Efinopegdutide

低血糖时，医生用胰高血糖素救急；肥胖治疗里，礼来却把同一条受体通路装进了减重药。Retatrutide最值得拆解的，不是“又多加了一个靶点”，而是它怎样把一股本来可能升血糖的力量，压进一个仍能降糖、并把体重降到28.3%的药理平衡里。 2026年5月，Retatrutide的首个肥胖Ⅲ期试验TRIUMPH-1读出：在没有糖尿病的肥胖或超重成人中，12 mg组治疗80周，平均体重下降28.3%；45.3%的受试者减重至少30%。 这是一个很容易让标题失控的数字。它已经逼近部分减重手术长期结果的区间，也让“三激动剂”突然从概念验证变成了可能改变市场分层的产品。 但真正值得医药研发者追问的是另一个问题。 GLP-1R和GIPR都属于大家熟悉的肠促胰素通路；第三个靶点GCGR，却是胰高血糖素受体。它被激活后，会叫肝脏把葡萄糖放进血液。既然肥胖患者常常已经有胰岛素抵抗，为什么还要主动加入一股“升糖”信号？ 答案不是GCGR突然不升糖了，而是这条分子把三股方向并不相同的药理力量，调到了一个可用的净平衡。 先把胰高血糖素放回人体：它是空腹时的“能源调度令” 胰高血糖素是人体自身的29肽激素，由胰岛α细胞分泌。饭后胰岛素负责把营养收进去；空腹、运动或低血糖时，胰高血糖素负责把储备调出来。 它的主要受体GCGR是一种B类GPCR，最重要的表达场所是肝脏。受体被激活后，肝糖原分解和糖异生增强，血糖随之上升。这也是为什么胰高血糖素可以作为严重低血糖的急救药。 可GCGR的工作并不只剩下“升糖”两个字。它还推动肝脏脂肪氧化和酮体生成，改变氨基酸分解与尿素循环，并可能增加能量消耗、降低进食。换句话说，它不是单纯打开一个糖龙头，而是在切换整套空腹代谢程序。 这套程序对减重很诱人：如果GLP-1主要解决“吃得少”，GCGR就有机会补上“消耗多一点、脂质动员快一点”。问题在于，油门踩得过深，血糖、心率和分解代谢也可能一起上来。 所以GCGR从来不是一台可以单独暴力启动的减重发动机。它更像一股高风险推力，必须被另外两条通路约束。 减肥最难的不只是少吃，而是身体会主动省电 体重下降看起来只有一道算术题：摄入小于消耗。 但人体不是一台固定功率的机器。摄入下降、体重变轻以后，基础代谢和活动消耗也会跟着下调。这种适应性产热或“代谢适应”，是减重逐渐进入平台期的原因之一。 GLP-1类药物已经非常擅长降低食欲，让人少吃。它们的成功却也把下一代药物的难题暴露得更清楚：当摄入端已经被压得很低，怎样继续扩大疗效，同时不把恶心、呕吐和瘦体重损失推得更高？ GCGR路线的吸引力就在这里。动物研究中，Retatrutide的GIPR/GLP-1R部分主要驱动热量摄入下降，加入GCGR活性后，可以抵消减食诱发的能量消耗下调，并增强脂质利用。 不过，这句话必须加上证据边界：“GCGR为Retatrutide增加能量消耗”的干净拆分，主要来自啮齿动物的受体敲除、配对喂养和间接测热实验。人体还没有把28.3%的减重逐项拆成少吃多少、消耗多少，更不能说其中有几个百分点一定属于GCGR。 三个受体不是三台独立发动机，而是一套相互制衡的控制系统 如果把Retatrutide画成三条平行箭头，很容易误解它的设计。三个受体并不是各干各的，而是在同一个人身上互相放大、互相抵消。 GLP-1R是底座。它降低食欲、延缓胃排空，并在葡萄糖升高时促进胰岛素分泌、抑制内源胰高血糖素。没有这条底座，外源GCGR激动带来的高血糖很难被驯服。 GIPR更像调节器。它在葡萄糖依赖的条件下增强胰岛素分泌，也可能参与中枢食欲、脂肪营养分配和耐受性调节。Retatrutide在体外对GIPR的活性最强，但体外效价不能直接换算成体内“贡献百分比”。 GCGR提供第三股推力。它把药理触角伸向肝脏脂质、氨基酸和能量代谢，理论上可以减少肝脂、提高脂肪氧化，并补偿减食后的能量消耗下降；同时，它又天然带着升糖和潜在心率上升的风险。 因此，Retatrutide的核心不是“越多越好”，而是受体活性比。GLP-1R/GIPR端要足以压住血糖和食欲，GCGR端又要保留足够的代谢增益，但不能把系统推入不可接受的高血糖、心动过速或过度分解。 这也解释了为什么三激动剂开发比把三条肽混在一起更难：一条分子、一条药代曲线、三个受体，剂量每升一级，三股药理同时变化，不能各自回调。 28.3%证明了整条分子有效，却没有单独证明GCGR赢了多少 Retatrutide支持GCGR路线的证据，可以分成四层。 第一层是分子药理。公开研究显示，它能够同时激活人GIPR、GLP-1R和GCGR；体外效力大致呈现GIPR最强、GLP-1R与GCGR相对平衡的特征。 第二层是动物机制。肥胖小鼠中，受体敲除和能量代谢实验支持GCGR参与能量消耗和脂质利用，而GIPR/GLP-1R更多负责抑制摄入。这里最接近“把第三个靶点拆出来看”。 第三层是人体净结果。Ⅰ期和Ⅱ期在2型糖尿病受试者中显示，尽管分子激动GCGR，空腹血糖和HbA1c仍然下降；肥胖Ⅱ期48周最高剂量平均减重24.2%，随后Ⅲ期把最高剂量结果推到28.3%。这证明三受体平衡在人体可以工作，而不是被升糖效应直接毁掉。 第四层还没完成：与替尔泊肽的直接头对头。TRIUMPH-5把Retatrutide与GIPR/GLP-1R双激动剂替尔泊肽放在同一项随机双盲Ⅲ期里，预计2026年12月完成。它会比跨试验比较更接近回答“加入GCGR后，净增益有多大”。即便如此，两条分子的序列、受体效价和剂量也不同，结果仍不能被简化成一个纯粹的单靶点实验。 所以目前最严谨的结论是：GCGR是Retatrutide最有辨识度的设计变量，也是动物中已经被验证的增效机制；但28.3%属于整条三激动剂，而不是GCGR的个人成绩。 专利里的Retatrutide：39肽、三处非天然残基和一条C20脂肪二酸 Retatrutide不是三种天然激素的简单拼接，而是一条经过精细改造的39肽。公开结构可写成： Y–Aib–QGTFTSDYSI–αMeLeu–LDKK[(AEEA)–γGlu–C20二酸]AQ–Aib–AFIEYLLEGGPSSGAPPPS–NH₂ 它的N端保留了胰高血糖素家族识别B类GPCR所需的关键骨架，中后段又混入GIP和GLP-1相关的受体活性特征。第2位和第20位是Aib，第13位是α-甲基亮氨酸；这些非天然残基既参与三受体效价调节，也提高对蛋白酶的稳定性。 第17位赖氨酸侧链连接AEEA、γ-谷氨酸和C20脂肪二酸。脂肪二酸可逆结合白蛋白，形成一个体内循环的“缓释仓”，降低肾清除和酶降解。人体药代研究给出的半衰期约为6天，因此支持每周一次皮下注射。 礼来的核心专利族WO2019125938A1优先权可追溯到2017年。专利正文的Example 12给出了与Retatrutide公开结构一致的化合物，并标作SEQ ID NO:17；其权利要求则没有只守一个点，而是围绕关键位点、C16—C22脂肪酸、连接臂、C端酰胺和三受体活性覆盖一族类似物。 这套结构真正难复制的地方，不只是把C20脂链接上去，而是同时维持三项互相牵制的属性：受体活性比、长效药代和高浓度制剂可开发性。任何一个改动，都可能让分子更强，却让血糖、聚集、溶解度或耐受性变差。 读懂28.3%，要先看清两套统计口径 TRIUMPH-1纳入约2300名没有糖尿病的肥胖或超重成人，基线平均体重112.7 kg、BMI约40。所有Retatrutide受试者从2 mg起步，每4周逐级增加到4、9或12 mg。 标题里的28.3%来自疗效估计目标：它估计的是所有随机受试者如果留在研究药物上、且没有使用禁用减重治疗时的平均效果。按这个口径，80周体重变化分别为：4 mg下降19.0%，9 mg下降25.9%，12 mg下降28.3%，安慰剂下降2.2%。 更接近日常执行损耗的治疗策略估计目标，会把停药和使用禁用治疗后的结果也计算进去。对应数字为17.6%、23.7%、25.0%和3.9%。28.3%没有错，但25.0%同样重要：前者更接近药物能做到什么，后者更接近一整套治疗策略最后留下多少效果。 104周时，12 mg起始组在扩展队列里达到30.3%。这也不能直接写成“所有人两年减重30%”：扩展只纳入基线BMI至少35、完成80周且耐受原分配剂量的受试者，天然富集了能够长期坚持治疗的人。 Ⅲ期其他人群也给出了方向一致的结果：肥胖合并2型糖尿病的TRIUMPH-2中，12 mg组80周下降20.8%；重度肥胖合并心血管病的TRIUMPH-3下降22.6%；肥胖合并膝骨关节炎的TRIUMPH-4在68周下降28.7%。人群不同，数字不宜横向排位，但说明疗效并非只出现在一项“最理想”的肥胖试验里。 还有一个容易被28.3%遮住的产品信息：4 mg只需一次递增，就已经达到19.0%的疗效估计，因不良事件停药率仅4.1%。未来Retatrutide的商业逻辑未必是人人追到12 mg，而可能是用多个剂量覆盖“更好耐受”和“最高疗效”两种需求。 GCGR赛道已经不是孤例：中国已有首个双激动剂获批 GCGR曾经因为升糖风险，被视为不适合糖尿病和肥胖长期治疗的靶点。今天的开发格局恰好相反：几乎所有先进项目都把它与GLP-1R配对，有的再叠加GIPR；赛道已经从“能不能做”走到了“活性比怎样调、主要打肥胖还是打肝病”。 项目 公司/合作方 受体组合 阶段（截至2026年9月） 产品重心 Retatrutide Eli Lilly GIPR/GLP-1R/GCGR三激动 肥胖Ⅲ期顶线阳性；未获批 高幅度减重及肥胖并发症；头对头替尔泊肽进行中 Mazdutide / IBI362 Innovent / Lilly GLP-1R/GCGR双激动 2025年中国获批体重管理和T2D 已证明GCGR共激动可成为商业化产品；9 mg补充申请审评中 Survodutide / BI 456906 Boehringer Ingelheim / Zealand GLP-1R/GCGR双激动 肥胖和MASHⅢ期；肥胖Ⅲ期减重16.6%顶线 更偏GLP-1活性的双激动，突出肝脏与代谢共病 Pemvidutide Altimmune GLP-1R/GCGR双激动 MASHⅢ期；肥胖Ⅱ期已完成 当前开发重心转向MASH、肝脂和体成分 Efinopegdutide / MK-6024 Merck / Hanmi GLP-1R/GCGR双激动 MASHⅡ期 肝病优先，肥胖不再是公开主战场 DD01 D&D Pharmatech GLP-1R/GCGR双激动 MASHⅡ期 以快速降低肝脂和长期肝病终点为差异化 这张表揭示了两个事实。 第一，GCGR并不是只服务“冲击30%减重”。Mazdutide和Survodutide等项目更强调肝脂、甘油三酯和MASH，因为肝脏正是GCGR最直接的药理场所。 第二，赛道几乎没有把选择性GCGR激动剂单独用于常规肥胖的主流项目。产业已经用脚投票：要拿到GCGR的脂质和能量代谢收益，通常必须同时带上GLP-1R这道血糖与食欲保险。 安全真正考验的，是三股药理能否共享一个足够宽的剂量窗 Retatrutide目前最常见的不良反应，仍然是肠促胰素药物熟悉的胃肠道事件。TRIUMPH-1中，4、9、12 mg组恶心发生率分别为28.6%、38.4%和42.4%，呕吐为10.6%、22.8%和25.3%；高剂量意味着更强疗效，也意味着更窄的耐受窗口。 12 mg组因不良事件停药率为11.3%，而4 mg组为4.1%、安慰剂为4.9%。这再次说明，临床产品不能只看峰值疗效，还要看多少人能走完整条滴定路径。 Ⅲ期还出现了一个值得继续追踪的信号：感觉异常在4、9、12 mg组分别为5.1%、12.3%和12.5%，安慰剂为0.9%。公司称多数为轻中度、治疗期间缓解，且多数患者继续用药；但它是否与快速减重、营养变化或特定受体药理有关，仍需要完整论文和更长期数据回答。 GCGR相关的风险则更像一组需要长期盯住的“方向盘指标”：空腹与餐后血糖、心率、血压、肝脏氨基酸代谢以及瘦体重。肥胖Ⅱ期曾观察到剂量相关的心率升高，在24周达到峰值后回落；体成分亚组显示，Retatrutide并没有因为总体减重更大而损失异常高比例的瘦体重，但减重过程中瘦体重仍会下降，并不等于“只掉脂肪”。 目前也没有证据表明它会像DNP那样把人“烧起来”。GCGR激动是受体介导、可调剂量的生理通路放大，不是让线粒体膜全面失控的化学解偶联。真正的未知不是急性“燃烧致死”，而是长期心血管、胆囊胰腺、营养、体成分和停药后体重变化。约1万人的TRIUMPH-Outcomes要到2029年前后才完成，安全与结局故事远没有写完。 Retatrutide截至目前仍是试验药物，尚未获批。网络上以“研究肽”名义销售的产品不具备临床试验用药的身份、质量控制和剂量保障，不能拿公司的Ⅲ期数据为其安全性背书。 它会替代GLP-1吗？不会——它本身就是把GLP-1做得更复杂 把Retatrutide称为“GLP-1终结者”并不准确。它不是绕开GLP-1的替代路线，而是把GLP-1保留在分子中央，再用GIPR和GCGR扩大可调空间。 它真正威胁的是两类产品。 第一类是只靠单一GLP-1R、在疗效上已经接近平台的注射剂。对需要大幅减重、重度肥胖或多个并发症的患者，接近25%—30%的效果会形成新的高疗效档位。 第二类是无法证明额外靶点价值的多激动剂。三靶点并不会天然优于双靶点；如果头对头增益不够大，却带来更多胃肠道反应、心率信号、制剂难度或成本，市场不会为“多一个受体”自动付费。 真正决定Retatrutide能否改写格局的，接下来至少有四张牌：与替尔泊肽的头对头结果、TRIUMPH-Outcomes的心肾结局、不同维持剂量的长期停药率，以及减重后脂肪、瘦体重和肝脏获益的质量。 而TRIUMPH-1已经给出一个更现实的产品提示：12 mg代表疗效上限，4 mg可能代表更轻滴定、更好耐受的广覆盖。未来的竞争未必是谁把平均减重再推高两个点，而是谁能让不同患者停在最合适的那一档。 如果一定要用一句话概括Retatrutide： GLP-1R负责踩下食欲刹车，GIPR帮助稳定血糖与药理协同，GCGR则把手伸向能量消耗和肝脏代谢。28.3%不是第三台发动机单独创造的奇迹，而是三股力量在同一剂量窗里暂时达成的平衡。 这也是GCGR从“升糖风险”变成“减重增益”的真正前提：不是消灭它的危险，而是让收益先于风险出现，并且留下足够宽的临床操作空间。 参考资料与数据口径 1. TRIUMPH-1Ⅲ期顶线结果，Eli Lilly（2026） 2. TRIUMPH-2与TRIUMPH-3Ⅲ期顶线结果，Eli Lilly（2026） 3. TRIUMPH-1试验登记，ClinicalTrials.gov 4. Retatrutide肥胖Ⅱ期研究，NEJM（2023） 5. Retatrutide三受体药理与动物机制，Cell Metabolism（2022） 6. Retatrutide在2型糖尿病中的Ⅰb期研究，The Lancet（2022） 7. Retatrutide三种受体复合物的结构研究，Cell Discovery（2024） 8. Retatrutide体成分亚组研究，The Lancet Diabetes & Endocrinology（2025） 9. 礼来三激动肽核心专利WO2019125938A1 10. Retatrutide与替尔泊肽头对头TRIUMPH-5，ClinicalTrials.gov 11. RetatrutideⅢ期项目数据汇总，Eli Lilly 2026 Q2 presentation 12. Mazdutide获NMPA批准用于体重管理，Innovent（2025） 13. Survodutide肥胖Ⅲ期SYNCHRONIZE-1，NEJM（2026） 14. Survodutide研发管线，Zealand Pharma 15. Pemvidutide临床项目，Altimmune 16. Efinopegdutide研发状态，Merck pipeline 17. DD01研发信息，D&D Pharmatech 18. TRIUMPH-Outcomes心肾结局试验，ClinicalTrials.gov 本文仅作药物研发与产业研究讨论，不构成医疗建议。不同试验的人群、周期、剂量和统计估计目标不同，减重数字不可直接横向比较。Retatrutide尚未获批；研发阶段与公开信息截至2026年9月2日。

抗体-多肽偶联药物（APC）是ADC/XDC领域新崛起的一种modality, APC的崛起笔者个人认为几乎全靠安进(Amgen) Maridebart Cafraglutide（AMG133，MariTide）,  APC发展简史上一个非常重要的关键节点是2024年11月Amgen首次发布MariTide（原代号 AMG 133）肥胖症II期临床研究顶线结果。研究显示，该药物具有显著的体重下降作用，同时可实现每月一次给药（目前安进正在进行更长周期给药的临床试验），因此在全球减重药物领域引发了高度关注。这一重要结果也是世界首次在临床上初步验证了APC的概念，也掀起了APC的研发热潮。目前安进正在火力全开重点推进该药的临床试验，有多个全球三期试验正在进行，其适应症已经不限于肥胖了。APC也可被视为广义的ADC，只是和传统ADC不同的是：APC的载荷并非小分子细胞毒载荷，而是多肽。因此，APC这个细分领域也值得ADC乃至抗体领域的同行关注的。本文推荐的这篇论文是全球第一篇也是目前唯一一篇APC综述论文，也对APC感兴趣的读者快速了解这个领域的基本概况和前言进展的非常难得资料。 该英文论文的第一作者和通讯作者为信立泰生物药创新研发中心（Salubris Biotechnology）首席科学官（CSO）叶军民博士，叶博士在安进工作期间对MariTide的立项、研发尤其是其作用机制做出了奠基性重要贡献，所以笔者很高兴也很荣幸通过叶博士的一位大学同学约到这篇佳作（指英文原文）。也借此文表达叶博士对MariTide乃至整个APC领域做出的杰出贡献深表敬意。 该论文的标题为“Design and therapeutic rationale of antibody-peptide conjugates: insights from maridebart cafraglutide (AMG133) and emerging applications”，发表在了华人抗体协会旗下期刊、牛津大学大学出版社出版的《Antibody Therapeutics》期刊（影响因子4.8）。该文的英文全文可以通过链接https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 免费下载。此文还是颇受业内关注和欢迎的，自从该论文在2026年6月上线发表以来，短短两个月已经被下载/阅读了近1500次。 该文系统总结了APC的设计理念、关键技术及临床发展现状。该文以安进公司的Maridebart Cafraglutide为核心案例，深入阐释了APC作为一种新兴生物药物形式，如何融合单克隆抗体和治疗性多肽两大技术平台的优势，为肥胖症、肿瘤、自身免疫疾病、疼痛、眼科疾病及感染性疾病提供新的解决方案 一、为什么需要APC？ 治疗性多肽近年来发展迅速，GLP-1受体激动剂的巨大成功推动了整个行业进入黄金发展期。然而，多肽天然存在两个核心缺陷：一是容易被蛋白酶降解；二是分子量小，容易被肾脏快速清除。因此许多活性优异的多肽药物往往半衰期只有几分钟到几小时，需要频繁给药。 为了改善这一缺陷，行业发展出PEG化、脂肪酸修饰、白蛋白结合以及Fc融合等策略。尽管Fc融合蛋白已经取得商业成功，但融合蛋白受限于重组表达体系，只能使用天然氨基酸，难以引入非天然氨基酸、环肽结构以及复杂化学修饰。 APC的出现正是为了解决这一矛盾。其核心思想是将多肽与抗体分别优化后再进行化学偶联。这样既保留了抗体超长半衰期和FcRn循环优势，又保留了多肽化学设计的自由度，从而实现“1+1＞2”的效果。 二、APC与传统融合蛋白的本质区别 论文特别强调，APC并不等同于抗体-多肽融合蛋白。融合蛋白属于基因工程产物，而APC属于化学偶联产物。相较于传统融合蛋白，APC具有更大的化学空间和设计灵活性 （参见表1）。 研究人员可以利用固相多肽合成技术引入非天然氨基酸、构建环肽结构、进行位点特异偶联以及优化连接子设计。与此同时，多肽与抗体药代动力学参数能够进行更精确匹配，从而提高药效持续时间。 当然，这种优势也伴随着更复杂的工艺开发和更高的生产成本。因此作者认为APC不会完全替代融合蛋白，而是针对特定高价值领域发挥优势。 表1 APC与抗体-多肽融合蛋白的比较 三、AMG133：APC领域最成功的案例 论文中最重要的部分是对AMG13/Maridebart Cafraglutide的分析。特别值得一提的是，华人抗体协会的微信公众号（华人抗体）发表的原文作者撰写的中文宣传文章中作者特别强调：“创新大分子药物研发的核心是：机制为本、技术为辅，唯有深度吃透疾病靶点、组织分布与药代动力学等生物学机理，再依托分子优化技术落地实施，才能突破临床瓶颈。研发中技术平台的选择并非追新，而是由实际需求决定，先明确生物学目标，再选定适配的分子形式与技术手段，这也是优质生物药研发的通用逻辑。” 这一重要论点作者是完全认可的。 AMG133由一株GIPR拮抗抗体与一个GLP-1受体激动多肽偶联而成，其设计理念来源于肥胖治疗领域的重要生物学发现。研究表明，GLP-1激动能够抑制食欲并促进减重，而GIPR阻断能够促进脂肪利用和能量消耗。两者联合后可产生协同减重效应。 安进团队发现，单纯GLP-1治疗虽然有效，但停药后体重容易快速反弹。GIPR阻断则可能延缓体重反弹，形成类似“减重记忆”的现象。因此研究者将GIPR抗体与经过化学优化的GLP-1类似物偶联到同一个分子中。 为了提高稳定性，GLP-1部分引入了非天然氨基酸α-氨基异丁酸（简称 Aib）。最终获得的AMG133既保留了GLP-1的减重能力，又获得了接近抗体水平的长循环时间。临床数据显示，其GLP-1部分半衰期约15天，抗体部分约22天，实现了较好的药代动力学匹配。 在Ⅱ期临床研究中，MariTide表现出令人瞩目的减重效果。非糖尿病肥胖患者平均减重接近20%，伴随腰围、血糖、糖化血红蛋白、血脂和炎症指标改善。目前多个Ⅲ期临床研究已经启动，使其成为全球最受关注的APC项目之一。 四、APC的设计逻辑与关键技术 综述系统总结了APC成功开发的三大核心要素。 第一是抗体部分。抗体不仅承担半衰期延长功能，还能够提供组织靶向、细胞内吞以及额外药理活性。例如在肿瘤领域，抗体可以负责精准识别肿瘤细胞。 第二是多肽部分。由于采用化学合成方式，可以引入非天然氨基酸、脂化修饰、订书肽、环肽等设计，大幅提高稳定性和活性。如前所述，这一点也是APC相较于抗体-多肽融合蛋白的重要优势。 第三是连接技术。APC可以采用工程化半胱氨酸、糖基化位点修饰、马来酰亚胺偶联、点击化学以及Sortase介导连接等多种策略实现位点特异性偶联。连接子既可以是稳定型，也可以设计成蛋白酶敏感或氧化还原敏感型，实现条件释放。 五、APC应用领域正在快速扩张 虽然代谢疾病是当前最成熟的领域，但论文指出APC的发展远不止于减肥药。在代谢领域，除AMG133外，还包括Merck开发的Efinopegdutide、信达生物的IBI3012和IBI3030等项目。许多产品正在探索GLP-1、GIP、胰高血糖素受体以及PCSK9的多重组合策略。 在肿瘤领域，APC已经开始承担类似ADC的精准递送功能。例如APIC平台将蛋白酶抑制肽精准递送至肿瘤细胞；APEC平台则利用病毒表位激活肿瘤组织中的病毒特异性T细胞，实现创新免疫治疗。 在神经系统疾病领域，APC被用于多发性硬化症治疗以及血脑屏障穿越。研究人员利用特殊穿脑肽与Fc或抗体偶联，使生物大分子能够跨越血脑屏障。 在疼痛领域，针对NaV1.7离子通道的抑制肽通过抗体递送获得更长暴露时间。 在眼科领域，研究者开发了ROS响应型穿膜肽-抗体偶联物，实现滴眼液形式递送抗体药物进入眼后段组织。 在感染领域，抗菌环肽与抗体结合后可获得更高选择性、更长半衰期和更低毒性。 这些快速拓展的适应症事实上也对应了很多样化的APC分子结构（见下图） 图1 （原文图2） 六、未来发展趋势与挑战 作者认为APC代表了抗体工程与多肽药物化学融合的重要方向。从科学角度看，其最大价值在于突破了融合蛋白无法实现的结构设计限制，使大量经过化学优化的多肽能够获得抗体级别的药代动力学特征。 与此同时，越来越成熟的多肽合成技术、非天然氨基酸供应体系以及ADC产业链的发展，也正在显著降低APC研发和生产成本。 当然，APC仍面临挑战，包括生产工艺复杂、成本较高、质量控制要求严格以及必须具备明确的生物学设计依据。作者指出，并非所有项目都适合开发为APC，只有当抗体与多肽必须协同发挥作用、或者多肽需要特殊化学修饰时，APC才真正体现独特价值。 总体而言，这篇综述不仅总结了APC的发展历史，更重要的是建立了一套系统性的设计框架。随着MariTide持续推进Ⅲ期临床以及更多项目进入临床阶段，APC有望继ADC、AOC之后成长为下一代重要偶联药物平台。对于关注减重药物、ADC衍生技术、抗体工程以及新型生物偶联药物的研究人员而言，这篇综述无疑是理解APC领域现状与未来的重要参考文献。 参考资料： 1.     减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事。华人抗体公众号，https://mp.weixin.qq.com/s/9H-I5paVGhvgJYiPfBzqhg 2.     Yie, J., Shi, D. Lloyd, D.J. Wang, J. et al. Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists. US Patent US10294303B2. 3.     Junming Yie, Zongchun Mou, and Xiaohong Liu. "Design and Therapeutic Rationale of Antibody-Peptide Conjugates: Insights from Maridebart Cafraglutide (AMG133) and Emerging Applications." Antibody Therapeutics (2026), 9(3):367–380. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 声明：本文内容仅代表笔者个人的观点，不代表任何机构和组织。