Iscalimab

目录 摘要与核心结论 流行病学与疾病负担 发病机理 转化医学证据（生物标志物、分类标准、临床终点） 现有临床治疗药物及缺陷 在研临床管线及进展 未来研发方向 结论 参考资料一、摘要与核心结论 干燥综合征（Sjögren's Syndrome，SS；2023 年国际罗马共识正式建议改称「干燥病 / Sjögren's disease」，以强化其作为独立系统性疾病的内涵））是一种以淋巴细胞增殖及进行性外分泌腺体损伤为特征的慢性炎症性自身免疫病。以淋巴细胞浸润外分泌腺、导致口干眼干及多系统受累为特征。 四个关键判断：存在巨大未满足需求： 迄今全球尚无任何专门针对 SS 获批的全身（疾病修饰）疗法，临床主要依赖对症治疗与超说明书（off-label）使用的传统免疫抑制剂。研发迎来转折点： 2025年8月，诺华ianalumab 与荣昌生物泰它西普（telitacicept）相继公布Ⅲ期阳性结果，成为该领域首批达到主要终点的靶向药物，业界普遍认为"未来数年内有产品获批"已是大概率事件。B细胞是核心战场： 在研管线高度集中于B细胞轴（BAFF/APRIL、BAFF-R、FcRn、CD19、CD40/CD40L、BCMA），同时向干扰素通路、JAK/STAT、细胞治疗扩展。精准分型是破局关键： 疾病高度异质、终点工具（ESSDAI/ESSPRI）对疲劳与干燥不敏感、安慰剂反应高，是既往数十项 RCT 失败的主因；"内型（endotype）导向的 treat-to-target"是未来方向。二、流行病学与疾病负担 根据是否伴发其他结缔组织病，SS分为继发性SS 和原发性SS （primary SS，pSS），前者常继发于系统性红斑狼疮、 类风湿关节炎等。pSS中国人群患病率约0.3%–0.7%, 老年女性可达3%–4%。按国内发病率（6–12）/10 万人、患病率（16–339）/10 万人推算，中国患者数或超过 450万。疾病呈显著女性偏倚，男女比约 1:9 至 1:20，好发于 40–55 岁（绝经后女性高发），提示雌激素参与发病。诊断缺口大： 估计约50%患者未被诊断；初诊直接到风湿免疫科的不足三成，多数先辗转口腔科、眼科、呼吸科等，平均延误明显。系统受累普遍： 30%–40%患者出现腺外（extraglandular）表现，包括周围神经病变、间质性肺病、肾小管酸中毒、血管炎、血液系统损害等。淋巴瘤风险升高： 发生 B 细胞淋巴瘤的风险约为普通人群的 15–20 倍；中国人群研究显示恶性肿瘤总体发病风险为普通人群的 3.99 倍，相对风险报道区间达 5–44 倍。预后： 总体预后较好，5 年与10年生存率分别约95%与90%；死亡风险增加主要与并发肿瘤、间质性肺炎、肾衰竭、严重血管炎及感染相关。三、发病机理 当前主流"自身免疫性上皮炎"模型将发病视为多阶段正反馈过程：先天免疫激活与上皮功能障碍为先导，适应性免疫（尤其 T–B 相互作用与病理性 B 细胞活化）为维持，慢性炎症由先天与适应性免疫相互放大。核心机制如下。3.1 上皮细胞的主动免疫参与与代谢重编程（"上皮自身免疫"） 唾液腺上皮细胞（SGEC）不再是被动的"受害者"，而是向"类固有免疫细胞"与"类抗原呈递细胞"方向重塑的「哨兵」。在 TLR3/7/8/9、cGAS–STING 等模式识别受体（PRR）被病毒/内源性核酸激活后，SGEC 上调 MHC II 与共刺激分子（CD80/CD86），分泌 I 型 IFN、BAFF、IL-6、CXCL10，并被 IFN-α 反馈刺激分泌更多 BAFF，形成自我放大的炎症微环境，进而募集 T、B 细胞并诱导其凋亡、释放抗原。同时 SGEC 还表达 CD91、TLR 等多种 PRR，并分泌 CXCL12、CXCL13 等趋化因子主动募集 B 细胞。 代谢重编程：伴随免疫重塑，SGEC 的膜运输、外泌体介导转运与中性粒细胞脱颗粒等先天免疫通路活化，而线粒体代谢、核糖体生物合成等稳态通路受抑；调控甘油脂代谢的关键基因 MGLL（单酰甘油脂肪酶）表达随靠近淋巴灶而递减，提示局部炎性微环境通过诱导上皮代谢重塑增强其免疫活性，触发或维持局部免疫反应。3.2 I 型干扰素特征（IFN signature） 浆细胞样树突状细胞（pDC）是经典 IFN-α 来源与始动因素。约 50%–80% 患者存在 I 型 IFN 特征性表达谱（MX1、RSAD2、IFNAR1 等基因高表达），唾液腺与外周血 IFN 刺激基因（ISG）升高，STAT1 磷酸化水平与腺体萎缩程度正相关，且与焦点分数（focus score）及抗 SSA 阳性相关。体外实验显示 JAK 抑制可 normalize pSTAT 与 ISG，证实 JAK–STAT 是可靶向通路。此外，III 型 IFN（IFN-λ）通过调控紧密连接蛋白（occludin、claudin）影响上皮屏障——过度表达反而促进病原入侵与免疫浸润。3.3 B 细胞轴的中心地位 B 细胞持续活化是系统病变与淋巴瘤风险的共同驱动： 髓系细胞与 SGEC 分泌 BAFF/APRIL，支持 B 细胞存活； Tfh/Tph 细胞经 CXCL13、IL-21 提供辅助，在腺体内形成异位生发中心/三级淋巴结构（TLS）；FcRL4⁺ B 细胞 作为局部"训练场"整合 Tfh/Tph 帮助与 BAFF/APRIL–NF-κB 信号，维持浆母细胞分化； 双阴性 B 细胞（DN）与年龄相关 B 细胞（ABC）在 IFN/TLR7、IL-21 环境中扩增；调节性 B 细胞（Breg）功能减弱； 单细胞 BCR 分析揭示 IFN-高内型具有组织印记的寡克隆性与偏倚的免疫球蛋白类别/轻链使用； 糖酵解与 mTORC1–GLUT1 代谢重编程维持 B 细胞过度活化；慢性 BCR 信号与克隆演化架起通向淋巴瘤的桥梁。3.4 T 细胞、自身抗体、遗传与环境T 细胞： CD8⁺ 组织驻留记忆 T 细胞（TRM）介导上皮损伤；浸润 CD8⁺ 可分为 GZMB⁺GNLY⁺（细胞毒性，参与腺体进行性破坏）与 GZMK⁺（激活炎症信号、与上皮/单核细胞互作促炎）两个亚群。CD4⁺ 则含 Tph/Tfh、Th1、Th17、Treg 等；Tfh 在异位生发中心刺激 B 细胞成熟，与 STAT4、IL-12、IFN-α 诱导的 T 细胞异常分化相关。自身抗体： 抗 Ro/SSA（Ro60、Ro52/TRIM21）与抗 La/SSB 是最具特异性的血清学标志。Ro52（TRIM21）与 IFN 信号通路存在直接互作；腺体局部 BCR 库分析显示记忆 B 细胞克隆多样性偏低、呈局部增殖，且部分克隆可产抗 Ro60、抗着丝粒等自身抗体，与血清谱一致，提示局部 B 细胞应答直接参与致病。遗传与多基因负荷： 遗传度约 30%–40%，HLA-DRB1*03、HLA-B8、HLA-DRw52 频率高；非 HLA 位点涉及 IRF5、STAT4、BLK、CXCR5、TNIP1、EPSTI1 等。多基因风险评分显示整体遗传负荷使发病风险升高约 12 倍，剔除 HLA 区域后仍有 5.5 倍；功能基因如 DDX6（调控 RNA 代谢与 I 型 IFN 信号）、CXCR5（介导 B/Tfh 定向迁移、促 ELS 形成）进一步阐明机制。环境/激素： EBV、CMV、HCV、HTLV-1 等感染被疑为触发或加剧因素（详见 3.6）；雌激素与显著的女性偏倚相关。 TLS 的细胞与基质构成（空间单细胞新证据）：SS 唇腺 TLS 是局部免疫应答的"主战场"，由免疫细胞（B 细胞、浆细胞、CD4⁺/CD8⁺ T 细胞、髓系细胞）与基质细胞（上皮/肌上皮细胞、成纤维细胞、周细胞/血管壁细胞）共同构成。基质细胞不仅提供支架，更主动调控：一类 CD34⁺CCL19⁺TNFSF13⁺ 的"免疫成纤维细胞"支持淋巴细胞招募与存活；ACKR3⁺CD55⁺ 成纤维细胞富集于较不成熟淋巴聚集灶、随 TLS 成熟而下降；周细胞/血管壁细胞（高表达 CCL21/CCL19/TNC）定位于高内皮微静脉周围参与 T 细胞募集；ACKR1 高表达内皮细胞作为趋化信号的中心调制器驱动免疫细胞定向募集。成纤维细胞（CXCL12/14）、周细胞（CCL2/19/21）与 SGEC（CCL28、CXCL1/2/17）三者协同建立趋化梯度，形成以导管为中心的炎症生态位。3.5 表观遗传修饰：DNA 低甲基化与分子亚型 除遗传易感外，表观遗传在 SS 发病中扮演重要角色。患者免疫细胞与涎腺上皮细胞（SGEC）存在广泛 DNA 低甲基化，尤富集于 IFN 信号通路基因。对唇腺组织 DNA 甲基化谱做聚类分析，可将患者归纳为重型与轻型两个分子亚型：重型表现为 MHC 区域低甲基化、其他区域高甲基化，相关基因富集于 I 型 IFN 应答、抗原加工与呈递及 T 细胞迁移等免疫通路，并与多项疾病严重度指标相关。转录后层面，miR-146a/b、miR-155、miR-188 等多种小 RNA 亦参与发病。这一"表观-分子亚型"框架为后续精准分层提供了天然抓手。3.6 病毒触发与分子模拟（EBV 为核心） 病毒感染是 SS 发病的重要环境触发因素，经分子模拟、旁观者激活与表位扩展打破外周免疫耐受。结构基础方面，EB 病毒（EBV）编码的 EBNA-1 与自身抗原 La/SSB 在 X₂AX₆PG 基序上存在结构同源，揭示 EBV 经分子模拟诱导 SS 自身免疫反应的可能路径。时序上，EBV 急性感染早期即出现抗 Ro60/SSA、抗 Ro52/TRIM21 抗体并完成 IgM→IgG 类别转换；感染后期随抗 EBNA-1 抗体出现而生成抗 U1RNP 抗体。此外，水痘-带状疱疹病毒与 SARS-CoV-2 感染也与 SS 发病密切关联。3.7 乳酸代谢：连接上皮–基质–免疫细胞的"信使" 该综述提出的关键新机制：在 SS 涎腺中，活化的导管上皮细胞与成纤维细胞发生糖酵解重编程并向微环境释放乳酸；浸润的 CD4⁺ T 细胞经钠依赖性乳酸转运子 SLC5A12 摄取乳酸，进而调控 STAT1 乙酰化、激活 STAT3 磷酸化，重塑转录程序促进 IL-21 等促炎因子分泌；IL-21 又驱动 B 细胞向生发中心样分化并生成浆细胞，从而维持 ELS。乳酸由此成为连接上皮、基质与免疫细胞的代谢"信使"，也为"代谢干预"提供了新靶点。 机制小结：「遗传/表观易感 + 病毒触发 → 上皮应激重编程（哨兵化 + 代谢重编程）→ I 型 IFN 特征 → BAFF/APRIL 依赖的 B 细胞存活与克隆扩增 → Tfh 辅助下的 TLS（含乳酸代谢维持）→ 自身抗体产生 → 腺体破坏、系统损害与淋巴瘤风险」构成贯穿发病—进展—并发症的主轴。表观分子亚型与乳酸代谢是近年揭示的两大新增维度，也是当前在研疗法与精准分型的重要靶点逻辑。 四、转化医学证据 转化医学在 SjD 中的价值，集中体现为「用可量化的生物标志物把机制连接到临床决策」——从分类诊断、疾病活动评估，到患者分层与疗效预测。4.1 分类/诊断标准（2016 ACR/EULAR） 目前研究入组与学术交流通用的分类标准采用加权评分，总分 ≥4 且具备眼/口干症状或 ESSDAI≥1 即符合原发性 SjD： 项目 分值 抗 SSA/Ro 抗体阳性 3 唇腺活检：局灶性淋巴细胞涎腺炎，焦点分数 ≥1（/4 mm²） 3 眼表染色评分 OSS ≥5（或 van Bijsterveld ≥4） 1 Schirmer 试验 ≤5 mm/5 min 1 未刺激全唾液流率 ≤0.1 mL/min 1 该标准敏感性 96%、特异性 95%，但需强调它是"分类标准"而非诊断标准——临床最终诊断仍需结合症状、体征与医师判断（尤其对血清学阴性、年轻起病或非典型表现者）。4.2 生物标志物与分层证据 血清/分子标志物 I 型 IFN 特征基因（MX1、RSAD2、IFNAR1）作为"IFN-高内型"分型依据 抗 Ro/SSA、抗 La/SSB：特异性最强 RF、高球蛋白血症、低补体（C4）、冷球蛋白血症：提示重症/淋巴瘤风险 游离轻链、BLyS/APRIL 水平用于疗效监测 无创体液标志物（唾/泪） 唾液蛋白组：IL-1、IL-6、IL-10、IL-17、TNF-α、IP-10、MIP-1α、RANTES 等 泪液蛋白/脂质组学：直接反映眼表局部与全身变化 目标：减少唇腺活检依赖，实现无创诊断与动态监测4.3 临床试验终点工具及其局限ESSDAI： 系统性疾病活动指数的金标准（12 个域加权），多数 RCT 的主要终点。但不含疲劳、低估关节症状、生物域易被轻微实验室变化驱动，且对异质性患者响应不均。ESSPRI / clinESSDAI： 患者报告症状指数 / 临床版 ESSDAI。新兴复合终点： CRESS、cSTAR、STAR 等组合工具正在验证，以更好捕捉患者最关注的疲劳与干燥。转化桥梁： 多组学+单细胞 BCR 分析已能识别"IFN-高内型"等分子亚型，为"生物标志物引导的精准治疗"与 treat-to-target 提供基础。 转化医学的现实瓶颈：终点异质（20 项 RCT 用了 25 种不同主要终点）、缺乏经验证的可替代生物标志物、ESSDAI/ESSPRI 对主观症状不敏感、高安慰剂反应与人群偏倚（94% 女性、83% 白人），共同导致既往大量靶点（TNF、IL-6R、CTLA4-Ig、利妥昔单抗等）RCT 失败或结果矛盾——这是机制向临床转化的核心难题。 五、现有临床治疗药物及缺陷 当前管理以对症缓解为主，疾病修饰治疗依赖超说明书用药。下表汇总主要药物类别、代表药物及其局限。 类别 代表药物 适用/作用 主要缺陷 对症（腺体） 人工泪液/唾液替代、毛果芸香碱、西维美林、环戊硫酮、溴己新 缓解口干眼干，仅适用于腺体尚存一定分泌功能者 治标不治本；唾液刺激剂对重型无效；禁忌（消化道溃疡、哮喘、闭角青光眼）限制使用 NSAIDs 塞来昔布、洛索洛芬 关节/肌肉痛、炎症 对肾/肝受累者慎用；不改善根本免疫异常 抗疟药 羟氯喹（HCQ） 关节痛、疲劳（经验性）循证不足  JOQUER 试验未显示对疲劳/干燥等患者报告指标有显著改善；不缓解口干眼干 传统 DMARDs 甲氨蝶呤、来氟米特、吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤 系统/腺外受累 多为借鉴 RA/SLE 的经验性、超说明书使用；疗效证据弱；来氟米特+羟氯喹小样本显示 ESSDAI 下降但样本小 糖皮质激素 泼尼松、甲泼尼龙 快速控制炎症/重症 长期用致感染、骨质疏松、代谢与器官损害；仅短期 烷化剂 环磷酰胺 严重腺外（如淋巴间质性肺病）风险  本身与淋巴瘤发生相关；毒性大 生物制剂（超说明书） 利妥昔单抗（抗 CD20）、贝利尤单抗（抗 BAFF） 重度/难治性腺外表现 利妥昔单抗 TEARS、TRACTISS 等主要终点（疲劳/口干）未达；贝利尤单抗单用证据有限；均无 SjD 适应症批准 传统 DMARDs 联合 来氟米特（20 mg/d）+ 羟氯喹（400 mg/d） 中重度活动（ESSDAI≥5）新循证  24 周 ESSDAI 显著改善，52% 达临床应答（ESSDAI 降≥3）；疲劳、疼痛、唾液流率、血清 IgG 改善；样本量仍偏小 JAK 抑制剂（超说明书） 托法替布 tofacitinib IFN 驱动型中重度真实世界  回顾+前瞻队列：6 个月 ESSDAI/IgG/ESR 改善，12 个月 90% 达 ESSDAI 临床改善；机制上抑制 Th17/Tfh/Tph、降低 CD4⁺ T 细胞 pSTAT3；长期安全性待验证 局部给药创新 活性氧响应型微针贴片（载环孢素 A） 顽固性干眼 眼周局部递送靶向泪腺，处于早期研究；代表对症治疗的递送创新方向 核心缺陷总结：① 零获批的特异性疾病修饰疗法；② 常用药物几乎全部 off-label，缺乏针对 SjD 病理机制的循证；③ 对症药物无法阻止腺体破坏与系统进展；④ 传统免疫抑制剂/生物制剂在大型 RCT 中屡屡"翻车"，凸显终点与人群的错配；⑤ 中国《干燥综合征超药品说明书用药中国临床实践指南（2023 版）》正是对这一普遍乱象的规范尝试。  2024 BSR（英国风湿病学会）指南要点：伴显著疲劳、全身症状或高免疫球蛋白血症者，可试用羟氯喹 6–12 个月评估个体化疗效；糖皮质激素仅用于急性器官受累、严重腺体肿大或危及生命并发症的短期治疗，不宜长期维持；环孢素、霉酚酸酯等传统免疫抑制剂在器官威胁性病变、激素依赖或其他治疗失败时个体化选用（总体证据质量偏低）。这与我国 2023 超说明书用药指南共同构成中重度患者的现实管理框架。 六、在研临床管线及进展 2024–2025 年 SjD 管线显著升温，核心集中于 B 细胞轴与干扰素通路。下表按研发阶段梳理主要资产（数据截至 2026 年初公开信息）。 药物（公司） 靶点 / 机制 阶段 关键进展ianalumab （诺华） 抗 BAFF-R 单抗；双重机制：ADCC 耗竭 B 细胞 + 阻断 BAFF-R 生存信号Ⅲ期已阳性 NEPTUNUS-1（n=275，每月 300mg SC）：ESSDAI −6.4 vs −5.1（P=.0496）；NEPTUNUS-2（n=504，每月或每3月）：每月组 −6.5 vs −5.5（P=.041），每3月组未达；安全良好。FDA 快速通道。首个Ⅲ期阳性泰它西普 telitacicept （荣昌/ Vor Bio） TACI-Fc 融合蛋白；双靶阻断 BLyS/APRILⅢ期已阳性 / 中国 NDA 受理 中国Ⅲ期（NCT05673993，381 例抗 SSA⁺ pSS）：160mg 组 24 周 ESSDAI −4.4、48 周 −4.6（安慰剂 −0.6/−0.4）；160mg 组 71.8% 达 ESSDAI 下降≥3 分（安慰剂 19.3%）；所有次要终点 P<0.0001。FDA 快速通道；美国Ⅲ期进行中，顶线预计 2027 H1。中国上市申请已受理——全球首个申报 SjD 的生物药efgartigimod （argenx，Vyvgart） FcRn 抑制剂（IgG 降解）Ⅱ期阳性 / Ⅲ期进行中 Ⅱ期 RHO：45.5% 达 CRESS 复合终点（安慰剂 11.1%）；clinESSDAI −7.0 vs −4.0；IgG 降低约 60%。FDA 快速通道；Ⅲ期 UNITY 进行中（读出 2027）nipocalimab （强生） FcRn 抑制剂Ⅱ/Ⅲ期 Ⅱ期 DAHLIAS（n=163）：15 mg/kg 组 clinESSDAI 较安慰剂改善dazodalibep （Amgen/原 Horizon） CD40L 拮抗剂（阻断 T–B 共刺激）Ⅱ期阳性 / Ⅲ期进行中 Ⅱ期（Nature Medicine 2024）在两个队列均达 ESSDAI 与 ESSPRI 主要终点；Ⅲ期 NCT06104124 进行中iscalimab （Sanofi） 抗 CD40 单抗 Ⅱ期 IV 10 mg/kg 组显著降低 ESSDAI；SC 3 mg/kg 组未显著remibrutinib（瑞米布替尼） （Novartis） BTK 抑制剂（抑制 BCR 下游信号）临床研究中 作为 B 细胞信号通路下游靶向药物，多项临床研究示不同程度疗效，进一步丰富 SS 靶向治疗选择deucravacitinib（Sotyktu） （BMS） 口服选择性变构 TYK2 抑制剂（抑 IFN/IL-23/IL-17）Ⅲ期 SLE Ⅱ期 PAISLEY 阳性且抗 Ro/SSA 亚组一致获益；SjD Ⅲ期推进中anifrolumab （AstraZeneca） 抗 IFNAR1（I 型 IFN 阻断） Ⅱ期 NCT05383677 评估中RSLV-132 （Resolve） 降解免疫复合物 RNA、抑制 I 型 IFN Ⅱ期 部分获益信号abatacept （BMS） CTLA-4 Ig（T 细胞共刺激抑制） Ⅲ期（管线列名） 既往 RA/SLE 经验外推，SjD 证据有限obexelimab （Zenas） CD19 × FcγRIIb 双功能、非细胞毒性 B 细胞抑制 多适应症（IgG4-RD Ⅲ期阳性） SLE Ⅱ期 SunStone 进行中；SjD 为潜在扩展方向CAR-T / 细胞治疗 （诺华 YTB323、重庆精准生物 CD19 CAR-T、Luminary BAFF-CAR-T、CD19/BCMA 联合 NCT05085431） 靶向 B 谱系 / 浆细胞；PD-1⁺CD8⁺ T 细胞 CAR-T（小鼠模型，2025）早期 / 探索 小鼠模型显示可清除致病性 CD8⁺ T 并促进腺体修复，且无淋巴细胞清除预处理仍安全有效；临床转化初期七、未来研发方向7.1 精准医学与内型导向的 treat-to-target 基于症状表型、免疫/转录组内型（如 IFN-高内型）、跨疾病免疫特征的细分，将患者匹配到 B 细胞靶向、IFN 通路抑制、免疫调节或代谢调控等不同策略，并用多组学生物标志物 + AI 辅助分层实现"动态监测—按需调药"。这是解决异质性与终点失灵的根本路径。7.2 干扰素与先天免疫通路 在 I 型 IFN 特征明确的患者中，开发 IFNAR1 阻断（anifrolumab）、RNA 降解（RSLV-132）、cGAS–STING 与 TLR7/8/9 抑制、pDC 靶向等，从"上游"掐断上皮–免疫正反馈。7.3 代谢与细胞互作新靶点 针对 B 细胞糖酵解 / mTORC1–GLUT1 代谢重编程、Tfh/Tph–B 细胞互作、CD40/CD40L 共刺激（dazodalibep、iscalimab）等，在 B 细胞耗竭之外提供"功能性抑制"选项（如 obexelimab 不杀伤 B 细胞、降低感染风险）。7.4 细胞治疗与组织修复（恢复功能） 细胞/基因治疗 CD19 / BCMA CAR-T、BAFF-CAR-T，以及靶向 PD-1⁺CD8⁺ T 细胞的 CAR-T 间充质干细胞（MSC）促进腺体再生与免疫调节 AAV-AQP1 基因治疗修复水通道蛋白、恢复唾液分泌 对症/再生创新 水通道蛋白（AQP5/CLIP2） trafficking 调控 局部滴眼/腺体递送的生物制剂与基因疗法 靶向涎腺器官oid 模型加速药物筛选7.5 临床试验方法论革新 推广 STAR / CRESS / cSTAR 等复合终点，将疲劳、干燥、患者整体评估纳入核心； 延长疗程、提高样本量与人群多样性（突破"94% 女性、83% 白人"偏倚）； 以生物标志物（如 IFN 特征、IgG/BAFF 动态）做富集入组与疗效预测； 探索联合策略（如贝利尤单抗 + 利妥昔单抗增强腺体 B 细胞耗竭）。7.6 诊断与教育前置 由于约半数患者漏诊、初诊转诊路径混乱，缩短诊断路径、强化基层与交叉科室教育是提升整体预后的"非药物"杠杆。早期识别高球蛋白血症、系统损害与淋巴瘤预警信号，有望在不可逆腺体/器官损伤前启动靶向治疗。八、结论 干燥综合征正从"对症姑息"迈向"靶向疾病修饰"的拐点。机制研究已清晰勾勒出「遗传/表观易感 + 病毒触发 → 上皮应激重编程（哨兵化 + 代谢重编程）→ I 型 IFN 特征 → BAFF/APRIL 依赖的 B 细胞轴 → TLS（含乳酸代谢维持）→ 自身抗体 → 腺体破坏与淋巴瘤」的主轴，其中表观遗传分子亚型（重型/轻型）与乳酸代谢信使是近年揭示的两大新增维度；这些机制同时为转化医学（2016 分类标准、ESSDAI/ESSPRI 及新兴复合终点、IFN 与 B 细胞生物标志物）提供落地工具。现有疗法因缺乏特异性获批药物而长期受限，但 2024 BSR 指南与来氟米特+羟氯喹联合、托法替布真实世界证据正补强现实管理；2025年Ianalumab 与泰它西普的Ⅲ期阳性，标志着首个批次靶向疗法即将落地。未来竞争与突破将围绕精准内型分型、干扰素/先天免疫上游干预、代谢与细胞互作（乳酸/SLC5A12 等）新靶点、CAR-T 与腺体再生、以及终点与试验设计革新展开。对于中国而言，泰它西普的"中国方案"申报与细胞治疗的活跃布局，使本土在该领域具备了一定的领先窗口。九、参考资料（公开信息来源） 邹波, 杨娉婷. 干燥综合征发病机制及治疗新进展[J]. 中华风湿病学杂志, 2026, 30(6): 481–486. 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摘要：格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）是临床最常见的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune Thyroid Disease, AITD），同时也是诱发甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）的首要病因，全球患病率约0.5%，年发病率达50/10万，女性发病风险显著高于男性，男女发病比例约1:4~1:5，高发年龄段集中于30~50岁中青年群体。GD核心病理特征为机体免疫耐受失衡，诱导自身免疫细胞分泌促甲状腺激素受体自身抗体（Thyrotropin Receptor Autoantibodies, TRAb），持续性激活甲状腺滤泡细胞表面促甲状腺激素受体（Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, TSHR），促使甲状腺激素（Thyroid Hormone, TH）过量合成与释放。该病除典型甲状腺功能亢进症状外，还可累及眼部、皮肤、骨骼等多器官，诱发格雷夫斯眼病（Graves’ Ophthalmopathy, GO）、局限性黏液性水肿等并发症。 1 引言 1835年爱尔兰医生Robert Graves首次系统性报道以甲状腺肿大、心动过速、眼球突出为核心表现的特殊甲亢病例，后续该疾病被正式命名为格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）。在全球范围内，GD占据所有甲亢病例的80%~90%，同时也是自身免疫内分泌疾病领域的研究热点与难点。从免疫学层面分析，GD区别于其他AITD的核心特征为功能性激活型自身抗体TRAb的产生，该抗体可竞争性结合TSHR并模拟促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone, TSH）生物学功能，打破甲状腺激素分泌负反馈调节机制。 传统干预手段主要包含抗甲状腺药物（Anti-Thyroid Drugs, ATDs）、放射性碘131（Iodine-131, I-131）治疗及甲状腺外科手术切除三类，但上述方案仅能调控甲状腺激素分泌水平，无法纠正机体底层免疫耐受紊乱问题，且存在停药后高复发率、永久性甲状腺功能减退、眼部并发症加重等不良反应。近年来，树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）、滤泡辅助性T细胞（Follicular Helper T Cells, Tfh）、B细胞亚群及共刺激信号通路在GD发病中的调控机制被逐步阐明，基于TSHR靶点、免疫细胞靶点、细胞因子靶点、抗体清除靶点的新型靶向制剂陆续进入临床试验阶段，为GD精准治疗提供全新思路。 2 GD致病病因 GD发病机制尚未完全阐明，目前公认该疾病是遗传易感性、环境诱因、免疫紊乱三类因素协同作用的结果，单一因素无法独立诱发疾病，各因素相互耦合打破机体自身免疫耐受平衡，最终触发病理性免疫应答。 2.1 遗传因素 GD具备显著家族聚集发病特征，双胞胎流行病学研究显示，同卵双胞胎共同发病一致率高达30%~60%，而异卵双胞胎仅为3%~9%，直接证实遗传基因在发病中的核心调控作用。现阶段已明确两类关键致病基因：第一类为主要组织相容性复合体Ⅱ类基因（Major Histocompatibility Complex Ⅱ, MHC-Ⅱ），其中人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）-DR3、HLA-DQA1等位基因与白种人群GD发病强相关，HLA-B*46、DR*09等位基因是东亚人群特异性易感基因；第二类为非MHC基因，涵盖细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen-4, CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 22, PTPN22）、TSHR基因等，上述基因多态性会直接影响抗原呈递效率、T细胞活化阈值及自身抗体分泌能力。 2.2 环境诱发因素 遗传易感人群在外界环境刺激下可启动免疫异常应答，现阶段已被循证医学证实的高危诱因包含：（1）碘摄入过量：碘（Iodine, I）是甲状腺激素合成核心原料，过量碘可上调甲状腺滤泡细胞TSHR表达水平，同时促进甲状腺细胞凋亡并暴露隐蔽自身抗原，刺激自身抗体生成；（2）应激与内分泌紊乱：长期精神焦虑、过度疲劳、妊娠及围绝经期激素波动，会升高血清皮质醇水平，抑制调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg）免疫抑制功能；（3）病原体感染：肠道微生物菌群失衡、耶尔森菌等病原体感染，通过分子模拟机制诱导免疫细胞错误识别自身TSHR抗原；（4）药物干预：长期使用程序性死亡受体1（Programmed Death-1, PD-1）抑制剂、锂剂等药物，会显著提升易感人群GD发病风险。 2.3 免疫基础性缺陷 免疫耐受失衡是GD发病的直接底层病因，正常生理状态下，机体中枢免疫耐受与外周免疫耐受可清除或抑制自身反应性免疫细胞；而GD患者体内存在双重免疫缺陷：中枢层面胸腺阴性选择功能受损，无法有效清除自身反应性T细胞；外周层面Treg细胞数量减少、功能缺陷，无法抑制Tfh细胞、效应B细胞异常增殖分化，最终导致自身反应性免疫细胞逃逸免疫监控，靶向攻击甲状腺及甲状腺外靶组织。 3 GD症状与分型 GD临床表现具备多系统性特征，以甲状腺功能亢进、弥漫性甲状腺肿大为基础症状，叠加眼部病变、皮肤病变、心血管损伤等甲状腺外并发症，不同患者症状差异化显著，部分轻症患者仅以单一并发症为首发临床表现。 3.1 全身性甲亢相关症状 由TH全身性过量释放引发，累及循环、神经、消化、代谢多系统：（1）神经系统：持续性焦虑失眠、情绪易怒、肢体震颤、注意力涣散；（2）代谢系统：基础代谢率异常升高、怕热多汗、短期内体质量骤降；（3）消化系统：胃肠蠕动亢进、顽固性腹泻、多食易饥；（4）心血管系统：窦性心动过速、心房颤动、脉压差增大，长期未干预可诱发甲亢性心脏病；（5）生殖系统：女性月经稀发甚至闭经，男性性欲减退、乳房发育。 3.2 甲状腺局部体征 90%以上初诊GD患者存在双侧弥漫性甲状腺肿大，肿大质地柔软、无压痛，随吞咽动作上下移动；腺体血流信号异常丰富，听诊可闻及血管杂音。病理层面表现为甲状腺滤泡细胞代偿性增生、滤泡腔内胶质减少，淋巴细胞广泛性浸润。 3.3 特征性甲状腺外并发症 格雷夫斯眼病（GO） GD最常见特异性并发症，约25%~30%患者合并GO，其中5%~10%进展为重度活动性眼病。致病核心机制为眼眶成纤维细胞表面同步表达TSHR与胰岛素样生长因子1受体（Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor, IGF-1R），TRAb可同步激活两类受体，诱导成纤维细胞增殖、透明质酸大量分泌，引发眼外肌水肿、眼眶脂肪组织增生。临床典型表现为眼球突出、眼睑退缩、结膜充血、复视，重度患者可出现视神经受压、角膜溃疡，严重时永久性失明。 局限性黏液性水肿 特异性高达95%的GD罕见并发症，发病率仅2%~5%，多见于下肢胫骨前区域，别称胫骨前黏液性水肿。病理机制为真皮成纤维细胞TSHR被激活，大量分泌糖胺聚糖并沉积于真皮层；临床表现为边界清晰的暗红色结节或斑块，皮肤增厚粗糙，无明显瘙痒痛感。 甲亢性肌病 分为急性与慢性两类，慢性肌病更为常见，主要累及近端骨骼肌，表现为肌肉无力、萎缩；急性肌病多合并重症肌无力，危及患者呼吸功能。 4 GD最新多层次免疫发病机制 既往研究仅聚焦TRAb对甲状腺细胞的直接激活作用，近年单细胞测序、空间转录组等技术的应用，揭示了从抗原异常呈递、免疫细胞互作、共刺激信号激活、自身抗体分泌的完整级联致病通路，同时明确Tfh细胞、Treg/Th17失衡、新生儿Fc受体（Neonatal Fc Receptor, FcRn）等新型调控靶点。 4.1 自身抗原异常激活 TSHR是GD唯一核心特异性自身抗原，该受体属于G蛋白偶联受体家族，由胞外配体结合区、跨膜区、胞内信号区三部分组成。生理状态下TSHR仅表达于甲状腺滤泡细胞；病理状态下，碘过载、细胞凋亡等刺激会促使TSHR胞外段脱落，游离抗原被抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs，主要为树突状细胞、巨噬细胞）捕获，经胞内加工后以MHC-Ⅱ-抗原肽复合物形式呈递给初始CD4⁺T细胞，启动适应性免疫应答。 4.2 T细胞亚群免疫失衡机制 Tfh细胞的核心致病作用 最新研究证实Tfh细胞是连接T细胞与B细胞异常应答的关键枢纽，该细胞主要定位于淋巴滤泡生发中心（Germinal Center, GC）。GD患者外周血与甲状腺组织内Tfh细胞数量显著上调，其表面CD40配体（CD40 Ligand, CD40L）可结合B细胞表面CD40受体，同时分泌白细胞介素-21（Interleukin-21, IL-21），直接促进B细胞增殖、类别转换分化，诱导浆细胞特异性分泌TRAb。临床数据表明，Tfh细胞丰度与血清TRAb滴度、GO严重程度呈正相关，可作为GD病情评估新型生物标志物。 Treg/Th17细胞稳态失衡 Treg细胞负责抑制自身反应性免疫细胞活性，Th17细胞主要介导炎症应答，二者动态平衡维持外周免疫耐受。GD患者体内Treg细胞功能缺陷，特异性叉头框蛋白P3（Forkhead Box P3, Foxp3）表达下调，免疫抑制能力大幅衰减；同时Th17细胞异常活化，分泌IL-17、IL-6等促炎细胞因子，放大甲状腺局部炎症微环境，进一步抑制Treg细胞功能，形成恶性循环，加速疾病进展。 4.3 B细胞与自身抗体致病机制 活化后的CD4⁺T细胞可双向调控B细胞功能：一方面直接促进B细胞分化为浆细胞，分泌大量TRAb；另一方面诱导记忆B细胞生成，是GD停药后高复发率的核心诱因。根据生物学功能差异，TRAb可分为三类：甲状腺刺激性抗体（Thyroid Stimulating Antibody, TSAb）、甲状腺阻断性抗体（Thyroid Blocking Antibody, TBAb）、中性抗体；其中TSAb为GD主导致病抗体，可激活环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K）两条下游信号通路，促进甲状腺滤泡细胞增殖与TH合成释放。 4.4 共刺激信号通路调控机制 CD40-CD40L、B7-CTLA-4是两类关键共刺激信号通路。GD患者体内CD40-CD40L信号通路异常亢进，介导APC、T细胞、B细胞三者之间的异常信号交互；而CTLA-4基因功能性缺陷，会导致阴性共刺激信号缺失，无法终止过度免疫应答，持续放大病理性免疫反应。该通路也成为现阶段小分子靶向药物研发的热门靶点。 5 GD靶向药物研发前沿 现阶段GD靶向药物研发围绕五大核心方向展开：TSHR特异性阻断、B细胞耗竭、T细胞共刺激通路抑制、细胞因子中和、FcRn介导抗体清除，多款制剂已完成Ⅱ/Ⅲ期临床试验，部分药物获FDA、EMA批准用于GO及难治性GD治疗。 5.1 TSHR靶点特异性靶向药物 K1-70（K170） 由英国Radius Health公司研发的K1-70全人源化单克隆阻断型抗体，可高亲和力结合TSHR胞外活性区域，竞争性阻断TSAb、TSH与受体结合，从源头抑制甲状腺过度活化。该药物可同步改善甲亢症状与GO眼部炎症，2025年已完成Ⅱ期临床试验，试验结果显示：难治性GD患者给药12周后，血清游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）、游离甲状腺素（Free Thyroxine, FT4）水平恢复率达68%，TRAb滴度下降幅度超50%，且无严重不良反应，目前已启动全球多中心Ⅲ期临床试验。 ATX-GD59 ATX-GD59为抗原特异性免疫耐受制剂，核心成分为修饰后的TSHR胞外段多肽，可诱导机体产生免疫脱敏效应，特异性抑制TSHR特异性T、B细胞活化，区别于广谱免疫抑制剂，无全身性免疫抑制副作用。Ⅱ期临床数据证实，该药物可降低初发GD患者TRAb水平，降低停药复发率，适用于轻中度GD长期维持治疗。 5.2 IGF-1R靶点抑制剂（GO专属靶向药物） Teprotumumab为全人源化抗IGF-1R单克隆抗体，2020年获美国FDA批准，成为全球首款专门用于活动性中重度GO治疗的靶向药物。药物通过阻断眼眶成纤维细胞IGF-1R信号通路，抑制成纤维细胞增殖与透明质酸分泌，缓解眼部水肿与眼球突出。两项随机对照临床试验结果显示，给药24周后，59%患者眼部炎症与突眼症状显著改善，远高于安慰剂组21%的有效率，目前已被美国甲状腺协会纳入GO一线治疗方案。 5.3 B细胞靶向耗竭药物 利妥昔单抗（Rituximab）为抗CD20单克隆抗体，可特异性清除外周成熟B细胞与记忆B细胞，减少TRAb分泌同时阻断免疫记忆形成。该药物已应用于难治性GD及激素抵抗型GO的补救治疗，临床研究证实其可显著降低重症GD复发率；但存在感染风险升高、无法靶向保留调节性B细胞等缺陷。 5.4 共刺激信号通路抑制剂 Iscalimab为新型抗CD40单克隆抗体，靶向阻断CD40-CD40L共刺激信号通路，抑制Tfh细胞与B细胞异常交互，从上游阻断自身抗体生成。2025年Frontiers in Immunology发表的研究数据显示，Iscalimab可显著降低难治性GD患者血清TRAb水平，兼具甲亢与GO双重治疗效果，不良反应发生率低于利妥昔单抗，现阶段处于Ⅱ期临床试验阶段。 5.5 FcRn抑制剂（新型抗体清除类药物） FcRn是维持体内IgG类抗体半衰期的关键受体，GD致病抗体TRAb属于IgG亚型，FcRn抑制剂可加速TRAb降解，快速降低血清抗体滴度。代表性药物包含Rozanolixizumab、Nipocalimab，两类药物目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，优势为起效快、不抑制正常免疫细胞功能，是未来短期快速控制重症GD的潜力药物。 6 总结与展望 GD发病是遗传、环境、免疫多因素协同作用的复杂过程，其免疫机制已从单一自身抗体致病，更新为“抗原异常呈递—T细胞亚群失衡—T/B细胞异常交互—自身抗体过量分泌—多组织损伤”的完整级联网络，Tfh细胞、CD40-CD40L通路、FcRn等新型靶点的发现，极大推动了精准靶向药物的研发进程。现阶段，Teprotumumab已实现GO靶向治疗突破，K1-70、Iscalimab等多款候选药物有望在未来3~5年内获批上市，弥补传统治疗方案的短板。 但目前GD研究仍存在诸多瓶颈：其一，尚未研发出可彻底重建TSHR特异性免疫耐受的根治性药物；其二，GO与甲状腺本体病变的差异化调控机制尚未完全阐明；其三，靶向药物价格高昂，暂无法普及至基层。未来研究方向应聚焦于：解析不同人群易感基因差异、挖掘特异性早期生物标志物、开发低毒低成本抗原特异性免疫制剂。 免责声明：本文仅作信息分享，不代表自免药研社立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍，仅作学术研究参考，不构成任何临床应用建议。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。任何人依据本文内容作出决策而产生的相关风险，由行为人自行承担。 自身免疫性内分泌病：1型糖尿病（T1DM ） 免疫及靶向药物研发前沿 自免疾病领域之TYK2靶点：炎症调控的新型靶向药物研发进展 自免领域IL-17靶点：自身免疫性皮肤病的靶向治疗研发进展 自免领域之TLR7/8靶点：系统性红斑狼疮的先天免疫靶向研发进展 21.75亿美金交易落地！康诺亚CM336：国产TCE技术改写自免免疫重置格局 自免新药｜康方生物古莫奇单抗国内正式获批，国产IL-17A单抗再添银屑病治疗新选择 康诺亚生物（Keymed Biosciences，2162.HK）：以双抗与TCE重构全球自免格局 自免肾病第一大病 IgAN：溯源、病程、靶点与全球新药研发全盘点 自免肾病临床缺口凸显：云顶新耀 (1952.HK) 与 Travere (TVTX) 落地 EVER001 全球权益出海合作 自身免疫性甲状旁腺功能减退症（Autoimmune Hypoparathyroidism, A-HypoPT） 美上市Biotech Kyverna核心管线miv-cel新数据出炉！KYSA-6 II期临床结果亮眼，重塑重症肌无力治愈新格局 美股自免CAR-T龙头官宣CFO上任！一次简单人事任命，给所有Biotech 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