DA、临床文献等支持。2、学术会议及活动等支持。3、给予开发支持及奖励。诚招合作伙伴1、有操作医药品种经验，有投入开发意识的佣金团队及自然人。2、主要操作终端为县级医院、社区卫生服务中心（站）、乡镇卫生院，一体化卫生室。3、具有独立开发市场的能力招商热线小儿肺热咳喘颗粒全医疗终端招商。如有意向代理全省，可联系事业部总经理：黄总：15552877888葵花基药品种火爆招商好专业、优品、共赢『关注药物性肝损伤医学科普课堂』  声明：此篇文章受众仅为医药、医疗等健康产业专业伙伴，仅供医学药学专业人士使用，不针对普通消费大众。

引言肺移植术后雾化治疗的临床意义肺移植是针对终末期肺部疾病患者的重要治疗手段，旨在延长生命并改善生活质量。然而，肺移植术后仍然面临着诸多挑战，包括急性排斥反应、慢性排斥反应以及感染等并发症，这些问题严重影响着患者的长期生存和移植肺的功能维持1。慢性肺同种异体移植功能障碍（CLAD），特别是其中的闭塞性细支气管炎综合征（BOS），是导致移植失败和患者死亡的主要原因之一2。因此，寻找有效预防和治疗这些并发症的方法至关重要。雾化治疗对于肺移植患者的意义雾化治疗作为一种将液体药物转化为细小雾滴，使其能够直接被患者吸入肺部的给药方式，在呼吸系统疾病的管理中占据着独特的地位3。与全身给药方式相比，雾化治疗具有提高局部药物浓度、减少全身暴露和潜在副作用的优势3。鉴于移植肺直接暴露于外部环境的特殊性，雾化治疗在肺移植患者中具有广阔的应用前景，有望在预防和治疗多种术后并发症方面发挥关键作用，从而改善患者的整体预后4。本报告旨在通过系统回顾中英文资料，深入探讨雾化治疗在肺移植患者中的应用、已证实的临床获益以及潜在的风险，以期为临床实践和未来的研究方向提供有价值的参考。肺移植的成功在很大程度上受到术后并发症的影响。雾化治疗通过靶向给药，有可能显著改善患者的治疗效果。移植肺与环境的直接接触使其更容易受到侵害，而雾化治疗恰好能将药物直接输送到这一关键部位。雾化治疗在肺移植术后感染管理中的应用与临床获益肺移植患者由于需要长期接受免疫抑制治疗以防止排斥反应，其免疫系统功能受到抑制，因此成为感染的高风险人群5。常见的感染类型包括细菌性肺炎和真菌感染，这些感染是导致患者发病率和死亡率增加的重要原因。1雾化抗生素在预防和治疗细菌感染中的应用：在肺移植患者中，雾化抗生素已被用于预防和治疗多种细菌感染，尤其针对那些对抗生素具有耐药性的菌株6。妥布霉素和黏菌素是临床实践中常用的雾化抗生素，它们对铜绿假单胞菌等难治性革兰阴性菌感染具有较好的抗菌活性6。此外，一些研究也探索了雾化阿米卡星和阿奇霉素在肺移植患者中的应用7。雾化抗生素的主要优势在于能够直接在肺部达到较高的药物浓度，从而提高局部杀菌效果，同时显著减少药物的全身暴露，降低潜在的肾毒性或耳毒性等全身副作用3。研究显示，雾化妥布霉素可用于预防供体肺部可能携带的感染，并且在肺移植患者入住重症监护室（ICU）期间，雾化抗生素可作为二级预防措施，防止新的感染发生6。雾化黏菌素已被证明可以有效地维持肺移植患者下呼吸道的无菌状态，降低患者的住院率，并可能对患者的长期生存产生积极影响8。然而，值得注意的是，雾化妥布霉素在部分患者中可能发生全身吸收，尤其是在需要机械通气的患者中，这可能导致血清药物浓度升高，并增加发生急性肾损伤的风险6。因此，对于接受雾化抗生素治疗的肺移植患者，特别是危重患者，需要密切监测药物的全身吸收情况和肾功能变化。2雾化抗真菌药物在预防和治疗真菌感染中的应用：真菌感染是肺移植患者面临的另一主要威胁。雾化抗真菌药物，特别是两性霉素B，已广泛应用于肺移植术后的真菌预防和治疗，尤其针对侵袭性真菌感染，如曲霉菌感染9。研究表明，雾化两性霉素B能够直接作用于肺部，最大限度地减少全身吸收和相关的毒性，因此被广泛用于肺移植术后的真菌预防，并且与极低的肺部真菌感染发生率相关10。此外，脂质体两性霉素B与传统的去氧胆酸盐两性霉素B相比，通常具有更好的患者耐受性10。一些研究还发现，延长雾化两性霉素B的疗程（超过3个月）可能比短期或中期的预防性治疗更能有效地预防侵袭性真菌感染，且不良反应的发生率没有显著增加11。除了两性霉素B，也有案例报道使用雾化伏立康唑、米卡芬净、利奈唑胺和万古霉素成功治疗肺移植患者的真菌感染12。特别地，雾化米卡芬净在治疗肺移植受者由念珠菌或微孢子菌引起的气管支气管炎方面显示出良好的安全性和有效性13。虽然雾化抗真菌药物通常具有良好的耐受性，但仍需密切关注患者可能出现的呼吸道症状，如咳嗽和支气管痉挛14。雾化治疗在改善肺移植患者气道分泌物清除方面的作用与临床获益肺移植术后，患者的气道分泌物清除能力常常受到影响15。这主要是因为移植的肺组织失去了原有的神经支配，导致纤毛清除功能减弱，咳嗽反射也可能受到抑制，从而使得气道内的分泌物容易潴留，增加了感染的风险。1雾化黏液溶解剂的应用：为了帮助肺移植患者清除气道内的黏液，临床上会使用雾化黏液溶解剂。常用的雾化黏液溶解剂包括N-乙酰半胱氨酸、高渗盐水和重组人脱氧核糖核酸酶（dornase alfa）16。高渗盐水通过增加气道黏膜表面液体层的容量，改变黏液的流变学特性，加速纤毛的清除功能，并刺激患者咳嗽，从而有助于清除气道内的分泌物15。Dornase alfa是一种重组人脱氧核糖核酸酶，它通过消化炎症细胞释放的细胞外DNA发挥作用，降低痰液的黏稠度，从而促进痰液的排出。在囊性纤维化患者中，dornase alfa已被证明具有长期改善肺功能的积极作用15。然而，一项针对肺移植术后下呼吸道感染患者的研究发现，雾化dornase alfa与雾化等渗盐水相比，在改善肺清除指数（LCI）方面没有显著差异17。目前，关于雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的确切疗效，仍然缺乏充分的来自随机对照试验的证据42。尽管如此，在其他以黏液分泌过多为特征的呼吸系统疾病中，如囊性纤维化和支气管扩张症，雾化黏液溶解剂已显示出一定的益处18。雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益雾化治疗在管理肺移植患者气道炎症和支气管痉挛方面的应用与临床获益。1雾化支气管扩张剂的应用：雾化支气管扩张剂，如沙丁胺醇和异丙托溴铵等短效β受体激动剂和抗胆碱能药物，常被用于缓解肺移植患者的支气管痉挛，改善气流受限19。这些药物通过直接作用于气道平滑肌，能够快速扩张支气管，缓解患者的呼吸困难症状，并改善肺功能指标20。研究表明，在肺移植术后早期使用雾化β2受体激动剂和抗胆碱能药物，可以加速肺部血管外水分的清除，有助于减轻肺水肿21。然而，一项针对脑死亡供体的研究显示，高剂量雾化沙丁胺醇并未能改善供体的氧合状态或增加可用于移植的肺的数量，反而更可能导致供体出现心动过速22。这提示在肺移植的不同阶段和不同人群中，雾化支气管扩张剂的应用可能需要更细致的评估。2雾化皮质类固醇的应用：吸入性皮质类固醇（ICS），如布地奈德和氟替卡松，已被研究用于管理肺移植患者的气道炎症23。一项研究表明，雾化布地奈德可能作为全身免疫抑制剂的辅助治疗，有助于控制肺移植术后患者的气道炎症，特别是淋巴细胞性细支气管炎24。然而，另一项研究发现，雾化氟替卡松丙酸酯在预防肺移植术后常见的慢性并发症——支气管闭塞综合征（BOS）方面效果不佳25。值得注意的是，在早期急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者中，雾化布地奈德显示出改善氧合和降低气道压力的作用，并能显著降低炎症标志物的水平26。此外，临床医生在使用雾化皮质类固醇时需要警惕潜在的药物相互作用。例如，雾化皮质类固醇可能与伊曲康唑等强效CYP3A4抑制剂发生相互作用，导致全身性皮质类固醇水平升高，从而引起库欣综合征等不良反应27。雾化治疗对肺移植患者肺功能、生活质量和生存率的总体临床获益评估雾化治疗在改善肺移植患者的整体临床结局方面显示出潜在的益处。研究表明，雾化治疗，特别是雾化免疫抑制剂如环孢素，在改善肺移植患者的生存率和无慢性排斥反应生存率方面具有显著的潜力4。一项重要的研究发现，对于出现早期器官排斥迹象的肺移植患者，吸入脂质体环孢素可以显著提高他们的生存几率并改善肺功能4。此外，雾化抗生素如黏菌素已被证明可以改善因囊性纤维化而接受肺移植的患者的长期生存率8。除了对生存率的潜在影响，雾化治疗在改善患者的生活质量方面也可能发挥积极作用28。这可能通过多种机制实现，例如改善患者的呼吸功能，减轻呼吸困难等症状，以及通过预防和治疗感染来减少疾病负担。肺康复计划，通常包括呼吸功能训练等环节，已被广泛认可为促进肺移植患者术后恢复、提高生活质量和改善生存结局的有效措施29。雾化治疗可以作为肺康复计划的一部分，进一步增强其效果。表1：雾化治疗对肺移植患者临床结局的潜在影响总结雾化治疗在肺移植排斥反应管理中的应用肺移植后，患者的免疫系统可能将移植的肺部识别为外来物质并对其发起攻击，导致排斥反应。排斥反应是影响移植肺功能和患者长期生存的主要障碍，包括急性排斥反应和慢性排斥反应，其中慢性排斥反应最常见的是闭塞性细支气管炎综合征（BOS）1。1雾化免疫抑制剂的应用探索：为了直接针对移植肺部的免疫反应，研究人员一直在探索雾化免疫抑制剂在肺移植排斥反应管理中的应用。雾化环孢素：研究表明，通过雾化方式给予环孢素可以直接在肺组织中达到比全身给药更高的药物浓度，从而更有效地预防和治疗排斥反应，同时显著降低全身副作用19。临床试验结果显示，雾化环孢素与传统的全身免疫抑制治疗联合使用，可以显著降低慢性排斥反应的发生率，提高患者的生存率，并且观察到的副作用通常较为轻微，主要包括气道刺激和支气管痉挛19。更进一步的研究表明，雾化脂质体环孢素在改善已经发生BOS的肺移植患者的生存率和肺功能方面也显示出积极的效果4。雾化他克莫司：除了环孢素，研究人员也开始探索其他雾化免疫抑制剂的应用。一项案例报告描述了雾化他克莫司在治疗一名患有BOS的肺移植受者中取得了临床改善，患者的功能能力和氧合状态均有所提高30。初步研究表明，雾化他克莫司在肺移植患者中具有可行性和安全性，并且能够达到可预测的药物浓度31。这为未来进一步研究雾化他克莫司在肺移植排斥反应管理中的作用奠定了基础。雾化治疗在肺移植患者中的潜在风险或副作用尽管雾化治疗在肺移植患者中具有诸多潜在的益处，但也存在一些潜在的风险和副作用需要临床医生和患者关注23。这些风险既包括药物本身可能引起的副作用，也包括雾化设备使用不当可能导致的问题。例如，雾化抗生素如妥布霉素可能引起患者出现耳鸣、发音困难、支气管痉挛和听力损失等不良反应，并且存在导致肾毒性的潜在风险7。雾化黏菌素则可能引起咳嗽、支气管痉挛和咽喉刺激等不适症状7。雾化抗真菌药物，如常用的两性霉素B，可能会导致患者出现呼吸急促、咳嗽、味觉异常和支气管痉挛等副作用7。对于雾化免疫抑制剂，如环孢素，一些患者可能会出现气道刺激和支气管痉挛等反应19。在早期的研究中，使用粉末制剂的雾化环孢素曾报告引起持续性咳嗽和咽喉疼痛等副作用，这提示药物制剂的选择和雾化设备的优化对于减少不良反应至关重要4。此外，雾化治疗的有效性受到多种因素的影响，包括所使用的雾化器的类型、药物的剂量、患者的吸入技术以及患者肺部的病理生理状态等32。如果不规范地使用雾化设备或药物，可能导致药物无法有效地输送到肺部，从而影响治疗效果，甚至可能对患者造成潜在的危害32。因此，对患者进行充分的教育和培训，确保他们掌握正确的雾化吸入技术，对于提高治疗效果和减少不良反应至关重要。爱尔真技术在肺移植术后雾化治疗的应用爱尔真作为全球急重症领域雾化解决方案领导者，通过Aerogen Solo加Aerogen Ultra的组合，能为患者提供高达34%的雾化药物肺部沉积率。同时，爱尔真与其他外部合作伙伴（如两性霉素B及多粘菌素的生产厂家），结合多方产品优势，积极在肺移植术后治疗领域开展合作和探索，已在国内外多家医院开展使用爱尔真产品的治疗及康复管理，为患者提供院内及院外的全流程雾化治疗解决方案。结论与未来展望综上所述，雾化治疗在肺移植患者的术后管理中展现出广泛的应用前景和显著的临床获益。它不仅在预防和治疗感染方面发挥着关键作用，通过雾化抗生素和抗真菌药物直接作用于肺部，提高了局部药物浓度，降低了全身毒性；同时，雾化支气管扩张剂和皮质类固醇在管理气道炎症和支气管痉挛方面也显示出一定的疗效。更重要的是，雾化免疫抑制剂如环孢素的出现，为预防和治疗慢性排斥反应（BOS）带来了新的希望，并可能改善患者的长期生存率和生活质量。虽然雾化黏液溶解剂在肺移植患者中的作用仍需进一步研究证实，但其在改善气道分泌物清除方面也具有潜在价值。未来的研究方向应侧重于进一步优化雾化药物的种类、剂量、给药方案和递送设备，以提高治疗效果并减少副作用。同时，需要进行更大规模、设计严谨的随机对照试验，以更充分地评估雾化治疗在肺移植患者中的长期临床获益和安全性。此外，探索雾化治疗与其他治疗方法（如肺康复、全身免疫抑制剂调整）的协同作用，有望为肺移植患者提供更全面、更有效的治疗策略，从而实现更好的长期预后。引用文献目录：[1]Life after lung transplant - Pulmonary Fibrosis Foundation, https://www.pulmonaryfibrosis.org/docs/default-source/programs/educational-materials/life-after-lung-transplant/post-transplant-booklet.pdf[2]Lung Transplant - Renovion, https://www.renovion.com/lung-transplant[3]Aerosolized Administration of Drugs: Possible Future Agents and the Role of the 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