CSL-112

百年以前，肿瘤起源于代谢及慢性炎症的学说已经兴起。 19世纪中叶，德国病理学家Rudolf Virchow发现肿瘤组织中有大量炎症细胞的浸润，提出肿瘤起源于慢性炎症的猜想。20世纪初，Otto Warburg教授发现，即使在氧气充足的条件下，肿瘤细胞也倾向通过糖酵解将葡萄糖代谢为乳酸。这一发现后被称为Warburg效应，拉开了肿瘤代谢研究的序幕。 近年来，随着代谢组学发展，炎症、肿瘤相关研究不断深入，医学界已明确非可控性炎症（持续迁延的慢性炎症）参与肿瘤的发生、发展、恶变、侵袭、转移、免疫逃逸及恶病质等每个环节，同时也与抗癌治疗的疗效密切相关。引发慢性炎症的有生物、物理及化学因素，机体代谢紊乱、精神也参与其中。 例如，胃癌与幽门螺杆菌感染引起的溃疡性炎症相关；鼻咽癌、肝癌、宫颈癌分别与EB病毒、肝炎病毒和HPV感染引起的持续慢性炎症相关；而结直肠癌与结肠息肉（增生性炎症）相关。另外，肥胖及抑郁等通过引起的系统性炎症和代谢紊乱，参与肿瘤的发生发展，并与治疗疗效密切相关。 因此，如何消除慢性炎症和纠正代谢紊乱，以增强抗肿瘤及并发疾病的疗效，仍是全球肿瘤治疗领域的重要科学问题，其中或蕴藏着肿瘤治疗的破局之道。 南京惟亚德生物医药有限公司（后简称“惟亚德”，ViroTher）聚焦促肿瘤慢性炎症和代谢紊乱（尤其是脂质代谢异常），开发全球首创的重组溶瘤病毒药物，借助溶瘤病毒特有的优势来消除TME中的促肿瘤炎症、纠正脂质代谢紊乱。核心管线产品重组NV-A01腺病毒注射液处于注册Ⅰ期临床试验阶段。动脉网采访到南京大学医学院肿瘤学博导、惟亚德创始人兼总经理魏继武教授，谈谈从调控肿瘤微环境的炎症和代谢出发，溶瘤病毒如何在三阴性乳腺癌、复发脑胶质瘤、晚期胰腺癌等临床无药可治的适应症发挥作用。 魏继武，毕业于华中科技大学临床医学，从事8年外科、神经外科临床，德国乌尔姆大学医学院博士、德国乌尔姆大学及德国慕尼黑大学医学院博士后，后任南京大学医学院肿瘤学教授、博导，深耕溶瘤病毒治疗近20年，从事调控肿瘤炎症、免疫及代谢微环境的重组溶瘤病毒等的肿瘤药物研发，申请溶瘤病毒相关发明专利15项。 聚焦肿瘤的本质---炎症&脂代谢紊乱，实现“标本兼治” 溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV），一类倾向性感染肿瘤细胞并在其中快速复制的天然或基因重组的病毒，对正常细胞损伤小，具有良好的安全性。溶瘤病毒兼具溶瘤、激发机体产生抗肿瘤免疫反应和高效表达重组蛋白的多种抗肿瘤机制，是一个非常优秀的抗肿瘤药物开发平台。 魏继武教授认为，溶瘤病毒根据其作用机制可大致分为3类：以单纯增强溶瘤能力为导向（如安科瑞）、以激活免疫为导向（如T-VEC）、以纠正实体肿瘤微环境的炎症和代谢紊乱为导向。目前市场开发的绝大部分溶瘤病毒属于前两类，惟亚德产品管线则属于第三类，目前全球还没有同类产品进入临床。 魏继武教授谈到，“一味地杀死肿瘤细胞（包括化疗、放疗和免疫治疗），并不能改善孕育恶性肿瘤细胞的‘土壤’，否则只是类似‘割韭菜’的治标行动。治疗一定要针对疾病的本质采取有效措施，治标与治本同步，才能产生好的长期疗效。癌症的本质是一种代谢病、是一种不愈合的慢性炎症，所以癌症的治疗也要从其源头入手，改良孕育恶性细胞的‘土壤’，即纠正TME中脂质代谢紊乱和抑制促肿瘤炎症”。 脂质代谢紊乱和慢性炎症二者常常是相互促进，炎症是点燃脂质紊乱的“两把火”，而脂质又给慢性炎症火上浇油，两者的“勾连”常导致多种重大慢性疾病的发生，如肿瘤、肥胖、动脉粥样硬化、神经退行性改变、自身免疫性疾病等。 因此，惟亚德生物团队利用重组溶瘤病毒在TME所高效表达的特异性蛋白，来纠正脂质紊乱并抑制促肿瘤炎症。目前首个管线产品重组NV-A01腺病毒注射液针对三阴乳腺癌、晚期肝癌及其他恶性实体肿瘤的适应症已进入Ⅰ期临床试验；与此同时，团队完成了在复发的高级别脑胶质瘤患者中的安全及临床推荐剂量的探索，目前正开展拓展剂量临床药效研究。此外，同样是全球独创、调控脂肪酸代谢的重组VRT-G01腺病毒注射液，已进入中试阶段，聚焦晚期胰腺癌；另有多个储备管线均完成临床前的药效和相关机制研究。 全球首创First-in-Class调控脂质代谢的溶瘤病毒产品 据悉，NV-A01是一款纠正肿瘤微环境胆固醇代谢紊乱和抑制多个炎症通路的产品，为重组人5型腺病毒。魏继武团队曾做过多种溶瘤麻疹病毒、新城疫病毒、痘苗病毒和腺病毒，而惟亚德选择5型腺病毒，主要原因是这一毒株曾作为我国首个（2005年）获批上市的溶瘤病毒产品（安科瑞）骨架，具有安全性高、政策风险小、上下游工艺成熟等产业化优点。 基于重组人5型腺病毒骨架，惟亚德团队插入了调控胆固醇代谢和脂肪酸代谢的蛋白表达基因。体外药效学研究显示，NV-A01感染细胞后能够大量表达并分泌载脂蛋白A1 (ApoA1)。ApoA1是高密度脂蛋白（HDL）的主要蛋白质成分，而HDL在调节胆固醇逆向转运、维持细胞胆固醇稳态中起着关键作用。NV-A01在多个种属的细胞中，包括人、恒河猴肾细胞、小鼠、大鼠和仓鼠的细胞，均能够引起显著的胆固醇外流。 魏继武教授将NV-A01的作用机制类比为TME中的“去污剂”和“消防员”：NV-A01生成的ApoA1是人体内高密度脂蛋白的重要组成成分。作为双亲性分子，它既能够结合TME间质液中异常积聚的胆固醇，将其转运到肝脏代谢，使原本“油腻”的肿瘤微环境变得干净清爽，易化免疫细胞的游走，而且显著降低肿瘤细胞自身的侵袭、转移、逃逸免疫杀伤等能力；同时ApoA1还能够给肿瘤相关巨噬细胞定点“瘦身”，使其更有“胃口”吞吃肿瘤细胞并激活抗肿瘤免疫。另外，ApoA1还可以作为“消防员”，扑灭TME中的“两把火”即炎症，尤其是NFkB和STAT3等促肿瘤炎症通路。 胆固醇代谢紊乱是多种癌症的标志，包括胶质母细胞瘤、结直肠癌和乳腺癌。基于此，NV-A01适应症包括胶质瘤、三阴乳腺癌、肝癌和一些与胆固醇紊乱相关的肿瘤。 ■ 胶质母细胞瘤（GBM） 我国脑胶质瘤发病率约为9.6万/年，其中（WHO划分）4级的胶质母细胞瘤的年发病率约为6万，中位总生存期低于1年。GBM患者复发率接近100%，一旦复发，病程会迅速恶化，生存期通常不超过半年，对患者、家庭和社会构成巨大的痛苦和经济负担，也给临床治疗带来巨大的挑战。 7月20日，南京大学魏继武等团队在《Nature Communications》上发表研究论文。研究为GBM中胆固醇代谢异常损害TAM/CD8+T轴介导的抗肿瘤免疫的机制提供了见解，并在此基础上开发了ApoA1武装的重组溶瘤腺病毒（NV-A01）。临床前研究结果显示，在多个种属的原位胶质瘤模型中，可显著恢复抗肿瘤免疫并建立起特异性长期免疫监测。 NV-A01在复发高级别脑胶质瘤患者中的临床研究，由皖南医学院弋矶山医院江晓春教授和沈杰主任领衔，这也是全球首个基于调控胆固醇代谢的脑胶质瘤临床试验。临床剂量爬坡研究数据显示，NV-A01显示出良好的经颅肿瘤内注射的安全性；在目前可供疗效评估的2例受试中，影像学评估显示出良好疗效——受试者治疗后6—8个月增强MRI复查未见肿瘤进展，患者生存状态良好。目前仍在招募（拓展剂量组）复发高级别脑胶质瘤患者。 ■ 三阴乳腺癌（TNBC） TNBC为雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体 2（HER2）均表达为阴性的一类乳腺癌，约占所有乳腺癌的12%—17%。因缺乏明确的可操作靶点，开发有效药物治疗进展缓慢。由于TNBC的高度异质性、分化差、侵袭性强、更早且更易发生转移的特点，通常预后较差，5年生存率不足15%，中位生存期仅为13个月。 流行病学和大规模基因测序研究表明，随着肥胖、高血糖、高脂血症人群的增加，代谢紊乱普遍出现，导致TNBC发病率增加。促进TNBC进展的潜在代谢异常包括总胆固醇、循环低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、胰岛素升高；高密度脂蛋白胆固醇降低。 4月3日，南京大学魏继武、杨馥铭和广西医科大学左曙光共同通讯，在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上在线发表研究论文。研究阐明了胆固醇在TNBC进展、转移中的作用和机制，并首次发现ApoA1通过抑制胆固醇/脂阀/IKK/FOXO3a/KRT14轴，显著降低TNBC的侵袭和转移，并在恒河猴和叙利亚仓鼠中都表现出良好的安全性、耐受性。 首次将代谢、炎症、免疫有机整合到病毒载体的“基因治疗”产品 采访中，魏继武教授谈到，腺病毒（非复制型）是最早进入基因治疗的表达载体。回望溶瘤病毒过往发展，不难看出，从增强溶瘤效果（复制型、复制更快）到表达免疫活化因子（插入、改造），杀死肿瘤细胞是主流发展路线。惟亚德的核心理念不是让病毒最大限度地去杀死癌细胞，而是使病毒作为一个在肿瘤微环境中高效表达的载体。在这一解读下，惟亚德研发的是一种具有基因治疗理念，将代谢、炎症、免疫有机整合的溶瘤病毒产品。 魏继武教授强调，“如果不纠正实体肿瘤中的脂质代谢紊乱并抑制慢性炎症，所有的治疗都会打折扣。而我们的溶瘤病毒产品恰好针对的是这两个本质环节。让重组病毒所表达的蛋白兼具降脂的’去污剂’和抑炎的’消防员’的双重功能，起到有效改良孕育恶变细胞的微环境。环境变得好了，肿瘤细胞也不那么‘恶’了，更重要的是，那些被溶瘤病毒招募到肿瘤微环境中的免疫细胞，也不会‘助纣为虐’，而是忠实地发挥它们免疫监视的作用。” 目前，惟亚德已获得5项中国发明专利、1项美国发明专利及1项日本专利授权，多个PCT及欧盟发明专利处于申请阶段。随着临床工作逐步推进，惟亚德开启了新一轮融资，正在寻找合作伙伴，尽快推进NV–A01治疗胶质瘤的关键临床，分阶段启动VRT-G01胰腺癌的临床研究，并有望通过“突破性疗法”等绿色通道，早日惠及临床急需患者。 更广泛的视角下，实体瘤相关代谢紊乱、慢性炎症及肿瘤微环境的研发在全球范围内如火如荼。JAK抑制剂能够针对那些在癌症免疫治疗期间导致复发的慢性免疫调节功能，是值得进一步开展临床前和临床研究的策略。例如，今年6月《Science》同时刊发了两项涉及JAK抑制剂的研究，展示了免疫调控在肿瘤治疗中的巨大潜能。其中一项研究从肿瘤的炎症机制切入，设计了JAK+PD-1的联用方案，NSCLC治疗中位PFS达到了23.5个月。 魏继武教授团队和惟亚德生物也在探索更多临床急需、无有效药物的实体瘤适应症：针对晚期实体瘤患者的恶性胸、腹水的重组VRT-SS01腺病毒，针对结肠癌转移的VRT-TP01以及针对复发肾癌、转移癌的VRT-LG01等，团队都期待开发出针对炎症和代谢的新药，能够进一步大幅提高患者的生存质量和时间。 惟亚德公司目前正在进行股权融资数千万，可配合政府基金招商落地；另外，公司临床阶段的NV-A01产品在复发脑胶质瘤、三阴乳腺癌等适应症方面寻求商务合作！ 近 期 推 荐 声明：动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可，禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。 动脉网，未来医疗服务平台

正文共：3223字 6图预计阅读时间：9分钟澳洲药企CSL在2018年立下一场豪赌，希望通过一场涉及来自49个国家850多个地点的18,000多名患者的Ⅲ期临床试验来证明CSL112的市场价值。这场临床试验规模之浩大，甚至超过司美格鲁肽的Select试验（17,604名受试者入组）。CSL估算这场临床试验可能会耗资8亿澳元（约5.23亿美元），但具体开支众说纷纭，Evaluate Pharma预测该药物至2020年的临床研究花费就会达到6.21亿美元，临床研究总投入有可能会达到26.9亿美元。加拿大皇家银行（RBC）的分析师则指出，CSL已经花费了“近10亿美元用于开发和测试它”。无论采信哪一方的估计，就规模与投入成本而言，CSL的这项Ⅲ期试验都是有载入药物研发史册的机会的。好在作为全球最大的血液制品供应商之一，CSL有充分的现金为CSL112买单。这项代号为AEGIS-II的试验一旦成功，那么一个在全球拥有2亿名患者的百亿美元市场将拥入CSL之手。可惜一切仅限于如果——2024年2月11日，CSL公布CSL112Ⅲ期试验AEGIS-II的主要结果：未达到降低急性心肌梗死（AMI）后患者主要不良心血管事件（MACE）风险的主要终点。理论上是这样的……CSL112是一种由血浆衍生的载脂蛋白A-I，该蛋白是高密度脂蛋白（HDL）的主要功能成分。HDL的主要生理功能是负责将血液中的磷脂和胆固醇转运回肝脏储存，因此往往被称作“好胆固醇”，与另一种会导致一系列心血管疾病的“坏胆固醇”低密度脂蛋白（LDL）相对应。在一些早期的临床观察中，心血管疾病的发生风险似乎与”坏胆固醇“正相关，与”好胆固醇“负相关。从朴素的观点出发，如果可以增强胆固醇的排出能力，也应该可以加速血管中斑块的清除……对吧？还真不是这样，在CSL112之前，也有许多的药企希望通过提升HDL水平来治疗患者，但是无一例外都失败了，所以CSL将之前的失败案例定义为没有实际改善患者的胆固醇排出能力，HDL送进身体里不干活，那就没意义了。而CSL112的Ⅱb期临床试验已经充分论证了患者在接受CSL112治疗后，可以提升胆固醇排出能力，是有在确实提升HDL功能，而不是单纯的提高患者体内表达HDL的水平。图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)2016年的公司新闻稿中指出患者的胆固醇排出速率立刻提升了四倍，从指标上来看还是很不错的……图片来源：CSL官网实践咋不一样了呢？但Ⅱb期研究居然没有得出任何能够证明CSL112能够降低患者心血管不良事件发生风险的结论！多个次要终点的HR＞1和P＞0.05印证这款药物的实际作用可以说与安慰剂无异（甚至更糟？）。甚至在两个剂量组中，有多达9名患者发生全因死亡，而安慰剂组只有1例！图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)投资者不能理解，研究团队难以相信，这与当时普遍认知的基础医学理论完全不符！失败的试验仍在继续因此CSL认为这是因为Ⅱb期试验主要衡量的是药物安全性，整个试验围绕衡量CSL112的安全性设计，没有足够证据来评估疗效，所以还是要通过Ⅲ期临床试验来证明这款药物的疗效。图片来源：Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)Ⅱb期的临床试验数据“不足为信”也有一定的合理性，但是数据如此悲观必然已经让CSL意识到了某些可能。毕竟有1400名患者入组，这样的次要终点数据必然不是废纸。所以18000余名患者入组，也许是想要豪赌一个可能性——不是药物没有疗效，而是CSL112的疗效过于薄弱，导致需要更多证据证明其确有疗效。在药物商业化历史上，也确实存在不少疗效薄弱，但是通过临床试验的大入组人数或者严密的临床设计把P值压在0.01以下，拿到了明确的”具有疗效“证据的案例。这也在相当程度上这也能体现出CSL对基础科学理论的笃信，以及对CSL112的自信。在CSL所认可，也是当时普遍共识的学科理论中，急性冠脉综合征（包括心肌梗死、不稳定心绞痛等）患者疾病发作后的前90天最为危险，一年内约60%的复发性主要不良心血管事件发生在这段时间之中（这也是AEGIS-II的试验设计中会将90天作为界限的原因）。如果能在心脏病发作后迅速从斑块中去除胆固醇，就有可能在这段危险期中稳定动脉危险病变，否则这些病变可能会爆发并导致另一次心血管事件。图片来源：CSL官网但生命科学这个”黑箱“再次印证了它的不可捉摸。如今，这个18000人的试验没有证明CSL112具有疗效，反倒是可以证明：“提升胆固醇排出率≠降低患者心血管事件复发风险”。CSL已放弃为CSL112提交上市申请。这不是一个让人意外的结果。认知的改变就在CSL得出Ⅱb期结果的第二年，也就是2017年，美国医学会心脏病学杂志（JAMA Cardiol）刊登了一篇来自中国的研究报告（Association of CETP Gene Variants With Risk for Vascular and Nonvascular Diseases Among Chinese Adults）。这篇研究报告描述了一种特殊的基因变异，拥有这类变异的人群 HDL-C 水平显著升高，但 LDL-C 水平基本不变。在分析其 10 年随访结果后发现，这种变异并没有降低心脑血管疾病（例如冠心病和脑卒中）的发病风险。这项研究回应了一个问题， 即在不减少LDL-C水平的情况下，单纯增加HDL-C水平，并不能对心血管疾病起到保护作用。这也是一个重大的认知进步，以往认为高密度脂蛋白水平上升，低密度脂蛋白水平下降，即可认为药物起效，但实际上在相当长的一段时间之内，我们并不了解究竟是哪一种脂蛋白才是影响心血管风险的关键。2022年7月，JAMA Cardiol刊登的Association Between High-Density Lipoprotein Cholesterol Levels and Adverse Cardiovascular Outcomes in High-risk Populations则论证了患者HDL-C水平与全因病死率和心血管病死率之间呈U型曲线关系，即HDL-C水平越高，不良后果的风险程度越高。这或许能论证，单纯提升患者的高密度脂蛋白水平，可能对患者无益，甚至有害。为何要尊重这种失败对于CSL而言，投资规模如此之大的Ⅲ期临床试验既是面对巨大市场诱惑的一场豪赌，必须承认如果仅以药物研发的角度去审视这个结果会令人感到非常遗憾。但人类对于基础科学认知的进步正是建立在无数的试错之上，CSL的结论对于心血管疾病的研究依然具有长远的意义。CSL 执行副总裁兼研发主管 Bill Mezzanotte 博士是这么为AEGIS-II挽尊的：“AEGIS-II是我们公司历史上最雄心勃勃的研究，我们为我们交付的研究质量以及我们为此开发的增强能力感到自豪。我们计划将这些能力以及我们的血浆蛋白平台应用于未来未满足的心血管和代谢疾病以及我们其他战略治疗领域的医疗需求。“这是一段得体的悼词。参考资料Safety and Tolerability of CSL112, a Reconstituted, Infusible, Plasma-Derived Apolipoprotein A-I, After Acute Myocardial Infarction | Circulation (ahajournals.org)CSL tumbles as key heart attack drug fails trial, why the market is so disappointed (marketindex.com.au)心血管病学 | “好胆固醇”并非越高越好！我国HDL-C水平与脑卒中关系呈U型|HDL-C|风险|脑卒中|研究|心血管|-健康界颠覆认知！升高 HDL-C 水平能降低心血管疾病风险吗？- 丁香园封面图来源：pixabay争夺药王宝座之外，火辣滚烫的GLP-1还有哪些宏伟目标和看点？诺和诺德、辉瑞、礼来、阿斯利康、安进谁将笑到最后？为什么说这一疗法获批上市，是一个历史性时刻？司美格鲁肽片剂技术解构及其隐性知识的启示点击这里，欣赏更多精彩内容！