Deucravacitinib

作者｜青山 在很长一段时间里，免疫及炎症药物市场被一条看似不可逾越的鸿沟所分割：一边是靶向小分子，它们拥有口服给药的极大便利性和细胞内靶点的穿透力，但往往受限于脱靶毒性和针对大面积PPI相互作用时的效能天花板；另一边是大分子生物制剂，如单克隆抗体，它们拥有极高的特异性和极强的疗效，却必须依赖注射给药，给患者带来依从性负担和冷链运输成本。 不过，随着口服大环肽JNJ-2113（Icotrokinra）的出现，标志着口服生物制剂奇点的到来。通过大环化（Macrocyclization）技术，JNJ-2113成功规避了传统类药五规则的限制，在保持抗体级别高亲和力与高选择性的同时，实现了足以产生系统性疗效的口服生物利用度。   01   破局：从被遗忘的中间地带说起 在药物化学的教科书里，有一个著名的里宾斯基五规则（Rule of 5），要求口服小分子需要有合适的分子量、氢键供受体、脂水分配等。它像一道诅咒，限制了口服药物的分子量和亲疏水性。长期以来，分子量处于 500–2000 Da 区间的多肽往往由于在溶液中表现出显著的构象柔性，导致靶点结合时承受较大的构象熵代价；同时，其分子尺寸和极性特征又限制了经肠上皮的被动吸收，使其在口服药物开发中长期处于小分子与大分子之间的灰色地带。  然而，随着强生与 Protagonist Therapeutics 合作开发的 JNJ-2113 在银屑病 III 期临床试验中展现出具有统治力的疗效与安全性数据，这一曾被视为难以跨越的分子尺度区间，开始显露出前所未有的开发潜力。作为全球首个进入后期临床并取得成功的口服IL-23受体拮抗肽，JNJ-2113正在挑战一个行业共识：谁说生物制剂级别的疗效，必须忍受针头的痛苦？   02   研发：十年磨一环，JNJ-2113的进化史 JNJ-2113并非横空出世，它是Protagonist公司多肽技术平台迭代进化的产物。Protagonist的科学家利用其专有的Vectrix™平台，建立了一个巨大的二硫键丰富肽（Disulfide-RichPeptides, DRPs）库。这类肽模仿了自然界中（如蛇毒、海葵毒素）极其稳定的分子结构。不像线性肽那样是构象不稳定，而更像是预先组织好的微型抗体，在结合靶点时无需经历巨大的构象变化，从而保证了高亲和力。 JNJ-2113的前身是PTG-200。最初，强生与Protagonist在2017年达成9.9亿美元的合作协议时，目标并非系统性给药，而是开发一种肠道限制性疗法。 PTG-200的逻辑：既然多肽口服吸收差，那就顺水推舟，让药物只停留在肠道内，专门治疗炎症性肠病。这样既能利用高浓度的药物直接作用于病灶，又能避免药物入血带来的系统性免疫抑制副作用。 JNJ-2113的进化：随着研究的深入，团队发现了Vectrix™技术平台的更大潜力——如果能将亲和力提升到极致，哪怕只有极少量的药物进入血液，也能产生足够的疗效。这促使了研发方向的重大调整：从利用不吸收转向克服不吸收。在PTG-200的基础上，强生与Protagonist的药化团队对亲和力、稳定性、系统性活性都进行了改造，最终将JNJ-2113的亲和力提升了超过1000倍，Kd达到与抗体相当的7.1 pM水平，在抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化实验中，IC50为5.6 pM，在全血IFN-γ释放实验中，IC50为9 pM，展现出极强的体外活性。 PTG-200向JNJ-2113的进化 效能提升之外，研发团队还面临的核心挑战是：如何让一个分子量在1500-2000的肽，既能扛住胃酸和蛋白酶的攻击，又能穿过致密的肠上皮细胞进入血液循环？ 大环刚性骨架 JNJ-2113不仅是一个肽，更是一个大环。线性肽进入胃肠道后，会像面条一样由于热运动暴露各种酶切位点，迅速被胰蛋白酶、凝乳蛋白酶切碎。而JNJ-2113通过二硫键将肽链首尾相连或引入内部约束，形成一个刚性的、紧凑的环状结构。这种刚性结构在锁定分子活性构象的同时隐藏了酰胺键等酶切位点，使其在胃肠道的恶劣环境中具有极高的代谢稳定性。用不同的胃肠道蛋白酶处理24 h, 仍有84%-100%的分子未被代谢，而用肝细胞孵育2h, 也仅有3%的JNJ-2113被破坏。  JNJ-2113分子结构（MW：1898.17） 促渗剂的使用 提高肽的稳定性通常会降低其透膜性，而JNJ-2113通过精妙的侧链修饰和大环化，在保持水溶性的同时，部分掩埋肽键等极性表面，从而降低整体的去溶剂化能垒。这一特性有助于环肽更有效地穿越细胞膜或肠黏膜等生物屏障，实现了一定的口服生物吸收。此外，JNJ-2113在制剂方面还采用了口服促渗透技术，在配方中添加癸酸钠、SNAC等双亲性分子，这些辅料能够在胃或小肠局部瞬时调节上皮细胞膜的流动性，或短暂打开细胞间的紧密连接，护送大环肽分子通过，促进JNJ-2113穿透肠粘膜。 根据JNJ-2113的临床前数据，其在大鼠和猴子的F%均在0.3%左右，但因为分子活性强，半衰期长，即使血药浓度较低，22.5 mpk剂量下Cmax为84 ng/mL，但也能维持较长时间的有效抑制，STAT3和IFN-γ的IC50在10-18 ng/mL。 JNJ-2113的动物PK   03   临床数据的三方会战 在自免疾病这个内卷的市场，JNJ-2113 面临着前有狼（抗体），后有虎（口服标准治疗Sotyktu）的夹击局面。Skyrizi（IL23抗体）和Stelara（IL12抗体）疗效好，但需要注射，Sotyktu口服给药但安全性和有效性明显不如抗体类分子。而JNJ-2113在设计之初，就是希望能将二者的优势糅合，真正实现口服级别的抗体疗效。 根据最新发表的III期数据，在中重度银屑病患者的治疗中，JNJ-2113在疗效上显著优于口服药的标准治疗Sotyktu，16周IGA 0/1达到了70%，Sotyktu为54%；16周PASI 100为32%，与Skyrizi的历史数据接近，同时是Sotyktu的2倍以上。未发现新的安全信号，常见的不良事件是鼻咽炎（6% vs 5% vs 9%）和上呼吸道感染（4% vs 3% vs 5%）。在SAE发生率上，JNJ-2113为2.8%，与Skyrizi及Sotyktu处于同一水平线，且未观察到剂量限制性毒性。这证明大环肽在保持高活性的同时，成功规避了传统小分子的脱靶风险。 中重度银屑病疗效比较 JNJ-2113可以说是完胜Sotyktu，而且在16周PASI 100响应率上已逼近Skyrizi，彻底打破了过去小分子口服药疗效虽好但不如生物制剂的刻板印象。对于厌倦了注射的患者来说，用稍低的绝对疗效换取去针头化，是一个极具吸引力的选择。诚然，JNJ-2113在绝对数值上距离Skyrizi仍有些许差距，但已足够挑战Humira、Stelara等上一代生物制剂的市场地位，并成为针头恐惧患者的首选。而且这或许还只是大环肽的“初代机”。随着噬菌体展示与化学修饰技术的迭代，口服生物制剂的奇点已至。与Skyrizi的差距或将不再是不可逾越的鸿沟，有理由相信，与抗体等效的口服肽出现只是时间问题。   04   寻找下一个大环肽 JNJ-2113证明了口服大环肽是一个可以取得临床成功的Modality，既有抗体药高活性与高选择性的优点，同时作为化学药又具有更低的生产成本，而且还支持口服给药。这意味着，那些拥有多肽口服制剂技术、大环肽库筛选平台或者是噬菌体展示技术的公司，其管线价值将进一步抬升。考虑到强生强大的商业化能力，后续进入者仅仅做IL-23口服肽的Me-too已经没有机会了，更多的机会在于： ·胞外靶点拓展：利用同样的平台技术，去攻克其他已验证的靶点（如IL-17, TNF-alpha的口服化）。Protagonist 已启动PN-881（潜在BIC口服 IL-17 拮抗剂）的I期临床，默克的MK-0616（PCSK9抑制剂）则在尝试将口服大环肽引入万亿级的心血管慢病市场，目前III期临床已获得成功。 ·胞内靶点开发：通过开发具有更高透膜性的环肽（Cell-penetrating peptides），并利用环肽更大的靶点接触面积，去阻断那些小分子难以成药的胞内PPI靶点（如KRAS, MYC等），高风险，同样高收益。   写在最后   JNJ-2113的故事，不仅仅是强生在自免领域的又一次胜利，也是药物开发史上的一个分水岭。它告诉我们，给药方式不再是区分药物疗效的标签。当“药王”修美乐逐渐老去，当小分子JAKi还在安全性的泥潭中挣扎，JNJ-2113正带着抗体级疗效+口服便利性+极佳安全性的完美三角，敲开了下一个十年的大门。 对于银屑病患者而言，这意味着早晨吞下一粒药片，就能获得以往可能需要去门诊注射抗体才能获得的皮损改善。而对于药物开发来说，也许所有的抗体靶点，都可以用口服的方式，再做一遍。 Ref: 1.https://www.galchimia.com/twenty-years-of-the-rule-of-five/ 2.https://irp.cdn-website.com/ 3.Sci Rep. 2024 Jul 30;14(1):17515. 4.https://mp.weixin.qq.com/s/SrtV3Y9LsNV-ZyCyn_esVg 5.Dermatol Ther (Heidelb). 2025 Sep;15(9):2495-2520 6.Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1363-1374. 7.https://www.skyrizi.com/psoriasis/psoriasis-treatment/skyrizi-results 8.https://doi.org/10.3389/fnut.2024.1496706 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？