Icotrokinra

以下文章来源于启示与生活，作者田喆喆等 田喆喆1，2＃，陈彦汝1，3＃，陈婷4，赵乔蕊1，3，滕秀1，3 ［作者单位］1.四川大学华西医院人类疾病和免疫治疗研究室，四川成都610041；2.山东大学齐鲁医院皮肤科，山东济南250012；3.四川大学疾病分子网络前沿科学中心免疫炎症研究院，四川成都610041；4.四川国际旅行卫生保健中心（成都海关口岸门诊部），四川成都610041 ＃对本文的贡献相同 ［通信作者］滕秀，E-mail：tengxiu＠wchscu.cn ［摘要］银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病，病因复杂，难以根治。近年来的研究表明，银屑病的发病与肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白介素-23（interleukin-23，IL-23）、白介素-17（interleukin-17，IL-17）、白介素-36（interleukin-36，IL-36）等促炎性细胞因子以及其下游信号传导通路有关，且许多针对上述分子的药物研发颇有成效。生物制剂以及小分子抑制剂的出现及应用极大地缓解了银屑病患者的症状，为银屑病临床治疗带来了新希望。本综述总结了近5年的研究，归纳了几种靶向银屑病免疫病理的特征性细胞因子及其下游信号通路的新型治疗药物。 ［关键词］银屑病；免疫病理；特征性细胞因子；靶向治疗；JAK/STAT信号通路 ［基金项目］国家自然科学基金项目（81602763，81803142，82003347） ［网络首发时间］2025-08-1414∶43 银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，组织学上表现为上皮增生伴角化不全，真皮中有淋巴细胞、中性粒细胞等多种炎症细胞浸润。银屑病被分为4大亚型：寻常型银屑病、关节病型银屑病、红皮病型银屑病和脓疱型银屑病，其中寻常型银屑病占80％～90％，表现为明显的红斑、鳞屑，严重者可覆盖全身。目前已知银屑病是一种由遗传、免疫和环境等多种因素相互作用引起的慢性疾病，发病机制复杂。遗传因素在银屑病发病中起重要作用，包括IL23R在内的80多个银屑病易感位点被发现。由IL-17和IL-23参与的正反馈免疫回路是该疾病发病机制的核心环节，除此之外，干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和IL-36参与形成的正反馈免疫回路也在银屑病发病机制中发挥了重要作用，且3个炎症回路相互影响，相互作用，使炎症反应放大并维持。针对上述分子也开发出诸多疗效甚佳的靶向制剂，不仅有较早应用于临床并取得良好疗效的靶向TNF、IL-23、IL-17、IL-36等细胞因子的单克隆抗体，包括靶向JAK激酶（Janus kinase）在内的小分子药物也凭借其给药途径多样、无免疫原性等优势成为银屑病新药研发的新热点。 1银屑病免疫学发病机制 银屑病是一种自身免疫疾病，由树突状细胞、中性粒细胞和T细胞等免疫细胞通过3个主要的炎症回路介导。这3个主要的、相互关联的炎症回路为：由IL-17和IL-23反馈回路驱动的辅助性T细胞17（T helper cell 17，Th17）和细胞毒性细胞17（cytotoxic T cells，Tc17）反应、由浆细胞样树突状细胞（plasma-cytoid dendritic cells，pDC）驱动的Ⅰ型和Ⅱ型干扰素回路，以及由中性粒细胞趋化因子驱动的IL-36和中性粒细胞反馈回路。IL-23促进Th17细胞、Tc17细胞和3组先天淋巴样细胞（innate lymphoid cells 3，ILC3）增殖和分泌IL-17，IL-17反过来促进趋化因子配体20（C-C motif chemokine ligand 20，CCL20）的上调，募集Th17，从而建立一个正向的IL-17反应反馈回路。IL-17一方面刺激角质形成细胞异常增殖，形成银屑病斑块皮损；另一方面诱导角质形成细胞产生炎性细胞因子，进一步激活产生IL-23，募集产生IL-17的细胞，参与正反馈回路。pDC产生属于Ⅰ型干扰素的IFN-α，Th1细胞和Tc1细胞分泌IFN-γ即Ⅱ型干扰素，以此作用于角质形成细胞，引发皮肤炎症反应。反过来，IFN-γ诱导趋化因子趋化因子CXC配体9［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 9，CXCL9］和趋化因子CXC配体10［Chemokine（C-X-Cmotif）ligand 10，CXCL10］的表达，将Th1细胞和Tc1细胞募集至炎症部位，从而形成一个涉及干扰素反应的正反馈回路［1］。IL-36由角质形成细胞等多种细胞表达，并作用于角质形成细胞，促使其分泌中性粒细胞趋化因子，引诱中性粒细胞聚集，诱发皮肤脓疱，表现为泛发性脓疱型银屑病。IL-36还诱导趋化因子和IL-17、TNF-α等细胞因子的分泌，并且IL-36产生也可以由IL-17、TNF-α以及IL-36本身诱导，形成IL-36、IL-17在内的正反馈免疫回路。这些炎症回路相互放大，IFN-γ促进IL-23和Th17反应，IL-17反应促进IL-36的表达和激活，在银屑病中形成复杂的、相互作用的、自我维持的炎症回路。 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，不同的JAK介导不同的细胞因子信号传导。JAK2和TYK2介导IL-23下游的信号传导：树突细胞来源的IL-23作用于T细胞，结合相应受体并激活JAK2和TYK2。激活的JAKs导致STAT3磷酸化并形成二聚体，磷酸化的STAT3二聚体转移至细胞核内调节基因转录表达，随后诱导IL-17A和IL-17F产生。IL-22则是通过激活JAK1和TYK2，磷酸化STAT3，参与角化细胞的增生和分化。除此之外，IFN-α和IFN-β与其受体结合，通过JAK1和TYK2激活STAT1，而IFN-γ信号通过JAK1和JAK2发挥作用。 2银屑病最新药物治疗策略 2.1靶向TNF生物制剂 TNF-α是一种由角质形成细胞、树突状细胞、中性粒细胞、活化的淋巴细胞以及其他细胞产生的促炎细胞因子，在银屑病患者皮损中高表达。TNF-α诱导内皮细胞黏附分子的表达，募集更多的炎性细胞至皮损，进一步产生细胞因子，放大炎症反应。TNF-α抑制剂是首类被批准用于治疗中重度银屑病和银屑病关节炎的生物制剂，通过靶向TNF-α降低其生物活性，抑制角质形成细胞的增殖、Th17细胞的分化以及细胞因子的释放。其中依那西普（etanercept）最早用于治疗中重度斑块型银屑病，通过竞争性结合血液中的TNF-α而阻断其与TNF受体的结合，从而减轻银屑病炎症反应。目前用于治疗银屑病的TNF-α抑制剂还有英夫利昔单抗（infliximab）、阿达木单抗（adalimu-mab）、戈利木单抗（golimumab）和培塞利珠单抗（certolizumab pegol）。真实世界研究进一步验证了TNF抑制剂的长期疗效与安全性，在四川大学华西医院皮肤科的一项前瞻性单中心真实世界研究中，阿达木单抗在PASI75应答率和安全性上优于甲氨蝶呤［2］。与其他生物制剂不同，培塞利珠单抗是一种聚乙二醇偶联的单克隆抗体，缺乏IgGFc段，不能穿过胎盘屏障，故可以用于妊娠期和哺乳期妇女［3］。最近研究表明，TNF超家族成员TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡微弱诱导剂）具有促进角质形成细胞上调表达CXC类趋化因子和S100A8/9、SERPINB1/B9等银屑病特征性的炎症分子的功能，且动物实验表明，中和TWEAK功能的抗体与IL-17的治疗抗体和TNF-α的治疗抗体疗效相当，说明拮抗TWEAK可能是银屑病治疗的一种新的替代策略［4］。但应用TNF-α拮抗剂也可以使银屑病加重或诱发矛盾型银屑病（paradoxical psoriasis），这可能与TNF-α抑制树突状细胞分泌IFN-α分泌有关［5-6］。 2.2靶向IL-23生物制剂 IL-23结合细胞受体复合物的细胞外结构域启动细胞内JAK/STAT信号通路，激活血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、细胞间黏附分子-1（intercellular cell adhesion molecule-1，ICAM-1）、IκB-α（inhibitor of NF-κB α）等银屑病相关基因的表达。IL-23/Th17轴此前一直被认为是银屑病发病机制的核心环节，IL-23诱导Th17活化并释放炎症因子作用于角质形成细胞，角质形成细胞受到刺激产生IL-23等更多细胞因子，放大炎症反应，致使银屑病病理改变的形成。目前用于银屑病治疗的IL-23抑制剂有古塞奇尤单抗（guselkumab）、替拉珠单抗（tildrakizumab）、瑞莎珠单抗（risankizumab）、乌司奴单抗（ustekinumab）和JNJ-77242113。其中古塞奇尤单抗是FDA批准的首个用于治疗中至重度斑块型银屑病的特异靶向IL-23p19的生物制剂，在斑块型银屑病和银屑病关节炎的治疗方面均显示出显著疗效［1］。在一项Ⅲ期临床试验中，85％使用古塞奇尤单抗的患者在第16周达到IGA评分0或1分，73％达到PASI90缓解，显著优于安慰剂和阿达木单抗［1］。不仅如此，在国内外真实世界研究中，古塞奇尤单抗呈现出持续高应答率，尤其在难治性病灶部位展现出显著临床获益［7-8］。除此之外，替拉珠单抗、瑞莎珠单抗及乌司奴单抗等生物制剂同样在真实临床实践中证实了其治疗优势，相关研究显示，这些药物兼具快速起效与持久缓解的治疗特性［9-14］。JNJ-77242113作为一种新型口服多肽，通过拮抗IL-23受体选择性和有效阻断IL-23近端信号传导和下游细胞因子的产生，在治疗银屑病上也显示出显著的疗效，且具有免疫原性低、可以口服等优势［15］。 2.3靶向IL-17生物制剂 IL-17通过与IL-17受体A（IL-17A）和IL-17受体C（IL-17RC）的跨膜复合物结合从而传递信号，进而促进炎症因子转录表达，刺激角质形成细胞的增殖和局部炎症的形成。目前靶向IL-17生物制剂主要包括通过中和IL-17A生物学活性起作用的司库奇尤单抗（secukinumab）、依奇珠单抗（ixekizumab）、赛立奇单抗（xeligekimab）和夫那奇珠单抗/SHR1314（vunakizumab），同时抑制IL-17A和IL-17F的生物学功能的比美吉珠单抗（bimekizumab），以及阻断IL-17RA受体的信号通路的布罗利尤单抗（brodalumab）。大量国内外真实世界研究表明，司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗在斑块状银屑病治疗中均显示出显著的长期疗效，并具有可靠的安全性特征［8，16-19］。夫那奇珠单抗和赛立奇单抗则于2024年8月在我国获批用于中重度斑块状银屑病成人患者的治疗［20-21］。比美吉珠单抗是首个治疗银屑病的IL-17A和IL-17F双重抑制剂，首先在欧洲被批准用于治疗中重度斑块型银屑病。在Ⅲ期临床试验中，超过90％的斑块型银屑病患者在比美珠单抗治疗后16周达到PASI90缓解，显现出了更快、更强的治疗效果［22］。亦有多项国外真实世界研究表明，比美吉珠单抗治疗斑块状银屑病及银屑病关节炎具有显著疗效，其不仅起效迅速、长期疗效持久，且安全性良好，对既往接受过生物制剂治疗的患者仍能产生显著治疗效果［23-26］。然而，与其他生物制剂相似，比美吉珠单抗的给药方式也是注射给药，患者依从性可能不如口服小分子制剂。截至目前，国内针对IL-17A靶点的银屑病治疗药物中，SSGJ-608、HB0017、JS005、AK111均已进入Ⅲ期临床试验阶段（NCT05536726、NCT06477237、NCT05975 268、NCT06066125）。 2.4靶向IL-36生物制剂 IL-36属于IL-1家族细胞因子，在泛发性脓疱性银屑病（GPP）的发病机制中起重要作用。在银屑病中，IL-36表达上调，与受体结合，诱导IL-1RAcP的募集，激活细胞内信号通路，发挥促炎作用。目前，两种靶向IL-36R的药物佩索利单抗（spesolimab）和ANB019（imsidolimab）已在国际临床试验中显示出较好的疗效。佩索利单抗是首个被批准用于治疗GPP的靶向IL-36R的药物，在Ⅱ期临床试验中显示出强大的疗效［27］。试验结果显示，在第1周结束时，佩索利单抗组54％的患者GPPGA（全身性脓疱性银屑病医师全球评估）评分为0，而安慰剂组只有6％的患者GPPGA评分为0（NCT03782792［27］。并且，在国外的一项真实世界研究中，佩索利单抗表现出快速且持久的疗效，100％的患者在第1周时GPPGA评分达到0，且无治疗相关的不良反应，但该研究样本量较少（n＝5），目前仍需要大规模、长期研究验证其持久性和患者的复发风险［28］。此外，我国自主研发的IL-36R抑制剂人源化单克隆抗体HB0034、Recibokibart和参与研发的IMG-008也已进入临床试验［29-30］。同样，IL-36在银屑病关节炎发病机制中发挥重要作用，但目前仍缺少靶向IL-36R的治疗银屑病关节炎的临床试验［31］。 银屑病免疫学发病机制示意图及对应治疗药物汇总见图1。 2.5靶向其他分子的生物制剂 除上述生物制剂以外，还有一些其他靶点也具有极大的开发潜力，在病例报告中显示出较好的疗效。例如，IL-1b抑制剂吉付组单抗（gevokizumab）、卡纳单抗（canakinumab）、IL-1受体拮抗剂阿那白滞素（anakinra）以及IL-2受体拮抗剂Basiliximab对泛发性脓疱型银屑病（GPP）患者具有显著的治疗效果；IL-2受体拮抗剂巴利昔单抗（basiliximab）和达利珠单抗（daclizumab）明显地改善了斑块型银屑病患者的临床症状；以及因使用利妥昔单抗而发生掌跖脓疱型银屑病（PPP）的患者在接受IL-6受体拮抗剂托珠单抗（tocilizumab）后病情明显好转。不仅如此，IL-6抑制剂克拉扎珠单抗（clazakizumab）已进入Ⅱ期临床试验（NCT01490450）并表现出良好的治疗效果，与安慰剂相比，克拉扎珠单抗显著改善了患者的肌肉骨骼表现（关节症状、鼻炎等），克拉扎珠单抗组的ACR20为52.4％，而安慰剂组为29.3％。此外，IL-18、IL-9、IL-15也在研究中被发现参与了银屑病皮肤炎症反应，有望成为治疗银屑病的新靶点［32-33］。而IL-37和IL-38可以抑制IL-36，在银屑病皮肤炎症中作为抑制剂的角色，或许可以成为新的治疗工具［34-35］。 2.6 JAK/STAT靶向抑制剂 JAK-STAT信号通路在银屑病的发病机制中起着至关重要的作用，JAK2和TYK2介导IL-23受体下游的信号传导，激活的JAK可以磷酸化STAT蛋白，致使STAT二聚体易位到细胞核以调节基因转录。目前，JAK抑制剂有两代，第一代都能抑制多种JAK，主要有托法替尼（tofacitinib）、鲁索替尼（ruxolitinib）和巴瑞替尼（baricitinib）；而第二代可以选择性地阻断单个JAK，主要包括乌帕替尼（upadacitinib）、氘可来昔替尼（deucravacitinib）、PF-06700841（brepocitinib）和PF-06826647。第一代JAK抑制剂中，托法替尼优先阻断JAK1/3，并在一定程度上阻断JAK2和TYK2，被FDA批准用于治疗银屑病关节炎［36］。第一代JAK抑制剂都抑制多种JAK，增加了不良反应的风险，如感染、血红蛋白减少、血小板减少、胃肠道穿孔和恶心等，而第二代JAK抑制剂可以选择性抑制单个JAK蛋白，不影响其他JAK激酶的功能，因此也有更好的安全性［37］。氘可来昔替尼选择性阻断TYK2，减少了第一代JAK抑制剂作用广泛带来的不良反应，于2022年被FDA批准用于治疗斑块型银屑病［38］。不仅如此，在日本的一项前瞻性单中心研究中，氘可来昔替尼在52周内对所有年龄段患者均表现出持续有效性，尤其对老年患者（≥65岁）生活质量改善显著［39］。相较于上述大分子生物制剂，JAK抑制剂具有给药途径多样、无免疫原性等优势，在银屑病治疗领域中潜力巨大，许多药物正在研究中。例如，由我国自主研发的TYK2抑制剂D-2570和ICP-488均在Ⅱ期临床试验中表现出显著疗效以及良好的安全性和耐受性（NCT06278350；NCT06109818）。 2.7其他小分子靶向药物 2.7.1 PDE4抑制剂 磷酸二酯酶4（PDE4）特异性水解环磷酸腺苷（cAMP），降低cAMP的浓度，促进促炎细胞因子的产生，减少抗炎细胞因子的产生。PDE4抑制剂的应用使cAMP的浓度升高，抑制促炎细胞因子的表达，从而减轻银屑病斑块的炎症反应。目前，PDE4抑制剂有阿普斯特（apremilast）、罗氟司特（roflumilast）、克立硼罗（crisaborole）和LEO-32731（orismilast）。阿普斯特（apremilast）被FDA批准用于中重度斑块型银屑病和银屑病关节炎［40］，罗氟司特（roflumilast）被FDA批准用于斑块型银屑病［41］。且PDE4抑制剂可以通过口服、乳膏涂抹等多种方便的给药途径给药，一定程度上提高了患者的依从性。 2.7.2 RORγT抑制剂 RORγT（retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma-t）属于维甲酸相关孤儿核受体家族的转录因子，可促进Th17分化和IL-17A、IL-17F等细胞因子的表达，致使皮肤炎症反应形成。目前，正处于临床试验阶段的RORγT抑制剂有VTP-43742（NCT02555709）和JTE-451（NCT03832738）。除此之外，S18-000003在动物实验中表现出对银屑病皮肤病变很强的抑制作用，且不良反应低于糖皮质激素，有望成为银屑病皮肤治疗的新方法［42］。但是，目前缺乏RORγT抑制剂进一步的临床试验研究，需要更多临床试验数据来确定其安全性和有效性。 2.7.3 AhR激动剂 芳香烃受体（AhR）是由多种细胞表达的转录因子，能够减弱角质形成细胞对IL-1b等细胞因子的反应，减少与角质形成细胞增殖有关的转录因子转录，从而减轻银屑病皮肤病理表现。此外，AhR信号已被证明可调节Th17和Th22细胞分化，以及IL-17和IL-22细胞因子的表达。本维莫德乳膏（tapinarof）是一种局部AhR调节剂，于2022年在中国被批准用于轻度至中度斑块型银屑病［43］，该药结合并激活AhR，下调与银屑病相关的促炎细胞因子（IL-17A和IL-17F）减轻皮肤炎症反应，并通过增加与角质形成细胞分化相关的皮肤屏障蛋白来促进皮肤屏障恢复正常［44］。 2.7.4 S1PR1激动剂 银屑病以表皮和真皮角质细形成胞异常增殖和淋巴细胞浸润为病理特点，因此减少淋巴细胞对银屑病可能是有效的［45］。S1P通过与S1PR1（sphingosine-1-phosphate receptor 1）偶联，介导淋巴细胞从淋巴结向外周淋巴和血液中迁移的过程，增加皮肤中淋巴细胞的浸润，加重皮肤炎症反应［46］。珀奈莫德（ponesimod），一种口服可逆选择性S1PR1激动剂，使S1PR1内化，妨碍淋巴细胞感知S1P浓度梯度，阻止淋巴细胞迁移，从而减少淋巴细胞向靶组织浸润。在一项Ⅱ期研究中，珀奈莫德的疗效优于安慰剂［47］。但是，目前缺乏对珀奈莫德的进一步研究，需要更多、更大的临床试验验证其疗效和安全性。 3未来展望 在过去数年中，国内外对银屑病生物制剂和小分子靶向药物的开发大大增加，对银屑病发病机制的更深一步的研究为治疗银屑病的新药研发提供了许多新靶点。除上述已进入临床试验的生物制剂和小分子药物之外，针对其他靶点的药物在病例报告中也崭露头角，但这些文献多为单一病例报告，疗效和安全性证据极为有限，仍需要更多大样本与多中心的临床试验来进行进一步的验证。随着研究的进一步深入，疗效优越的药物会越来越多，各类银屑病的治疗选择也会更多样，这将给患者带来极大的福音。 ［参考文献］（略） (文章来源:《中国皮肤性病学杂志》2025 年 10 月第 39 卷第 10 期) 免责声明：本公众号发布的文章均为促进医学同行的交流与学习；不用于任何商业用途。我们尊重原创作品。选取的文章已明确注明来源和作者，版权归原作者所有，如涉及侵权或其他问题，请联系我们进行删除。 来源：启示与生活 编辑：小付 审核：肖林

温馨提示 肽研社建读者交流群啦~ 行业交流、商务合作、报告咨询 请添加小编微信，后续入群哦👇 研究进展 01 Tonix Pharmaceuticalsd 美国新泽西2025-10-22，Tonix Pharmaceuticals（NASDAQ：TNXP）宣布，其在麻省总医院（MGH）启动了由研究者发起的FOCUS试验（NCT04789148），首位成人患者已完成给药。该随机、双盲、安慰剂对照交叉试验将评估Tonix研发的鼻用增强型缩宫素产品（TNX-1900和TNX-2900）在精氨酸-血管加压素缺乏症（AVP-D，原称中枢性尿崩症）患者中的初步疗效。 该试验采用随机、双盲、安慰剂对照交叉设计，使同一患者可分别接受不同剂量的研究药物与安慰剂进行比较。试验将评估单次给药（TNX-2900 6 IU与TNX-1900 24 IU）对焦虑、抑郁及社会情绪功能的影响，并探索两周替代治疗对心理健康的作用。 Tonix的鼻用增强型缩宫素平台通过加入镁离子优化缩宫素受体结合，并显示对三叉神经及颅面疼痛具有潜在镇痛作用。TNX-1900用于慢性偏头痛及相关适应症，TNX-2900则面向儿童和青少年Prader-Willi综合征患者的开发，同时也将用于颅面疼痛。 此外，MGH团队还在进行三项其他研究：STROBE（暴饮暴食障碍）、POWER（儿童肥胖）及BOX（自闭症患者骨密度）试验，均使用TNX-1900，进一步验证其在不同适应症中的潜力。 02 武汉人福药业 2025-10-23，武汉人福药业的缩宫素注射液上市申请获得CDE受理（CYHS2503775、CYHS2503776）。 03 中山莱博瑞辰 2025-10-23，中山莱博瑞辰的注射用RAB001临床申请获得CDE受理（CXHL2501164）。 RAB001是莱博瑞辰研发的第一款靶向治疗骨坏死的一类创新药，是一款多肽偶联药物（PDC），对间充质干细胞（MSCs）具有归巢、迁移及成骨分化的能力。作为一款针对骨坏死治疗的全球first-in-class创新药，其独特机制在于能够激活人体内自身的MSCs，并精准将其靶向至骨骼与关节的内部及表层。这一过程促进了成骨分化，增强了骨血供，同时减轻了骨损伤区域的炎症反应，进而实现了骨再生作用。 04 Entera Bio 2025-10-23耶路撒冷，专注于开发口服肽类与蛋白替代疗法的Entera Bio（NASDAQ：ENTX）在北美更年期学会（NAMS 2025）年会上公布了EB613的最新临床数据。分析结果显示，这一每日口服的PTH(1-34)片剂在绝经早期女性及绝经超过10年的女性中均能显著提高骨密度（BMD），疗效一致，进一步验证了EB613作为首个口服骨合成治疗方案的潜力。 在II期临床研究的回顾性分析中，EB613在2.5 mg剂量下（即即将进入III期的推荐方案），在腰椎、股骨颈及髋部均显著提升BMD。六个月时，绝经不足10年的受试者腰椎骨密度较安慰剂组提高3.1%（p=0.05），全髋提高2.3%（p=0.03），股骨颈提高2.0%；绝经超过10年的女性中亦观察到类似提升。 EB613是全球首个口服PTH(1-34)骨合成药物，基于Entera自主N-Tab™递送平台开发，已在II期研究中满足所有生物标志物与骨密度终点，无明显安全隐患。除EB613外，公司还在推进口服GLP-1、GLP-2及氧调节素（Oxyntomodulin）等创新项目。 05 Johnson & Johnson 2025-10-24美国，Johnson & Johnson公布其创新口服多肽药物icotrokinra（JNJ-2113）在三期ICONIC-TOTAL研究中的52周长期疗效数据，显示在治疗头皮、生殖器及手足等高影响部位银屑病中取得显著、持久的皮损清除效果。 结果显示，72%的头皮银屑病患者和85%的生殖器银屑病患者在第52周达到“皮损清除或几乎清除”，手足银屑病患者清除率从16周的42%升至52周的62%。此外，总体上67%的患者在24周内达到IGA 0/1（清除或接近清除），并在52周维持疗效，44%患者皮肤完全清除。 研究过程中，icotrokinra安全性良好，无新增安全信号。研究者指出，该药物有望为头皮、生殖器等敏感部位银屑病患者带来更有效、便捷的治疗选择。 Icotrokinra为首个口服精准阻断IL-23受体的多肽药物，由强生与Protagonist Therapeutics联合研发。强生目前正开展多项三期研究，评估其在中重度银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎及克罗恩病等IL-23介导疾病中的应用潜力。 06 成都欣捷高新技术&成都天台山制药 2025-10-23，成都欣捷高新技术&成都天台山制药的鲑降钙素注射液上市申请获得CDE受理（CYHS2503782）。 07 太极集团重庆涪陵制药厂 2025-10-24，太极集团重庆涪陵制药厂的司美格鲁肽注射液在CTR登记临床试验（CTR20254177），用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。 08 联邦生物科技（珠海横琴） 2025-10-24，联邦生物科技（珠海横琴）的UBT251注射液在CTR登记临床试验（CTR20254259），这是一项UBT251注射液物质平衡试验。 UBT251 是联邦制药自主研发的一款三靶点受体激动剂，靶向 GLP-1、GIP 和 GCGR 三种激素受体。今年6月，Novo Nordisk，向中国珠海联邦制药支付1.8亿美元（约合人民币12.93亿元）预付款，以获取其自主研发的三靶点减肥新药 UBT251 在大中华区以外的全球权益。 09 先为达生物 2025-10-24，先为达生物的埃诺格鲁肽片在CTR登记临床试验（CTR20254195），这是一项在健康超重/肥胖参与者中评价口服埃诺格鲁肽片安全性、耐受性、药代动力学和药效学的研究。 10 ITM 美国2025-10-25，放射药物生物技术公司ITM Isotope Technologies Munich宣布其Ⅲ期 COMPETE临床试验的最新亚组分析结果显示，在1级或2级生长抑素受体阳性（SSTR⁺）胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NET）患者中，177Lu-edotreotide（ITM-11）相较于everolimus在多项亚组中均展现出更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS）。 此前公布的主要结果显示，COMPETE试验（n=309）中，177Lu-edotreotide组（n=207）的中位PFS为23.9个月，显著优于everolimus组（14.1个月；HR=0.67，p=0.022）。此外，该药的ORR为21.9%，同样高于everolimus的4.2%（p<0.0001）。 在本次NANETS公布的进一步分析中： - 各亚组均观察到ORR提升，包括胰腺NET、1级和2级肿瘤、及接受过先前治疗的患者。 - 总体生存期（OS）趋势优于对照组，尤其在经治（2线）患者中，177Lu-edotreotide组的OS中位数达63.4个月，显著长于everolimus组的43.4个月（p=0.018）。 COMPETE（NCT03049189）是一项Ⅲ期、多中心、开放标签、随机对照试验，比较177Lu-edotreotide（ITM-11）与everolimus在不可切除、进展性G1/G2 GEP-NET患者中的疗效与安全性。该研究达到了主要终点（PFS显著延长），并在关键次要终点（ORR）上取得统计学显著优势。 11 信达生物 美国旧金山/苏州2025-10-26，信达生物宣布，其GCG/GLP-1双受体激动剂Mazdutide 的第四项Ⅲ期临床研究DREAMS-3达到主要终点。研究结果显示，在合并肥胖的中国T2D患者中，Mazdutide 在血糖控制与体重管理两方面均显著优于Semaglutide。 研究中，48.0%的Mazdutide治疗者在32周时实现了HbA1c＜7.0%且体重较基线下降≥10%，而Semaglutide组仅为21.0%（p<0.0001）。平均来看，Mazdutide组HbA1c下降2.03%，体重下降10.29%，均优于Semaglutide组（分别为−1.84%与−6.00%，p<0.05）。 12 山东绿叶制药 2025-10-27，山东绿叶制药的注射用戈舍瑞林微球获得CDE临床默示许可（CXHL2500851），用于中枢性性早熟。 13 Parabilis Medicines 美国剑桥2025-10-27，临床阶段生物制药公司 Parabilis Medicines宣布，其创新候选药物FOG-001在多种Wnt/β-catenin驱动肿瘤中展现出早期临床活性，证实这一长期被认为“不可成药”的通路可被有效靶向。 FOG-001是全球首个直接抑制β-catenin与TCF相互作用的药物。在正在进行的I/II期研究（NCT05919264）中，药物表现出良好耐受性和药代特征，客观缓解率（ORR）达43%，疾病控制率（DCR）73%。在低突变负荷肿瘤（如硬纤维瘤、颅咽管瘤、腺泡状癌等）中观察到单药缩瘤效应，而在微卫星稳定型结直肠癌（MSS CRC）中，单药DCR达50%，并显著改善肿瘤免疫微环境。前临床数据显示，FOG-001与5-FU、抗VEGF药物、抗PD-1疗法及KRAS抑制剂联合时具有协同或增强作用。 除FOG-001外，公司还在前列腺癌领域展示了两项前沿研究成果：ERG降解多肽显著降低ERG蛋白水平；ARON变构降解剂通过靶向活化型雄激素受体克服耐药性，为难治性前列腺癌带来新策略。 Parabilis总部位于马萨诸塞州剑桥，专注于开发新一代细胞可渗透α螺旋多肽Helicons平台，致力于攻克长期无药可治的关键致癌靶点。FOG-001为稳定化、可穿膜的α-螺旋肽，是基于公司的Helicon™ 平台开发而来，该平台专门设计能穿透细胞、结合并调节传统药物无法触及的蛋白–蛋白相互作用（PPI）。 14 Janssen Research & Development 2025-10-27，Janssen Research & Development的Icotrokinra片获得CDE临床默示许可（JXHL2500213），用于溃疡性结肠炎。 Icotrokinra是一款first-in-class的靶向口服多肽药物，通过选择性阻断 IL-23 受体来抑制IL-23信号通路，发挥免疫调节作用。IL-23 是银屑病等多种自身免疫病关键的炎症因子，其通路长期以来主要由注射用生物药（如 ustekinumab、guselkumab）承担抑制任务。Icotrokinra 的结构基于一个环肽骨架，设计上整合了对胃肠稳定性和受体亲和力的双重优化，在体外表现出 picomolar 级别的 IL-23R 结合能力，显示出卓越的选择性和功能抑制效率。传统上，IL-23通路是许多生物制剂的靶点，而 icotrokinra 的优势在于它是一款口服多肽药物，相比于现有的皮下注射或静脉注射药物，提供了更便捷的治疗方式。 15 江苏中新医药 2025-10-27，江苏中新医药的 GLP-1R/GIPR/GCGR 三重激动剂ZX2021注射液获得CDE临床默示许可，用于治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病。 16 Ascletis Pharma 2025-10-27香港，歌礼制药（Ascletis Pharma，HKEX: 1672）宣布，其多项肥胖项目研究成果将于今年11月4日在美国亚特兰大举行的ObesityWeek® 2025大会上以海报形式展示，涵盖小分子及多肽药物管线的最新进展。 此次展示的重点包括： - ASC30：口服GLP-1受体小分子激动剂的28天多次递增剂量研究完整分析（被列为Late-breaking Poster）； - ASC30：每月一次皮下注射小分子GLP-1RA的Ib期研究； - ASC31与ASC47联合方案：在饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠模型中显示出较Tirzepatide高出119.6%的减重效果。 ASC30是一种GLP-1受体偏向性小分子激动剂，具有独特特性，可同时开发为口服片剂和皮下注射制剂。该药物为全新化学实体（NCE），已在美国及全球范围获得专利保护，有效期至2044年（不含延展）。 ASC31是歌礼自主研发的GLP-1R/GIPR双靶点多肽激动剂，在非人灵长类中表现出良好的药代动力学特征，并在DIO小鼠模型中显示显著的体重降低效果。该项目依托歌礼自研的超长效平台（ULAP），旨在开发长效皮下注射及口服多肽药物。 ASC47是一种靶向脂肪组织的、每月一次皮下注射的甲状腺激素受体β选择性小分子激动剂，同样由歌礼自主发现和开发。其独特的脂肪靶向特性可在脂肪组织中实现剂量依赖性高浓度分布。 17 Neumora Therapeutics 2025-10-27美国，Neumora Therapeutics（NASDAQ：NMRA）公布其口服小分子NLRP3抑制剂NMRA-215在饮食诱导性肥胖（DIO）小鼠模型中的最新研究数据，显示出同类领先的减重效果。 研究结果显示，NMRA-215单药治疗可实现最高19%的体重下降，减重幅度与司美格鲁肽相当；而与司美格鲁肽联合使用时，体重下降最高可达26%。公司指出，这一显著疗效得益于NMRA-215卓越的脑穿透性和靶向下丘脑的药理机制。 NMRA-215是一种高脑穿透性、口服NLRP3炎性小体抑制剂，旨在调控下丘脑的神经炎症与食欲控制机制，以实现减重效果。公司同时探索其在帕金森病等中枢疾病中的潜在应用。公司计划于2026Q1启动NMRA-215的I期临床试验。 企业发展 01 SK pharmteco 美国2025-10-24，全球CDMO企业SK pharmteco宣布，将在其兰乔科尔多瓦工厂投资$6.1Mn，扩建并装备用于固相肽合成（SPPS）及纯化的新实验室和CGMP千克级设施。此次扩建结合公司在色谱技术领域的专有优势及现有美国研发与生产能力，将满足不断增长的美国肽类开发需求，并保障临床及商业化原料药的国内供应。 此次扩建覆盖实验室及千克级生产规模，包括关键的纯化环节，为美国肽类工艺开发提供完整、快速、可靠的路径。同时，此项目补充了公司去年在韩国投资$0.26Bn的新型小分子及肽类生产设施。 此次一体化扩建旨在解决这一问题，加速从研发到商业化的进程，提高国内生产韧性，快速向患者供应关键药物。新实验室计划于2026年1月投入使用，千克级设施预计于2026H2投产。 部分图文来源于网络，如有侵权，请联系删除 旗舰报告 专栏推荐 肽研社 生物医药 · 美妆个护 · 营养健康 动物健康 · 绿色农业 · 生物材料 专业专注 | 成就客户 | 共生成长