Deucravacitinib

氘代药物是把药物分子上特定位点的氢原子用氘原子替代所获得的药物，其中应用最广泛的是将碳-氢键替换成为碳-氘键。通过替换，可以改善药物的药代动力学和/或毒性。2017 年4月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了全球首个氘代药物-Auspex公司的氘代丁苯那嗪片（Deuterabenazine，安泰坦）上市，用于罕见的常染色体显性遗传病亨廷顿舞蹈病。2022年，FDA批准了另一款全新氘代药物Deucravacitinib，该药物被广泛应用于治疗多种自身免疫性疾病，包括经典型干燥症候群、类风湿性关节炎和牛皮癣等。本篇文章总结了氘代药物研究进展以及在开发过程中面临的挑战。01氘代动力学的同位素（DKIE）效应药物化学家使用各种方法改进候选化合物的结构，以期提高候选化合物的疗效和安全性。其中，用氘取代氢可以说是可最小的化学结构变化，但对候选化合物的特性会产生深远的影响。最初，氘代药物仅仅被认为可以提高候选化合物的代谢稳定性，随着研究的深入，这种修饰的效果可以远远超出简单的药代动力学（PK）改进，对药物的疗效和安全性产生重大影响。氢是宇宙中最丰富的元素，存在3种同位素：氢（1H，简称H，有一个质子和一个电子，丰度99.9844%），氘（2H，简称D，1个中子，丰度0.0156%）和氚（3H，简称T，2个中子，痕量）；如图1所示。T是一种放射性同位素，具有较长的半衰期（t½），但D稳定性更好。随着超灵敏质谱技术的出现，D广泛应用于生物医学领域。D是由大爆炸期间的核聚变产生的，1932年，哈罗德·尤里在1932年首次发现并命名。H与D有非常相似的物理化学性质，D具有较小的摩尔体积（0.140cm3/mol−1/原子）、较低的亲脂性（ΔlogPoct−0.006），C-D键短于C-H键。D的摩尔质量是H的2倍（图1a）。因此，与C-H键相比，C-D键的振动频率降低，基态能量降低，进而解离活化能增加（图1b）。由此可见，C-D键比C-H键更稳定（差异为1.2-1.5kcal mol−1），其裂解速度较慢。这种差异可以通过氘动力学同位素效应（DKIE）来量化，DKIE表示为速率常数的比率（kH/kD）：DKIE值越高，C-D键断裂速率较C-H值越慢。当C-H裂解速率与C-D裂解速率进行比较时，就会出现初级同位素效应，数值在1到5之间。在特殊情况下，DKIEs可能是<1或>5，其理论上限值为9。然而，考虑到DKIE积累，同位素取代从分子中的远端（即远端DKIE）影响裂解，DKIE可能会达到显著的值并减缓化学键裂解的速率，对酶催化的过程产生深远影响，因此可以从不同的角度利用氘代来改善药物特性（图2）。图1 氘代动力学的同位素（DKIE）效应图2 药物氘代对其药物活性的影响02氘代药物的获益超过一半的已上市药物是由细胞色素P450（CYP）家族中的酶代谢的。但氧化代谢可能存在代谢物相关的风险：形成不稳定、反应性、非选择性和有毒的中间体和/或代谢物；基因多态性导致患者间代谢产物种类或比例差异；以及同工酶的饱和、诱导或抑制，导致潜在的药物-药物相互作用。因此，基于DKIE的D替代H，是药物开发过程中减弱CYP介导的代谢及其改变固有缺点的策略（图1c）。重要的是，为了观察到显著的DKIE和D对氧化代谢速率的影响，催化循环必须包括C–D键断裂。此外，DKIE的大小取决于代谢途径、所涉及的酶和特定底物。一般来说，O-脱烷基化是对氘代最敏感的反应，其次是酰胺N-脱烷基化和烷基的氧化。相反，胺的N-脱烷基化是最不敏感的转化，芳基羟基化不受H被D取代的影响（图1d）。03氘代药物的PK优势药物研发者利用氘代改构引起的药物代谢速度改变,主要从以下方面优化药物：①氘代改构通常会降低清除率，增加药物半衰期，从而增加体循环暴露量；②对于具有显著首过效应的药物，氘代改构可降低其首过效应，从而增加口服生物利用度；③氘代改构可减少特定代谢产物的形成，从而改善代谢谱；④立体异构体手性中心的氘代改构可减少立体异构体间的相互转化，从而稳定单一立体异构体。降低清除率,增加体循环暴露量：CTP-656是原研药物Ivacaftor(商品名:Kalydeco®)的氘代形式，其目标适应证与Ivacaftor相同，即用于治疗囊性纤维化跨膜传导调节因子特定突变所致的囊性纤维化。体外实验结果显示：CTP-656的药理活性与Ivacaftor相似，但氘代改构明显减缓其代谢速度(主要为CYP3A4和CYP3A5催化的烷基氧化反应)。动物实验中，10.0 mg·kg-1剂量下,大鼠口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.03、1.26和1.09倍。犬口服给予CTP-656后的Cmax、t1/2和AUC分别为Ivacaftor的1.54、1.29和1.69倍。CTP-656的首次人体试验结果显示：与Ivacaftor 25 mg的历史数据相比，健康受试者口服给予CTP-656 25 mg后的AUC、Cmax、t1/2均具有增加趋势。降低首过效应,增加口服生物利用度：Atazanavir(商品名:Reyataz®)为口服人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)，常与利托那韦联合用于治疗HIV-1感染。Atazanavir的肝首过效应较强,经CYP3A4/CYP3A5广泛代谢,口服生物利用度较低(大鼠为15%；犬为36%)。利托那韦既是HIV-PI，也是CYP3A强抑制剂，可作为PK增强剂增加Atazanavir的口服生物利用度,从而获得更好的抗病毒效果。但利托那韦会造成高脂血症、高血糖症和胃肠道不耐受等不良反应。CTP-518是Atazanavir的氘代形式，其研究者希望通过氘代改构，开发出既保持Atazanavir抗病毒活性，又无需合用利托那韦或其他PK增强剂的HIV-PI。体外实验结果显示:CTP-518与Atazanavir具有相似的抗病毒活性,而在人肝微粒体中的半衰期增加51%。动物实验中,猴静脉给药后，CTP-518的半衰期比Atazanavir增加52%。减少特定代谢产物,改善代谢谱：帕罗西汀(商品名:Paxil®)为一种抗抑郁药,也是常见的CYP2D6抑制剂。其经CYP2D6代谢形成的卡宾类代谢产物会与CYP2D6形成不可逆复合物,进而抑制CYP2D6活性,并减缓其本身的代谢速度。CTP-347是帕罗西汀的氘代形式,体外实验显示二者的药理活性相似,但对CYP2D6的抑制程度不同。首次人体试验结果显示:健康受试者口服给予CTP-347 10 mg,qd,连续14 d的暴露量低于相应剂量的帕罗西汀(第1天AUC0-t:8.3 vs 17.8 ng·mL-1·h;第14天AUC0-t:18.0 vs 248.1 ng·mL-1·h),蓄积系数也较低(2.9 vs 13.9)。并且与相应剂量的帕罗西汀历史数据相比,CTP-347 20 mg,qd连续给药对CYP2D6模型底物(右美沙芬)代谢的影响较小。该结果提示：氘代改构减少卡宾类代谢产物，减弱药物对CYP2D6的抑制作用，从而减少其与CYP2D6底物的相互作用。04氘代药物研究进展在过去的20年里，有几家公司致力于氘代药物的开发，由此也吸引了大量资本的关注及注入，截止到目前为止，总交易已超过70亿美元。随着资本的注入和技术的完善，FDA于2017年批准了Deutetrabenazine的上市，2021年，中国和乌兹别克斯坦分别批准了Donafenib和VV116的上市。Deutetrabenazine的上市，为致力于氘代药物的开发看到了希望，迄今为止，至少有15个候选药物正在进行临床试验（表1），其中6个处于III期。表1 处于临床试验阶段的氘代药物研究进展05氘代药物的机遇与挑战虽然D在药物发现中的使用有诸多优势，但它也有一些缺点。图3中的SWOT分析总结了氘化方法的主要优缺点，以及机会和挑战。图3 氘化方法的SWOT分析能够在不显著改变其空间位阻或电子性质的情况下增加分子对键裂解的抵抗力，这是氘代药物的最大优势。D原子对药物吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADMET）整体特性的影响超出了代谢。虽然H和D之间的亲脂性的差异是可以忽略的，当多个D原子存在时，可能导致血浆蛋白结合率的改变。氛代策略中，氘代甲基CD3的引入是最为普遍、最为便捷的策略。该策略氘源便宜，成本较低，能满足放大生产需求；反应收率高，CD3相对稳定，氘不易丢失；而且根据需要可在合成工艺的初始和后期步骤中引入CD3，使得工艺更加灵活。尽管CD3甲基限定了这类氘代药物的结构，但随着过渡金属催化C-C偶联反应的快速发展，CD3I可以直接与卤代芳烃进行偶联，从而在芳环上引入CD3，这将极大推动CD3药物的发展。对于金属催化1H-D交换策略，位置选择性和氘代率是一个难题，这限制了此策略的应用。弱酸弱碱催化相对温和，对于活泼质子的氘代是不错的策略。但对于需要强酸强碱条件，底物的耐受性也是一个挑战。所以，对于结构多样的药物分子来说，以D2O为氘源，发展均相的选择性1H-D交换金属催化剂，将是一个重要的研究方向。参考文献：Di Martino RMC, Maxwell BD, Pirali T. Deuterium in drug discovery: progress, opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2023 Jul;22(7):562-584. doi: 10.1038/s41573-023-00703-8. Epub 2023 Jun 5. PMID: 37277503; PMCID: PMC10241557.Sharma D, Chatterjee R, Dhayalan V, Dhanusuraman R, Dandela R. Recent Advances in the Practical Synthesis of C1 Deuterated Aromatic Aldehydes Enabled by Catalysis and Beyond. Chem Asian J. 2022 Sep 14;17(18):e202200485. doi: 10.1002/asia.202200485. Epub 2022 Aug 10. PMID: 35844079.Pirali T, Serafini M, Cargnin S, Genazzani AA. Applications of Deuterium in Medicinal Chemistry. J Med Chem. 2019 Jun 13;62(11):5276-5297. doi: 10.1021/acs.jmedchem.8b01808. Epub 2019 Jan 25. PMID: 30640460.胡涛,张海波,梁慧兴等.临床试验的氘代药物及其氘代合成策略[J].精细化工中间体,2022,52(01):1-6+23.DOI:10.19342/j.cnki.issn.1009-9212.2022.01.001.

5月20日，CDE官网显示百时美施贵宝（BMS）的氘可来昔替尼片（商品名：颂狄多®）新适应症上市申请获受理。结合临床试验进展推测，业内普遍推测此次申报的适应症为银屑病关节炎。作为全球首个获批的口服选择性酪氨酸激酶2（TYK2）变构抑制剂，氘可来昔替尼早前于2023年10月在中国获批用于中重度斑块状银屑病。图源：CDE官网氘可来昔替尼不同于传统JAK抑制剂通过竞争ATP结合位点发挥作用，它选择性与TYK2的调节结构域（JH2）结合，通过变构效应抑制其活化，从而精准阻断IL-23、IL-12和I型干扰素等核心炎症信号通路。这种机制不仅提高了靶点选择性，还避免了因抑制JAK1/2/3导致的广泛免疫抑制，为患者提供了更安全的长期用药选择。银屑病关节炎(PsA)是一种兼具关节炎症和皮肤表现的异质性疾病，传统治疗药物如TNF抑制剂虽有效，但部分患者应答不足或出现耐药，且存在感染风险升高的问题。氘可来昔替尼通过靶向TYK2这一IL-23/Th17轴的关键节点，既能控制关节炎症，又能同步改善皮肤症状，实现了“双管齐下”的治疗效果。此外，其对头皮、掌跖等难治部位皮损的显著改善进一步巩固了其在复杂病例中的治疗地位。在针对银屑病关节炎的III期试验POETYKPsA-2中，治疗16周时，氘可来昔替尼组患者的ACR20 （疾病体征和症状至少改善20%）应答率达54.2%，显著优于安慰剂组的39.4%（p=0.0002），同时PASI75（银屑病面积和严重程度指数改善至少75%）应答率也明显提升。该药不仅在关节症状控制上表现优异，还显著改善了患者生活质量指标如HAQ-DI，较安慰剂组有更显著的基线改善（−0.32vs.−0.21，p=0.0013）。安全性上，III期试验中氘可来昔替尼组因不良事件停药率仅为2.2%，远低于参照组阿普米司特的10.5%，其选择性抑制TYK2而非JAK家族的特性显著降低了传统JAK抑制剂常见的感染、血液学异常等风险。在当前银屑病关节炎治疗市场中，生物制剂如TNF-α抑制剂、IL-17/23抑制剂占据主导地位，而口服药如JAK抑制剂、PDE4抑制剂则以便捷性吸引部分患者。氘可来昔替尼则兼具口服便捷性和安全性优势。相比需注射的生物制剂，氘可来昔替尼每日一次口服给药极大提升了患者依从性。对于许多对注射恐惧或需长期管理的患者而言，口服药的便利性无疑是巨大的吸引力。此外，该药无需冷藏保存，便于携带，进一步提高了患者的用药体验。与同为口服药的JAK抑制剂相比，氘可来昔替尼的选择性TYK2抑制机制避免了JAK家族广泛抑制带来的潜在风险。传统JAK抑制剂如托法替尼、乌帕替尼等虽能有效控制病情，但可能增加感染、心血管事件、血栓等风险。而氘可来昔替尼在治疗剂量下不抑制JAK1、JAK2或JAK3，从而显著降低了这些风险。尽管优势明显，但氘可来昔替尼仍面临市场竞争压力。生物制剂如司库奇尤单抗（IL-17A抑制剂）凭借高应答率（ACR50可达51%）占据一线治疗地位，而JAK抑制剂乌帕替尼虽安全性争议较大，但其在PsA适应症上的先发优势不可忽视。此外，仿制药的冲击也可能影响原研药的市场份额，老挝、孟加拉等国已上市氘可来昔替尼仿制药，价格仅为原研药的十分之一，尽管国内患者获取存在法律和渠道障碍，但跨境购药需求可能分流部分市场。氘可来昔替尼的研发管线显示，其正在拓展系统性红斑狼疮、干燥综合征等适应症的III期临床试验。若这些适应症获批，将极大拓宽其市场空间。此外，作为口服靶向药，其与生物制剂的联合应用潜力也值得关注，与IL-23抑制剂联用可能通过双重阻断炎症通路增强疗效，或与低剂量生物制剂联用以减少后者用量并降低副作用风险。未来，仿制药的冲击可能影响原研药的市场份额。目前老挝、孟加拉等国已上市氘可来昔替尼仿制药，价格仅为原研药的十分之一，尽管国内患者获取仿制药存在法律和渠道障碍，但跨境购药需求可能分流部分市场，原研厂商需通过持续创新和医保谈判巩固优势。氘可来昔替尼在银屑病关节炎领域的申报进展，不仅是BMS在免疫赛道的重要布局，也为患者提供了更安全、便捷的治疗选择。后续，如何在生物制剂主导的市场中突围，如何平衡原研药与仿制药的竞争，仍需企业通过真实世界疗效验证、差异化推广策略及灵活定价机制应对。参考来源：[1]CDE官网[2]https://news.pharmnet.com.cn/news/2025/03/11/600775.html药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿