Deucravacitinib

引言 2026年3月，国际血管炎研讨会（IVW）上公布了一项为期两年的临床试验研究（SELECT-GCA）：在巨细胞动脉炎（GCA）患者中，JAK抑制剂乌帕替尼（Upadacitinib）治疗组76.3%的患者在第104周达到完全缓解，而停药组的复发率高达59%。 该研究的52周主要终点结果，已于2025年4月发表于NEJM，并推动了乌帕替尼在美国、欧盟和瑞士获批用于GCA治疗。 这项研究，不仅验证了JAK抑制剂在自身免疫性疾病中的持续疗效潜力，更深刻揭示了这类靶向小分子药物未来的演进方向——从 “广谱抗炎”走向“精准调控”。 01追本溯源 JAK抑制剂（Janus kinase inhibitors）的诞生，根植于人类对免疫系统信号传导机制的深刻洞察。 JAK激酶（Janus kinase）是一类非受体型酪氨酸蛋白激酶，家族共有四个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。 它们如同细胞因子受体胞内段的“信号转换器”，当干扰素、白介素等细胞因子与膜外受体结合后，JAK激酶被激活，活化的JAK进而磷酸化信号转导及转录激活因子（STAT），后者进入细胞核调控基因表达，从而指挥细胞的增殖、分化、免疫应答等一系列生命活动。 这条JAK-STAT通路是细胞内最重要的信号传导通路之一，广泛参与造血、免疫调节、炎症反应等生理过程。 当这条通路被过度或异常激活时，就会驱动类风湿关节炎、强直性脊柱炎、骨髓纤维化、特应性皮炎等多种免疫介导的炎症性疾病和血液肿瘤。 JAK抑制剂的作用机制，即：进入细胞内部，竞争性结合JAK激酶的ATP结合位点，阻断其磷酸化过程，从而“切断”从细胞因子到基因表达的信号传导链条，从源头上抑制炎症反应。 1992年，JAK-STAT通路被科学家首次完整阐明。这一发现打通了细胞外信号与核内转录之间的“最后一公里”，为自身免疫病治疗提供了全新的药物开发框架。 2011年11月，全球首款JAK抑制剂——芦可替尼（Ruxolitinib，Jakafi®，捷恪卫®）在美获批上市，用于治疗中危或高危骨髓纤维化。这标志着JAK抑制剂从基础研究发现正式转化为临床治疗。 一年后（2012年11月），托法替布（Tofacitinib，Xeljanz®，尚杰®）获FDA批准，成为全球首个用于类风湿关节炎的JAK抑制剂，标志着自身免疫病治疗正式从大分子生物时代，迈入了靶向口服小分子药物的新纪元。 随着对各个JAK家族成员功能的深入认知，科学家们发现，JAK1主要介导炎症相关信号（如IL-6、IFN-γ），JAK2与造血和红细胞生成相关，而JAK3则主要存在于淋巴细胞负责免疫激活。 自此研发重点从“泛JAK抑制”，转向了选择性更高的“亚型特异性抑制剂”。 02现状、局限与未来 在临床上，JAK抑制剂以其口服便利、起效迅速的优势，已成为风湿、皮肤、消化等多领域的一线或二线核心疗法。 然而，随着应用的普及，其局限性与挑战也日益清晰。 安全性：高悬的“达摩克利斯之剑“ 第一代JAK抑制剂（如Tofacitinib）多为泛JAK抑制剂，可同时抑制多个JAK亚型。 这种广谱抑制在强力抗炎的同时，也干扰了JAK2介导的正常造血功能（如红细胞、血小板生成）等生理过程，可能导致贫血、感染风险增加等副作用。 2025年9月，发表于《JAMA Network Open》的一项系统综述与荟萃分析中，纳入42项研究共813,881名患者，比较了JAK抑制剂与TNF拮抗剂的安全性。 结果显示：JAK抑制剂与TNF拮抗剂在严重感染、恶性肿瘤、主要心血管不良事件的风险上无显著差异，但JAK抑制剂使用与静脉血栓栓塞风险略有升高相关。 基于此，美国FDA和欧洲EMA均已针对部分JAK抑制剂增加了“黑框警告”：提示其可能增加严重心脏相关事件、癌症、血栓和死亡的风险。 为了在高效与安全间找到最佳平衡，当前全球JAK抑制剂研发已形成清晰的迭代路径，研发焦点转向了对特定JAK亚型具有超高选择性的新一代药物。 高选择性，精准打击 戈利昔替尼（Golidocitinib，高瑞哲®）由迪哲医药开发，作为一款中国自主研发的高选择性JAK1抑制剂，它在治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）中展现出深度且持久的缓解，体现了“精准靶向”的优势。 另一款由我国自主研发的高选择性JAK1抑制剂——艾玛昔替尼（Ivarmacitinib，艾速达®），国内已陆续批准用于类风湿关节炎（RA）、特应性皮炎（AD）及斑秃（AA）治疗。 其临床研究显示，不仅能显著改善患者症状、覆盖多个自身免疫适应症，且安全性特征良好，为患者提供了新的治疗选择。 利特昔替尼（Ritlecitinib，Litfulo®，乐复诺）由辉瑞开发的一种选择性JAK3/TEC家族激酶抑制剂。 在该药首次获批的一项关键临床试验（ALLEGRO）中，接受Ritlecitinib50mg剂量治疗的患者，23%在治疗24周后头皮毛发覆盖率≥80%（即SALT评分≤20），而安慰剂组的应答率仅为1.6%。 一篇发表在2025年《Allergy》的分析研究显示，Ritlecitinib治疗后可下调I型和II型免疫相关基因（CCL5、CD8A、CCL13等），同时上调毛囊角蛋白基因（KRT74、KRT81等）。 TYK2是JAK家族中相对独特的成员，主要介导IL-23、IL-12和I型干扰素通路，是银屑病、狼疮等免疫疾病的关键驱动靶点，且因其结构特点可实现更精准的变构抑制。 氘可来昔替尼（Deucravacitinib，颂狄多®）是全球首款获批的TYK2变构抑制剂，通过结合TYK2的调节结构域使其失活，在不影响其他JAK家族成员功能的前提下高效抑制致病通路。 目前，该药已批准用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者，其他潜在适应症类风湿性关节炎等，也处于临床试验阶段。 新适应症，开疆拓土 JAK抑制剂的战场早已超越风湿治疗领域。 在皮肤病学方面，辉瑞的阿布昔替尼（Abrocitinib，希必可®）等药物在治疗中重度特应性皮炎上取得突破。 此外，第一代JAK抑制剂芦可替尼（Opzelura®）的外用乳膏在2021年获FDA批准上市，成为首款用于特应性皮炎和白癜风的外用JAK抑制剂。 在血液肿瘤方面，除了外周T细胞淋巴瘤（PTCL），JAK抑制剂在骨髓纤维化（MF）等骨髓增殖性肿瘤中已是基石药物。 诺华的芦可替尼（Ruxolitinib，捷恪卫®）是目前治疗骨髓纤维化最常用的JAK抑制剂，也是中国首个获批用于治疗骨髓纤维化的JAK抑制剂。 JAK抑制剂在其他治疗领域的探索还在继续，并且已经向溃疡性结肠炎、斑秃，甚至阿尔茨海默病等全新领域进军。 联合疗法+技术创新 单一通路抑制已难以应对复杂的疾病网络，联合治疗成为必然趋势。 JAK抑制剂与生物制剂（如抗TNF-α药、IL-17/23抑制剂）或其他靶向药的联用，正在临床试验中探索“1+1>2”的协同效应。 同时，为了进一步提升局部疗效并降低全身副作用，剂型创新如火如荼。 2026年2月，普祺医药的普美昔替尼凝胶申报上市，有望成为全球首款用于治疗特应性皮炎的JAK外用凝胶制剂，代表了“局部递送、系统安全”的差异化研发思路。 传统JAK抑制剂通过竞争性结合ATP位点发挥作用，而蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）技术提供了全新的策略，通过诱导JAK蛋白降解实现更持久的抑制。 2025年6月，一篇发表于Expert Opinion on Therapeutic Patents的综述指出，虽然传统的JAK抑制剂已经改变了多种疾病的治疗方式，但安全性问题，仍对其广泛应用构成挑战。JAK靶向PROTACs代表了增强选择性、减轻脱靶效应的有前景策略。 如今，JAK抑制剂已形成三大应用梯队： 1. 风湿免疫领域：类风湿关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、巨细胞动脉炎等。 2. 皮肤免疫领域：特应性皮炎、斑秃、银屑病等。 3. 胃肠免疫领域：溃疡性结肠炎、克罗恩病。 此外，针对JAK-STAT通路中罕见基因突变导致的遗传性免疫缺陷病的靶向治疗（如，STAT3功能获得性综合征），也成为精准医学的前沿方向。 结语 回顾JAK抑制剂的发展之路，从首个泛抑制剂开启“口服靶向治疗”大门，到如今高选择性抑制剂、再到层出不穷的差异化革新，其历程清晰展现了“在疗效与安全性之间寻找最佳平衡点”的新药研发哲学。 未来JAK抑制剂的价值，不仅取决于其自身的精准度，更在于其作为免疫调节“核心骨架”的延展能力：是向更优选择性的迭代，还是与生物制剂协同攻克难治患者，又或是向肿瘤、纤维化等全新疾病领域的跨界探索。 对于研发者和临床而言，策略核心已从开发新的JAK抑制剂，转向在正确的人群、正确的疾病阶段、选择正确的JAK亚型与最合适的安全性管理策略。 （关注公众号，后台回复“JAK”，获取相关资料。） *声明：资料源于官方、公开信息，侵删；未经允许，不得转载；个人观点，非诊疗建议。 往期文章： 辉瑞：全球首款JAK双靶点抑制，填补青少年斑秃空白 辉瑞首款：自免治疗口服JAK抑制剂 艾伯维：重磅自免高选择性JAK口服药物 学习交流： 关注公众号，后台回复“进群”。

随着新型药物和精准治疗策略的不断涌现，在银屑病治疗方式转型过程中所遇到的停药复发、治疗间隔、药物选择等方面问题，都给银屑病治疗策略的优化带来了思辨。在AAD2025年度会议上，来自耶鲁大学医学院的Bruce Strober教授为大家带来了银屑病治疗领域的最新热点。 1、早期强效治疗策略：获得持久疗效 银屑病患者通常需要终身治疗，既往生物制剂治疗往往用于传统治疗无效的患者中，接受生物制剂治疗前平均病程约为20年。GUIDE研究中评估了长（LDD）、短病程（SDD）患者在古塞奇尤单抗（Guselkumab）常规治疗28周后以间隔8周或16周的频率进行维持给药，第68周达到绝对PASI<3的比例。结果表明SDD患者达到稳定皮损清除的可能性更高。值得注意的是，与LDD患者相比，SDD的PASI90及以上反应率更高且实现速度明显更快，提示应用Guselkumab进行早期疾病干预为患者提供了更大的益处。这可能与IL-23可显著降低组织驻留记忆T细胞（tissue-resident memory, TRM）功能有关[1]。 图1. Guselkumab停药后超级应答者的维持阶段. Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 2、优化单克隆抗体：降低给药频率 Fc段是抗体类药物的核心功能区域，Fc与FcRn结合可以有效避免被溶酶体降解，并再次释放到血液中，是延长抗体药物半衰期的关键机制之一。YTE突变是指对Fc段中三个关键氨基酸（M252Y/S254T/T256E）进行替换，通过引入带负电荷的谷氨酸（T256E）和极性残基来优化Fc段与FcRn的静电互补性，显著提高血液中酸性条件下的结合效率，避免被溶酶体降解，增强药物半衰期，减少给药频率。目前研究者们设计制备了一种针对银屑病治疗的长效药物ORKA-001，这一靶向IL-23p19的新型单克隆抗体不仅对Fc段进行了YTE修饰，同时构建了人源化的Fc段，进一步提高了Fc与FcRn的结合效率，并能有效减少免疫原性。与同为靶向IL-23p19的利生奇珠单抗（risankizumab）相比，ORKA-001抑制IL-17释放效力与其相当，但半衰期延长30倍以上且稳态浓度显著优于risankizumab。 图2. 单克隆抗体ORKA-001结构示意图及药物效能Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 3、口服药物革新：肽类IL-23受体拮抗剂与高选择性TYK2抑制剂 治疗银屑病需新的、有效且耐受性良好的口服疗法以适应不同人群需要。 （1）肽类IL-23受体拮抗剂 目前，尚缺乏有效针对银屑病的口服靶向药物。JNJ-77242113（Icotrokinra）作为一种化学合成的大环肽，以高亲和力与人IL-23R细胞外结构域（ECD）结合，并以浓度依赖性方式抑制IL-23诱导的STAT3磷酸化。这是第一个可以口服递送的选择性IL-23通路调节剂。在最近对中度至重度银屑病患者进行的一项2期研究中（FRONTIER-1），研究者们评估了Icotrokinra在中重度斑块型银屑病患者中的疗效和安全性。通过16周用药观察，Icotroknra组患者的PASI 75应答率高于安慰剂组，且呈现显著的剂量-效应关系。各组不良事件发生率总体相似，且未随药物剂量增加而升高。在FRONTIER-2研究中延长了随访观察时间至52周，结果显示100mg/每日2次的给药方式患者获益最高，76%的患者达到PASI 75。进一步的3期研究结果表明16周PASI 90应答率即可达50%，安全性良好[2-3]。 图3. Icotrokinra在二/三期药物研究中疗效表现优异Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 （2）高选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂 TYK2是一种Janus激酶（JAK）相关介质，是治疗银屑病新型口服药物的一个潜在靶点，通过JAK信号转导和转录途径激活剂参与细胞内信号转导。Zasocitinib是除外氘可来昔替尼片（Deucravacitinib）的另一种高选择性口服TYK2变构抑制剂。与Deucravacitinib不同的是，Zasocitinib对TYK2的JH2结构域表现出更高的选择性。仅治疗12周，就有多达三分之一的患者实现皮肤症状完全清除，且已知耐受性问题发生率较低，未出现JAK1-3抑制剂特有的严重毒性反应[4]。 图4.Zasocitinib二期临床有效性数据 Presented by Bruce Strober in AAD, 2025 同时，Bruce教授也指出，“高影响、低BSA”类型的银屑病值得引起大家关注，是未来一段时间临床试验的新焦点。来自耶鲁大学医学院皮肤科的Mona Shahriari和Jeffrey Cohen教授也对这类难治性银屑病的治疗方式进行了解读，并结合近期高质量临床研究数据，分析了银屑病真实世界的方案选择，为口服药物和生物制剂在临床上的应用取舍提供了方向。 自2004年开始，随着银屑病系统治疗药物的大规模研发与应用，医患的用选择也变得丰富起来。通常治疗方案的考量因素主要包括：皮损短期/常期疗效、安全性、成本、特殊部位受累、关节疗效、合并症、既往治疗反应、患者偏好等。 1、“头对头”临床研究：疗效金标准 （1）依奇珠单抗（Ixekizumab）vs.阿达木单抗（Adalimumab）（SPIRIT-H2H）：Ixekizumab在改善皮肤和关节症状方面更优；两者ACR 50应答率相当。 （2）Ixekizumabvs. Guselkumab（IXORA-R）：Ixekizumab在12周能更快实现皮损的完全清除，24周效果相当。 （3）比美吉珠单抗（Bimekizumab）vs.司库奇尤单抗（Secukinumab）（BE RADIANT）：Bimekizumab第16周PASI 100应答率更高。 2、“高影响、低BSA”：关注特殊部位的难治性银屑病 特殊部位银屑病BSA低但常面临局部治疗失败的问题，国际共识推荐使用系统药物进行干预。 （1）头皮银屑病：推荐治疗阶梯依次为：IL-17抑制剂、IL-23抑制剂、JAK抑制剂。但需注意的是，仅古塞奇尤单抗（GUS），司库奇尤单抗（SEC）和阿普米斯特（apremilast）在FDA说明中纳入了治疗头皮银屑病的有效性数据。 （2）角化型掌跖脓疱型银屑病：推荐治疗阶梯依次为：JAK抑制剂、IL-23或IL-17抑制剂、甲氨蝶呤、Deucravacitinib、生物制剂联合口服系统药物。 （3）反向型银屑病：系统治疗推荐IL-23、IL-17抑制剂、Apremilast、Deucravacitinib[5]；局部治疗推荐维生素D衍生物、钙调磷酸酯酶抑制剂、Roflumilast乳膏、Tapinarof乳膏，糖皮质激素慎用。可联合局部窄波紫外线。 （4）甲银屑病：局部治疗可使用维生素D衍生物、钙调磷酸酯酶抑制剂、维A酸、水杨酸，必要时可联用。也可在甲周行激素局部注射治疗。传统系统疗法中推荐使用甲氨蝶呤、阿维A；免疫调节治疗推荐生物制剂、JAK抑制剂及TYK2抑制剂。Ixekizumab、Bimekizumab在“头对头”研究中显示出不错的疗效；Risankizumab在长期维持治疗中显示出优越的稳定性。口服药物中，Deucravacitinib与乌帕替尼缓释片（Upadacitinib）对甲银屑病的清除效率约为50%[6]。 （5）泛发性脓疱型银屑病（GPP）：佩索利单抗（Spesolimab）是目前FDA唯一批准针对GPP的靶向IL-36R单抗，可有效治疗并减少复发。但需注意，GPP患者中70%合并其他系统疾病，需要关注长期管理。 图5. Apremilast对反向型银屑病的治疗效果Presented by Jeffrey Cohen in AAD, 2025 图6. Risankizumab显示出对甲银屑病的持续缓解Presented by Jeffrey Cohen in AAD, 2025 银屑病治疗领域在新型药物和治疗策略的推动下，正迎来前所未有的发展机遇。未来，随着更多“头对头”临床研究的推进，以及新型靶点药物的深入探索，银屑病治疗将更加个体化、精准化。同时，真实世界数据的积累与跨学科协作的深化，有望进一步优化治疗决策为患者带来更高质量的生存获益。 扫码报名临床，免费用新药，当地三甲医院用药 扫码进银屑病/银屑病关节炎病友交流群