Risvutatug Rezetecan

关注并星标CPHI制药在线 B7-H3的热度开始攀升，短短十天内，两笔重磅交易发生。 1月9日，宜联生物宣布与罗氏就核心产品YL201达成新的许可协议，授予罗氏在全球范围（不含中国大陆、中国香港和中国澳门）对YL201的独家开发、生产及商业化权利。根据协议，宜联生物将获得5.7亿美元首付款及近期里程碑付款等等。YL201是一款靶向B7-H3 的抗体偶联药物（ADC），由宜联生物自主开发，目前已在全球范围内开发针对多种实体瘤的临床研究，并已获得FDA授予的多项突破性疗法认定，包括小细胞肺癌、鼻咽癌及食管鳞状细胞癌的治疗。 1月19日，国内英诺湖医药宣布与英国Ellipses Pharma Limited达成协议，Ellipses Pharma Limited将获得前者ILB-3101除大中华区以外全球范围内的开发权益。ILB-3101以Eribulin（艾立布林）为有效载荷，可克服基于拓扑异构酶 I 的 ADC耐药性。因此，ILB-3101开发策略广泛。目前，英诺湖正在开展ILB-3101的中国I期临床试验，Ellipses将在美国启动I期临床试验。 短短十天内两笔密集交易，再次将B7-H3这一热门靶点推向聚光灯下。那么，作为一款“理想”靶点，B7-H3为何迟迟没见新药上市？目前研发格局如何？ 免疫新秀B7-H3 B7-H3（CD276）于2001年被首次发现，并将其确定为B7免疫检查点家族成员（PD-L1也是B7家族成员）。研究发现，B7-H3虽不直接与T细胞表面核心抑制受体（如PD-1/CTLA-4）结合，但可通过多重路径参与肿瘤进展：通过间接激活NF-kΒ、PI3K/Akt和JAK/STAT3通路以诱导细胞存活和增殖。此外，B7-H3的表达抑制了转录因子NRF2，导致活性氧 (ROS) 和 HIF1a 水平增加，从而诱导有氧糖酵解并导致肿瘤生长，加速肿瘤转移。因此，靶向B7-H3可以减少细胞增殖、进展和转移，有望提供新的治疗选择和更好的临床结果。 同时，B7-H3在多种实体瘤中高表达（覆盖率约60%），且表达水平与患者肿瘤分期升高、复发风险增加及总生存期缩短显著相关，但在正常组织中表达极低，这种极高的“肿瘤特异性”，使其成为肿瘤免疫治疗中的理想靶点。 为何沦落为“研发坟场” 但B7-H3的研发之路充满了坎坷，目前尚无靶向B7-H3的药物获批上市。 以B7-H3先驱MacroGenics为例，2020年初，该公司停止开发其B7-H3/CD3双特异性抗体。接着，MacroGenics继续开发B7-H3单抗enoblituzumab。该产品结合了MacroGenics公司独家的Fc优化技术，具有诱导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。 但是，enoblituzumab在治疗头颈部复发性或转移性鳞状细胞癌 (SCCHN) 的联合II期临床试验中，发生了7例患者死亡。MacroGenics后续终止了该药物的研发。 另一款最接近上市的omburtamab，由Y-Mabs公司研发，是一款由放射性核素碘131标记的靶向B7-H3的单抗。Omburtamab靶向神经母细胞瘤等多种实体肿瘤中表达B7-H3的细胞，并结合到B7-H3分子上的生物功能关键区域--FG环依赖型构象，可以选择性地递送放射性核素以定位肿瘤，同时使正常组织免受辐射影响，最大限度地减少毒性。2022年4月初，Y-Mabs公司向FDA递交了Omburtamab用于治疗儿童中枢神经系统/软脑膜转移的神经母细胞瘤的生物制品上市申请（BLA）。 但在2022年10月，FDA拒绝了该申请。根据CRL说法，FDA无法批准目前形式的申请，因为需要额外的数据来证实产品的有效性和安全性。  这些临床项目的折戟，使得B7-H3在很长一段时间里陷入沉寂。背后，B7-H3的明确受体长期未被鉴定是失败的主要原因，这使得通过类似于PD-1/PD-L1抑制剂“功能阻断”逻辑行不通。其次，体外实验显示B7-H3既能抑制又能激活T细胞反应，这种生物学功能上的“模糊性”，使药物设计面临巨大挑战。那么，B7-H3为何再次“翻红”？ B7-H3的突围方向 客观来说，ADC技术的发展，使得B7-H3靶点再次火爆起来。2023年，默沙东和第一三共就3款ADC（I-Dxd、Patritumab deruxtecan、R-DXd）达成超220亿美元的交易，其中I-Dxd就是一款靶向B7-H3的ADC。I-Dxd的Payload是拓扑异构酶抑制剂Dxd，DAR值为4。这一巨额交易，瞬间点燃B7-H3的研发热情。 同样在2023年，BioNTech与映恩生物达成授权合作，以1.7亿美元的预付款、最高可达15亿美元的额外里程碑付款，引进了包括B7-H3 ADC药物DB-1311和HER2 ADC药物DB-1303的海外权益。  2023年底，GSK与翰森制药达成合作，获得后者B7-H3 ADC产品HS-20093（即risvuta-R）的海外权益，该交易首付款为1.85 亿美元，里程碑付款约15.25亿美元。 2025年5月，齐鲁制药与明慧医药达成合作，获得后者B7-H3 ADC产品MHB088C 的大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发、生产和商业化权益，该交易总额高达 13.45 亿元人民币。 理论上来说，ADC的核心功能是递送，只要能把Payload 精准递送到肿瘤细胞，发挥“定点爆破”作用，就能达到治疗效果。B7-H3在肿瘤细胞表面高表达，为ADC提供了大量结合位点，而且B7-H3具有极低的外周表达，使得ADC在杀死癌细胞的同时，不会误伤正常细胞。因此，B7-H3作为ADC的“导航系统”，近乎完美。 那么，临床研究结果如何？在2025年9月公布的I-DXd治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC，既往接受过至多三线治疗）的II期临床研究中，结果显示，在剂量扩展部分，患者接受12mg/kg I-DXd治疗后，确认客观缓解率（ORR）为48.2%，疾病控制率（DCR）为87.6%；中位缓解持续时间（DOR）为5.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为4.9个月，中位总生存期（mOS）为10.3个月。大多数间质性肺炎（ILD）/肺炎事件为低级别。 但是在针对复发性小细胞肺癌（SCLC)患者的III期试验Ideate-Lung02中，却出现了高于预期的5级（致死性）ILD严重不良事件。基于此，IDeate-Lung02宣告全球暂停，FDA也对该试验实施了部分临床中止。 虽然近日FDA已解除对I-DXd的部分临床限制，IDeate-Lung02可以继续推进，但但关于ADC安全性、临床风险获益比的审视不容忽视。 后入局者也在通过微创新等，尽可能提高安全性。GSK在获得翰森制药的B7-H3 ADC产品HS-20093后，在2025年10月宣布与Syndivia达成协议，获得一款临床前B7-H3 ADC管线。 此次合作，GSK更看重的是其GeminiMab偶联技术，该技术平台最重要的差异化优势在于Cys229 位点位于最安全、临床验证最充分的抗体铰链区，通过将毒素“隐藏”在这个最优位点，GeminiMab能够最大限度地降低 Payload 在血液中的非特异性释放，从而实现在不牺牲安全性的前提下，实现最高的给药剂量，这正是解决 B7-H3 “治疗窗口狭窄”困境的关键路径。其已展现出增强的抗肿瘤活性和良好的安全性，具备同类最佳（BIC） 潜力。后续凭借B7-H3 ADC产品HS-20093与这款新型ADC，GSK有望为不同阶段、不同类型的肿瘤患者开发更多潜在治疗方案。 开头提到的YL201则依托宜联生物的TMALIN平台，采用肿瘤微环境可裂解的连接子设计。该技术能在肿瘤微环境中实现胞外裂解，无论抗体是否可被内吞，均可释放毒素，拓宽了抗体选择范围。通过创新的偶联技术，YL201实现了DAR=8.0和高度均一性，解决了传统ADC药物存在的药物负载不均、稳定性差等问题，有助于提高药物疗效和安全性。 除了单靶点ADC外，靶向B7-H3的双抗ADC也已走向台前。武田曾以114亿美元，引进了信达生物的B7-H3/EGFR双抗ADC及其他两款ADC药物。 英诺湖还布局了靶向B7-H3/DLL3 的ADC产品 ILB-3103。海外IDEAYA Biosciences于2025年底宣布其B7-H3/PTK7双抗ADC产品IDE034获得FDA的I期临床试验批件。 基于ADC的工程师红利，中国药企已在B7-H3 ADC领域成为领跑者。而B7-H3的竞争，已进入“深水区”，未来已经不是FIC之争，而是BIC之争。 参考来源： 1-https://ellipses.life/ellipses-in-licenses-first-in-class-b7h3-antibody-drug-conjugate-from-china/. 2-GSK acquires exclusive rights from Syndivia for antibody-drug conjugate (ADC) in prostate cancer | GSK. 3-https://www.syndivia.com.  END 扫码领取CPHI China2026展会门票 智药研习社近期直播 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

听说最近都在说默沙东要高溢价收购RVMD？Jerry在研究完默沙东管线布局，收购风格后，必须要和市场唱个反调了！ 应该说默沙东是目前最有看点的MNC：从营收结构来看，它是个非常依赖大单品即K药的公司。并且，它最近3-5年内的营收增长都极其依赖K药。而现在，K药的专利悬崖已经临近，受到营收现金流冲击的量是可以大概估计出来的。 也正因为此，这个专利悬崖怎么填补，会是个非常有意思的问题。为此，默沙东在最近5年内完成了数条管线的大额BD和几个公司的巨额M＆A，近期还传来斥巨资收购RVMD的消息。比起辉瑞囊中羞涩的现状，默沙东确实子弹充足并且资产负债表也非常健康。 但是，默沙东真的会受够RVMD吗？Jerry一言以蔽之：不符合默沙东之后的风格和战略规划！默沙东未来的目标是从一个靠大单品梭哈的药企，进化成一家管线布局多元化的成熟MNC。 01 营收结构与专利悬崖 其实吧如果去看默沙东的市值变化，会发现它其实在这十年内是吃到了不错红利的MNC，从十年前的1350亿美元左右市值到目前的2700亿美元市值以上，翻了一倍以上，相比之下辉瑞十年前市值1800亿美元，现在市值1400亿美元，2024年二者营收非常接近。K药红利持续期更长，新冠红利持续期短很多。 默沙东这10年的长坡厚雪式的上涨主要靠K药驱动，这是毋庸置疑的。当然，它们之间的故事犹如伊布替尼的故事一般，也充满了drama。更为生动的故事叙述可以参考一篇Forbes的文章《The Startling History Behind Merck's New Cancer Blockbuster》，我们这里简单讲解一下。 帕博利珠单抗一开始是由一家不算深耕创新药的公司——Organon公司发明的，那时候甚至没给该单抗进行人源化改造，直到2006年Oraganon才和另一家名为LifeArc的公司合作，对帕博利珠单抗进行人源化改造。2007年先灵葆雅公司收购Oraganon，K药落到了先灵葆雅公司手里。然后恰好2009年，默沙东又收购了先灵葆雅公司，这药才落到默沙东手里，默沙东收购先灵葆雅当时主要是为了ezetimibe。在Organon，帕博利珠单抗的研发项目被列为高度优先事项，但在先灵葆雅和后来的默沙东，其优先级较低。2010年初，默沙东终止了该项目的研发，并开始准备将其授权给其他公司。但是吧也是这一年，免疫检查点命运的齿轮开始转动：BMS在NEJM杂志上发表了关于CTLA-4单抗（Y药）治疗黑色素瘤的III期临床试验，效果惊艳。并且同时BMS收购了Medarex公司拿到了O药。鉴于此形式，默沙东方面看到了免疫抑制剂的巨大潜力，于是在2010年年中紧急启动了帕博利珠单抗的IND。 后来在罗杰·M·珀尔穆特掌权默沙东管线布局的时代，K药的优先级被提到了“没有上限”的程度。现在回过头审视，不得不感叹他的眼光前瞻性之强：“他意识到帕博利珠单抗不仅仅是默克产品组合中一款前景广阔的产品——它的价值甚至超过了默克所有其他产品的总和。” 从这张图能够清晰地看到K药销售额的爬坡，与占默沙东总营收比重的不断上升。一度到了2024年接近50%的水平。毫无夸张地说，默沙东依靠K药引领了肿瘤治疗的免疫时代。当然，这个单抗的时代已经快结束了。2028年，K药预期将达到350亿美元销售额，同年，核心专利到期；戏剧性的是，与之相爱相杀一生对手O药也在2028年专利到期。我们仿佛已经可以感受到old age里夕阳照下的余晖。 （图片来源：药时代公众号制作） 然后是默沙东其它的大单品。排名第二的是HPV疫苗佳达修，四价版本2006年获批（在当时是全球首支HPV预防疫苗），九价版本2014年获批。该药专利同样在2028年到期。排名第三的Varivax（一款水痘疫苗）占比就不算大了，2024年销售额只有二十多亿美元。 情势很明朗，默沙东在2028年两个台柱子专利到期，根据欧美市场生物类似药特点，原研药到时候占比会在20%-30%，考虑到PD-1市场恐怖的内卷程度以及2027年PD-1×VEGF要开始在NSCLC市场乱杀，需要把市场份额以及定价再下调，悲观一点来看，大概到2032年，K药能够维持现在销售额的20%已经不错，这里有235亿美元的缺口。HPV疫苗给的乐观些，假设能维持25%的市场份额，还有64亿美元的缺口。 总的算下来，默沙东的营收缺口大概是300亿美元。当然，有些机构预测的比我更激进，如下图所示。 02 收购＆BD节奏 就像我前文说的，就现金储备而言，默沙东在MNC中属于非常不错的那一档，在2025年三季报中披露，默沙东现在在手的现金还有182.1亿美元。并且我们可以看到它的短期债务是前面这些MNC中最少的之一，债务情况非常健康。所以说当默沙东提出要去收购RVMD时候，应该逻辑上是在情理之中的，目前处于专利悬崖中的药企里，只有默沙东和强生有大概率斥资200亿美元以上来收购一家biotech。 但强生和默沙东情况不太一样，默沙东属于梭哈大单品的MNC，强生的单品布局更加多元化，专利悬崖也不体现在单个产品上。同样是专利悬崖，强生目前的准备非常充分，其对血液瘤领域的TCE双抗和三抗保持着十足的信心，CAR-T西达基奥仑赛给出了50亿美元的销售峰值。自免方面，乌司奴单抗专利到期后，古塞奇尤单抗已经顺利完成接棒，强生对古塞奇尤单抗给出了100亿美元的销售峰值预期。CNS方面，2025年1月，强生以146亿美元收购专注于神经精神疾病的 Intra-Cellular Therapies，成为CNS领域最大的并购案之一，主要是为了拿到lumateperone，强生对该药的销售峰值预测是50亿美元。 总体来讲强生已经为专利悬崖做出了精心的准备，并且根据CEO Joaquin Duato设定的目标，到2030年强生肿瘤业务销售额要达到500亿美元。 那默沙东呢？先抛开肿瘤领域不谈。总体来看，默沙东还是希望下一个时代里重磅炸弹分布更加多元化的。 从最近三年来看，2021年默沙东收购acceleron，花了115亿美元，拿到了肺动脉高压药物的rising star——winrevair，该药销售峰值预期在50亿美元以上。2023年以108亿美元收购免疫领域企业Prometheus Biosciences，这么贵的价格，主要是为了买一条靶向TL1A的单抗管线PRA-023（现更名MK-7240），该药目前正在进行溃疡性结肠炎和克罗恩病的三期临床。这个适应症我想不必赘述，巨大蓝海，巨大的未满足市场，该药物预期在将在今年提交BLA申请，分析师认为该药物的销售峰值可能在每年40亿至50亿美元之间。 然后就是今年收购Verona Pharma，也花了上百亿。这家公司中国市场关注的还算多，它的PDE3/4巅峰COPD市场的故事相信不用多作赘述。Jefferies对它的销售峰值预测大概是30-40亿美元，三倍PS来看基本是一次平价收购。 这两次收购的特点是：不在此前默沙东的优势领域即肿瘤和疫苗领域，且收购的价格来看不能算是溢价收购，从分析师给的管线峰值预期来看，再乘2.5倍到3倍的PS，大概就是收购价格，都属于平价收购，没有溢价。 这是百亿以上规模的收购，更小规模的收购例如2024年收购眼科公司eyebio，花了三十亿美金，还有2025年收购SpringWorks，花了三十九亿美金，主要为了获得治疗纤维瘤的nirogacestat。 然后是笔者对于默沙东在肿瘤管线布局的看法：不爱收购，更爱BD，并且可以很明显地察觉到，最近几年的布局重点都在ADC上。2022年从科伦博泰引进SKB264和另一款靶向Claudin18.2的SKB315（后SKB315被退货）。2023年，与第一三共达成了超巨额BD，三条管线，her3 ADC，B7-H3 ADC，CDH6 ADC。预付款就达到了40亿美元，以及未来24个月内15亿美元持续付款，并可能根据未来销售里程碑的实现情况额外支付最多165亿美元，总共可能考虑至220亿美元。 也许是当时DS-8201的成功让默沙东有了梭哈第一三共ADC的想法，这个出价在BD的领域里是非常高的。但是后面的事情我们都看到了，第一三共的ADC除了DS-8201表现惊艳之外，剩下的管线表现都不及预期（这里面或许有投资者对第一三共平台预期太高的原因），dato-dxd在NSCLC适应症上虽然不及预期但是还是勉强被批了。 不过默沙东手里的her3 ADC就没有这么幸运了，具体参考三期试验HERTHENA-Lung02，最后撤回了上市申请。虽然EGFR突变后线治疗这个适应症在NSCLC里不算大适应症，但出师不利也是真的。现在该管线主要在做乳腺癌三期临床，具体参考HERTHENA-Breast04三期临床，针对的是HR阳性、HER2阴性且之前经历过内分泌疗法或CDK4/6疗法后复发的患者，这种程度的后线治疗能不能做出效果，也需要打个问号。her3-dxd管线，目前怎么折价都不过分。 B7-H3本来是有想象力的靶点，最近几个星期国内写出了很多看好这个靶点的文章。但现在来看，在SCLC上表现最好的best in class是翰森的HS-20093，适应症拓展的广，销售峰值拍的最高的是映恩的DB-1310。此外宜联的B7-H3也被高价卖给了罗氏。但第一三共的B7-H3实在表现的不温不火，可能会在SCLC上获批，但实在不看好它会成为best in class。 CDH6是个小众单适应症靶点，销售峰值能达到10亿美元就是很乐观的数字了。 总体来说吧，默沙东和第一三共这次交易说是非常失败的并不过分。花了40亿预付款，未来三条管线销售峰值加起来能达到40-50亿美元或许就已经不错。 但是默沙东低价买到了SKB264可以说就是抽中SSR卡了，这么说吧，华尔街分析师曾经对dato-dxd的销售峰值拍到了50亿美元以上，现在来看dato-dxd确实稍显拉胯，而SKB264却一路高歌猛进，或许这个50亿美元的销售峰值，会属于SKB264。 那么现在我们算下来，默沙东的专利悬崖补充：SKB264最乐观能补充50亿，三条第一三共ADC管线最乐观能补充50亿，MK-7240最乐观来看能补充50亿，Verona的COPD药物乐观来看能补充40亿，还有个治疗肺动脉高压的药物Winrevair，预期2035年销售峰值将达到50亿美元以上，大概未来的超级重磅炸弹都在这里了，加起来这样能够填补250亿美元的营收缺口，还剩最后50亿就需要其它药物去填补啦，例如从恒瑞引进的lp(a)蛋白抑制剂，例如从翰森引进的小分子GLP-1激动剂，总体算下来的话，当然还有从eyebio收购来的MK-3000等等，总体来看，填补300亿美元左右的营收缺口，以现有的管线来说，似乎已经不是问题。 默沙东预期这个营收缺口将会在2035年被填补得差不多，在2030年中期，默沙东目标将营收做到700亿美元，现在默沙东的营收是640亿美元，预期在2028年达到700亿美元问题不大，也就是说，中间肯定有几年营收下滑的阵痛期，然后再回升到700亿美元。 最后说一下笔者对默沙东两个热度比较高的事件的看法。一个是溢价收购RVMD，其实笔者倾向于这不是默沙东的风格，正如前文所说，默沙东在肿瘤领域不爱收购，更爱BD，并且已经在大额BD上吃了血亏（第一三共），此外，默沙东就算收购，也不爱溢价收购，更偏好在管线有着明确的销售峰值预期后，对其进行3倍PS左右的平价收购。现在传言默沙东溢价收购RVMD，一个是与此前风格不符，第二个从它JPM传递的管线布局来看，似乎也没有必要，默沙东在下一个周期里不是很专注在肿瘤领域的布局，适应症布局更加多元化，炎症，代谢，心血管，等等，都有重磅炸弹涉及。即，默沙东不再是上一个周期里希望靠一个大单品梭哈的MNC了，它现在花300亿在RVMD的KRAS抑制剂上，让人感觉是想又一次all in一个领域。这与默沙东现在传递出来的信息不符。 第二个事件是默沙东始终没有开启PD-1×VEGF的临床，而且笔者查阅了默沙东JPM大会的纪要，整篇纪要里没提到PD-1×VEGF双抗管线。这其实是个很有意思的事情，从JPM上PPT传递的信息来看，默沙东也没有把这条双抗管线放在未来潜力单品的规划里。笔者以前会觉得默沙东在等康方和summit这边进一步的临床数据，但从现在传递的信息来看，应该是默沙东在下一个周期里单纯不想布局这个领域，或者说有K药和ADC联用就够了。 结语：总结来看，上一个周期的默沙东靠一个大单品梭哈，下一个周期的默沙东看样子布局非常多元化，可能这也是MNC更加该有的样子吧。 识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入 抗体圈微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。