A Phase 2a Randomized, Open-Label Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Different Dosing Regimens of Efinopegdutide (MK-6024) in Adults With Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease

This study will evaluate the effect of efinopegdutide administration once every 2 weeks (Q2W) versus once weekly (Q1W) on mean relative reduction from baseline in liver fat content (LFC) after 28 weeks, as well as the safety and tolerability of the different regimens of efinopegdutide.

开始日期2024-07-29

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT06701305

/ Completed临床1期

A Single and Multiple-Ascending Dose Clinical Study to Evaluate the Safety, Tolerability, and Pharmacokinetics of Efinopegdutide (MK-6024) in Otherwise Healthy Obese Participants and the Effect of Multiple Doses of Efinopegdutide on the Pharmacokinetics of Acetaminophen

The goal of this study is to learn about the safety of efinopegdutide (MK-6024) and how well overweight healthy people tolerate it. Researchers also want to know what happens to efinopegdutide in a person's body over time when taken as a single dose (Part 1) or as multiple doses (Part 2). In addition, the study will assess the amount of acetaminophen in the blood after receiving different strength doses of efinopegdutide (Part 2 only).

开始日期2024-06-13

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

NCT06052566

/ Completed临床1期

An Open-Label, Single-Dose Study to Evaluate the Pharmacokinetics of Efinopegdutide (MK-6024) in Participants With Moderate and Severe Hepatic Impairment

The purpose of this study was to evaluate the pharmacokinetics of efinopegdutide in participants with hepatic impairment compared to healthy participants, and to examine the safety and tolerability of efinopegdutide.

开始日期2023-11-21

申办/合作机构

Merck Sharp & Dohme LLC

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2026-06-01·NAUNYN-SCHMIEDEBERGS ARCHIVES OF PHARMACOLOGY

Efficacy and safety of pemvidutide in metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a GRADE-assessed meta-analysis of randomized controlled trials

Article

作者: Rakab, Mohamed Saad ; Azim, Ahmed Adel Abdel ; Karagozian, Raffi ; Abbas, Omar F ; Aboeldahab, Heba ; Rajab, Islam ; Emara, Ahmed ; Rahman, Ryan A

Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) contributes substantially to liver and cardiometabolic disease. Pemvidutide, a dual GLP-1/glucagon receptor agonist, may provide combined hepatic and systemic benefits. We conducted a meta-analysis of randomized controlled trials comparing pemvidutide versus placebo in adults with MASLD/MASH. Data were pooled using random-effects models to estimate mean differences (MDs) and risk ratios (RRs) with 95% confidence intervals (CIs). At 12 weeks, pemvidutide significantly reduced liver fat content (MD - 52.90, 95% CI - 71.60 to - 34.20, P < 0.00001), CAP score (MD - 38.30, 95% CI - 70.69 to - 5.91, P = 0.02), body weight (MD - 3.50, 95% CI - 5.00 to - 2.00, P < 0.00001), and blood pressure. At 24 weeks, improvements were seen in ALT (MD - 18.09, 95% CI - 30.12 to - 6.06, P = 0.003), AST (MD - 13.02, 95% CI - 21.84 to - 4.20, P = 0.004), LFC (MD - 45.51, 95% CI - 52.70 to - 38.33, P < 0.00001), and ELF score (MD - 0.44, 95% CI - 0.77 to - 0.11, P = 0.01). Safety was comparable to placebo except for higher mild-to-moderate nausea (P > 0.05). Pemvidutide significantly improves hepatic and metabolic parameters in MASLD/MASH with acceptable tolerability. Larger, longer trials are warranted to confirm antifibrotic efficacy.

2026-05-04·EXPERT OPINION ON THERAPEUTIC PATENTS

Patent landscape and therapeutic evolution of mazdutide: a dual GLP-1/Glucagon receptor agonist for obesity and type 2 diabetes

Review

作者: Abdul Fasi, Mohammed

INTRODUCTION:

Mazdutide is a dual glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1 R) and glucagon receptor (GCGR) agonist representing a new generation of incretin-based therapeutics for obesity and type 2 diabetes. While its clinical efficacy is increasingly recognized, the intellectual property framework that underpins its development and long-term positioning has not been systematically examined.

AREAS COVERED:

This review presents a comprehensive patent landscape analysis of mazdutide and related oxyntomodulin analogs. Patent documents were identified using the Patentscope database, covering filings between 2015 and 2025. Twelve patent families were analyzed, encompassing composition-of-matter, process chemistry, formulation technologies, dosing regimens, and therapeutic applications. The analysis traces the evolution of innovation from early peptide design by Eli Lilly to later formulation, clinical, and indication-expansion strategies led by Innovent Biologics, including obesity, type 2 diabetes, hyperuricemia, and adolescent obesity.

EXPERT OPINION:

Mazdutide illustrates how layered patent strategies integrating molecular design, manufacturability, formulation stability, and clinical use claims can secure durable exclusivity. This approach provides a strategic model for future dual and multi-receptor peptide therapeutics.

2026-01-01·Health Science Reports

Weight‐Reduction and Safety Profile of Once‐Weekly Non‐Comparable Biotherapeutic Subcutaneous Semaglutide Among People With Obesity: A Real‐World Retrospective Study

Article

作者: Kishore Kumar Shil ; Md Rakibul Hasan ; Md Shahed-Morshed

ABSTRACT:

Background and Aims:

Semaglutide, a once‐weekly injectable glucagon‐like peptide, showed double‐digit weight reduction with an acceptable safety profile in clinical trials and real‐world studies. The efficacy and safety of non‐comparable biotherapeutic (NCB) semaglutide are not adequately reported. Our study aimed to assess the weight reduction and adverse effects of an NCB semaglutide in a real‐world setting.

Methods:

This retrospective observational study conducted at three urban private practice settings collected data from an electronic record of 87 people with obesity [age (years): 32.2 ± 11.6, BMI (kg/m 2 ): 34.4 ± 4.3, mean ± SD, Female 73(83.9%)] between 7 February 2023 and 31 December 2024 treated with variable doses and durations of NCB semaglutide. The dose, the number of injections administered between visits, weight, side effects, the decision regarding dosing, and patient compliance were recorded at each follow‐up.

Results:

The maximum prescribed doses of NCB semaglutide were 0.5 mg per week in 65 (74.7%) of participants, followed by 1.0 mg and 1.7 mg per week in 17 (19.5%) and 5 (5.7%) participants, respectively. Considering available participants of all visits ( n = 192), 28 (14.6%) participants were lost to follow‐up, NCB semaglutide was ongoing in 32 (16.7%), 23 (12.0%) patients discontinued NCB semaglutide, and one patient died. The mean weight loss was 6.9% and 13.3% at 12 and 24 weeks of follow‐up, respectively. The frequency of reported any side effects and major adverse effects was 59.4% and 9.9%, respectively.

Conclusion:

A locally available NCB semaglutide in an uncontrolled, real‐world setting showed acceptable weight loss and safety profiles among people with obesity.

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项与 Efinopegdutide 相关的新闻（医药）

2026-08-18

·科学网

强烈推荐全球第一篇也是迄今唯一一篇抗体-多肽偶联药物（APC）综述论文

抗体-多肽偶联药物（APC）是ADC/XDC领域新崛起的一种modality, APC的崛起笔者个人认为几乎全靠安进(Amgen) Maridebart Cafraglutide（AMG133，MariTide）, APC发展简史上一个非常重要的关键节点是2024年11月Amgen首次发布MariTide（原代号 AMG 133）肥胖症II期临床研究顶线结果。研究显示，该药物具有显著的体重下降作用，同时可实现每月一次给药（目前安进正在进行更长周期给药的临床试验），因此在全球减重药物领域引发了高度关注。这一重要结果也是世界首次在临床上初步验证了APC的概念，也掀起了APC的研发热潮。目前安进正在火力全开重点推进该药的临床试验，有多个全球三期试验正在进行，其适应症已经不限于肥胖了。APC也可被视为广义的ADC，只是和传统ADC不同的是：APC的载荷并非小分子细胞毒载荷，而是多肽。因此，APC这个细分领域也值得ADC乃至抗体领域的同行关注的。本文推荐的这篇论文是全球第一篇也是目前唯一一篇APC综述论文，也对APC感兴趣的读者快速了解这个领域的基本概况和前言进展的非常难得资料。该英文论文的第一作者和通讯作者为信立泰生物药创新研发中心（Salubris Biotechnology）首席科学官（CSO）叶军民博士，叶博士在安进工作期间对MariTide的立项、研发尤其是其作用机制做出了奠基性重要贡献，所以笔者很高兴也很荣幸通过叶博士的一位大学同学约到这篇佳作（指英文原文）。也借此文表达叶博士对MariTide乃至整个APC领域做出的杰出贡献深表敬意。该论文的标题为“Design and therapeutic rationale of antibody-peptide conjugates: insights from maridebart cafraglutide (AMG133) and emerging applications”，发表在了华人抗体协会旗下期刊、牛津大学大学出版社出版的《Antibody Therapeutics》期刊（影响因子4.8）。该文的英文全文可以通过链接https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 免费下载。此文还是颇受业内关注和欢迎的，自从该论文在2026年6月上线发表以来，短短两个月已经被下载/阅读了近1500次。该文系统总结了APC的设计理念、关键技术及临床发展现状。该文以安进公司的Maridebart Cafraglutide为核心案例，深入阐释了APC作为一种新兴生物药物形式，如何融合单克隆抗体和治疗性多肽两大技术平台的优势，为肥胖症、肿瘤、自身免疫疾病、疼痛、眼科疾病及感染性疾病提供新的解决方案一、为什么需要APC？治疗性多肽近年来发展迅速，GLP-1受体激动剂的巨大成功推动了整个行业进入黄金发展期。然而，多肽天然存在两个核心缺陷：一是容易被蛋白酶降解；二是分子量小，容易被肾脏快速清除。因此许多活性优异的多肽药物往往半衰期只有几分钟到几小时，需要频繁给药。为了改善这一缺陷，行业发展出PEG化、脂肪酸修饰、白蛋白结合以及Fc融合等策略。尽管Fc融合蛋白已经取得商业成功，但融合蛋白受限于重组表达体系，只能使用天然氨基酸，难以引入非天然氨基酸、环肽结构以及复杂化学修饰。 APC的出现正是为了解决这一矛盾。其核心思想是将多肽与抗体分别优化后再进行化学偶联。这样既保留了抗体超长半衰期和FcRn循环优势，又保留了多肽化学设计的自由度，从而实现“1+1＞2”的效果。二、APC与传统融合蛋白的本质区别论文特别强调，APC并不等同于抗体-多肽融合蛋白。融合蛋白属于基因工程产物，而APC属于化学偶联产物。相较于传统融合蛋白，APC具有更大的化学空间和设计灵活性（参见表1）。研究人员可以利用固相多肽合成技术引入非天然氨基酸、构建环肽结构、进行位点特异偶联以及优化连接子设计。与此同时，多肽与抗体药代动力学参数能够进行更精确匹配，从而提高药效持续时间。当然，这种优势也伴随着更复杂的工艺开发和更高的生产成本。因此作者认为APC不会完全替代融合蛋白，而是针对特定高价值领域发挥优势。表1 APC与抗体-多肽融合蛋白的比较三、AMG133：APC领域最成功的案例论文中最重要的部分是对AMG13/Maridebart Cafraglutide的分析。特别值得一提的是，华人抗体协会的微信公众号（华人抗体）发表的原文作者撰写的中文宣传文章中作者特别强调：“创新大分子药物研发的核心是：机制为本、技术为辅，唯有深度吃透疾病靶点、组织分布与药代动力学等生物学机理，再依托分子优化技术落地实施，才能突破临床瓶颈。研发中技术平台的选择并非追新，而是由实际需求决定，先明确生物学目标，再选定适配的分子形式与技术手段，这也是优质生物药研发的通用逻辑。” 这一重要论点作者是完全认可的。 AMG133由一株GIPR拮抗抗体与一个GLP-1受体激动多肽偶联而成，其设计理念来源于肥胖治疗领域的重要生物学发现。研究表明，GLP-1激动能够抑制食欲并促进减重，而GIPR阻断能够促进脂肪利用和能量消耗。两者联合后可产生协同减重效应。安进团队发现，单纯GLP-1治疗虽然有效，但停药后体重容易快速反弹。GIPR阻断则可能延缓体重反弹，形成类似“减重记忆”的现象。因此研究者将GIPR抗体与经过化学优化的GLP-1类似物偶联到同一个分子中。为了提高稳定性，GLP-1部分引入了非天然氨基酸α-氨基异丁酸（简称 Aib）。最终获得的AMG133既保留了GLP-1的减重能力，又获得了接近抗体水平的长循环时间。临床数据显示，其GLP-1部分半衰期约15天，抗体部分约22天，实现了较好的药代动力学匹配。在Ⅱ期临床研究中，MariTide表现出令人瞩目的减重效果。非糖尿病肥胖患者平均减重接近20%，伴随腰围、血糖、糖化血红蛋白、血脂和炎症指标改善。目前多个Ⅲ期临床研究已经启动，使其成为全球最受关注的APC项目之一。四、APC的设计逻辑与关键技术综述系统总结了APC成功开发的三大核心要素。第一是抗体部分。抗体不仅承担半衰期延长功能，还能够提供组织靶向、细胞内吞以及额外药理活性。例如在肿瘤领域，抗体可以负责精准识别肿瘤细胞。第二是多肽部分。由于采用化学合成方式，可以引入非天然氨基酸、脂化修饰、订书肽、环肽等设计，大幅提高稳定性和活性。如前所述，这一点也是APC相较于抗体-多肽融合蛋白的重要优势。第三是连接技术。APC可以采用工程化半胱氨酸、糖基化位点修饰、马来酰亚胺偶联、点击化学以及Sortase介导连接等多种策略实现位点特异性偶联。连接子既可以是稳定型，也可以设计成蛋白酶敏感或氧化还原敏感型，实现条件释放。五、APC应用领域正在快速扩张虽然代谢疾病是当前最成熟的领域，但论文指出APC的发展远不止于减肥药。在代谢领域，除AMG133外，还包括Merck开发的Efinopegdutide、信达生物的IBI3012和IBI3030等项目。许多产品正在探索GLP-1、GIP、胰高血糖素受体以及PCSK9的多重组合策略。在肿瘤领域，APC已经开始承担类似ADC的精准递送功能。例如APIC平台将蛋白酶抑制肽精准递送至肿瘤细胞；APEC平台则利用病毒表位激活肿瘤组织中的病毒特异性T细胞，实现创新免疫治疗。在神经系统疾病领域，APC被用于多发性硬化症治疗以及血脑屏障穿越。研究人员利用特殊穿脑肽与Fc或抗体偶联，使生物大分子能够跨越血脑屏障。在疼痛领域，针对NaV1.7离子通道的抑制肽通过抗体递送获得更长暴露时间。在眼科领域，研究者开发了ROS响应型穿膜肽-抗体偶联物，实现滴眼液形式递送抗体药物进入眼后段组织。在感染领域，抗菌环肽与抗体结合后可获得更高选择性、更长半衰期和更低毒性。这些快速拓展的适应症事实上也对应了很多样化的APC分子结构（见下图）图1 （原文图2）六、未来发展趋势与挑战作者认为APC代表了抗体工程与多肽药物化学融合的重要方向。从科学角度看，其最大价值在于突破了融合蛋白无法实现的结构设计限制，使大量经过化学优化的多肽能够获得抗体级别的药代动力学特征。与此同时，越来越成熟的多肽合成技术、非天然氨基酸供应体系以及ADC产业链的发展，也正在显著降低APC研发和生产成本。当然，APC仍面临挑战，包括生产工艺复杂、成本较高、质量控制要求严格以及必须具备明确的生物学设计依据。作者指出，并非所有项目都适合开发为APC，只有当抗体与多肽必须协同发挥作用、或者多肽需要特殊化学修饰时，APC才真正体现独特价值。总体而言，这篇综述不仅总结了APC的发展历史，更重要的是建立了一套系统性的设计框架。随着MariTide持续推进Ⅲ期临床以及更多项目进入临床阶段，APC有望继ADC、AOC之后成长为下一代重要偶联药物平台。对于关注减重药物、ADC衍生技术、抗体工程以及新型生物偶联药物的研究人员而言，这篇综述无疑是理解APC领域现状与未来的重要参考文献。参考资料： 1. 减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事。华人抗体公众号，https://mp.weixin.qq.com/s/9H-I5paVGhvgJYiPfBzqhg 2. Yie, J., Shi, D. Lloyd, D.J. Wang, J. et al. Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists. US Patent US10294303B2. 3. Junming Yie, Zongchun Mou, and Xiaohong Liu. "Design and Therapeutic Rationale of Antibody-Peptide Conjugates: Insights from Maridebart Cafraglutide (AMG133) and Emerging Applications." Antibody Therapeutics (2026), 9(3):367–380. DOI: https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 声明：本文内容仅代表笔者个人的观点，不代表任何机构和组织。

2026-08-04

·代谢学苑

新一代抗肥胖药物研发进展

肥胖作为慢病蓝海，药物研发如火如荼。近日Pharmaceuticals发表综述，聚焦现有肠促胰素类减重药物局限、新一代剂型优化、多靶点多肽、非肠促胰素全新靶点、肌肉保护策略、临床管线对比，系统梳理 2022–2026 近五年肥胖药物研发进展，旨在解决当前减重药胃肠道副作用、瘦肌肉流失、停药反弹、注射依从性差等核心痛点。肠促胰素类药物迭代升级针对现有 GLP-1 多肽药的剂型、给药频率、多靶点改造做全面更新，分为 4 大方向：（一）超长效每月注射制剂天然肠促胰素多肽半衰期不足 1 小时，现有周制剂依靠脂化修饰延长半衰期；新一代研发每月一次皮下注射候选药： 1. MariTide（maridebart cafraglutide）安进研发多肽 - 抗体偶联物：GLP-1 激动 + GIP 受体拮抗双机制；完整分子半衰期 14–16 天，总体 21–24 天，适配每月给药。II 期 52 周最高剂量减重 12.3%–16.2%；剂量爬坡可将恶心呕吐发生率由 24% 降至 2%–6%。但存在争议：替尔泊肽激活 GIP 减重，而 MariTide 阻断 GIP，二者中枢 / 外周 GIP 受体功能差异待长期安全验证。 2. PF-08653944（辉瑞）每月一次 GLP-1 激动剂，II 期 28 周安慰剂校正减重 12.3%，试验持续延长至 64 周观察长期减重维持，同样存在胃肠道不良反应。（二）口服司美格鲁肽片剂（Rybelsus/Wegovy 口服片）技术核心：SNAC 吸收增强剂，在胃部形成局部高浓度环境，抵抗胃酸降解，实现胃跨细胞吸收；获批时间：2019 年降糖适应症，2025 年美国获批肥胖适应症；使用短板：必须空腹晨起服用，服药后 30 分钟禁食，限制患者使用便利性，仍需更友好口服分子。（三）非肽类口服 GLP-1 小分子突破 “多肽才能激活 GLP 受体” 传统认知： 1. Orforglipron（礼来，2026 年 FDA 获批，商品名 Foundayo） G 蛋白偏向型小分子激动剂，不激活 β-arrestin 通路；体外效力弱于天然 GLP-1，但仅需占据 1.7% 受体即可产生完整体内减重效应，每日口服，临床减重明确。 2. Danuglipron（辉瑞，研发终止）曾潜力口服小分子，因临床试验出现肝损伤风险，开发完全叫停。（四）单分子多受体激动单一分子同时激活 2-3 种肠促胰素受体，减重效果显著优于单 GLP-1 激动剂，是当前管线主流赛道： 1. GLP-1+GIP 双激动剂替尔泊肽（Tirzepatide，已上市 Zepbound）：GLP-1/GIP 双激动，72 周最大耐受剂量减重 20.9%，优于司美格鲁肽 14.9%；中枢 GIP 兼具促食欲 / 抑食欲双重作用，脂肪组织 GIP 促进储脂但改善脂肪炎症，机制存在争议。国产 / 海外在研：恒瑞瑞普帕肽（III 期，36 周减重 23.6%）、Viking VK2735、罗氏 CT-388（48 周减重 18.3%）。 2. GLP-1 + 胰高血糖素（GCGR）双激动剂内源氧代莫杜林（OXM）为原型，GCGR 激活提升能量消耗、减少肝脏脂肪、改善脂肪肝（MASH），同时抵消 GLP-1 降糖带来低血糖风险：玛仕度肽（Mazdutide，信达 / 礼来，2025 中国获批）：每周 6mg 48 周减重 14.01%；临床管线：Survodutide（勃林格殷格翰，同步开发肥胖 + MASH 适应症）、Pemvidutide、Efinopegdutide（默克 / 韩美，侧重非酒精性脂肪肝）。 3. GLP-1+GIP+GCGR 三重激动剂 Retatrutide（礼来） III 期重磅数据：肥胖合并骨关节炎人群 68 周减重 28.7%；2 型糖尿病人群 40 周减重 16.8%；三重通路叠加大幅提升能量消耗，减重效果远超双激动剂，但恶心、腹泻不良反应发生率 17%–26%。另有诺和诺德 UBT251（II 期中国临床，24 周最高减重 19.7%）。 4. 多靶点药物统一规律靶点越多减重越强，但胃肠道副作用同步上升；单药减重存在天花板，因此衍生药物联合方案（如CagriSema，III 期减重 20.4%，已递交 FDA，预计 2026 年末获批）。（五）解决 GLP-1 类核心缺陷：瘦肌肉保护联合策略司美格鲁肽 2.4mg 治疗 7 个月可流失约 3kg 瘦体重（占体重 5%），老年、肌少症人群风险极高，现有两大成熟保护通路： 1. Bimagrumab（ActRIIA/B 阻断抗体）每 12 周静脉输注；单药 48 周减重 9.7%；联合司美格鲁肽减重达 20.2%，且瘦体重流失从单药 7.9% 降至仅 2.6%，II 期数据优异，推进 III 期。 2. Trevogrumab（抗 GDF8 肌抑素）+Garetosmab（抗激活素 A）双抗体联用同时阻断两条肌肉降解通路，不仅阻止减重时肌肉丢失，还能增加肌肉量，II 期临床持续验证。全新非肠促胰素减重靶点系统整理12 大类独立全新受体 / 通路，覆盖多肽、小分子、抗体、siRNA 核酸药物，分为临床阶段（I/II/III）与临床前靶点。 1. 胰淀素（Amylin）受体激动剂作用：延缓胃排空、抑制胰高糖素、降低食欲；标杆Cagrilintide，与司美格鲁肽复方 CagriSema 是目前最领先复方。其他管线：礼来 Eloralintide、罗氏 Petrelintide、阿斯利康 AZD6234；诺和诺德 Amycretin（GLP-1 + 胰淀素单分子双激动，II 期 36 周最高减重 24.3%）。 2. MC4R 黑皮质素 4 受体中枢核心饱食通路，突变导致重度早发肥胖；Setmelanotide已获批遗传性肥胖，当前拓展普通肥胖、口服剂型开发；与替尔泊肽联用存在协同减重效应。 3. PYY（Y2 受体）肠道 L 细胞分泌饱腹肽，Novo PYY1875 联合司美格鲁肽 II 期减重增益有限，且胃肠道耐受性差，管线暂缓。 4. CRHR2 促肾上腺皮质激素释放激素受体 2（肌肉保护靶点） UCN2 选择性激动 CRHR2，韩美 HM17321（I 期进行中）：食猴模型减重同时瘦体重上升 8%，实现 “减脂增肌”，完美规避 GLP 肌肉流失短板。 5. CCK1 胆囊收缩素受体外周迷走神经介导饱腹；早期 NN9056 因非人灵长类胰腺毒性终止，现开发 GLP-1/CCK1 双激动前药，临床前降糖减重协同，还改善阿尔茨海默认知。 6. FGF21 成纤维细胞生长因子 21 核心靶点：改善肝脏脂肪、治疗 MASH，减重温和（单药仅减重 2–3kg）；代表 Efruxifermin、Pegozafermin（均 III 期脂肪肝），衍生 GLP-1/FGF21 双激动剂用于代谢性脂肪肝。 7. GDF15（GFRAL 受体）通过中枢抑制食欲、提升肌肉能耗；单分子 GDF15 激动剂（礼来 LY3463251、诺华 MBL949）人体减重幅度微弱；但QL1005（GLP-1/GDF15 融合蛋白）临床前减重优于司美格鲁肽，同时改善肝脏纤维化，处于临床前。 8. Ghrelin（饥饿素）受体拮抗剂内源 LEAP2 天然拮抗饥饿素，I 期人体输注可减少 12% 自由进食；长效脂化 LEAP2 前药正在开发，可单独或联合 GLP 使用。 9. A3 腺苷受体（Namodenoson 小分子）下调肝脏炎症、提升脂联素；II 期脂肪肝试验仅轻度减重，侧重肝病适应症。 10. GRK 偏向型 β2 肾上腺素受体激动剂（Compound15）选择性肌肉葡萄糖摄取、逆转 GLP 诱导肌肉萎缩，I 期安全，用于减重 + 肌保护联合。 11. siRNA 核酸药物：ARO-INHBE 沉默肝脏 INH 基因，减少内脏脂肪储存，I/IIa 期临床进行中，全新基因调控减重路径。 12. 早期临床前靶点（预研阶段）谷氨酸支架蛋白抑制、GPR75/GPR45、神经激肽 NK2、鸢尾素运动因子、线粒体靶向药物、青蒿琥酯等，仅动物模型有效，尚未进入人体试验。结语肠促胰素类药物革新减重市场，但胃肠道副作用、瘦肌肉丢失、注射依从性、停药反弹、减重天花板五大痛点无法解决。基于以上痛点进行了剂型革新、多靶点单分子和复合联合策略三大主流研发革新。同时，减重药物不再局限肥胖 / 2 型糖尿病，同步开发 MASH 代谢相关脂肪肝、骨关节炎、心血管病、慢性肾病、物质成瘾、阿尔茨海默认知保护等新适应症。未来依托基因组、AI 个体化代谢分型开发精准肥胖药理学；新一代药物兼顾强效减重、低胃肠道毒性、保护肌肉、改善脂肪肝四大优势，降低全球肥胖慢病负担。参考文献：Lee, S.; Song, H.; Kwon, Y. A Lineup for Next Anti-Obesity Medicines: Beyond Incretin-Based Pharmacotherapy. Pharmaceuticals2026, 19, 1047. 版权与免责声明本文版权归作者所有；未经授权，禁止转载、摘编、复制用于商业用途；本文仅供医学专业人士参考，不构成具体诊疗建议。本文作者及发布平台不对因使用本文信息而产生的任何直接或间接后果承担责任。本文作者声明无相关利益冲突。

2026-08-03

·今日头条

抗体-多肽偶联药物设计与治疗原理：来自AMG133的启示及新兴应用

在生物制药的演进中，一类新型药物正悄然崛起— 抗体-多肽偶联物(Antibody-Peptide Conjugates, APCs) ，它通过化学偶联将抗体与多肽药物的优势合二为一，以应对复杂疾病的特殊治疗需求。AMG133（MariTide）是这一领域最具标志性的分子之一，已在临床试验中展现巨大潜力。最近，由信立泰生物药创新研发中心（Salubris Biotechnology）CSO叶军民博士（第一作者和通讯作者，AMG133主要发明人之一）、牟宗春博士（共同一作）和刘小红博士（团队骨干成员）在《Antibody Therapeutics》杂志上发表了一篇综述，深入阐述了在APC科学设计中的多方面考量，以及在代谢疾病、肿瘤、神经系统疾病等领域的应用前景和潜力。此文英文原文链接为https://doi.org/10.1093/abt/tbag029 文章以AMG133等前沿减重药物为例，指出创新大分子药物研发的核心是：机制为本、技术为辅，唯有深度吃透疾病靶点、组织分布与药代动力学等生物学机理，再依托分子优化技术落地实施，才能突破临床瓶颈。研发中技术平台的选择并非追新，而是由实际需求决定，先明确生物学目标，再选定适配的分子形式与技术手段，这也是优质生物药研发的通用逻辑。(编者按：本文作者提及“机制为本、技术为辅”的研发理念我们是完全认同的，事实上，这篇英文论文的第一和通讯作者叶军民博士对MariTide的立项、研发尤其是其作用机制做出了奠基性重要贡献，详见减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事. (文中作者。从左到右：刘小红博士，叶军民博士，牟宗春博士) 一、多肽药物的短板与破局：从Fc融合到APC偶联治疗性多肽是药物研发的重要形式，目前全球已有80 余种相关药物获批。这类药物具备选择性高、脱靶风险低、作用机制丰富、可化学修饰等优点，但也普遍存在两大缺陷：易被体内蛋白酶降解，且分子量偏小会被肾脏快速清除，导致天然多肽半衰期仅数分钟，临床需频繁给药。业内已通过PEG 化、脂肪酸化、载体蛋白融合等多种方式优化其药代性质，其中Fc融合技术是成熟策略之一，度拉糖肽、罗米司亭便是代表性药物。但Fc 融合蛋白仍存在明显局限，如融合位点固定、抗体与多肽药代特性不匹配、受重组表达限制，仅能使用天然氨基酸。 APC可看作抗体工程和多肽化学在分子层面的“联姻”，该设计综合了双方优势：多肽采用单独化学合成，具有充分的化学改造空间，支持引入非天然氨基酸、环化、侧链钉合及各类化学修饰；抗体或Fc片段单独表达，得以保留长半衰期、靶向性、可工程优化的优势，二者最终通过化学偶联结合，且多肽-抗体比值（PAR）也能灵活调控。相比之下，多肽-抗体偶联策略比多肽-抗体融合的灵活性更强，两者优劣势见下表：表1 抗体-多肽偶联与融合形式的对比。二、AMG133案例：GIPR拮抗联合GLP-1激动，APC技术应用的必然性 GLP-1主要通过抑制食欲、延缓胃排空发挥作用，但单纯GLP-1类减重药物存在肌肉流失、明显的胃肠道不良反应、停药后体重反弹等短板。相比之下，GIP在肥胖调控中的作用更为复杂。图1A GIP/GLP-1在小肠分泌部位的差异以及两者的生理功能。基于大量生理、遗传及动物实验数据，安进确定了 GIPR拮抗抗体+GLP-1激动多肽的研发思路，借助两条作用通路形成协同效应，以此提升减重与代谢改善效果。其治疗逻辑基于以下证据：GLP-1能抑制食欲（减少能量摄入），而抑制GIPR信号传导可以进一步预防体重增加并改善代谢（增加能量消耗）。在肥胖小鼠的临床前模型中，这两种路径的结合实现了协同减重效果。图1B GIPR单抗与GLP-1多肽的协同效应。传统多肽-抗体融合蛋白存在明显缺陷，GLP-1肽段与抗体端的半衰期差异较大，药代动力学不匹配，易造成GLP-1端药效提前衰减或抗体端大量蓄积。而AMG133 采用APC 分子形式，通过引入非天然氨基酸、定点偶联等化学修饰手段，将多肽与抗体的半衰期调控至相近水平，实现了长效配伍，达成每月一次的长效给药方案，这类灵活的分子优化能力是融合蛋白无法实现的。图1C AMG133的分子设计示意图。 AGM133（MariTide）的临床表现十分亮眼。在1期临床试验中，最高剂量组的体重降幅峰值达到14.5%，且效果在最后一次给药后可持续长达150天。2期研究进一步扩大了这些结果，显示MariTide在不伴有糖尿病的肥胖患者中平均减重达~20%；在2型糖尿病（T2D）伴肥胖患者中减重约17%、并且HbA1c（血糖控制的关键指标）最大降幅达到2.2%。重要的是，在52周治疗期内减重效果持续存在且未达到平台期，暗示其有更强的长期减重潜力。文章中详细总结了AMG133的临床数据，目前多项3期试验正在推进中。多项研究证实，GIPR阻断或者激动，联合GLP-1均能达到非常强的协同减重效果。对此，文章作者提出了独到见解，详细解释了生理机制和药理的重要区别、以及GIPR阻断或激动带动的不同机制。三、应用场景与设计优势：模块化APC的多元发展目前APC 的应用早已不再局限于减重领域，如今已拓展至代谢疾病、肿瘤、神经及眼部疾病等多个方向，展现出广阔的临床潜力。在代谢疾病领域，除经典双靶药物AMG133外，Efinopegdutide也已进入临床研究，它依托APC技术将GLP-1R/GCGR双激动多肽偶联至抗体Fc片段上，结合多肽化学修饰与FcRn循环机制实现一周长效给药。其降低肝脏脂肪的效果优于司美格鲁肽，目前已推进至代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的临床二期。在肿瘤治疗领域，APC的设计更加多样。例如，抗体-多肽抑制剂偶联物（APIC）能利用肿瘤靶向抗体，特异性地把抑制肿瘤相关酶（如组织蛋白酶）的活性多肽传送进癌细胞内部。另一种抗体-多肽表位偶联物（APEC）更巧妙，它将病毒来源的肽段偶连到肿瘤靶向抗体上，引导患者自身的抗病毒T细胞去攻击肿瘤，相当于“借力打癌”。此外，搭配穿梭肽、穿膜肽等功能片段后，APC还能穿透血脑屏障、眼部组织屏障。例如携带穿透肽（TAT）和活性氧敏感连接子的APC，可以通过滴眼液形式给药，将有效成分递送至眼底病灶，治疗深层眼底病变，为眼部深部病变治疗开辟了新路径。图2 各种APC分子设计的示意图。A-D为Fc偶联多肽，E-G为无功能的抗体（作为载体）偶联多肽，H-L为功能性抗体偶联多肽。 APC之所以能够适配如此多样的治疗需求，核心在于其模块化的设计架构。该技术给予多肽极大的化学改造空间，可引入非天然氨基酸、构建环化结构，并通过各类修饰提升分子活性；连接子可选择可裂解或不可裂解类型，灵活把控药物释放节奏；同时还能分别优化抗体与多肽的药代动力学特征，让二者半衰期趋于一致。在此基础上，APC还能实现功能拆分与多靶点整合，兼顾靶向递送、协同药效等多重诉求。高度自由的组件搭配模式，让它可以针对不同疾病的特点定制分子结构，目前已有大量不同构型、不同作用机制的APC 分子进入临床研究或在科研领域得到验证。关于抗体、多肽、Linker及偶联方式，文章中列举了很多代表性的APC案例。四、展望：APC是“特种部队”，而非“万能药” APC需要完成多肽化学合成与分子偶联等多道工序，整体生产工艺、质量控制流程更为复杂，生产成本也显著高于常规抗体融合蛋白，这也决定了它更适合那些“非它不可”的场景：比如需要单分子整合多靶点、融合蛋白无法实现的半衰期匹配、多肽必须引入非天然修饰，以及抗体和多肽不能在同一表达系统中生产（如产物有细胞毒性）等情况。技术路线的选择需要综合科学原理与生产实际来判断。好消息是，多肽合成技术不断迭代成熟，成本也在快速下降。随着AMG133等代表性药物顺利临床推进，APC有望在代谢疾病及其他众多疾病领域，成为一种专门且强大的“特种部队”，而非ADC那样的通用性技术平台。总体而言，作为衔接抗体工程与多肽药物化学的技术， APC代表了一种以生物学为驱动（Biology-driven）、具有重要战略意义的治疗药物形式。以扎实的作用机理为依据，APC可以为传统生物药无法解决的复杂挑战，提供灵活且强力的解决方案。参考资料： 1.减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事。减重降糖市场的搅局者：安进的抗体-多肽偶联药物MariTide（AMG133）开发背后的故事 2.Yie, J., Shi, D. Lloyd, D.J. Wang, J. et al. Methods of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists. US Patent US10294303B2. 3.Cheng Y., Netirojjanakul, C., Holder, J.R. et al. Method of treating or ameliorating metabolic disorders using GLP-1 receptor agonists conjugated to antagonists for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR). US Patent US10905772B2. 4.Killion, E.A.*, Wang, J.*, Yie, J.*, Shi, S.D., Bates, D., Min, X., Komorowski, R., Hager, T., Deng, L., Atangan, L., et al. (2018) Anti-obesity effects of GIPR antagonists alone and in combination with GLP-1R agonists in preclinical models. Science Translational Medicine, 10(472):eaat3392.（*：co-first author） 5.Véniant, M.M., Lu, S.C., Atangan, L., Komorowski, R., Stanislaus, S., Cheng, Y., Wu, B., Falsey, J.R., Hager, T., Thomas, V.A., et al. (2024) A GIPR antagonist conjugated to GLP-1 analogues promotes weight loss with improved metabolic parameters in preclinical and phase 1 settings. Nature Metabolism, 6, 290-303. 6.Jastreboff, A.M., Ryan, D.H., Bays, H.E., Ebeling, P.R., Mackowski, M.G., Philipose, N., Ross, L., Liu, Y., Burns, C.E., Abbasi, S.A., et al. (2025) Once-monthly maridebart cafraglutide for the treatment of obesity - a phase 2 trial. The New England Journal of Medicine, 393, 843-857. 期刊简介《Antibody Therapeutics》是华人抗体协会（ChAbS）的旗下期刊，由牛津大学出版社（Oxford University Press）出版。作为一本同行评审的开放获取期刊，Antibody Therapeutics 为全球科学界提供了一个平台，用于发表治疗性抗体在发现、研究、开发及相关方法学方面的最新进展与挑战。该期刊已被ESCI（影响因子=4.8）、Scopus（CiteScore=7.8）及PubMed Central等主要文献数据库收录。期刊官网：https://academic.oup.com/abt

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D11607	-	-	DB15077

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
肝硬化	临床2期	美国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	日本	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	澳大利亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	加拿大	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	哥伦比亚	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	法国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	以色列	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	西班牙	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	泰国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12
肝硬化	临床2期	英国	Merck Sharp & Dohme LLC	2024-07-12

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT06482112 (MK-6024-016, CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	124	Efinopegdutide (Efinopegdutide Q1W 10 mg)	衊膚簾廠壓艱鏇襯淵積(鹽製繭積糧醖網醖廠衊) = 獵鏇網鹽衊網夢蓋廠鹽餘遞構鬱廠範網觸窪糧 (衊糧繭構壓窪憲構獵鏇, 構鹹積範淵觸壓憲鏇鹹 ~ 鬱遞夢願網鬱製製糧網) 更多	-	2026-06-01
				Efinopegdutide (Efinopegdutide Q2W 10 mg)	衊膚簾廠壓艱鏇襯淵積(鹽製繭積糧醖網醖廠衊) = 鹽鏇鹽遞網膚顧繭襯淵餘遞構鬱廠範網觸窪糧 (衊糧繭構壓窪憲構獵鏇, 構鬱顧築願繭襯範窪觸 ~ 遞艱壓淵鹹製獵醖膚蓋) 更多
NCT06052566 (CTgov)	临床1期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	22	Efinopegdutide (Efinopegdutide in Participants With Moderate Hepatic Impairment)	網鹽鑰積構獵顧網簾網(簾網構夢範糧壓膚築艱) = 製衊鹽構鹹製廠窪製蓋鬱網範鏇憲鏇選獵餘鑰 (艱膚鹽衊築淵鏇艱廠製, 選積齋餘廠夢鏇醖衊夢 ~ 範憲鬱醖觸製鹽夢繭廠) 更多	-	2025-10-22
				Efinopegdutide (Efinopegdutide in Participants With Severe Hepatic Impairment)	網鹽鑰積構獵顧網簾網(簾網構夢範糧壓膚築艱) = 積衊糧鬱鑰齋願蓋襯構鬱網範鏇憲鏇選獵餘鑰 (艱膚鹽衊築淵鏇艱廠製, 衊鹹簾衊襯鹽顧壓餘膚 ~ 齋蓋願繭遞構積襯觸顧) 更多
NCT04944992 (EudraCT: 2020-005136-30 \| ###DELETE \| MK-6024-001 \| 6024-001, CTgov)	临床2期	代谢功能障碍相关脂肪性肝炎	145	Efinopegdutide 20 mg/mL (Efinopegdutide)	蓋鹽糧鹽製鑰選憲醖糧(鑰製糧構壓艱窪壓顧簾) = 觸觸觸夢觸鹽範夢醖壓積遞壓願願構願選製鬱 (醖網膚願廠選夢襯憲壓, 鏇壓夢築構艱餘窪廠艱 ~ 觸鏇淵夢網鑰遞鹹蓋範) 更多	-	2023-11-15
				Semaglutide 1.34 mg/mL (Semaglutide)	蓋鹽糧鹽製鑰選憲醖糧(鑰製糧構壓艱窪壓顧簾) = 繭憲壓壓繭鏇鬱鑰襯齋積遞壓願願構願選製鬱 (醖網膚願廠選夢襯憲壓, 構鏇廠壓餘鏇糧築獵範 ~ 鹽糧憲鏇艱鑰廠鬱鑰壓) 更多
AASLD2023	N/A	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	145	Efinopegdutide 10 mg QW	鏇糧遞鹽獵蓋簾醖選積(製繭蓋艱膚範製淵壓艱) = 廠餘艱糧醖醖願顧築選築鹹憲觸鹹鹹餘顧繭繭 (觸願醖襯醖鏇衊繭選鏇 ) 更多	-	2023-11-10
				Semaglutide 1.0 mg QW	鏇糧遞鹽獵蓋簾醖選積(製繭蓋艱膚範製淵壓艱) = 鏇構壓衊窪鑰淵獵糧壓築鹹憲觸鹹鹹餘顧繭繭 (觸願醖襯醖鏇衊繭選鏇 ) 更多
EUCTR2020-005136-30-ES \| NCT04944992 (EASD2023)	临床2期	2型糖尿病 \| 代谢功能障碍相关的脂肪肝病	145	Efinopegdutide 10 mg	鑰鏇淵壓窪鬱願積築構(淵簾鏇窪獵鑰願衊夢築) = 鏇顧觸願鹽襯窪夢艱鬱觸獵選餘選觸顧觸遞衊 (窪艱憲願艱襯窪構鑰鏇, 57.2 ~ 76.3) 更多	积极	2023-10-04
				Semaglutide 1 mg	鑰鏇淵壓窪鬱願積築構(淵簾鏇窪獵鑰願衊夢築) = 簾衊醖簾襯築顧製襯鑰觸獵選餘選觸顧觸遞衊 (窪艱憲願艱襯窪構鑰鏇, 36.0 ~ 55.1) 更多
NCT04944992 (EudraCT: 2020-005136-30, Pubmed)	临床2期	代谢功能障碍相关的脂肪肝病	145	Efinopegdutide 10 mg	獵獵願糧構蓋壓艱衊鬱(積積鑰鬱遞簾鑰窪鹽蓋) = 簾醖選鹹窪鹽齋積構蓋艱廠構壓醖憲鏇鹽廠膚 (窪衊齋簾觸網壓選鏇憲, 66.8 ~ 78.7) 更多	积极	2023-10-01
				Semaglutide 1 mg	獵獵願糧構蓋壓艱衊鬱(積積鑰鬱遞簾鑰窪鹽蓋) = 範淵繭獵選鹹齋壓積鏇艱廠構壓醖憲鏇鹽廠膚 (窪衊齋簾觸網壓選鏇憲, 36.5 ~ 48.1) 更多
NCT03486392 (CTgov)	临床2期	肥胖	474	placebo+JNJ-64565111 (Double Blind: Placebo)	獵鏇鹹獵膚鹽積簾餘壓(廠齋鑰願餘築襯糧夢積) = 鹽齋鬱願糧構鏇鹽淵廠膚鏇餘遞淵構範膚淵獵 (壓淵淵鹹窪衊鹽顧憲膚, 0.73) 更多	-	2020-02-05
				JNJ-64565111 (Double Blind: JNJ-64565111 5.0 mg)	獵鏇鹹獵膚鹽積簾餘壓(廠齋鑰願餘築襯糧夢積) = 觸壓蓋襯鏇鏇廠襯築築膚鏇餘遞淵構範膚淵獵 (壓淵淵鹹窪衊鹽顧憲膚, 0.76) 更多
NCT03586830 (CTgov)	临床2期	2型糖尿病肥胖	196	Placebo	艱顧餘願願艱鬱艱獵鹽(鹹窪願襯廠淵襯鏇齋選) = 襯獵遞廠衊鬱構鬱憲遞鹽簾願鏇糧鑰顧鏇願鏇 (遞糧夢廠製願糧襯鬱觸, 0.50) 更多	-	2020-01-07