Risvutatug Rezetecan

B7-H3（CD276）作为免疫检查点分子和肿瘤相关抗原，正成为肿瘤免疫治疗的又一核心靶点。它不仅在多种实体瘤中高表达，还在代谢调控、糖基化修饰及肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用。最新研究揭示，靶向B7-H3的ADCs和 CAR-T细胞疗法在早期临床试验中展现出良好的安全性和抗肿瘤活性。本期分享Trends Pharmacol Sci发表的一篇综述“The B7-H3 (CD276) pathway: emerging biology and clinical therapeutics”，从结构特征、功能机制到临床进展，系统梳理 B7-H3 通路的生物学新认识与治疗前景。（文末可查看文献原文） 摘要 B7-H3（CD276）是 B7 家族中的“孤儿”成员，既是免疫检查点配体，也是肿瘤相关抗原。近些年的关于B7-H3的研究进展不断涌现，主要关于其二聚化、糖基化、表达调控以及对细胞代谢的影响，同时还发现其具有调控肥胖发生的新功能。 作为治疗靶点，正在进行的多项临床试验表明，靶向 B7-H3 的抗体–药物偶联物（ADCs）和嵌合抗原受体（CAR）免疫细胞疗法在多种人类癌症中表现出良好的安全性和有效性。与此同时，多项新的临床前研究也提出了创新性治疗策略，包括：TMIGD2 优化的高效/持久型（TOP）CAR 细胞，双特异性 ADCs，CAR-NK 细胞，T 细胞衔接器（T cell engagers，TCEs）。 本综述将重点介绍 B7-H3 在 生理与病理条件下的多样化新功能，并讨论针对该分子的最新治疗进展。Highlight B7-H3 是一种免疫检查点分子，同时也是肿瘤相关抗原，在多种人类肿瘤类型中都有高水平表达。 B7-H3 的糖基化修饰对其稳定性和功能至关重要。 B7-H3 还是脂肪细胞中的代谢调控因子，在肥胖的发生发展中发挥作用。 B7-H3 的二聚化有助于其在肿瘤中的固有功能。 靶向 B7-H3 的ADCs 在 I/II 期临床试验中表现出良好的耐受性和抗肿瘤反应，目前已有一种进入 III 期临床试验。 靶向 B7-H3 的CAR-T 疗法 在 I 期临床试验中耐受性良好，并显示出一定的抗肿瘤活性迹象，但仍需更多数据支持。B7-H3 ：一种多功能的免疫检查点分子和治疗靶点 B7家族的免疫检查点配体包含多种蛋白，主要表达于抗原呈递细胞（APCs）和/或肿瘤细胞。在正常情况下，这些配体通过向免疫细胞提供激活与抑制信号的关键平衡，来应对感染和癌症，同时避免自身免疫反应。其中一种配体是 B7-H3（CD276），它是B7家族的同源物，在癌细胞和部分被激活的肿瘤浸润免疫细胞上高水平表达，并对细胞毒性T细胞和NK细胞发挥抑制作用。然而，尚未确定B7-H3的受体，这限制了对其功能关键环节的深入研究。 B7-H3参与肿瘤细胞的增殖和转移，并在肿瘤血管中高水平表达。此外，近期研究表明，B7-H3的糖基化修饰能够调控其功能并增强免疫逃逸。在正常组织中，B7-H3的表达水平较低且有限，而在大多数实体瘤及其血管中，细胞膜表面B7-H3的表达水平显著升高。 针对B7-H3的癌症靶向治疗已进入III期临床试验，包括ADCs和CAR-T疗法。尽管B7-H3的研究重点主要集中在其在肿瘤进展和免疫调控中的作用，但近期研究发现，B7-H3还可调控脂肪细胞前体的代谢，并参与肥胖的发生发展。 本文综述了B7-H3的结构、表达及调控机制，讨论了其功能及糖基化修饰的影响。同时，我们还探讨了B7-H3作为脂肪组织和肿瘤代谢调控因子的潜在作用。最后，本文重点介绍了正在进行的临床前研究和多项临床试验，这些试验正在评估抗B7-H3的ADCs、CAR-T细胞疗法以及TCEs的疗效。B7-H3的结构、表达与调控B7-H3的结构与二聚化 B7-H3 是一种 I 型跨膜糖蛋白，与其他B7家族配体的氨基酸序列同源性约为20–27%。迄今尚未发现其确切的受体。在结构上，B7-H3由以下部分组成：免疫球蛋白相关的可变区（IgV）和恒定区（IgC）结构域对、连接区（stalk region）、螺旋跨膜区和短的胞质尾部。小鼠有一个 IgV-IgC 结构域对；人类：两个相同的 IgV-IgC 结构域对。胞质尾部（约 45 个氨基酸），其中不含已知的信号基序，目前也未发现能由此启动的信号通路。在人类中，B7-H3 有两种异构体亚型：2IgB7-H3（306 个氨基酸）；4IgB7-H3（534 个氨基酸）。小鼠仅有 2IgB7-H3 一种形式。人类中最主要的形式是 4Ig-B7-H3，常与肿瘤免疫逃逸相关。 早期晶体学研究发现小鼠B7-H3的胞外结构域能够二聚化。人类B7-H3的同源二聚体结构尚未被解析，但可能与小鼠B7-H3或人类BTN3A1的二聚体类似。近期研究表明，人类4IgB7-H3 能形成二聚体，并在肿瘤细胞中介导顺式信号（cis-signaling）。使用他汀类药物破坏这种二聚化可产生抗肿瘤效应，提示B7-H3在肿瘤细胞中确实以功能性二聚体形式存在。但在人类正常细胞中是否存在B7-H3二聚体，以及其功能作用，仍有待进一步研究。B7-H3的不同形式与定位 在人类中，B7-H3 主要有三种形式：「膜结合型」：存在于肿瘤细胞、APCs 和免疫细胞表面，也可定位于胞质囊泡和细胞核。研究发现，约 30% 的结肠癌病例中存在核定位的 B7-H3，且与较差的总生存期相关，因此被认为是结肠癌进展的重要预后标志。「可溶型」：可在血浆中检测到，主要由单核细胞、单核细胞来源的树突状细胞和活化的 T 淋巴细胞分泌。其来源包括：① 细胞膜形式经胞外结构域剪切释放；② 可变剪接产生缺乏跨膜区的同种型。「外泌体相关型」：由肿瘤细胞和免疫细胞分泌的外泌体携带 B7-H3，可通过 AKT1/mTOR/VEGFA 通路促进结直肠癌的血管生成和转移。在神经母细胞瘤中，B7-H3影响外泌体的生成与包装，从而促进肿瘤进展。在胃癌中B7-H3主要在基质区表达，并诱导外泌体分泌。胞内B7-H3的上调会增加外泌体中B7-H3的水平，从而调节免疫反应并促进癌症进展。B7-H3表达的调控机制 近年来发现了多种调控B7-H3表达的机制，为靶向治疗提供了新思路。研究显示，B7-H3 的调控涉及转录、表观遗传和转录后机制的复杂交互。正常组织：CD276 mRNA 普遍存在，但蛋白水平极低。肿瘤组织：CD276 mRNA 与蛋白水平呈正相关，提示肿瘤细胞具备促进 mRNA 翻译的机制，而正常细胞缺乏这一机制。DNA层面-表观遗传调控： 在部分胶质瘤（如IDH突变的低级别胶质瘤）中，CD276 启动子甲基化与 B7-H3 表达降低相关。新发现的组蛋白乳酸化（Histone lactylation）可上调肿瘤细胞中的 B7-H3 表达，从而抑制 CD8+T细胞的浸润比例和功能效力，提示乳酸代谢可能通过调控肿瘤细胞B7-H3表达促进免疫逃逸。RNA层面-转录与转录后调控： 转录因子SP1可直接结合CD276启动子并增强其转录活性。肿瘤微环境中的缺氧可稳定 HIF-1α，从而上调CD276表达，帮助肿瘤细胞适应低氧环境。JAK/STAT 通路下游的STAT3常在肿瘤中被激活，也能促进CD276表达。多种 miRNA（如 miR-29c、miR-199a、miR-128、miR-187）可通过结合 CD276 mRNA 的 3′-UTR 区域来调控其表达。B7-H3–USP21 轴可稳定 B7-H3 功能，并作为新的免疫调节因子和预后标志物。细胞因子调控： 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可上调单核细胞表面的 B7-H3。干扰素 γ（IFN-γ）可上调树突状细胞上的 B7-H3。巨噬细胞分泌的白细胞介素-10（IL-10）可刺激肺癌细胞表达 B7-H3。此外，B7-H3 的作用机制还会影响多种细胞因子的产生，例如抑制 T 细胞分泌 TNF-α 和 IFN-γ。 「总结」B7-H3 的结构复杂，既有不同的亚型，又能以膜结合型、可溶型和外泌体相关型存在。其表达受到 DNA、RNA、蛋白质水平的多层次调控，并与肿瘤免疫逃逸密切相关。由于其在肿瘤进展和免疫调控中的核心作用，B7-H3 已成为一个极具潜力的治疗靶点。糖基化对B7-H3 的稳定性、转运和功能活性的作用 B7-H3 是一种高度糖基化的 I 型跨膜蛋白，其糖基化在功能和稳定性中发挥关键作用。人类 B7-H3 的分子量约为 110 kDa，其中约 40 kDa 来源于复杂的 N-连接糖基化。人类 B7-H3 含有 8 个 N-糖基化位点（N91、N104、N189、N215、N309、N322、N407、N433），而小鼠 B7-H3 含有 4 个（N91、N104、N189、N215）。 B7-H3 的糖基化始于内质网（ER），新生的 B7-H3 多肽在保守的 N-X-S/T 基序上发生糖基化。随后，B7-H3 糖蛋白被转运至高尔基体，在此进一步加工，包括修剪和复杂修饰，例如由 FUT8 介导的核心 α1,6-岩藻糖基化。N-糖基化位点对于 B7-H3 的稳定性、转运和折叠至关重要，尤其是 N91/N309 和 N104/N322 基序。破坏这些位点会导致蛋白滞留于内质网并通过 ER 相关蛋白降解（ERAD）途径被降解。研究还表明，非糖基化的人类 B7-H3 的周转率更快，稳定性更差，更易被降解。 近期研究逐渐揭示了糖基化 B7-H3 的免疫抑制作用。N91/309 和 N104/322 这两个对 B7-H3 表面表达至关重要的糖链位点被认为参与其中。利用单克隆抗体 Ab-82 特异性靶向这些关键基序，可以促进 B7-H3 的内吞和降解，并通过增强细胞毒性 T 细胞的活化而产生显著的抗肿瘤效应。这提示 B7-H3 的免疫抑制活性主要依赖于其糖基化形式。其他研究也支持这一观点，显示 FUT8 介导的核心岩藻糖基化是 B7-H3 免疫抑制功能所必需的。 在多种糖基转移酶中，FUT8 的作用已得到深入研究。FUT8 是一种特异性的糖基转移酶，负责将岩藻糖（一种常见糖链成分）添加到蛋白质上，从而维持其功能和稳定性。FUT8 是人类 13 种 FUT 酶之一。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，FUT8 被证明是 B7-H3 糖基化的正向调控因子。抑制 B7-H3 的核心岩藻糖基化（如使用 2-氟-L-岩藻糖，2F-Fuc）能够增强抗 PD-L1 免疫治疗在 B7-H3 阳性 TNBC 肿瘤中的疗效，进一步支持了糖基化 B7-H3 的免疫抑制作用。 研究发现，另一种 FUT8 小分子抑制剂 FDW028 可通过伴侣介导的自噬（CMA）依赖的溶酶体降解途径破坏 B7-H3 的稳定性，并增强 T 细胞活化，从而更有效地清除肿瘤。在转移性结直肠癌（mCRC）模型中，FDW028 显示出良好的治疗潜力。 目前尚不清楚糖基化 B7-H3 的免疫抑制作用的具体机制，但现有研究表明，深入探索 B7-H3 糖基化的免疫抑制活性对于推动下一代免疫治疗的发展至关重要。B7-H3 作为代谢调控因子在脂肪组织中的作用 近期研究发现，B7-H3 不仅是免疫检查点分子和肿瘤相关抗原，还在脂肪组织和肿瘤细胞中发挥代谢调控作用。小鼠和人类的脂肪组织均高水平表达 B7-H3，尤其在脂肪细胞前体中表达最为显著。研究表明，B7-H3 能够促进脂肪细胞前体的糖酵解和线粒体活性。当 Cd276 基因缺失时，会导致脂质堆积增加和氧化代谢受损（图 3A）。敲除小鼠会发生自发性肥胖，并表现出对代谢和免疫稳态的调控能力下降，从而更容易发展为与肥胖相关的代谢综合征，如糖尿病。新兴研究进一步证实了 B7-H3 在调控脂肪细胞前体代谢、抵御肥胖中的作用。总体而言，B7-H3 在脂肪组织中的代谢调控功能不仅为癌症治疗提供了新思路，也为肥胖和糖尿病等代谢性疾病的干预开辟了新途径。 在癌症中的作用 在肿瘤细胞中，B7-H3 被证明能够诱导有利于肿瘤生长的代谢改变。在肿瘤微环境中，B7-H3 通过多条关键信号通路（如 PI3K、AKT、mTOR、ERK 和 STAT3）介导代谢重编程，从而影响免疫功能。在结直肠癌（CRC）中，B7-H3 通过调控己糖激酶 2（HK2）的表达来促进葡萄糖代谢和有氧糖酵解，从而增强化疗耐药性。在 CRC 中，B7-H3 抑制细胞色素 P450 家族成员 CYP1B1 的泛素化，从而稳定其表达并进一步增强耐药性。在口腔鳞状细胞癌中，B7-H3 的表达与活性氧（ROS）增加相关，促进低氧诱导因子 HIF-1α 的稳定，并增强有氧糖酵解（即 Warburg 效应）。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，同时抑制 B7-H3 和脂肪酸合成酶（FASN），以克服“免疫攻击–代谢补偿”的动态模式，从而提高治疗效果。B7-H3 还可通过激活 NF-κB 通路诱导 VEGFA 表达，促进 CRC 的血管生成。多项研究将 B7-H3 的高表达与肿瘤治疗耐药联系起来。例如，在卵巢癌中，B7-H3 过表达通过激活 PI3K/AKT 通路上调 BCL-2 蛋白，从而导致耐药。此外，B7-H3 可能将代谢调控与免疫抑制作用联系起来。通过促进有氧糖酵解，B7-H3 可导致 T 细胞衰竭，并进一步促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的募集。 「总结」这些最新发现表明，B7-H3 不仅是免疫检查点分子，还是一个代谢检查点（metabolic checkpoint）。它在脂肪细胞前体中连接了免疫逃逸与代谢重编程，在肿瘤中则通过多条代谢通路促进耐药和免疫抑制。因此，B7-H3 作为代谢调控因子，可能成为未来癌症和代谢性疾病治疗中的创新靶点。B7-H3 靶向抗体–药物偶联物（ADCs）ADCs 的发展与作用机制 在过去 15 年中，ADCs 作为一种结合免疫治疗与化疗的新型治疗模式逐渐兴起。自 2011 年首个 ADC 获得 FDA 批准以来，又有 14 个 ADC 获批上市，目前仍有多个临床试验正在进行中。ADCs 由三部分组成： 抗体：特异性结合肿瘤相关抗原； 连接子：将抗体与药物连接，通常在抗体内吞后被切割； 化疗药物（有效载荷）：在肿瘤细胞内释放，发挥细胞毒作用。 当 ADC 靶向 B7-H3 时，不仅能将药物精准递送至肿瘤细胞，还能阻断 B7-H3 与其受体的结合，并诱导 B7-H3 内吞，从而解除其对免疫细胞的抑制。 临床前研究 多项临床前研究表明，B7-H3 ADCs 在癌症治疗中具有显著疗效。代表性分子包括 m276-SL-PBD、ITC-6102RO 以及一种双特异性 ADC（BsADC）。这些 ADC 与正在临床测试的不同之处在于，它们并未使用拓扑异构酶 I 抑制剂（Topo1i）作为载荷，而是采用了 FDA 已批准的其他类型载荷： PBD（吡咯苯并二氮卓二聚体）：通过 DNA 交联阻止复制； MMAE（单甲基澳瑞他汀 E）：通过抑制微管聚合阻止细胞分裂。 靶向B7-H3 的这款 BsADC 还包含一个靶向 PD-L1 的结合臂，兼具双重 ADC 靶点和双重免疫检查点抑制功能。另一个新方向是双载荷ADC的开发，目前所有临床前和临床中的 B7-H3 ADCs 仍为单载荷形式。临床试验进展 目前约有 12 项临床试验正在评估 B7-H3 ADCs 在多种肿瘤中的疗效。这类药物的优势在于： 降低化疗副作用：药物仅在肿瘤细胞内被激活； 兼具抗体功能：作为 IgG1，可通过 FcγR 介导 ADCC（抗体依赖的细胞毒作用）； 免疫检查点抑制：阻断 B7-H3 与其受体结合。 这些特性使 B7-H3 ADCs 成为极具潜力的治疗选择，早期临床结果也显示出良好的安全性和抗肿瘤活性。代表性药物与结果 「Topo1i 类 ADCs」：大多数B7-H3 ADCs 通过连接 Topo1i 将细胞毒性药物递送至癌细胞，从而阻断DNA复制并抑制肿瘤生长。Ifinatamab deruxtecan（I-Dxd）、GSK'227、YL201及MHB088c均显示出可耐受的安全性特征，虽然存在淋巴细胞减少和中性粒细胞减少等典型治疗相关不良事件，但在小细胞肺癌（SCLC）中观察到显著抗肿瘤活性。I-Dxd在II期IDeate-Lung01试验中达到54.8%客观缓解率（ORR），近期获FDA授予突破性疗法认定。GSK'227（GSK5764227 / HS-20093）在ARTEMIS-001研究中于SCLC患者群体实现77.87%部分缓解率，YL201的ORR达63.9%，MHB088c在三例患者中ORR达100%，其中一例患者肿瘤体积缩小80%。最新进入临床试验的Topo1i类ADC药物——IBI3001与TJ-101均为双特异性抗体偶联药物（bsADCs），可同时靶向B7-H3和表皮生长因子受体（EGFR）（图4C及表1）。这类双特异性ADC进入临床试验标志着该技术向更高复杂度演进，但其临床疗效与安全性特征尚需验证。在现有Topo1i型ADCs中，I-Dxd已推进至III期临床阶段，这为B7-H3靶向ADC的开发提供了重要前景。 注：截至2025年11月初，除I-Dxd外，瀚森制药研发的GSK'227/HS-20093 SCLC、骨肉瘤适应症已进入Ⅲ期临床阶段，明慧医药研发的MHB088C SCLC适应症也进入III期临床，苏州宜联生物研发的YL201针对小细胞肺癌和鼻咽癌的III期临床试验也已启动。2025 ESMO | 翰森制药HS-20093 用于复发或难治性肉瘤治疗的II期研究结果入选优选口头报告。 「非 Topo1i 类 ADCs」： Vobramitamab duocarmazine (vobra duo)：载荷为 duocarmycin，通过 DNA 烷基化抑制转录。在 TAMARACK II 期试验中，对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）显示出剂量依赖的疗效（高剂量组和低剂量组的ORR分别为17.8% 和 25%，rPFS分别为51% 和 59%）。 Mirzotamab clezutoclax (ABBV-155)：载荷为 BCL-XL 抑制剂（调节凋亡和维持肿瘤细胞生存的一种蛋白），改善了BCL-XL抑制剂全身用药安全性（未见血小板减少），但在 SCLC、NSCLC 和乳腺癌中的 ORR 分别为 0%、11% 和 18%，低于其他 B7-H3 ADCs。新兴方向 双载荷ADCs：正在进入临床，显示出更强的抗肿瘤效应和更低的耐药发生率。放射免疫治疗（radioimmunotherapy，RIT）：将放射性核素而非化疗药物与 B7-H3 抗体偶联，仅对肿瘤细胞定向照射，进一步降低系统毒性。 「总结」B7-H3 ADCs 作为新一代精准治疗手段，兼具靶向递药、免疫检查点抑制和 ADCC 功能，在临床前和临床研究中均展现出良好前景。随着 Topo1i 类 ADCs、双特异性 ADCs、双载荷 ADCs 以及 RIT 的不断推进，B7-H3 靶向治疗有望成为未来肿瘤治疗的重要方向。B7-H3 靶向 CAR 免疫细胞疗法 除了 ADC 疗法外，靶向 B7-H3 的细胞疗法也引起了广泛关注。通过基因工程改造，免疫细胞能够识别特定蛋白（如 B7-H3），从而生成 CAR 细胞，这一策略已经在血液肿瘤治疗中取得了革命性进展。迄今为止，尚无 FDA 批准的 CAR 细胞疗法用于实体瘤治疗，这凸显了改进现有 CAR 疗法并开发新一代疗法的迫切需求。大约 10 年前，B7-H3 被确认为 CAR-T 细胞疗法的有前景靶点。此后，多项临床前研究已证明其疗效，并有大量临床试验正在进行，涵盖多种肿瘤类型。 临床前研究进展 近年来，多项临床前研究评估了新型 B7-H3 CAR 细胞在不同癌症类型中的疗效。研究重点包括： 双特异性 CAR：例如同时靶向 B7-H3 和成纤维生长因子受体（FGFR）的 CAR-T 细胞，对同时或单独表达这两种抗原的细胞均显示抗肿瘤活性。 趋化因子受体修饰：B7-H3 CAR-T 细胞若额外表达 CXCR2/CXCR6 或 CCR2，可分别增强其向骨肉瘤/横纹肌肉瘤（RMS）及非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤的归巢能力。 多样化细胞类型：除 CAR-T 外，CAR-NK 和 CAR-γδ T 细胞在临床前研究中也表现出类似成功，提供了更多“现成型（off-the-shelf）”治疗选择。 这些改造策略反映了当前 CAR 领域的趋势：通过增加额外的CAR 分子/受体或细胞因子，增强 CAR 细胞的功能。共刺激结构域的改进 目前几乎所有 B7-H3 CAR-T 细胞均采用 CD28 和/或 4-1BB 作为共刺激结构域。但多项研究表明，这些结构域不足以同时维持强效的抗肿瘤反应和长期持续性，尤其是仅依赖 CD28 的 CAR-T。近期开发的 TOP CAR-T 细胞引入了一种新型共刺激结构域 TMIGD2（transmembrane immunoglobulin domain-containing 2），该结构域是自 2017 年 MYD88/CD40 之后首个应用于 CAR-T 的新结构域。在三种小鼠模型中，TOP CAR-T 显著降低了肿瘤负荷，并且比 CD28/4-1BB CAR-T 持续时间更长。其代谢特征也更倾向于氧化磷酸化，与更高效的 CAR 功能相关。这提示 TOP CAR-T 有望在患者中实现更持久的存在和更强的抗肿瘤活性。临床试验进展 目前有 19 项临床试验 正在评估 B7-H3 CAR-T 细胞的安全性和有效性，均处于 I/II 期。近一半试验集中于脑或中枢神经系统肿瘤，其中相当一部分针对儿科患者。 DIPG（弥漫性内生性脑桥胶质瘤）：无剂量限制性毒性，一名患者出现临床改善，其他患者表现出局部免疫激活。后续报道显示，3例患者自诊断起生存超过 40 个月，仅有 1 例出现剂量限制性毒性。 RMS（横纹肌肉瘤）：临床前研究显示疗效，目前已有临床试验正在进行。 基底细胞癌：已有个案报道显示 B7-H3 CAR-T 有一定疗效，但更多患者的反应情况尚不明确。 总体来看，B7-H3 CAR-T 细胞在安全性方面表现可接受，但疗效数据仍有限。未来需要通过优化 CAR 结构和引入新型共刺激结构域来进一步提升疗效。 「总结」B7-H3 靶向 CAR 免疫细胞疗法在临床前和早期临床试验中展现出良好前景，尤其在 CNS 和儿科肿瘤中。但其疗效尚待进一步验证。新一代设计（如双特异性 CAR、趋化因子受体修饰、TOP CAR-T）为提升持久性和抗肿瘤活性提供了方向。B7-H3 靶向 T 细胞衔接器及其他治疗考量T 细胞衔接器的兴起 除了 ADC 和 CAR 疗法外，T细胞衔接器（TCEs） 作为新兴的癌症治疗手段备受关注。这类双特异性抗体一方面结合肿瘤相关抗原，另一方面通过激动性结合臂（通常针对 CD3 或 CD28）来激活T细胞。T细胞衔接器还可与现有疗法（如抗PD-1）产生协同作用，有望重新激活当前的免疫治疗。尽管其在人类中的疗效尚待验证，但临床前数据表明，联合靶向 B7-H3 与 PD-1 的治疗具有潜力。抗 B7-H3 T 细胞连接器在临床前研究中已显示出前景，提供了另一种令人期待的治疗选择。B7-H3 结构与类型对药物疗效的影响 尽管 B7-H3 靶向治疗已取得显著进展，但仍存在若干未知： 二聚化问题：目前尚不清楚这些疗法是否会影响 B7-H3 的二聚化。已有研究表明，破坏 B7-H3 二聚体可产生抗肿瘤效应，这提示未来疗法不仅可以靶向 B7-H3，还可能通过调控其细胞内在功能来增强疗效。 不同类型与定位：B7-H3 存在膜结合型、可溶型和外泌体相关型。可溶性和外泌体形式可能削弱疗法效果，因此在设计抗 B7-H3 治疗时，需要避免与这些形式结合，以提升 ADC、CAR 和 TCEs的功能。代谢与肥胖治疗的潜在方向 在代谢调控药物（如 GLP-1 受体激动剂）广泛应用的背景下，也可利用B7-H3 在脂肪细胞发育中的作用。通过单克隆抗体激动B7-H3，或许能为减重与代谢管理提供一种全新的治疗思路，但这一方向仍有待探索。总结与展望 B7-H3 是一个被广泛研究的免疫检查点分子和肿瘤相关抗原，但仍有许多未知之处。本综述强调了：B7-H3 的调控机制（转录调控、翻译后修饰）；其在脂肪细胞和肿瘤代谢中的作用；以及其在免疫调控中的经典功能。目前，多种靶向 B7-H3 的疗法（ADCs、CAR-T、TCEs）正在 I–III 期临床试验中，初步结果令人鼓舞。虽然尚无 B7-H3 靶向疗法获批，但抗 B7-H3 ADCs 和 CAR-T 有望在未来几年获得监管批准。与此同时，B7-H3 在肿瘤代谢与脂肪细胞发育中的作用尚未被充分理解，也尚未被转化为治疗策略。未来，B7-H3 靶向疗法可能通过多种机制发挥抗癌效应，而深入解析这些机制将进一步提升疗效。此外，随着代谢类药物进入市场，B7-H3 在脂质储存和脂肪细胞发育中的作用也为抗体类减重药物提供了新的研究方向。「结论」：尽管经过 20 多年的研究，B7-H3 的多重角色仍未完全阐明，但正因如此，它为基础研究与转化研究提供了令人振奋的前景。Reference 1. Corrigan DT, Tanwar A, Du M, Martin AM, Zang X. The B7-H3 (CD276) pathway: emerging biology and clinical therapeutics. Trends in Pharmacological Sciences. 2025;46(10):975-988. doi:10.1016/j.tips.2025.08.008 B7H3 1-s2.0-S0165614725001841-main.pdf