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更新于：2025-12-17
Icotrokinra
盐酸伊可白滞素
更新于：2025-12-17
概要
基本信息
最高研发阶段申请上市 |
首次获批日期- |
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特殊审评优先审评 (中国) |
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结构/序列
Sequence Code 1311911322
来源: *****
关联
29
项与 盐酸伊可白滞素 相关的临床试验ISRCTN15911581
A phase 2b/3 randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel group, multicenter protocol to evaluate the efficacy and safety of Icotrokinra in participants with moderately to severely active Crohn's Disease
开始日期2025-11-01 |
NCT07196722
A Phase 2b/3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Protocol to Evaluate the Efficacy and Safety of Icotrokinra in Participants With Moderately to Severely Active Crohn's Disease
The purpose of this study is to evaluate how-well icotrokinra works (clinical efficacy) and how safe it is (safety) in participants with moderately to severely active Crohn's disease (CD; a long-term condition causing severe inflammation of the intestinal tract).
开始日期2025-10-03 |
NCT07196748
A Phase 3 Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled, Parallel Group, Multicenter Protocol in Adults With an Open Label Study in Adolescents to Evaluate the Efficacy and Safety of Induction and Maintenance Therapy With Icotrokinra in Participants With Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis
The purpose of this protocol is to evaluate the efficacy (how well it works), safety and tolerability of oral icotrokinra as therapy in adult and adolescent participants with moderately to severely active ulcerative colitis (UC, a chronic disease of the large intestine in which the lining of the colon becomes inflamed and develops tiny open ulcers).
开始日期2025-10-01 |
100 项与 盐酸伊可白滞素 相关的临床结果
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100 项与 盐酸伊可白滞素 相关的转化医学
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100 项与 盐酸伊可白滞素 相关的专利（医药）
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10
项与 盐酸伊可白滞素 相关的文献（医药）2025-11-25·NEJM evidence
Targeted Oral Peptide Icotrokinra for Psoriasis Involving High-Impact Sites
Article
作者: Ceitlin, Raul Hernan Gabriel ; Weirich, Oliver ; Bissonnette, Robert ; Huang, Yu-Huei ; Hoffmann, Matthias ; DeKlotz, Cynthia M. C. ; Warren, Richard B. ; Lain, Edward ; Li, Shu ; Song, Eingun James ; Hsu, Ming-Chun ; Nunes, Fabio ; Lynde, Charles W. ; Rubens, Jessica H. ; Ota, Takayuki ; DeLozier, Amy M. ; Gooderham, Melinda
BACKGROUND:
Plaque psoriasis involving high-impact sites is difficult to treat. Icotrokinra, a targeted oral peptide that selectively binds interleukin-23 receptors, is a new treatment being investigated for this condition.
METHODS:
This phase 3, double-blind, placebo-controlled trial randomly assigned participants 12 years of age and over with plaque psoriasis {with a body surface area ≥1%; an Investigator's Global Assessment (IGA) score ≥2 [clear (0), minimal (1), mild (2), moderate (3), and severe (4)] for overall skin; and at least moderate psoriasis involving the scalp, genitalia, and/or hands and feet} to receive either icotrokinra 200 mg daily or placebo in a 2:1 ratio. The primary end point at week 16 was the proportion of participants achieving an overall IGA score of 0 or 1 and an improvement of 2 points or more from baseline (IGA score of 0 or 1), reported as the between-group difference adjusted for high-impact site involvement, geographic region, and body surface area category using Mantel-Haenszel weights. Absent/clear or minimal/almost clear scalp, genital, and/or hand and foot psoriasis at 16 weeks were secondary end points. Adverse events were recorded.
RESULTS:
The trial randomly assigned 311 participants (icotrokinra, n=208; placebo, n=103) with scalp (n=252: icotrokinra, n=167; placebo, n=85), genital (n=140: icotrokinra, n=98; placebo, n=42), and/or hand and foot (n=71: icotrokinra, n=48; placebo, n=23) psoriasis. The proportions of participants achieving an IGA score of 0 or 1 in the icotrokinra and placebo groups were 56.7% and 5.8%, respectively [adjusted difference, 51.1 percentage points; 95% confidence interval (CI), 42.1 to 58.8; P<0.001]. The proportions of icotrokinra-treated and placebo-treated participants achieving absence/clear or minimal/almost clear high-impact site psoriasis were as follows: scalp, 65.9% and 10.6% (difference, 55.5 percentage points; 95% CI, 44.8 to 64.4; P<0.001); genitalia, 76.5% and 21.4% (difference, 55.4 percentage points; 95% CI, 39.1 to 68.0; P<0.001); and hand and foot, 41.7% and 26.1% (difference, 16.7 percentage points; 95% CI, -6.2 to 36.8; P=0.144). Adverse events occurred among 50% and 42% of participants in the icotrokinra and placebo groups, respectively.
CONCLUSIONS:
At 16 weeks, significantly higher proportions of participants 12 years of age and over with at least moderate psoriasis involving high-impact sites treated with icotrokinra versus placebo achieved clearance or minimal psoriasis in their skin overall and in the scalp and genital areas, but not in their hands and feet. No safety signals were identified. (Funded by Johnson & Johnson; ClinicalTrials.gov number, NCT06095102.).
2025-11-06·NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE
Oral Icotrokinra for Plaque Psoriasis in Adults and Adolescents
Article
作者: Soung, Jennifer ; Pink, Andrew E. ; Lebwohl, Mark G. ; Shi, Yuling ; DeKlotz, Cynthia M.C. ; Jiang, Jingzhi ; Bissonnette, Robert ; Miller-Kassamali, Megan ; Cafone, Joseph ; Wang, Wen-hui ; Hebert, Adelaide A. ; Moore, Angela Y. ; Li, Shu ; Nunes, Fabio ; Pinter, Andreas ; Toth, Darryl P.
BACKGROUND:
Icotrokinra, a targeted oral peptide that selectively binds the interleukin-23 receptor, is under investigation for the treatment of plaque psoriasis.
METHODS:
We conducted a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled trial involving adults and adolescents (≥12 years of age) with moderate-to-severe plaque psoriasis, as defined by all the following: a total body-surface area of psoriasis involvement of at least 10%, a Psoriasis Area and Severity Index (PASI) score of at least 12 (range, 0 to 72, with higher scores indicating a greater extent or severity of psoriasis), and an Investigator's Global Assessment (IGA) score of at least 3 (range, 0 [clear skin] to 4 [severe disease]). Participants were assigned in a 2:1 ratio to receive icotrokinra at a dose of 200 mg once daily through week 24 or placebo through week 16 followed by transition to icotrokinra. The coprimary end points were an IGA 0/1 response (IGA score of 0 or 1 with ≥2-point reduction from baseline) and a PASI 90 response (≥90% reduction from baseline in the PASI score) at week 16.
RESULTS:
A total of 684 participants underwent randomization (456 to the icotrokinra group and 228 to the placebo group). At week 16, a total of 65% of the participants receiving icotrokinra and 8% of those receiving placebo had an IGA 0/1 response, and 50% and 4%, respectively, had a PASI 90 response (P<0.001 for both comparisons). Complete clearance of skin at week 16 was significantly more likely with icotrokinra than with placebo (IGA score of 0, 33% vs. 1%; PASI 100 response [100% reduction from baseline in the PASI score], 27% vs. <1%; P<0.001 for both comparisons). The percentage of participants with at least one adverse event through week 16 was 49% in each group; the most common adverse events in each group were nasopharyngitis and upper respiratory tract infection. The exposure-adjusted incidence of adverse events was consistent through week 24.
CONCLUSIONS:
Selective blockade of the interleukin-23 receptor with the targeted oral peptide icotrokinra resulted in a significantly higher incidence of skin clearance at week 16 than placebo among adults and adolescents with moderate-to-severe plaque psoriasis. Longer-term data will provide a more complete understanding of the benefit-risk profile of icotrokinra. (Funded by Johnson & Johnson; ICONIC-LEAD ClinicalTrials.gov number, NCT06095115.)See also in NEJM Evidence: Targeted Oral Peptide Icotrokinra for Psoriasis Involving High‑Impact Sites.
2025-09-01·Dermatology and Therapy
Translational Pharmacokinetics of Icotrokinra, a Targeted Oral Peptide that Selectively Blocks Interleukin-23 Receptor and Inhibits Signaling
Article
作者: Patel, Shefali ; Shi, Yifan ; Baguet, Tristan ; Ndifor, Anthony ; Wang, Jianyao ; Somani, Sandeep ; Sensenhauser, Carlo ; Park, Seonghee ; Adriaenssen, Lieve ; Leclercq, Laurent ; Fourie, Anne ; Mardirosian, Saro ; Monshouwer, Mario ; Chaudhuri, Siladitya Ray ; Dallas, Shannon ; Knight, Beverly ; Sukumaran, Siddharth ; Polidori, David ; Patch, Raymond ; DiLoreto, Karen ; Sun, Chengzao ; Barros, Stephanie A ; Tammara, Brinda ; Geist, Brian ; Modi, Nishit B ; Moss, Darren ; Laenen, Aline
INTRODUCTION:
Icotrokinra (formerly JNJ-77242113 or PN-21235) is a targeted oral peptide that selectively inhibits interleukin-23 receptor signaling. The studies described here assessed its absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME), and potential for drug-drug interactions (DDI).
METHODS:
In vitro assays evaluated permeability, plasma protein binding, blood-to-plasma partitioning, metabolic stability, and interactions with drug transporters and metabolic enzymes. The nonclinical pharmacokinetic properties of icotrokinra were studied in vivo in rats and monkeys. Phase 1 studies evaluated the pharmacokinetic profile, metabolic profile and excretion in healthy volunteers.
RESULTS:
Icotrokinra demonstrated oral bioavailability of 0.1-0.3% in animals, with evidence of systemic pharmacodynamic activity, without the use of an absorption enhancer. The compound was stable across species in plasma, gastrointestinal matrices, and hepatocytes. Protein binding was low across species (~ 50% in human plasma), and icotrokinra distributed freely to tissues, including skin, joints, and gastrointestinal tissues. Following oral dosing in both rats and monkeys, fecal excretion of unabsorbed drug was the primary elimination route, and metabolite levels were low (each < 2% of dose) in plasma and excreta, with unchanged icotrokinra being the main circulating component. Icotrokinra was neither a substrate nor an inhibitor of prototypical drug transporters or cytochrome P450 enzymes. Icotrokinra exhibited dose-proportional pharmacokinetics from 25 mg to 1000 mg in a first-in-human study, and no serious adverse events were identified following single and multiple dose administrations. Unchanged icotrokinra was the only drug-related component in human plasma.
CONCLUSIONS:
Icotrokinra exhibited high stability and an ADME profile consistent with that of a small peptide, with no risk of DDI identified on the basis of in vitro studies. Clinical data demonstrated linear pharmacokinetics and no major metabolites.
TRIAL REGISTRATION NUMBER:
ClinicalTrials.gov, NCT04621630. Euclinicaltrials.eu, EUCT: 2023-504720-26-00. A Graphical Abstract is available for this article.
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项与 盐酸伊可白滞素 相关的新闻（医药）2025-12-13
·药闻窗
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多款口服环肽药物具重磅潜力
01
环肽（Macrocyclic peptides）概述
环肽（Macrocyclic peptides）是一类由氨基酸通过肽键连接并形成环状空间结构的多肽分子，其典型结构通常包含5至17个氨基酸残基，分子量介于500至2000Da之间，在化学属性上填补了小分子化合物与大分子生物制剂之间的空白。凭借其独特的结构特征，环肽在药物研发中展现出独特的优势，尤其被视为拓展靶标空间、突破“难成药性”瓶颈的重要策略。
其环状构象在结构生物学层面赋予了两大核心优势：一方面，环肽能够形成更稳定的三维构象，有效模拟蛋白质相互作用界面，从而实现对蛋白-蛋白相互作用（PPIs）和内在无序蛋白（IDPs）等高难度靶点的高亲和力与高选择性结合；另一方面，环状结构显著增强了其代谢稳定性，对蛋白酶降解及酸性环境具有更强耐受性，不仅延长了体内半衰期，也为口服多肽药物的开发提供了可能。
与线性多肽相比，环肽在药理性能上具有多方面提升：其刚性结构有助于锁定生物活性构象，在较低剂量下即可实现显著疗效，同时降低脱靶风险及系统性毒性；其结构可修饰性强，支持通过理性设计与化学修饰进一步优化药代动力学特性，适配不同疾病的治疗需求；此外，环肽普遍表现出较低的免疫原性，有利于长期用药的安全性。
环肽相较于线性肽在药物性质上展现出多方面优势，这些优势主要源于其环状结构带来的构象约束与理化性质改变：
图1 环化对（a）结合亲和力，（b）稳定性和（c）膜渗透性的影响
1. 结合亲和力提升
环化通过限制肽链的构象自由度产生显著的熵增效益。线性肽在溶液中构象灵活，与靶标结合时需付出较高的熵损失；而环肽的刚性结构使其在未结合状态下已预组织为接近活性构象的状态，结合过程中熵损失较小，从而更易形成高亲和力的靶标复合物。
2. 代谢稳定性增强
环肽对酶降解具有更强的抵抗能力，其机制主要包括两方面：一方面，环状结构限制肽链的柔性，降低其进入蛋白酶活性中心的适应性，阻碍酶切反应的发生；另一方面，通过末端氨基酸环化可有效屏蔽外肽酶的识别与切割，显著延长其在生物体内的半衰期。
3. 膜渗透性改善
环状构象有助于促进分子内氢键的形成，减少极性基团与溶剂的相互作用，部分掩埋肽键等极性表面，从而降低整体的去溶剂化能垒。这一特性有助于环肽更有效地穿越细胞膜或肠黏膜等生物屏障，为开发口服多肽药物及靶向细胞内靶点提供重要基础。
这些特性使环肽在保持高选择性和强效性的同时，兼具更优的药代动力学特征，成为拓展治疗靶点和创新药物研发的重要化学形式。
尽管环化策略能够显著优化多肽的理化与药代动力学特性，但环肽类药物在早期临床开发中仍面临显著挑战。对于不少环肽候选分子而言，不理想的药代动力学参数（如口服生物利用度低、清除速率过快或组织分布不佳）仍是导致其I/II期临床试验失败的关键因素之一。
然而，环肽所展现的独特治疗潜力——包括对传统“不可成药”靶点的高亲和力结合以及优于小分子药物的特异性——使其持续吸引着显著的资本投入和产业关注。这一信心得到了临床成功率的支撑：从II期临床推进至III期的阶段，环肽类药物的成功转化率约为42%，显著高于小分子药物的29%，凸显了其在后期临床开发中相对更高的确定性。
环肽药物的技术发展建立在多肽合成化学持续进步的基础之上。自1901年埃米尔·费希尔实现首个肽的合成以来，肽的固相与液相合成策略、环化方法以及保护基技术均在不断革新。
根据形成环状结构时连接位点的不同，肽的环化主要可分为四种基本方式：
图2 多种肽环化方法 （PMID: 37513908）
头-尾环化：在肽链的N端（氨基）与C端（羧基）之间形成环状结构，是最经典的环化模式。
头-侧链环化：肽链的N端与某个氨基酸侧链上的官能团（如 Lys 的 ε-氨基、Asp/Glu 的羧基）相连。
侧链-尾环化：肽链的C端与某个氨基酸侧链上的官能团相连。
侧链-侧链环化：在两个氨基酸的侧链官能团之间形成环状连接，为环肽构型提供了最大的多样性。
02
Enlicitide（MK-0616）环肽药物有望口服上市
口服多肽药物的研发长期以来面临多重生物药剂学挑战，主要包括：①胃肠道降解：胃部极端酸性环境（pH 1.5–3.5）及肠道中胰蛋白酶等多种蛋白水解酶可迅速破坏多肽结构；②黏液屏障阻隔：肠道黏液层通过静电相互作用与亲水性多肽结合，限制其扩散并减少与肠上皮细胞的接触机会；③上皮渗透性差：多肽通常分子量大于500Da、亲水性强，难以通过被动扩散穿透细胞膜；④肝脏首过效应：经吸收进入门静脉的多肽易被肝脏代谢酶降解，导致其口服生物利用度普遍低于1%。这些生理屏障使得多肽药物长期依赖注射给药，严重影响患者依从性与长期治疗体验。
突破该瓶颈的关键在于发展创新递送技术。2024年，全球首个口服GLP-1受体激动剂司美格鲁肽片（Rybelsus®）的成功上市，为此领域提供了重要范例。其技术核心在于使用渗透增强剂SNAC（N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸钠），该辅料可从三方面发挥作用：与多肽形成疏水离子对以提升其脂溶性；局部中和胃酸以降低肽链降解；并促进药物经胃上皮的跨细胞转运。这一方案为后续口服多肽制剂的开发确立了可行的技术路径。
另一代表性案例为默克公司开发的口服PCSK9抑制剂——葵酸恩利西肽（Enlicitide Decanoate，研发代号MK-0616）。该药物为含8个氨基酸残基（其中6个为非天然氨基酸）的37元大环肽，结构中引入非肽片段与含铵侧链，赋予其高亲和力、特异性结合PCSK9的能力，从而阻断PCSK9与LDL受体相互作用，上调受体表达并促进低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除。
图3 葵酸恩利西肽分子结构式 （默沙东官网）
尽管恩利西肽在结构上具备一定类药属性，其分子仍难以符合Lipinski五规则，且缺乏足够的细胞膜渗透性。为实现口服吸收，该药物采用与渗透增强剂癸酸钠共同配制的策略。癸酸钠可通过可逆调节肠上皮紧密连接，促进药物经细胞旁路途径吸收。临床前及临床研究显示，即使绝对生物利用度仅约2%，恩利西肽在人体内表现出剂量依赖的半衰期特征（10mg剂量约35小时，300mg剂量约130小时），长半衰期在一定程度上补偿了低吸收率，支持每日一次口服给药。相关专利中也明确记载了癸酸钠在其制剂处方中的应用，进一步佐证该技术路径的可行性。
图4 多次给药药代动力学和药效动力学研究 （Orally Bioavailable Macrocyclic Peptide That Inhibits Binding of PCSK9 to the Low Density Lipoprotein Receptor）
2025年9月2日，默沙东宣布其口服PCSK9抑制剂恩利西肽（Enlicitide，研发代号MK-0616）治疗高胆固醇血症的关键III期研究CORAL reef Lipids达到所有主要终点及关键次要终点。研究显示，治疗24周后，与安慰剂组相比，恩利西肽组患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平实现统计学显著且具临床意义的降低。同时，非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）及脂蛋白(a)等多项动脉粥样硬化相关脂质参数也均显著改善。
此前于2025年6月9日，默沙东已公布该药在另外两项III期研究（CORALreef HeFH与CORALreef AddOn）中取得积极结果。在杂合子家族性高胆固醇血症患者及接受现有口服降脂治疗（如他汀或依折麦布）背景治疗的患者中，恩利西肽均显示出优于安慰剂或活性对照药的LDL-C降低效果，所有关键次要终点亦同时达成。
图5 MK-0616显著降低LDL-C，还可降低载脂蛋白B和非高密度脂蛋白C水平（默沙东官网）
该药物的疗效基础早在2023年3月6日完成的IIb期临床研究（MK-0616-008）中已得到验证。这项随机、双盲、安慰剂对照试验共纳入381例具有动脉粥样硬化性心血管疾病风险的高胆固醇血症患者，旨在评估不同剂量恩利西肽的有效性与安全性。主要终点为第8周时LDL-C较基线的百分比变化。
结果显示，所有剂量组均表现出显著疗效：与安慰剂相比，6mg、12mg、18mg及30mg剂量组患者的LDL-C水平分别下降41.2%、55.7%、59.1%与60.9%（所有比较p<0.001）。次要终点方面，载脂蛋白B降低32.8%–51.8%，非HDL-C降低35.9%–55.8%。在目标达成率方面，80.5%–90.8%的用药患者达到预设LDL-C控制目标，显著高于安慰剂组的9.3%。
综合其IIb与III期临床数据，恩利西肽作为一种首创口服大环肽类PCSK9抑制剂，展现出强劲且持久的降脂疗效，有望为广泛血脂异常患者提供更为便捷的治疗选择，提升长期用药依从性与血脂达标率。
03
JNJ-2113（Icotrokinra）是全球首款靶向IL-23受体的口服肽类拮抗剂
2025年7月21日Protagonist与Janssen宣布，已向FDA提交Icotrokinra的新药申请，用于治疗12岁及以上成人和儿童中度至重度斑块状银屑病。若获批，Icotrokinra有望成为全球首个靶向IL-23R的口服治疗银屑病药物。
关于靶向IL-23受体的多肽拮抗剂研发，早期关键发现可追溯至2007年Valorisation Hsj,Societe En Commandite提交的专利（WO2009007849），该专利是公开领域中首批系统阐述IL-23R多肽拮抗剂的文献之一。
该专利团队以IL-23R的天然配体结合区结构为基础，结合计算机模拟技术，设计并合成了一系列能够模拟IL-23铰链区结构特征的线性多肽，旨在作为竞争性拮抗剂阻断IL-23/IL-23R信号通路。在所构建的多肽库中，研究人员不仅获得了具有激动活性的分子APG-2301，还筛选出多个高效拮抗剂，包括APG-2303、APG-2305、APG-2307和APG-2309。
在这些拮抗剂中，APG-2305和APG-2309在体外实验中表现出显著的生物学活性。二者能够有效抑制IL-23诱导的小鼠脾细胞中STAT3磷酸化，IC50值分别达到1nM和2nM，显示出强效的信号通路抑制能力。
进一步在大鼠炎症性肠病模型中的体内研究证实，经APG-2309治疗后，肠道炎症相关症状如水肿和红肿得到明显缓解，组织病理学分析显示黏膜白细胞浸润及血管充血程度显著减轻，表明该多肽拮抗剂具有良好的抗炎活性和治疗潜力。
此系列研究不仅揭示了特定多肽序列在IL-23/IL-23R轴调控中的重要作用，也为后续开发肽类免疫调节药物提供了有价值的先导结构和技术路径。
图6 IL-23R拮抗剂和激动剂、抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化（WO2009007849 ）
2013年，Medical Diagnostic Laboratories (MDL) 在其公开的专利US20130029907中，系统性地报道了通过噬菌体展示技术筛选获得的一系列IL-23R特异性结合多肽。该研究构建了随机12肽的M13噬菌体展示文库，分别以全长可溶性重组人IL-23R及其剪切变体为靶蛋白，经过多轮生物淘选，最终成功鉴定出27条具有特异性结合能力的多肽序列。
值得关注的是，这些筛选获得的多肽序列与Beyer等人已解析的IL-23晶体结构（PDB-ID:3D85）中的天然配体序列相似性较低，提示其可能通过不同于天然配体的结合模式或表位发挥作用。通过对所有活性多肽进行序列比对，研究人员发现其中66.7%的序列均含有一个高度保守的基序：-WX₁X₂X₃W-（其中X₁、X₂、X₃为可变氨基酸），该结构被确认为与IL-23R结合并可能介导下游信号阻断的关键功能序列。
为进一步评估其功能活性，研究团队通过竞争性ELISA实验检测了这些多肽对IL-23/IL-23R相互作用的抑制能力。结果显示，代表性多肽Peptide-23能够显著阻断二者结合，其IC₅₀值为0.85µM，为所筛选多肽中活性最优的候选分子。
该研究不仅首次系统揭示了-WX₁X₂X₃W-作为IL-23R结合性多肽中的关键功能基序，也为后续开发基于肽类的IL-23/IL-23R信号通路抑制剂提供了重要的先导化合物和结构基础。
图7 噬菌体展示筛选示意图及结果（US20130029907 ）
在获得先导多肽Peptide 23的基础上，研究团队对其进行了系统的结构优化与构效关系研究，具体策略包括C/N末端延伸与截短、内部氨基酸替换以及环化改造，以探索其结构与活性的相关性。
竞争性ELISA分析结果显示，在Peptide 23的C端或N端进行氨基酸延伸对其抑制IL-23/IL-23R结合的活性影响较小，而任意末端的截短均导致抑制活性显著下降，表明维持完整的肽段长度对保持高活性具有重要作用。
针对核心基序-WX₁X₂X₃W-中可变位点（X₁,X₂,X₃）的电荷性质进行系统替换（包括酸性、中性及碱性氨基酸）后，多肽的抑制活性未发生显著变化，说明这些位置氨基酸的电荷特性并非影响其与IL-23R结合的关键因素。
在核心色氨酸残基的改造中，将任一色氨酸（W）替换为结构类似的苯丙氨酸（F）或酪氨酸（Y）仍能保留其抑制能力，而替换为侧链较小的丙氨酸（A）则造成活性明显降低，该结果与前期噬菌体展示筛选所获序列中色氨酸高度保守的特征一致，进一步证实了芳香族侧链在该结合界面中的关键作用。
此外，即使在保留核心五肽序列-WQDYW-的前提下对Peptide 23.15进行截短处理，其抑制活性仍大幅减弱，提示除核心基序外，侧翼序列在维持结合构象或增强亲和力方面亦具有重要功能。
在环化改造方面，通过在肽链两端引入半胱氨酸并形成分子内二硫键构建环肽，其活性与线性肽相当；然而，若在维持核心结构的基础上进一步将环肽尺寸缩小至7肽或9肽时，其对IL-23R的抑制能力显著下降，说明维持一定的环状结构尺寸对保持高亲和力结合具有关键影响。
综上，该系列结构优化研究不仅明确了-WX₁X₂X₃W-作为核心功能基序在结合中的主导地位，也揭示了侧翼序列与结构刚性在维持多肽活性中的协同作用，为后续合理设计高活性IL-23R拮抗剂提供了重要依据。
图8 多肽序列及构效关系（US20130029907 ）
在MDL后续公开的专利（US20130172272、US20130172272与US20160039878）中，研究团队以已鉴别的关键基序“-WX₁X₂X₃W-”为结构骨架，采用核糖体展示技术构建了序列通式为“XXXWXXYWXXXX”的靶向肽库。经过8轮体外筛选后，依据核心区序列特征将所获多肽进一步划分为三类：A组（含“-WVDYW-”）、B组（含“-WQDYW-”）以及C组（含其他类型核心序列）。
ELISA结合活性测试表明，A组中多个多肽的活性优于此前已报道的先导分子Peptide 23.19。其中，Peptide NO.7与Peptide NO.2在竞争性ELISA中显示出较强的IL-23/IL-23R结合抑制能力，IC₅₀值分别为58.0nM与34.6nM。
图9 核糖体展示筛选示意图及结果（US20130172272 ）
为进一步提升活性与稳定性，研究团队以Peptide NO.2和NO.7为模板，设计并合成了三条环肽：2HT-AA、7-CC与7HT-AA。活性评估结果显示，基于Peptide NO.2并通过头尾环化（两端丙氨酸连接）构建的环肽2HT-AA表现出最优的结合与功能抑制活性：其在竞争性ELISA中的IC₅₀为8.1nM，在基于IL-23刺激的STAT3报告基因检测系统中的IC₅₀为341.8nM，活性较其线性模板提升约4–6倍。
在更广泛的体外功能实验中，2HT-AA能够以浓度依赖方式有效抑制IL-23诱导的人Th17细胞中IL-17F的分泌，并阻断人外周血单核细胞及大鼠脾细胞中IL-22的生成。同时，该环肽还能显著下调大鼠脾细胞中IL-17F的mRNA表达水平，显示出多层面的免疫调节潜力。
尽管2HT-AA在临床前研究中展现出优异的药理活性，截至目前，尚未有MDL就此类环肽结构及其衍生物推进后续优化或临床开发的相关报道公开。
图10 环化分子序列及2HT-AA 结构
环肽PTG-200的发现与结构优化过程体现了从先导肽识别到临床候选分子发展的系统研究路径。2016年，Protagonist Therapeutics 公开了一项针对白细胞介素-23受体（IL-23R）的口服多肽抑制剂专利（WO2016011208），其中涵盖了一系列具有IL-23R结合能力的线性及环状多肽序列。分析其序列特征可发现，专利表3A所列的多肽与MDL公司早期通过噬菌体展示技术获得的肽结构高度相似。例如，多数序列均含有保守的“-WQDYW-”核心基序，提示该结构模块对受体结合具有关键作用。
在Protagonist披露的分子中，活性最优的序列（SEQ ID NO.4）对IL-23R的IC₅₀达到4.1µM。该分子实质上是在MDL所报道的Peptide 23.15基础上进行N端乙酰化修饰而成，这一结构微调可能增强了其代谢稳定性或亲和力。
值得关注的是，Protagonist与MDL两家公司曾在2014年就IL-23R多肽药物开发展开合作探讨，期间MDL分享了其实验数据。尽管双方于2015年签署保密协议，相关谈判于同年10月终止。此后，MDL在美国联邦地区法院对Protagonist提起诉讼，指控其开发的PTG-200侵犯了MDL所持有的US 8946150专利权，而Protagonist则依赖其自身专利US 9624268作为权利基础。2018年，法院基于“安全港规则”（safe harbor provision）驳回了MDL的侵权指控，认定PTG-200在临床研发阶段的使用属于专利侵权豁免范畴。
图11 具有-WQDYW-核心结构的序列、PTG-200的结构]、PN-235的结构（WO2016011208 ；https://drughunter.com/molecule/icotrokinra-jnj-2113-pn-235 ；PMID: 30258540）
在后续的分子改造中，Protagonist在保留关键结构“-WQDYW-”的基础上，对环化策略进行了系统性探索。研究团队在核心序列中引入一个半胱氨酸残基，构建出保守模体“-CXX-WQCYW-”（例如“-CQTWQCYW-”），并基于该骨架衍生出数百种环肽类似物，成功将活性提升至纳摩尔级别。此外，Protagonist还评估了包括二硫键、硫醚键、烯烃复分解反应（RCM）及酰胺键在内的多种环化策略。实验结果显示，采用二硫键或硫醚键环化的多肽在活性方面普遍优于采用RCM或酰胺键环化的类似物，说明环化共价连接的化学性质对维持构象及受体结合具有重要影响。
图12 Protagonist环化改造示意图
在临床前特性评价方面，PTG-200（专利中称为化合物C）在大鼠模型中表现出典型的局部作用药物动力学特征：以20mg/kg剂量灌胃后，该化合物主要分布于胃肠道组织，全身暴露水平极低。具体而言，其在小肠黏膜和结肠黏膜中的药时曲线下面积（AUC）分别为355μg·h/g与77μg·h/g，而血浆AUC仅为0.3μg·h/mL；此外，约40%的给药剂量以原型形式在粪便中回收。稳定性实验进一步表明，PTG-200在模拟胃肠液（SGF与SIF）及人肠液中半衰期均超过24小时，并在还原环境（如含有DTT的培养体系）中仍能保持结构稳定超过2小时，说明其具备良好的口服稳定性与黏膜滞留能力。
表面等离子共振（SPR）结合实验结果显示，PTG-200不与IL-12Rβ1亚基单独结合，但能够有效识别IL-23R单体及其与IL-12Rβ1共表达的复合受体形式，其平衡解离常数分别为2.42nM与2.56nM，显示出高亲和力与受体选择性。这些数据共同揭示了PTG-200作为一款具有局部靶向、低系统暴露特性的口服肽类药物的开发潜力。
2017年，Protagonist公司进一步公开了其关于IL-23R多肽抑制剂的第二项核心专利（WO2017011820），标志着该系列分子的系统性优化进入新阶段。该专利在先前环肽骨架（如PTG-200）基础上，进行了大规模的序列衍生与结构修饰，共涵盖227条新型环肽序列（SEQ ID NO.1030–1256）。尤为关键的是，研究团队在多肽结构中引入了旨在延长体内半衰期的特定单元，例如通过侧链修饰或非天然氨基酸嵌入以增强其对酶解降解的抵抗能力。
在候选分子中，Peptide NO.1185展现出优异的局部药物动力学特征。大鼠药代动力学研究显示，以10mg/kg剂量口服后，该化合物在血浆中的暴露量极低，远低于其在胃肠道靶组织（如小肠与结肠）中的浓度；与此同时，24小时内粪便中原型药物的回收率达到20%，进一步印证了其良好的胃肠道滞留能力与低系统吸收特性。在安全性方面，Peptide NO.1185在高达10µM的浓度下，对包括G蛋白偶联受体、转运体及离子通道在内的44个常见药理毒理靶点均未显示明显抑制作用，提示其具有较高的靶点选择性及潜在安全性。
图13 Peptide NO.1185的结构及PK数据、Example 3的结构（WO2017011820）
继该项专利之后，Protagonist陆续公开了多个基于PTG-200或Peptide NO.1185结构的衍生专利，体现出持续的结构优化与知识产权布局。例如：
WO2018136646着重于关键氨基酸残基的取代与侧链修饰，旨在进一步提高对IL-23R的亲和力及代谢稳定性；
WO2020014646与WO2021007433则侧重于环化策略的多样化及骨架结构的刚性调节，以增强其口服生物利用度与组织分布特性；
WO2021146458进一步拓展了C端与环状结构的化学空间，探索包括肽-聚合物缀合在内的多种衍生物形式。
此外，Protagonist还构建了涵盖更大环状结构的知识产权保护范围，例如在专利WO2018022937中披露了一类由34个氨基酸构成的环三十肽类IL-23R抑制剂，显示出该公司在环肽药物化学领域的技术广度与多维布局策略。
图14 专利中代表性分子结构
自2017年起，Protagonist Therapeutics与Janssen Biotech建立了全球性合作，共同推进第一代口服IL-23R拮抗剂PTG-200的开发和商业化进程。2019年，双方进一步扩大合作范围，将第二代口服IL-23R拮抗剂纳入共同开发计划。至2020年，Protagonist宣布其新一代分子PN-232（后命名为JNJ-75105186）与PN-235（后命名为JNJ-77242113）正式进入临床开发阶段。
然而，PTG-200（JNJ-67864238）在针对中重度克罗恩病患者的II期临床试验中未能达到主要终点，其临床疗效与安慰剂相比无显著优势。基于该结果，Protagonist与Janssen决定终止PTG-200的临床开发，并将资源集中于活性与口服吸收性能更优的新一代分子PN-235和PN-232。
在2021年公开的专利WO2021146441中，Protagonist与Janssen披露了PN-235（对应SEQ ID NO.104）的分子结构。与早期结构相比，PN-235在关键残基X7、X11与X15位进行了系统性优化，使其体外活性提升至皮摩尔级别：在ELISA法中抑制IL-23与IL-23R结合的IC₅₀为0.64nM，在HTRF法检测pSTAT3磷酸化抑制实验中IC₅₀为22pM，在人外周血单核细胞（PBMC）中IC₅₀为5pM，在NK细胞实验中IC₅₀为19pM。此外，PN-235在模拟胃液、模拟肠液以及人/大鼠粪便悬浮液中均表现出极高的稳定性，为其作为口服制剂提供了坚实的药学基础。
图15 专利WO2021146441氨基酸残基的改造范围
在后续的制剂开发中，专利WO2022109328详细阐述了PN-235的乙酸盐形式及其片剂组合物，并系统评估了多种吸收增强剂对大鼠肠道不同区段药物吸收的影响。研究显示，在结肠内（IC）或十二指肠内（ID）给药10mg/kg的PN-235后，加入吸收促进剂可显著提高其全身暴露量。其中，癸酸钠（NaC10）效果最为显著，优于Peptelligence®技术与Labrasol®，而SNAC与蔗糖月桂酸酯的提升作用有限。在癸酸钠浓度为100mg/kg时，PN-235的AUC提升约17倍，其血浆浓度显著超过其体外活性所需的IC₅₀范围（0.054–0.5nM）。
剂量探索实验表明，当PN-235固定为10mg/kg时，癸酸钠浓度在20–50mg/kg范围内与暴露量呈正相关，但进一步提高至100–200mg/kg并未带来额外增益。在大动物（犬）模型中，癸酸钠同样显著提升了PN-235的全身暴露，而泊洛沙姆P188未见促进作用。进一步的剂型优化表明，采用包衣缓释片剂（DR）联合癸酸钠后，其口服生物利用度达到约6%，较未包衣的速释片剂（IR）提高14倍。在人体I期临床试验中，含癸酸钠的片剂同样显著提高了PN-235的全身暴露量，支持其每日一次的低剂量口服给药策略。
图16 PN-235的PK数据（WO2022109328）
在PN-235骨架的基础上，Johnson/Protagonist联合团队进一步开展了系统的结构修饰与衍生物库构建，以拓展知识产权覆盖并优化药物性质。代表性结构优化策略包括：
l 在X3位引入D-精氨酸（D-Arg）；
l 对X12位进行多样化残基筛选；
l 将X13位固定为赖氨酸或其结构衍生物；
l 在X11位的萘环上引入6-羟基取代；
l 对X9位半胱氨酸进行α-甲基化修饰；
l 在X5位使用二甲基取代的天冬酰胺类似物；
l 在特定氨基酸侧链引入季铵盐基团以调节物化性质。
相关结构修饰策略及代表性化合物已系统收录于后续专利族中，包括WO2021146454、WO2023288028、WO2024155546、WO2024155547及WO2024015958。
尽管PN-235在体外活性与稳定性方面表现优异，其临床口服给药方案仍存在优化空间。现有方案要求患者服药前空腹2小时、服药后禁食禁水30分钟，且每日1–2次的给药频率对长期用药依从性构成挑战。为改善药代动力学特性并简化用药方案，Johnson/Protagonist团队在后续研究中（WO2023288019、WO202415555）对PN-235结构进行了脂化修饰，引入聚乙二醇（PEG）连接臂与长链脂肪酸，形成一类新型脂化多肽。
该策略与2017年专利中已披露的半衰期延长单元一脉相承，其设计思路旨在通过增加分子亲脂性与分子量，调节其组织分布与清除行为。例如，其中代表性分子Example 2在体外实验中仍保持高水平活性（ELISA法检测IL-23/IL-23R蛋白-蛋白相互作用抑制IC₅₀=0.086nM；人外周血单核细胞pSTAT3磷酸化抑制IC₅₀=0.50nM）。值得指出的是，类似结构策略已在多个肽类药物的开发中获得成功验证，如BMS公司开发的第二代大环肽PD-L1抑制剂BMS‑986238，以及司美格鲁肽（semaglutide）所采用的“PEG连接臂+C18脂肪二酸”修饰模式，均显著提升了血浆半衰期与给药便利性。
图17 WO2023288019-Example 2及WO2024155553-SEQ ID 70的结构
在制剂优化方面，2024年公开的专利WO2024155552系统评估了多种吸收增强剂对脂化多肽（以WO2023288019中Example 2为模型药物）在大鼠十二指肠内给药后的吸收促进作用。研究显示，在5mg/kg剂量下，SNAC、癸酸钠、Labrasol、月桂酰肉碱及辛酸钠均能不同程度地提高血浆暴露水平，其中癸酸钠与Labrasol效果最为显著，较无增强剂对照组提升约7–10倍。
进一步地，针对专利中SEQ ID NO.17所代表的脂化多肽，研究人员比较了其在口服与结肠内给药途径下的生物利用度变化。结果显示，在口服给药时，添加100mg/kg癸酸钠可将生物利用度从0.105%提升至0.425%；而在结肠内给药条件下，生物利用度更从0.301%显著提高至6.78%，表明结肠可能是该类大分子脂肽更具吸收潜力的部位，也为开发结肠靶向递送系统提供了实验依据。
图18 脂质多肽大鼠PK （WO2024155552）
在脂化修饰策略之外，Johnson/Protagonist研究团队以PN-235的分子骨架为基础，进一步探索了结构刚性更强、构象约束程度更高的双环肽设计，相关成果系统收录于专利WO2023288017与WO2024155551中。
根据WO2023288017的揭示，其双环化设计遵循明确的层次结构：所有分子均在X4至X9位点之间通过二硫键或硫醚键构建第一个环，以此稳定核心结合模体。第二个环的构建则展现出显著的化学与结构多样性，其桥连位点可灵活选择在X4–X13、X10–X13或X5–X10等不同侧链之间。在环化化学方面，该专利采用了多种策略：
酰胺键环化：例如使用7-氨基庚酸（Aca）等非天然氨基酸或双功能连接子；
烯烃复分解关环：通过引入烯烃侧链并进行RCM反应形成碳-碳双键环系；
特异性交联：如利用五氟苯硫醚试剂实现位点选择性的氨基连接。
后续公开的专利WO2024155551在此基础上进一步拓展了第二个环的构建维度，将其位点选择延伸至X12~X16、X8~X12、X3~X13及X10~X13等多个区间。成环方法除上述策略外，还引入了点击化学 作为高效的环化手段，从而极大地丰富了双环肽的化学空间。
在活性方面，代表性分子展现出优异的效能。例如，WO2023288017中的SEQ ID NO.210在ELISA法中抑制IL-23/IL-23R相互作用的IC₅₀为2.2nM，而在更贴近生理条件的PBMC pSTAT3磷酸化抑制实验中，其IC₅₀达到惊人的2pM，表明其具有极高的细胞水平效能。WO2024155551中的SEQ ID NO.5同样表现出强效抑制活性，其ELISA IC₅₀低于10nM，PBMC pSTAT3 IC₅₀低于1nM。
这一系列双环肽的成功构建与优化，标志着该系列分子在构象约束、结合亲和力及类药性方面的研究进入了新的阶段。
04
JNJ-2113（Icotrokinra）临床数据
JNJ-2113（Icotrokinra）已成功确立了其作为全球首款靶向IL-23受体的口服肽类拮抗剂的领先地位。该分子的设计源于先进的环肽工程技术，能够以个位数皮摩尔（picomolar）级别的超高亲和力与IL-23受体特异性结合，并实现对人类T细胞中IL-23信号通路的强效与选择性抑制。
2025年3月，其关键性III期临床试验ICONIC-LEAD的研究结果作为最新突破性摘要，于美国皮肤病学会（AAD）年会正式公布。数据显示，该研究在第16周时已达到所有主要终点：每日一次口服JNJ-2113治疗组中，有65%的患者达到研究者全球评估量表皮肤症状完全清除或几乎完全清除（IGA 0/1），显著优于安慰剂组的8%（p<0.001）；同时，50%的患者达到银屑病面积与严重性指数改善至少90%（PASI 90），同样远高于安慰剂组的4%（p<0.001）。
图19 PASI90和IGA0/1应答率在使用Icotrokinra第24周时持续上升
图20 PASI100和IGA0的应答率在使用Icotrokinra第24周时保持上升
疗效随时间持续增强，至第24周时，JNJ-2113治疗组中达到IGA 0/1和PASI 90的患者比例进一步攀升至74%与65%。更值得注意的是，分别有46%和40%的患者实现了皮损的完全清除，即达到IGA 0（完全清除）和PASI 100（完全缓解）的深度应答目标。
在安全性方面，JNJ-2113表现出优异的耐受性特征，其治疗组与安慰剂组出现不良事件（AE）的患者比例相同（均为49%），这为其作为长期口服疗法的良好获益-风险特征提供了强有力的支持。
基于此项成功的III期临床数据，强生（Johnson & Johnson）已正式向美国食品药品监督管理局（FDA）提交了新药申请（NDA），标志着该疗法向商业化上市迈出了关键一步，并有望为中重度斑块状银屑病患者提供一种革命性的口服靶向治疗选择。
根据交叉比对3期数据，JNJ-2113（Icotrokinra）的PASI90和IGA0/1或sPGA0/1两项指标均显著高于其他口服银屑病靶向疗法，具备同类最优潜力。
图21 PASI90和IGA0/1应答率在使用Icotrokinra第24周时持续上升
强生（Johnson&Johnson）与Protagonist Therapeutics围绕口服IL-23受体拮抗剂JNJ-2113（Icotrokinra）已构建系统而深入的临床开发体系。在银屑病适应症中，双方共同推进了共计6项III期临床研究，全面评估其疗效、安全性及比较优势。
其中，III期项目ICONIC-ADVANCE 1&2研究已获得积极的顶线结果。研究在第16周时成功达到共同主要终点：与现有口服疗法deucravacitinib（一种TYK2抑制剂）相比，每日一次口服Icotrokinra在皮损完全或几乎完全清除（IGA 0/1）以及银屑病面积和严重程度指数改善90%（PASI 90）这两个关键指标上，均显示出统计学意义的显著优效性。基于这一成果，强生已启动下一项III期研究ICONIC-ASCEND，旨在直接评估口服Icotrokinra相较于注射用生物制剂乌司奴单抗（ustekinumab）的有效性，进一步明确其在银屑病治疗格局中的定位。
与此同时，Icotrokinra在免疫介导炎症性疾病领域的应用正快速拓展。在针对溃疡性结肠炎（UC）的IIb期ANTHEM-UC试验中，Icotrokinra治疗12周即展现出显著疗效，临床应答率达63.5%，并有30.2%的患者实现临床缓解，同时安全性良好。该结果已支持其溃疡性结肠炎适应症进入III期开发阶段。此外，其临床开发计划还将延伸至银屑病关节炎和克罗恩病的研究。
图21 Icotrokinra的临床管线进展
据Protagonist Therapeutics预测，凭借其突破性的给药途径和跨多个高发病率适应症的潜力，JNJ-2113在所有目标疾病领域（包括银屑病、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病）的年销售额峰值有望突破50亿美元，展现出巨大的临床与商业价值。
END
点个“在看”不失联
药闻窗
微信号：Dongfeng89624
2025-12-12
·腾讯网
又一小分子潜力大药被传礼来已“盯上”，非常有望上市引爆商业化，CDMO合作未公开……国内好几家“fast follow”；对应治疗适应症领域，还将持续诞生潜力药物，BD机遇不小，对于小分子来说仍是蓝海赛道。全球首创小分子新药，被礼来“盯上”？Guide View这两天，市场传言，礼来有意收购法国生技公司Abivax（ABVX.PA），以获得一款“全球首创”口服小分子IBD新药：Obefazimod（ABX464）。不过礼来公司发言人和Abivax，都表示不予置评。此前在IBD（炎症性肠病）治疗领域，礼来通过收购Morphic Therapeutic，已获得口服α4β7整合素小分子抑制剂MORF-057（LY4268989），Stifel分析师预测，MORF-057峰值销售有望突破20亿美元。今年初，再收购Organovo Holdings，获得新型非胆汁酸口服FXR小分子激动剂FXR314，还可借助Organovo创新的3D人体组织模型技术，更真实地模拟人体疾病状态，有望提升临床前研究的预测效率，重塑IBD药物的开发范式。礼来如果真的再次下场收购，原因肯定包括：这款新药极具爆发潜力价值，大概率能上市商业化，果实现成可摘。而礼来市值突破万亿美元，也不差钱。先看传言中要被收购的标的公司Abivax，总部在法国巴黎，设有蒙彼利埃研发中心和美国波士顿办事处（负责商业化准备）。2023年10月在纳斯达克（代码ABVX）和泛欧交易所（代码ABVX）上市，成为法国生物技术公司有史以来最大的美国IPO之一：2023年IPO募资2.36亿美元，2025年7月完成7.475亿美元的公开发行，现金流可支撑至2027年第四季度。大型药企收购的传闻，反映市场对其核心药物潜力的认可——Abivax凭借唯一核心药物Obefazimod在IBD领域的突破性进展，成为炎症性疾病治疗领域的新兴力量，当前市值已百亿美元，其未来发展取决于临床数据的持续验证和商业化进程。从机制来看，Obefazimod其实并非是一种传统意义上的miRNA药物，而是以miRNA为靶点的小分子药物——适应症主要针对溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）等炎症性肠病（IBD），目前UC的三期临床试验已完成诱导期，克罗恩病处于二期临床阶段。Obefazimod（ABX464）通过与Cap-binding complex结合，提高miR-124的表达量，miR-124是一种天然的微小RNA，靶向MCP-1/CCL2、STAT3、IL-6R mRNA，可实现对炎症的负向调控。由于涉及炎症的因子众多，这种多靶点调控策略理论上对于UC应该更为有效。III期临床数据显示，治疗第8周时，Obefazimod 25mg与50mg剂量组患者实现临床缓解的比例分别为23.8%和21.7%，显著优于安慰剂组的2.5%，且展现出优异的安全性与耐受性。该药物还表现出对难治性患者（生物制剂或JAK抑制剂应答不足者）的疗效显著，部分患者在长期治疗中实现持续缓解。且作为口服药物，相比现有生物制剂（如单抗）或JAK抑制剂更具依从性，也可能规避JAK类药物的血栓、心血管等安全风险。Obefazimod呈现出Best-In-Class的潜力。若2026年公布的维持缓解期数据能延续当前的积极趋势，将向欧美监管机构提交上市申请，有望跻身一线治疗方案，并成为下一个market leader。UC病治疗方案目前，全球UC患者约500万，30%为难治性人群，该药是对生物制剂失败者有效的口服药，定价或将低于生物制剂，2026年上市后或快速替代40%的JAK抑制剂份额，年销售峰值预计20亿美元（需维持期数据验证长期疗效），未来还或将有在克罗恩病、类风湿关节炎、银屑病等适应症拓展的潜力。根据公开渠道检索，未发现其合作CDMO消息，Abivax仅在2023年表示要落地实施一种双源合同制造组织(CMO)策略，以确保供应链的持续性，并为其在美国和欧盟的潜在商业上市提供支持。知几新药统计消息显示，国内已有四家药企在follow ABX464，如下图所示。从分子结构来看，四家药企的结构都基于ABX464的母核进行了微改构，整体改造都不大，只有同诺康对母核部分改动略大，各家的改造部分已用红圈标出。其中，恒瑞从分子结构到晶型、盐型都已经公开，推测是其处于临床一期的分子HRS-7085。图源：知几新药300亿美元大市场将持续诞生潜力新药，更多BD机遇Guide View炎症性肠病（IBD）是一类由免疫失衡引起的慢性肠道炎症性疾病，与工业化进程高度相关，北美等国家已进入患病剧增期，支付能力最好的美国、欧盟市场各有90万患者。中国等新兴工业化地区正处于发病加速阶段——北京大学第三医院研究显示，我国城镇地区2016年IBD总体发病率为10.04/10万人，UC发病（8.95/10万人）显著高于CD（0.71/10万人）。由于UC属于慢性、难治性疾病，需进行长周期药物治疗，其药物市场非常可观。根据Evaluate Pharma，2024年全球IBD市场空间规模约230亿美元，预计2030年将达到约308亿美元。图源：新京报市场有巨大的未被满足的临床需求存在——尽管IL-23单抗、α4β7单抗和JAK抑制剂等新型疗法不断涌现，仍有超过半数患者无法实现持久缓解。持续扩大的市场规模与未被满足的临床需求并存，共同推动药企加速IBD治疗领域的创新布局：除了Obefazimod 这款新药，国内云顶新耀引进的伊曲莫德，通过高选择性阻断鞘氨醇-1-磷酸（S1P）受体，阻止淋巴细胞从淋巴结进入血液循环并迁移至肠道，从而减少肠道炎症反应，在快速症状缓解和黏膜修复方面表现突出，预计全球市场销售额可达14.23亿美元——全球Ⅲ期临床试验显示，治疗12周时，62%的患者症状改善，46%的患者达到临床缓解，35%的患者内镜改善；治疗52周时，61%的患者肠道黏膜损伤好转，51.9%的患者实现黏膜愈合，而IBD长期治疗目标以内镜黏膜愈合作为深层次愈合的标准。行业预期，云顶新耀伊曲莫德（中国、韩国、新加坡）年销售额峰值有望达到50亿元人民币（仅供参考）。同口服给药方向中，除了miR-124小分子调节剂（Abivax的Obefazimod）之外，IL-23口服环肽（强生的Icotrokinra ）、PDE4抑制剂（和美药业的Mufemilast）及RIPK2抑制剂（Odyssey Therapeutics的OD-07656）也是具备差异化机制的代表性候选药物。前文礼来已经收购的两款小分子亦是潜力药物。需要指出的是，在非口服给药方向中，TL1A单抗、PSGL-1单抗及CAR-T细胞疗法以其差异化靶点和潜在重度患者获益空间，同样被视为IBD治疗领域的重点突破方向。图源：上实资本整理整体来说，由于IBD现有疗法在疗效和安全性方面仍然存在显著的提升空间，使得该领域具有持续的药物开发潜力。鉴于IBD的发病率与工业化进程密切相关，市场规模持续扩展的趋势十分明确，未来大额交易的发生可能性仍然非常高。参考来源：[1] 知几新药[2] 上实资本[3] 药时代[4] 商图药讯[5] 药物导图[6] DTTD制作策划策划：May / 审核校对：Jeff撰写编辑：May / 封面图来源：网络媒体合作 | 微信号：GuideView2021投稿转载 |13291812132（同微信）免责声明：本文仅代表作者个人观点，参考文献如上，如对文中内容有不同意见，欢迎下方留言讨论。如需转载，请邮箱guideview@guidechem.com联系我们。
2025-12-11
·雪球
$Protagonist(PTGX)$01公司简介Protagonist是一家临床阶段的生物医药公司，专注于“基于多肽的新化学实体”的发现与开发。它的目标是利用其专有平台—设计和优化“结构受限(structurallyconstrained)”的多肽—将传统小分子与抗体/大分子生物药的优点结合起来，同时尽量克服传统多肽(和蛋白)药物存在的局限性(如稳定性、体内代谢、给药方式、选择性/特异性等)。Protagonist的总部在美国，但研发起源与其澳大利亚(Brisbane)的实验室也密切相关。02技术平台Protagonist的多肽药物设计平台由多种工具和方法组成—通过“denovo多肽生成+化学/结构/药理优化+给药方式考量”—具体包括：技术/模块功能/目的大型虚拟库+结构受限骨架，合称Vectrix™为多样化靶标(包括传统难以用小分子或抗体靶向者)—通过计算机匹配目标(结构/功能)与合适起点，从而“denovo”地选择天然或设计骨架作为候选。随机/结构基础的多肽库+噬菌体展示用于“发现”和“优化”多肽—可以是完全denovo，也可以是聚焦优化。化学/结构/药理多肽化学对初步hit/lead进行优化—包括增强亲和力、选择性、改善溶解性、代谢稳定性、可制备性等。给药形式和给药途径优化目标不仅限于传统注射，还包括口服、局部给药、以及其它给药形式—以满足不同疾病/患者需求。体外/体内稳定性&吸收(ADME)评估通过invitro、exvivo以及invivo模型，评估多肽在生物体内(或模拟环境)的稳定性、降解可能性、吸收与分布—这对于实现口服多肽至关重要。通过上述结合—计算/药化/给药/ADME—Protagonist的平台可以“从零开始”发现并优化多肽分子，并使它们既具有小分子药物的便利性，也兼具大分子/生物药(抗体/蛋白)的高选择性/大分子交互能力。适用靶标&疾病领域—为什么这个平台价值高？Protagonist的平台设计原则，使其能够瞄准“传统小分子难以干预/抗体/生物药优劣兼顾但存在局限/传统蛋白药物不理想”的广泛靶点/疾病，如：细胞因子/其受体，整合素，转膜溶质转运蛋白，G-蛋白偶联受体，离子通道等等。因此其适用疾病领域也很广，包括：血液病/铁代谢／红细胞疾病，炎症/免疫调节疾病为什么Protagonist的多肽平台对医药/生物医药领域具有意义？兼顾小分子的优势(口服、成本、制造)与大分子/抗体的优势(高选择性、高靶向性、高亲和力)。多肽作为介于小分子与蛋白/抗体之间的“中间路径”—设计得当的时候，有望结合两者优点。Protagonist的结构受限多肽正是为此而生。扩展“难以用经典小分子/抗体处理”的靶标/适应症。很多疾病/靶点(GPCR、离子通道、转运蛋白等)对于传统药物设计来说存在挑战—但多肽(尤其是结构优化后的多肽)能更灵活、更具结构/功能适应性。给药方式多样—不局限于注射。通过化学修饰+稳定性优化+给药/配方开发，有可能实现口服多肽—这是过去生物/多肽药物领域长期以来的“圣杯”之一。Protagonist的平台正瞄准这一方向。适应多种疾病领域—从罕见血液病到常见代谢/炎症/免疫病—提高治疗覆盖面与患者获益。03研发管线炎症和自免：Icotrokinra是一种口服IL-23R多肽拮抗剂。中度至重度银屑病适应症处于NDA阶段；银屑病关节炎处于3期临床；溃疡性结肠炎（UC）3期临床启动；克罗恩病3期临床启动；PN-881是一种口服IL-17多肽拮抗剂，目前处于一期临床。拟开发银屑病、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、脊柱关节炎等适应症。血液：Rusfertide是一种皮下注射（SC）铁调素（Hepcidin）类似物，用于治疗真性红细胞增多症已经处于NDA阶段。口服铁调素治疗真性红细胞增多症、遗传性血色素沉着症等处于临床前阶段。代谢：PN-477（皮下注射）是一种GLP-1,GIP和GCP三靶点激动剂。用于肥胖治疗。此外公司还开发了PN-477口服版。目前这两个分子还处于IND阶段。Icotrokinra(JNJ-2113)：First-in-Class口服IL-23受体拮抗剂在多肽药物的结构设计中，二硫键的引入是增强分子构象稳定性、提升靶点亲和力与酶解耐受性的常规策略。然而，传统的二硫键主要由两个半胱氨酸（Cys）残基形成，其抗胃肠酶解能力有限，不足以满足口服制剂的严苛需求。Icotrokinra的突破点之一，便在于其环肽结构中采用了两个L-penicillamine（Pen，青霉胺）残基，构建出一个高度刚性与立体阻碍性更强的非典型二硫键结构，实现了对稳定性与口服适应性的双重突破。Icotrokinra的临床与商业化由强生主导，目前收到首付及里程碑共计3.37亿美元。未来潜在里程碑6.3亿美元。此外公司有权收到6-10%的销售收入分成，在≥40亿时为10%。公司预计销售峰值为50亿美元。Icotrokinra进行了多个临床研究，包含多个适应症。斑块状银屑病：ICONIC-LEADPh3,ICONIC-TOTALPh3，ICONIC-ADVANCE1Ph3，ICONIC-ADVANCE2Ph3，脓疱型/红皮病型银屑病Ph3，ICONIC-ASCENDPh3（正在进行）。银屑病关节炎：ICONIC-PsA1Ph3（正在进行）,ICONIC-PsA2Ph3（正在进行）溃疡性结肠炎：ICONIC-UCPh3（招募）克罗恩病：ICONIC-CDPh2/3（招募）3期临床ICONICLEAD研究：Icotrokinra治疗成人及青少年中重度银屑病。主要终点：16周IGA0/1和PASI90评分。与安慰剂相比，Icotrokinra在第16周时显著提高了成人和青少年患者皮肤和头皮疾病完全/几乎完全清除率以及银屑病症状缓解率。Icotrokinra在第8周时就已显示出与安慰剂的显著差异。在第24周时，对于成年患者的皮肤反应维持情况，Icotrokinra表现出了更佳的效果；而对于青少年患者，其在第52周时仍能保持强劲且持久的皮肤清除率。相比于获批的口服药Otezla和Sotyktu，Icotrokinra药效更优。Ph3ICONIC-TOTAL：斑块状银屑病及难治性高影响部位（N=311）研究。主要终点：Icotrokinra对比安慰剂（PBO）：IGA评分为0（完全清除）/1（几乎清除）且较基线改善2级（IGA0/1）。Icotrokinra在包括头皮、生殖器区域、手足以及指甲银屑病等难以治疗的部位，展现出显著高于安慰剂的皮肤完全或几乎完全清创率。在第16周时，接受Icotrokinra治疗的患者取得了显著更高的应答率，包括头皮和生殖器区域的显著改善，优于安慰剂组。在第52周时，Icotrokinra显示出高且持久的银屑病清除率，包括头皮银屑病、生殖器银屑病和手/足银屑病的清除率（几乎完全清除或完全清除）。在第52周时，Icotrokinra使指甲银屑病的平均改善率达到了62%。在第16周时，Icotrokinra的不良事件概况与安慰剂相似，且在第52周时调整后的暴露发生率保持稳定。在第52周时，未发现Icotrokinra的安全信号。ICONIC-ADVANCE1和2研究主要终点：16周时，IGA评分0/1并且相对于基线≥2级提升。PASI90评分。在关键的3期ICONIC-ADVANCE1和2研究中，中重度斑块状银屑病成年患者在第16周时接受Icotrokinra治疗，其皮肤清除率和症状缓解情况始终优于安慰剂和TYK2抑制剂氘可来昔替尼。在第24周时使用Icotrokinra治疗显示出比氘可来昔替尼更优的皮肤清除率和症状缓解效果。ANTHEM-UC2期临床研究已经完成。主要终点：12周时临床响应率。2b期临床结果：与安慰剂相比，Icotrokinra（每日400毫克）在第12周和第28周时均显示出持续且具有临床意义的效果。不同临床试验的数据对比表明，Icotrokinra临床响应率（400mg）达到64%,高于IL-23单抗（Skyrizi，Tremfya）以及口服小分子（Rinvoq，Velsipity，Zeposia）。Icotrokinra各适应症临床总结：1.斑块状银屑病（PsO）：NDA于2025年7月提交4项针对中重度斑块型银屑病（PsO）患者的III期ICONIC试验。在第24周时，约65%的患者达到了PASI90的标准，约75%的患者达到了IGA0/1的标准。在第24周时，近50%的患者皮肤完全清亮（IGA0）。在第16周和第24周时，Icotrokinra与氘代来可昔替尼相比，在达到PASI75、90、100、IGA0/1和IGA0以及通过PSSD0评估无症状方面的表现均更优。在针对患有斑块型银屑病且病情难以控制、病灶部位严重且难以治疗的患者的研究中，3期ICONIC-TOTAL研究取得了成果。该研究的结果拓展了正在进行的3期ICONIC-LEAD研究的成果，该研究旨在评估Icotrokinra在成年及青少年患有中重度斑块型银屑病患者中的疗效。2.银屑病关节炎（PsA）：针对中重度银屑病关节炎的第三阶段试验已启动：针对未接受过生物制剂治疗的患者的ICONIC-PsA1试验，以及针对已接受过生物制剂治疗的患者的ICONIC-PsA2试验。3.溃疡性结肠炎（UC）：2b期ANTHEM-UC研究（针对中重度活动性溃疡性结肠炎患者）：Icotrokinra在所有剂量组中均达到了临床缓解的主要指标。在2b期ANTHEMUC研究中，12周时的临床缓解率高达30.2%，临床有效率最高可达63.5%，且安全性表现良好。在第28周期间，临床治疗效果和缓解率持续得到改善。“ICONIC-UC”三期临床试验已启动。4.克罗恩病（CD）“ICONIC-CD”二期/三期临床试验已启动Rusfertide：天然激素铁调素的合成模拟物Rusfertide是一种铁调素（hepcidin）模拟肽类药物，由武田制药与ProtagonistTherapeutics联合开发。首付为3亿美元，公司可以选择14-29%销售收入分成，或者美国50%利润分成+美国以外地区10-17%销售收入分成。公司预计其销售峰值为10-20亿美元。真性红细胞增多症（PV）是一种罕见的骨髓增殖性肿瘤，其特征为红细胞（RBC）过度生成。红细胞压积（Hct）升高超过45%。严重的、慢性疾病会增加血栓形成和心血管方面的风险。美国约有155000名PV患者，其平均生存期为14年。Rusfertide已获得针对真性红细胞增多症的孤儿药资格、快速通道资格以及突破性疗法认定。2025年6月公司展示了Rusfertide3期临床VERIFY研究的结果。结果显示安慰剂+标准疗法的响应率为32.9%，Rusfertide+标准疗法的响应率为76.9%（P＜0.0001）。研究达到了主要终点和所有次要终点。公司已经提交了NDA申请，预计2026年获批。其他早期项目PN-881:口服IL-17多肽拮抗剂，1期临床PN-477：新型GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂肽04总结ProtagonistTherapeutics（PTGX）作为一家成功的生物科技公司，其核心发展策略可以概括为：专注于一项有潜力的颠覆性技术平台，并以此为基础，通过深度绑定大型药企的战略合作来推进管线、分散风险并实现价值最大化。1.专注颠覆性技术平台开发口服环肽技术，用于靶向IL-23R等传统上由注射型抗体药物主导的领域。其核心药物Icotrokinra在银屑病、溃疡性结肠炎的临床研究中，疗效优于或媲美现有注射疗法，提供了口服便利性。2.设计与巨头的深度合作模式与强生合作开发Icotrokinra：获得高额预付款及里程碑付款（总计约10亿美元），并享有6-10%的销售额分成。这种模式既获得了巨额研发资金，又保留了长期的“产品权益”。3.精准的商业化与资本运作其核心管线精准瞄准了合作方（强生）的重大未满足需求——应对其王牌药物Stelara（乌司奴单抗）的专利到期。这使得公司不仅获得强生全力支持，自身也成为极具吸引力的并购标的4.构建聚焦且高潜力的产品管线管线高度聚焦于血液疾病和免疫疾病两大领域。主力产品Icotrokinra和Rusfertide分别针对百亿级美元市场，且均获得FDA突破性疗法认定，临床数据优异
100 项与 盐酸伊可白滞素 相关的药物交易
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研发状态
10 条进展最快的记录, 后查看更多信息
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| 适应症 | 最高研发状态 | 国家/地区 | 公司 | 日期 |
|---|---|---|---|---|
| 斑块状银屑病 | 申请上市 | 美国 | 2025-07-21 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 美国 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 美国 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 中国 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 日本 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 日本 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 阿根廷 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 阿根廷 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2025-10-03 | |
| 克罗恩病 | 临床3期 | 澳大利亚 | 2025-10-03 |
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临床结果
临床结果
适应症
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| 研究 | 分期 | 人群特征 | 评价人数 | 分组 | 结果 | 评价 | 发布日期 |
|---|
临床3期 | 311 | Icotrokinra 200 mg daily | 鬱艱獵蓋夢觸網廠餘糧(糧觸製醖夢顧齋獵製壓) = 簾艱蓋鹹積網製鏇餘憲 願衊範齋醖襯繭蓋廠鹹 (構壓積醖艱齋淵襯鬱鏇 ) 更多 | 积极 | 2025-11-05 | ||
Placebo | 鬱艱獵蓋夢觸網廠餘糧(糧觸製醖夢顧齋獵製壓) = 蓋構憲築糧鹽夢鏇繭壓 願衊範齋醖襯繭蓋廠鹹 (構壓積醖艱齋淵襯鬱鏇 ) 更多 | ||||||
临床2期 | - | Icotrokinra 400 mg once daily | 觸淵簾遞齋構鹹襯鏇壓(鏇膚網願範積鹹憲廠範) = Similar proportions of pts reported AEs and SAEs through Week 28 across all icotrokinra dose groups and the placebo group. 築憲鏇積壓鹹糧簾鹽壓 (衊願鹽糧觸淵獵觸蓋鹹 ) | 积极 | 2025-10-27 | ||
| Placebo | |||||||
临床3期 | 311 | Icotrokinra 200 mg | 齋顧簾夢襯製糧齋獵鹽(鹽鏇膚鬱鹽憲製選網蓋) = 顧夢鏇襯積餘積願願鏇 築獵範鏇製獵齋鹹繭壓 (膚廠積鑰願壓醖齋願網 ) 达到 更多 | 积极 | 2025-10-24 | ||
Placebo | 齋顧簾夢襯製糧齋獵鹽(鹽鏇膚鬱鹽憲製選網蓋) = 憲鑰構網顧廠獵壓廠艱 築獵範鏇製獵齋鹹繭壓 (膚廠積鑰願壓醖齋願網 ) 达到 更多 | ||||||
临床3期 | - | 顧鹽顧窪襯製餘築齋獵(鏇選構鹽齋構餘遞構鹹) = 夢繭網製遞選廠觸膚醖 選餘膚簾夢積鏇齋窪艱 (醖構壓鑰範鏇夢鹹構壓 ) 更多 | 积极 | 2025-10-24 | |||
临床3期 | 684 | 鏇襯獵餘淵夢遞鬱壓網(遞積網糧蓋製繭餘襯膚) = 選糧範鏇廠鏇壓鹹積艱 築鏇願艱繭鑰廠網壓選 (網鹽鏇遞鹹鹹繭獵襯糧 ) 更多 | 积极 | 2025-10-24 | |||
Placebo | 鏇襯獵餘淵夢遞鬱壓網(遞積網糧蓋製繭餘襯膚) = 鏇醖窪鏇積窪鬱範壓醖 築鏇願艱繭鑰廠網壓選 (網鹽鏇遞鹹鹹繭獵襯糧 ) 更多 | ||||||
临床2期 | 23 | 憲醖繭蓋獵膚網窪鑰繭(鑰壓齋糧糧襯廠築觸襯) = 獵獵積壓製鏇蓋窪網衊 願醖鹽繭遞選廠膚醖願 (壓網簾淵襯遞繭簾憲簾 ) 更多 | 积极 | 2025-10-24 | |||
Placebo | 憲選製簾鹽鹽糧蓋鑰襯(襯齋網糧顧鑰築製積窪) = 鹽鑰醖襯觸鑰壓廠夢製 廠廠積鏇繭壓鹹憲遞鏇 (範網構觸鏇蓋蓋糧顧鹽 ) 更多 | ||||||
临床2期 | - | Icotrokinra 400 mg QD | 構淵醖鏇憲糧積鹽範餘(積廠製餘蓋遞襯鬱窪製) = 夢積繭顧淵鬱願衊醖網 醖範積簾壓壓壓淵觸願 (鹽蓋構網糧築製簾憲範 ) 达到 更多 | 积极 | 2025-10-07 | ||
Icotrokinra 200 mg QD | 構淵醖鏇憲糧積鹽範餘(積廠製餘蓋遞襯鬱窪製) = 夢襯遞構鏇製憲簾鬱鹽 醖範積簾壓壓壓淵觸願 (鹽蓋構網糧築製簾憲範 ) 达到 更多 | ||||||
临床3期 | - | 觸鹽齋衊製範製網蓋網(鏇構艱選淵繭壓糧餘網) = Icotrokinra showed superior skin clearance vs placebo (Week 16) and deucravacitinib (Weeks 16 and 24). 觸繭獵鏇壓遞願襯鏇襯 (壓膚鏇齋糧蓋鬱醖齋製 ) 达到 更多 | 优效 | 2025-09-17 | |||
临床3期 | - | Icotrokinra (re-randomized at Week 24) | 鑰顧鏇願繭醖窪廠積夢(糧顧醖選齋鑰觸襯願構) = 憲獵鏇積願鬱艱淵觸獵 觸鏇觸艱範簾簾鬱鬱選 (繭襯襯製選蓋憲範網遞 ) | 积极 | 2025-09-17 | ||
Placebo (re-randomized at Week 24) | 鑰顧鏇願繭醖窪廠積夢(糧顧醖選齋鑰觸襯願構) = 淵衊醖鹽淵願艱衊醖壓 觸鏇觸艱範簾簾鬱鬱選 (繭襯襯製選蓋憲範網遞 ) | ||||||
临床3期 | - | 廠衊製淵窪廠鏇選鏇願(製壓壓襯窪壓簾觸遞選) = 膚製餘繭襯繭膚餘淵憲 夢膚膚遞簾網壓築艱範 (積醖衊餘鬱繭窪顧選製 ) 更多 | 积极 | 2025-08-04 | |||
Placebo | 築鑰簾遞範網觸鏇構鏇(遞蓋鏇鬱鹽襯鬱築廠膚) = 構淵夢蓋糧鬱衊齋繭夢 範願膚淵襯製鏇夢築網 (窪製夢鑰衊糧齋廠簾範 ) |
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