Icotrokinra

环肽药物真正推进的，不只是某个分子或某篇论文，而是**把"不可成药"的 PPI 界面变成口服可及的化学空间**。从 1983 年 Cyclosporine A 以天然产物身份上市，到 2026 年 Enlicitide 和 Icotrokinra 以 de novo display 来源口服环肽身份获批——这个领域用 40 年完成了从"偶然发现"到"理性设计"的范式转变。 年份 关键里程碑 科学与转化意义 1983 Cyclosporine A 上市 天然产物，11 残基 7 个 N-甲基化，口服环肽的"教科书案例" 2009 Romidepsin 上市 天然双环肽，靶向胞内 HDAC，FDA 批准 CTCL 2011 Lokey: On-resin N-甲基化 Nat Chem Biol，系统化建立 N-甲基化→口服通透性策略 2020 Merck: mRNA display → PCSK9 hit J Med Chem，display 来源先导化合物的起点 2021 Tucker: 三环肽 PCSK9 J Med Chem，单环→三环刚性化，Ki 降至 pM 级 2021 Voclosporin 上市 CsA 优化版，口服环肽治疗狼疮性肾炎 2023 Merck: MK-0616 临床 PK/PD Circulation，口服 >90% PCSK9 抑制 2025 AfCycDesign Nat Commun，AF2 环肽结构预测与 binder 设计 2026 Enlicitide FDA 批准首个口服 PCSK9 抑制剂 ，mRNA display 来源首个上市 2026 Icotrokinra FDA 批准首个口服 IL-23R 拮抗剂 ，噬菌体展示来源首个上市 2026 Enlicitide 生物催化合成 Science，13 种酶公斤级制造 2026 HS-20118 翰森→Avere 口服 IL-23 拮抗剂，每周一次，首付 $1.2 亿 + 里程碑 $21.8 亿 表 1｜环肽药物领域关键里程碑时间线：从 1983 年 Cyclosporine A 到 2026 年 Enlicitide/Icotrokinra/HS-20118，展示从天然产物到 de novo display 来源口服环肽的 40 年演进。 导读 **第 1 节**梳理展示筛选技术的三条路线——mRNA display 凭借 ≥10^13 库容和非天然氨基酸引入能力成为 hit 质量最优的平台，噬菌体展示以成熟低成本见长，酵母展示作为新兴力量提供定量实时筛选能力。**第 2 节**从分子层面（N-甲基化、多环刚性化）、规则层面（bRo5 类药性准则）、制剂层面（促渗剂）和 AI 预测四个层次系统拆解口服生物利用度这一环肽"圣杯"的攻克路径。**第 3 节**聚焦 AI 从头设计——AfCycDesign 和 RFpeptides 分别基于 AlphaFold2 和 RFdiffusion 实现原子精度环肽 binder 设计，标志着从"筛选发现"到"计算设计"的范式前沿。**第 4 节**解决商业化最后一公里：模块化片段组装加速 DMTA 循环， 酶生物催化级联将 70 步路线压缩至公斤级可生产。**第 5 节**是全文核心——以 Enlicitide 和 Icotrokinra 的平行发现历程为主线，融合对比 mRNA display vs 噬菌体展示、多环刚性化 vs 亲和力极致化两条技术路线，从靶点背景、筛选起点、优化策略、临床验证到制造创新逐层展开，并延伸至 HS-20118 的每周一次差异化方向。**第 6 节**将视野拉长至 40 年历史脉络，从天然产物主导到 de novo display 来源口服环肽上市的分代转折。 主线 环肽药物的核心科学问题可以一句话概括：**如何让一个分子量 500–2000 Da 的大环分子，同时具备抗体级的亲和力、小分子级的口服生物利用度、和可规模化制造的合成路线？** 这三个要求在过去是互相矛盾的——大环肽足够大可以结合平坦的 PPI 界面，但太大太 polar 就无法口服；引入非天然氨基酸可以提升稳定性，但让合成变得极其复杂。近年来，展示筛选技术、N-甲基化/多环刚性化策略、AI 从头设计、和生物催化制造这四个方向的协同突破，正在系统性地消解这个"不可能三角"。2026 年 Enlicitide 和 Icotrokinra 的连续获批，标志着这个"不可能三角"首次被临床和商业双重验证。 1. 展示筛选技术——从"发现 hit"到"直接发现先导化合物" 环肽药物加速上市的第一驱动力，是展示筛选技术把先导化合物发现从数年缩短至数周。 1.1 mRNA display mRNA display 的核心优势是基因型-表型共价偶联：嘌呤霉素将肽链与编码其序列的 mRNA 共价连接，使库容可达 ≥10^13 独特序列，远超噬菌体展示的 10^9–10^10。Suga 课题组将 mRNA display 与 Flexizyme（FIT 系统）结合，推出 RaPID 平台——能在体外翻译系统中引入非天然氨基酸（D-AA、N-Me-AA、α-二取代 AA），使 hit 在筛选阶段就已具备良好的代谢稳定性（图 1）。Enlicitide 是 mRNA display 来源的首个上市药物，Merck 利用 mRNA display 筛选大环肽文库，获得含非天然氨基酸 5F-Trp 的初始 hit，hit 质量已是低 nM 级，大幅减少了 hit-to-lead 优化工作量。 图 1｜基于 mRNA 展示的 RaPID 系统原理示意图：嘌呤霉素介导基因型-表型共价偶联，结合 Flexizyme 引入非天然氨基酸，实现超高通量大环肽文库筛选。 1.2 噬菌体展示 噬菌体展示虽然库容较小（10^9–10^10），但技术成熟、成本低。Icotrokinra 的发现始于 2013 年 MDL 公司通过 M13 噬菌体展示筛选 12-mer 随机肽库，发现含保守序列 -WX1X2X3W- 的 IL-23 结合肽。Bicycle Therapeutics 则用噬菌体展示 + TBMB 化学修饰构建双环肽平台，目前已有 Zelenectide pevedotin（Nectin-4 靶向，Ph2/3）等多条临床管线。 1.3 酵母展示（新兴） 2025 年 Nature Communications 报道了酵母展示 + FACS 的定量实时监控筛选平台，可同时评估亲和力、特异性、表位，无需化学合成即可排序，针对五个靶标成功获得良好配体。 2. 口服生物利用度——环肽的"圣杯"逐步攻克 口服是环肽药物最大的差异化优势，也是最大的技术挑战。近年来的突破来自分子层面、规则层面和制剂层面三个层次的系统化。 2.1 分子层面：构象控制策略 N-甲基化是口服环肽最核心的修饰策略。Cyclosporin A 的 11 个酰胺中 7 个被 N-甲基化，是口服环肽的"教科书案例"。2011 年 Lokey 课题组在 Nature Chemical Biology 上系统研究了 on-resin N-甲基化方法，建立了通过选择性 N-甲基化屏蔽氢键供体、调控 cis/trans 构象、降低去溶剂化能的策略框架，关键发现是**N-甲基化位置比数量更重要**——不同 N-甲基化模式对通透性影响显著（图 2）。构象刚性化是另一关键策略，Enlicitide 的三环化工程是最典型的案例：从单环到三环，每增加一个环，效价提升 10–40 倍，同时降低极性表面积暴露；第二环通过烯烃交叉复分解（RCM）将 Ki 从 μM 级提升至 0.39 nM，第三环通过点击化学（triazole）将 Ki 进一步提升至 **0.0094 nM**，两个环化之间的协同效应显著——单独点击环化仅达到 1.36 nM。 图 2｜环肽固相选择性 N-甲基化修饰的构象假设机制及化学合成策略：基于低介电常数溶剂调控的分子内氢键网络屏蔽原理，实现针对暴露酰胺键的高选择性烷基化转化。（来源：Lokey 课题组，Nat Chem Biol, 2011） 2.2 规则层面：bRo5 类药性准则 对 >700 个环肽的系统研究（EPS 2024）提出了超越 Lipinski 五规则的环肽类药性准则：~11 残基、N-烷基 ≥ 6、ClogP ≥ 12.9、无离子化基团。其中最反直觉的发现是 11 聚体比更短的肽更适合口服——因为柔性允许构象切换：在膜内采取疏水构象、在水中采取亲水构象（"分子变色龙"效应）。满足准则的 11 聚体在小鼠中口服生物利用度约 20% 或更高（图 3）。 图 3｜不同残基数目环肽的体外清除率分布及 8 残基与 11 残基环肽跨膜构象柔性转变模型：11 残基环肽在水相中采取亲水构象以维持代谢稳定性，在脂质双层中翻转为疏水构象以高效通透。（来源：中外制药团队，EPS 2024） 2.3 制剂层面：促渗与递送 Enlicitide 的口服吸收依赖钠辛酸（sodium caprate）作为肠上皮细胞紧密连接开放剂，并要求禁食给药。一个有趣的策略性认知是：**不可通透性也可以是优势**——Enlicitide 不进入细胞，因此可以高剂量给药而不担心胞内脱靶，安全窗口宽。 2.4 AI 通透性预测 2025 年通透性预测领域密集突破：PEGASUS（J Med Chem）用 mRNA display 代理实验（2.7×10^9 肽）+ 多模态 AI，首次设计出含 >2 个极性片段仍可透膜的环肽；MultiCycPermea（BMC Biology）用图像-序列多模态模型将 MSE 降低 45%；C2PO（J Cheminformatics）成为首个生成式通透性优化器（图 4）。 图 4｜PEGASUS 平台中环孢素 A 环境依赖性变色龙效应构象形貌图：在水相极性环境中延展为多极性暴露态，在非极性正己烷模拟中自发卷曲形成致密折叠构象，通过分子内氢键饱和降低膜屏障做功。（来源：Baker 团队，J Med Chem, 2026） 3. AI 从头设计——下一代环肽药物引擎 如果说展示筛选技术解决的是"如何快速找到 hit"，AI 从头设计解决的是"如何跳过筛选直接设计 binder"。 3.1 AfCycDesign（Nature Communications, 2025） 在 AlphaFold2 中引入环状相对位置编码，实现四大功能：(1) 环肽结构预测（58/80 个 PDB 环肽 RMSD ≤ 1.5 Å）；(2) 序列重设计（优于 Rosetta）；(3) De novo 幻觉生成（10,000+ 结构多样的 7–13 残基环肽）；(4) Binder 设计（针对 MDM2 和 Keap1 的 nM 级 IC50 binder）。8 个晶体结构 RMSD < 1.0 Å，达到原子级精度（图 5）。 图 5｜AfCycDesign 平台的构建与精度评估：通过定制化环状偏移矩阵将首尾相连的环状约束输入 AlphaFold2，在 80 个天然环肽盲测中实现中位 PLDDT 0.92、重原子 RMSD 0.8 Å 的原子级预测精度。（来源：Bhardwaj 团队，Nat Commun, 2025） 3.2 RFpeptides（Nature Chemical Biology, 2025） 将 RFdiffusion 扩散模型扩展至环肽 binder 设计，针对四个不同靶标均获得 binder，其中 RbtA binder Kd < 10 nM（仅从预测结构出发设计），三个复合物晶体结构 Cα RMSD < 1.5 Å。这是首次实现仅从靶标结构/序列出发的原子精度环肽 binder 从头设计（图 6）。 图 6｜RFpeptides 环肽从头设计平台的设计原理与全流水线工作流程：循环相对位置编码赋予扩散模型感知环状边界条件的能力，融合 ProteinMPNN 序列设计形成兼具深度学习置信度与物理学界面打分的完整平台。（来源：Bhardwaj/Baker 团队，Nat Chem Biol, 2025） 3.3 与展示技术的关系 AI 设计与展示技术互补而非替代：AI 生成候选 + 展示验证 = 高效闭环。AI 可以靶向"无天然配体"的全新靶标，而展示技术提供实验验证的高通量通道。 4. 合成与规模化制造——从"毫克级"到"公斤级" 环肽的复杂性（多环、非天然氨基酸、大环化）使其合成和制造成为上市的关键瓶颈。 4.1 模块化片段组装 Enlicitide 采用 North/East/South/West/Tail 五片段溶液相模块化策略，各片段可独立优化和放大，加速 DMTA（设计-合成-测试-分析）循环。这一策略解决了前代先导化合物的硫氧化敏感性、低溶解度、叠氮化物制造风险和烯烃异构体复杂性等问题（图 7）。 图 7｜Enlicitide 的逆合成拆解路线及生物催化酰胺键形成的两类核心酶促反应机制：五片段模块化策略将复杂三环大环肽拆解为可独立放大的合成砌块，为后续生物催化级联奠定基础。（来源：Klapars 团队，Science, 2026） 4.2 生物催化级联合成 2026 年 Merck 在 Science 上发表了 Enlicitide 的生物催化制造路线：13 种定制酶催化三步级联，利用 ATP 依赖氨基酸连接酶和硫酯酶，实现公斤级生产，无需色谱纯化。初始路线约 70 步，生物催化路线大幅缩短。Merck 投资 25+ 年的生物催化能力在此项目中集中体现，为复杂大环肽的规模化制造提供了可持续蓝图（图 8）。 图 8｜Enlicitide 生物催化级联合成路线：一锅法多酶催化级联反应高效合成各核心片段及最终手性酶促大环化，含四酶一锅法合成北部大环、五酶一锅法片段偶联伴随还原胺化大环化，以及基于 PBP-TE 酶的 70 g/L 高浓度高选择性闭环结晶工艺。（来源：Klapars 团队，Science, 2026） "If we had any hope of achieving our aspiration to democratize access to this molecule as an important medicine, we were going to have to invent a new way of manufacturing this molecule." — David A. Thaisrivongs, Merck 5. 里程碑药物的发现历程与临床转化 2026 年，两个 de novo display 来源的口服环肽——Enlicitide 和 Icotrokinra——在数月内连续获 FDA 批准，标志着环肽药物从"偶然发现"到"理性设计"的范式转变完成临床验证。两者分别代表 mRNA display 与噬菌体展示两条技术路线，也展示了多环刚性化与亲和力极致化两种口服优化策略。 5.0 为何 Enlicitide 和 Icotrokinra 的上市具有里程碑意义 截至 2026 年，全球已有超过 50 个环肽获批上市，但 Enlicitide 和 Icotrokinra 的受关注程度远超此前任何环肽，原因在于它们在**三个维度上同时实现了"首次"突破**，彻底改变了环肽药物的能力边界： **（1）此前上市的环肽绝大多数来自天然产物或其类似物，而非从头设计。** 过去 20 年获批的约 22 个环肽中，8/9 为天然产物来源（如 Vancomycin、Daptomycin、Cyclosporine A）或其结构类似物（如 Voclosporin、Linaclotide），仅 2021 年 Pegcetacoplan 为首个 de novo 噬菌体展示来源环肽——但仍需注射给药。Enlicitide 和 Icotrokinra 是**首批由 display 技术从头筛选、经理性优化后获批的口服环肽**，标志着环肽药物发现从"自然界馈赠"到"工程化设计"的范式转变完成临床验证。 **（2）此前上市的环肽几乎均需注射或局部给药，口服环肽极为罕见。** Cyclosporine A 虽口服但为偶然发现的天然产物，其口服性并非设计所得；Voclosporin 是其类似物。Enlicitide 和 Icotrokinra 是**首批通过系统性口服优化策略（多环刚性化 / 亲和力极致化 + 制剂增强）实现每日一次口服的 de novo 环肽**，证明环肽的口服生物利用度可以被"工程化设计"而非"碰运气"。 **（3）此前上市的环肽主要靶向胞外靶点（GPCR、离子通道、细胞壁），Enlicitide 和 Icotrokinra 首次将环肽口服给药推向了此前仅抗体可及的 PPI 靶点。** PCSK9 和 IL-23R 均为平坦 PPI 界面，小分子难以结合，此前仅有注射抗体（Evolocumab、Risankizumab 等）可用。Enlicitide 和 Icotrokinra 以 pM 级亲和力实现了抗体级疗效，同时口服给药——**填补了"抗体疗效 + 口服便利"这一长期空白**。 综上，此前上市的环肽解决了"有没有"的问题（天然产物提供了环肽的成药性证明），而 Enlicitide 和 Icotrokinra 解决了"能不能设计出来"的问题——从筛选到口服优化到制造，全链条工程化闭环首次完成临床验证。这正是行业高度关注的核心原因。 **两个里程碑药物的分子结构对比**（图 9）： Enlicitide (MK-0616) Icotrokinra (JNJ-77242113) 三环大环肽 · MW ~1883 · mRNA display → 多环刚性化 单环二硫键富集肽 · MW ~1898 · 噬菌体展示 → 亲和力极致化 靶向 PCSK9（PPI 界面）· 20 mg QD 口服 靶向 IL-23R（PPI 界面）· 200 mg QD 口服 图 9｜两个里程碑口服环肽药物的分子结构对比。左：Enlicitide（MK-0616），三环大环肽，通过醚键 + 双内酰胺三重化学交联锁定构象，从 mRNA display hit 经结构导向多环刚性化优化至 pM 级亲和力，代表"构象锁定"策略；右：Icotrokinra（JNJ-77242113），14 氨基酸单环二硫键富集肽（Pen¹–Pen⁶ 二硫键成环），通过噬菌体展示筛选后亲和力提升 >1,000 倍至 Kd 7.1 pM，代表"亲和力极致化"策略。两者分子量相近（~1900）、靶点类型相似（平坦 PPI 界面）、给药方式相同（每日一次口服），但成环策略截然不同——正是这种"殊途同归"验证了环肽口服优化的工程化可设计性。（左图来源：Merck 团队，Circulation, 2023；右图来源：GlpBio 结构数据库，基于 Fourie 团队 Sci Rep, 2024） 5.1 靶点背景 PCSK9 于 2003 年被发现，人类遗传学迅速确立其作为降脂靶点：功能获得性突变导致家族性高胆固醇血症，功能丧失性突变携带者 LDL-C 降低 28% 且冠心病风险下降，机制为 PCSK9 结合 LDLR 并促其溶酶体降解，抑制 PCSK9 即可保护 LDLR，已有抗体（Evolocumab 等）和 siRNA（Inclisiran）均需注射，他汀部分患者不耐受或不能达标。IL-23 于 2000 年被鉴定，通过 IL-23R/STAT3 维持 Th17 细胞驱动银屑病，抗 IL-23/IL-17 抗体（Ustekinumab、Risankizumab 等）PASI 90 达 70–80% 但均需注射，口服小分子（Apremilast、Deucravacitinib）疗效不及。两个靶点的共同痛点是生物制剂疗效优异但需注射、PPI 界面平坦小分子难结合——正是环肽的理想空间。 5.2 发现历程：两条技术路线的平行突破 **筛选起点**。Enlicitide 始于 Merck 用 mRNA display 筛选 ≥10^13 大环肽文库，引入 5F-Trp 等非天然氨基酸，获得低 μM 级 hit（5F-Trp4 锚定 PCSK9 浅口袋）（图 10）。[1] 图 10｜基于 Ra Pharma 平台的环肽库 mRNA 展示筛选与 DBX 介导交联成环的技术流程：嘌呤霉素偶联 mRNA-肽融合体经 DBX 双巯基交联固化后进行多轮亲和力富集，从 ≥10^13 文库中命中 PCSK9 结合环肽。（来源：Tucker 团队，J Med Chem, 2020） Icotrokinra 始于 Protagonist 的 Vectrix™ 平台——噬菌体展示二硫键富集肽（DRP），二硫键骨架预组织构象如"微抗体"，2017 年 J&J 合作初衷是开发肠道限制性 PTG-200（口服不吸收，治 IBD），并非全身性药物。**优化策略**方面，Enlicitide 走结构导向多环刚性化：晶体结构揭示大环"甜甜圈"构象后，先引入 Pro-Thr 解决蛋白酶敏感性，再通过 RMCM 形成第二环（Ki 0.39 nM，熵效应驱动），最后点击化学形成第三环（Ki 0.0094 nM，9.4 pM，接近抗体级），两个环化协同——RCM 预组织构象后点击环才锁定最优态，辅以内酰胺钉、PEG 侧链等优化 PK 和溶解度（图 11）。[2] Icotrokinra 走亲和力极致化：策略从"利用不吸收"转向"克服不吸收"，基于 PTG-200 骨架将亲和力提升 >1,000 倍至 Kd 7.1 pM，同时优化代谢稳定性（24h 蛋白酶处理后 84–100% 存活）和膜通透性（侧链屏蔽极性表面），最终 IC50 = 5.6 pM。两种策略异曲同工：Enlicitide 用化学交联环锁定构象降低熵 penalty，每环提升 10–40 倍；Icotrokinra 用二硫键骨架预组织，通过 >1,000 倍亲和力弥补暴露量不足，核心都依赖构象刚性化。**临床验证**方面，Enlicitide 2026 年 7 月 16 日获批，首个口服 PCSK9 抑制剂，20 mg QD，Ph3 中 LDL-C 降 56–59%。[3] Icotrokinra 2026 年 3 月获批，首个口服 IL-23R 拮抗剂，200 mg QD，Ph3 ICONIC 全部终点优于 Deucravacitinib，正与 Ustekinumab 头对头，两条技术路线同年抵达终点，是展示筛选 + 口服优化整体成熟的结果。**制造创新**方面，Enlicitide 三环结构使传统合成约 70 步，Merck 开发五片段模块化组装 + 13 酶生物催化级联实现公斤级生产（Science 2026），[4] 是复杂大环肽制造范式突破。**启示**：mRNA display 优势在 hit 质量（含非天然氨基酸即代谢稳定），DRP 优势在天然二硫键预组织；多环刚性化与亲和力极致化是口服环肽的两条可行路径；策略转向（Icotrokinra 从肠道限制到全身口服）是认知跃迁；生物催化制造是商业化门槛。 图 11｜全三环大环肽抑制剂 35 结合于 PCSK9 靶蛋白表面的 1.27 Å 超高分辨率复合物晶体结构：内部三唑/烯烃多重环化通过极致的构象锁定，完全依靠消除结合时的构象熵损失实现皮摩尔级活性跨越提升。（来源：Tucker 团队，J Med Chem, 2021） 5.3 HS-20118（AVR-001）— 翰森制药 → Avere 翰森制药自主研发的口服环肽 IL-23R 拮抗剂，与 Icotrokinra 同靶点但分子结构不同，核心差异化在于半衰期约 100 小时实现**每周一次**口服给药——从"能口服"到"口服更便捷"的进化。Ib 期银屑病数据：仅给药 4 周，第 8 周仍维持 PASI 75 应答，显示超长药效学活性。2026 年 7 月翰森授予 Avere 全球权益（ex-China），首付 $1.2 亿 + 里程碑 $21.8 亿；Avere 与 NextCure 合并，3.2 亿美元私募融资。意义：中国药企自主开发口服环肽并对外授权的原始创新；每周一次说明环肽 PK 工程化仍有大幅优化空间；$21.8 亿交易验证口服环肽商业价值。 **临床管线全景** 药物 公司 靶点 给药 阶段 特色 Enlicitide Merck PCSK9 口服 QD上市 mRNA display 首个上市 Icotrokinra J&J IL-23R 口服 QD上市 display 来源首个上市 HS-20118 翰森→Avere IL-23 口服 QW Ph2b/3 每周一次，超长半衰期 Zelenectide Bicycle Nectin-4 IV Ph2/3 双环肽 BDC Nuzefatide Bicycle EphA2 IV Ph1/2 双环肽 BDC Sulanemadlin Aileron MDM2/MDMX IV Ph2 钉合肽（Verdine 谱系） Zolucatetide Parabilis β-catenin 口服 Ph1/2 Helicon 肽（Verdine 谱系） 表 2｜环肽临床管线全景：截至 2026 年，Enlicitide 和 Icotrokinra 已获批上市，HS-20118 等后继分子持续拓展给药频率和靶点边界。 6. 已上市环肽药物的历史脉络 截至 2026 年，超过 50 个环肽获全球监管机构批准，过去 20 年上市约 22 个，近年加速明显：2001–2015 年间约 9 个获批，8/9 为天然产物或类似物，仅 1 个 first-in-class；2016–2023 年间约 13 个获批，天然产物优化为主，首个 de novo display 来源（Pegcetacoplan 2021）；2024–2026 年 Enlicitide 和 Icotrokinra 连续获批，标志着 de novo display 来源口服环肽上市的里程碑。关键转折在于 2021 年 Pegcetacoplan 成为首个 de novo 噬菌体展示来源环肽上市，2026 年 Enlicitide 和 Icotrokinra 连续获批标志着 de novo 设计的口服环肽正式进入主流（图 12）。 图 12｜过去二十年获批环肽药物的结构分类与靶点分布全景：从天然产物来源的抗菌环脂肽到 GPCR 靶向二硫键富集肽，再到 de novo display 来源的口服大环肽，展现了环肽药物从自然馈赠到理性设计的范式演进。（来源：陈时宇团队，RSC Chem Biol, 2022） 环肽 vs 小分子 vs 抗体 特性 小分子 环肽 抗体 MW <500 500–2000 ~150,000 靶向 PPI 困难优势 优势 口服 优势可能 不可能 细胞穿透 优势可能 不可能 组织穿透 优势优势 有限 制造成本 低中等 高 免疫原性 低低 可能 表 3｜环肽 vs 小分子 vs 抗体三大药物模态对比：环肽是唯一能同时满足高亲和力、口服、可能透膜和可规模化制造的模态。 环肽的独特价值在于：它是唯一能同时满足"高亲和力（pM 级）+ 口服 + 可能透膜 + 可规模化制造"的药物模态。 关键判断 环肽能快速上市的本质，是**六大驱动力协同成熟**形成的"技术飞轮"：一是展示筛选技术成熟，mRNA display / 噬菌体展示库容 10^12–10^15，数周获 nM 级 hit；二是口服生物利用度突破，N-甲基化、多环刚性化、制剂增强系统化；三是 AI 从头设计，AfCycDesign、RFpeptides 实现原子精度环肽 binder 设计；四是 bRo5 类药性准则，超越 Lipinski 五规则建立环肽理性设计基础；五是合成与制造突破，模块化片段组装 + 13 酶生物催化公斤级生产；六是 PPI 靶点需求拉动，平坦 PPI 界面是环肽的"主场"，~450,000 个 PPI 仅 ~2% 有药物干预。Enlicitide 和 Icotrokinra 的获批是这一飞轮的**首个临床验证**，HS-20118 的 $21.8 亿里程碑交易和 3.2 亿美元私募融资是资本市场的**首个商业验证**。未来 3–5 年，AI 设计环肽、口服胞内靶点环肽、双环肽放射性药物有望进一步验证和扩展这一趋势。 核心文献 **§1 展示筛选技术** Alleyne C et al. Cyclic Peptide PCSK9 Inhibitors from mRNA Display. J Med Chem, 2020. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01084  Screening macrocyclic peptide libraries by yeast display. Nat Commun, 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-60907-x **§2 口服生物利用度** White TR et al. On-resin N-methylation for orally bioavailable scaffolds. Nat Chem Biol, 2011. DOI: 10.1038/nchembio.664  Drug-likeness of cyclic peptides beyond Rule of 5 (bRo5 准则). EPS 2024, 2024. DOI: 10.17952/37EPS.2024.P1243  PEGASUS: Unlocking polarity in cell-permeable cyclic peptides using AI. J Med Chem, 2025. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.5c01836  MultiCycPermea: multimodal image-sequence model for cyclic peptide permeability. BMC Biol, 2025. DOI: 10.1186/s12915-025-02166-2  C2PO: ML-powered optimizer of cyclic peptide membrane permeability. J Cheminform, 2025. DOI: 10.1186/s13321-025-01109-x **§3 AI 从头设计** AfCycDesign. Nat Commun, 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-59940-7  RFpeptides: Accurate de novo design of high-affinity protein-binding macrocycles. Nat Chem Biol, 2025. DOI: 10.1038/s41589-025-01929-w **§4–5 合成制造与里程碑药物** Tucker TJ et al. Next-Gen Tricyclic Peptide PCSK9 Inhibitors. J Med Chem, 2021. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01599  Johns DG et al. MK-0616 Clinical PK/PD. Circulation, 2023. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.063372  Merck: Biocatalytic synthesis of enlicitide. Science, 2026. DOI: 10.1126/science.aed8713 **§6 历史脉络与综述** Biron E et al. Cyclic peptide drugs approved 2001–2021. RSC Chem Biol, 2022. DOI: 10.1039/d1cb00154j → [[Chen Shiyu, et al._2025_RSC Chem Biol_Cyclic peptide drugs approved in the last two decades (2001–2021)_KEY-AZVNJAZS]] 环肽药物开发进展. 中国科学: 化学, 2025. DOI: 10.1360/ssc-2025-0183