A TWINSS Extension Trial to Evaluate the Safety and Tolerability of CFZ533 (Iscalimab) at Two Dose Levels Administered Subcutaneously in Patients With Sjögren's Syndrome

This study will evaluate the safety and tolerability of iscalimab at two dose levels in patients with Sjögren's Syndrome, who participated in the TWINSS core study, CCFZ533B2201 (NCT03905525). Additionally, this Extension study will further explore the pharmacokinetics (PK) and efficacy of iscalimab at two dose level.

开始日期2021-01-05

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03781414

/ Terminated临床2期

A 12-month, Open-label, Multicenter, Randomized, Safety, Efficacy, Pharmacokinetic (PK) and Pharmacodynamic (PD) Study of Two Regimens of Anti-CD40 Monoclonal Antibody, CFZ533 vs. Standard of Care Control, in Adult de Novo Liver Transplant Recipients With a 12-month Additionalr Follow-up and a Long-term Extension (CONTRAIL I)

This was a multicenter, open-label, active-controlled study to evaluate the efficacy, safety, tolerability, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of two CFZ533 maintenance doses in de novo liver transplant recipients.

开始日期2019-10-07

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

NCT03905525

/ Completed临床2期

A 48-week, 6-arm, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Multicenter Trial to Assess the Safety and Efficacy of Multiple CFZ533 Doses Administered Subcutaneously in Two Distinct Populations of Patients With Sjogren's Syndrome (TWINSS)

This study was to evaluate the safety, efficacy, pharmacokinetics (PK) and pharmacodynamics (PD) of multiple doses of CFZ533 (iscalimab) in patients with Sjögren's Syndrome (SjS).

开始日期2019-10-01

申办/合作机构

Novartis Pharmaceuticals Corp.

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2026-06-01·Diabetes Technology & Therapeutics

A Phase 2 (2a) Randomized Trial of Iscalimab in Adolescents and Young Adults with New-Onset Type 1 Diabetes

Article

作者: Hinder, Markus ; Mathieu, Chantal ; Wagner, Kristina ; Kompa, Jill ; O’Donnell, Christopher J. ; Hughes, Maria F. ; Goldfine, Allison B. ; Hartmann, Nicole ; Quinlan, Michelle

Purpose::

Iscalimab is a fully human, monoclonal anti-CD40 antibody that blocks CD154-induced CD40 signaling.

Method::

In a Phase 2 (2a) study, new-onset stage 3 type 1 diabetes mellitus (T1DM) participants were randomized 2:1 to iscalimab or placebo administered as a single intravenous dose followed by weekly subcutaneous injections for 1 year to evaluate safety and effects on β cell function.

Results::

At 14 centers in 6 countries, 44 participants (29 M/15 F, mean age 16 years [range 12–21 years]) were randomized; 39 completed the study (26 active:13 placebo). Treatment was discontinued prematurely in seven, two of these due to a temporary trial halt during the COVID-19 pandemic. No difference in C-peptide area under the curve (C-peptide (AUC) ) during a mixed meal tolerance test was observed after 52 weeks (ratio active:placebo 1.173 [80% confidence interval (CI) 0.94, 1.47], P(one-sided) = 0.18). The yearly rate of change of normalized stimulated C-peptide (AUC) suggests a slower decline of β cell function: iscalimab −0.14 (80% CI −0.23, −0.05) versus placebo −0.33 (−0.42, −0.23) nmol/L per year ( P(one-sided) = 0.04). The estimated geometric mean ratio to baseline of hemoglobin A1c at week 52 was lower with iscalimab than placebo (0.95 [80% CI 0.92–0.99] versus 1.05 [80% CI 1.00–1.11], respectively). Leukocytes, neutrophils, and monocytes were lower, whereas T and B lymphocytes were higher in iscalimab-treated participants compared with placebo. Iscalimab was generally safe and well tolerated. Five serious adverse events (AEs) occurred under iscalimab (urinary tract infection, diabetic metabolic decompensation, traumatic fracture, hypoglycemia, and large intestine infection [3.4% each]) and one under placebo (mastoiditis [6.7%]). The most common AEs were hypoglycemia, nasopharyngitis, injection site reaction, COVID-19, and neutropenia. The majority of AEs were mild-to-moderate in intensity and resolved.

Conclusion::

Iscalimab has an acceptable safety and tolerability profile. The sample size limits interpretation of efficacy results. CD40:CD154 inhibition warrants further investigation in T1DM.

2025-08-14·RMD Open

Efficacy, pharmacokinetics and safety of iscalimab (CFZ533) in patients with proliferative lupus nephritis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase II study.

Article

作者: Rohr, Jan ; Weiss, Markus ; Shen, Nan ; Gergely, Peter ; Sips, Carole ; Shisha, Tamas ; Serra-Roma, André ; Danekula, Rambabu ; Felten, Renaud ; Weinmann-Menke, Julia ; Malvar, Ana

BACKGROUND:

Iscalimab (CFZ533) is a novel, anti-CD40 monoclonal antibody. This study evaluated the efficacy, pharmacokinetics and safety of iscalimab versus placebo as add-on to standard-of-care (SoC) therapy in patients with biopsy-proven active proliferative lupus nephritis (LN).

METHODS:

This was a phase II, randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre study including patients with a diagnosis of systemic lupus erythematosus with active LN. Patients were randomly assigned (2:1) to receive either intravenous iscalimab (10 mg/kg) or placebo for 24 weeks on top of SoC for LN. The primary efficacy endpoint was the ratio from baseline in urinary protein-to-creatinine ratio (UPCR) at week 24. Safety assessments included adverse events (AEs) and serious AEs (SAEs) during treatment and follow-up up to 49 weeks.

FINDINGS:

Of the 57 patients (iscalimab, n=39; placebo, n=18) randomised, 31 (54.4%) completed the study. The primary efficacy endpoint was met: at week 24, the relative improvement from baseline in proteinuria (UPCR) was 63.1% and 36.3% in the iscalimab and placebo arms, respectively. UPCR to baseline at week 24 showed a statistically significant reduction of 42.1% in the iscalimab versus placebo arm. Most AEs were of mild to moderate severity in both treatment arms. Overall, seven SAEs were reported in six patients (15.4%) in the iscalimab arm versus four in three patients (16.7%) in the placebo arm.

INTERPRETATION:

Iscalimab showed a significant improvement in proteinuria (UPCR) in patients with active LN. Iscalimab was generally well tolerated with the exception of a few severe infections and one case of macrophage-activation syndrome in immunosuppressed and comorbid patients.

TRIAL REGISTRATION NUMBER:

NCT03610516.

2025-05-01·LANCET

Iscalimab 600 mg: justified or excessive?

Letter

作者: Lin, Hong-Chun ; Ho, Yi-Yu ; Lien, Chien-Min ; Wang, Ming-Jen ; Chang, Ching-Mao

项与 Iscalimab 相关的新闻（医药）

2026-06-12

·自免药研社

自身免疫病-格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）最新免疫机制及靶向药物研发前沿

摘要：格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）是临床最常见的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病（Autoimmune Thyroid Disease, AITD），同时也是诱发甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism）的首要病因，全球患病率约0.5%，年发病率达50/10万，女性发病风险显著高于男性，男女发病比例约1:4~1:5，高发年龄段集中于30~50岁中青年群体。GD核心病理特征为机体免疫耐受失衡，诱导自身免疫细胞分泌促甲状腺激素受体自身抗体（Thyrotropin Receptor Autoantibodies, TRAb），持续性激活甲状腺滤泡细胞表面促甲状腺激素受体（Thyroid-Stimulating Hormone Receptor, TSHR），促使甲状腺激素（Thyroid Hormone, TH）过量合成与释放。该病除典型甲状腺功能亢进症状外，还可累及眼部、皮肤、骨骼等多器官，诱发格雷夫斯眼病（Graves’ Ophthalmopathy, GO）、局限性黏液性水肿等并发症。 1 引言 1835年爱尔兰医生Robert Graves首次系统性报道以甲状腺肿大、心动过速、眼球突出为核心表现的特殊甲亢病例，后续该疾病被正式命名为格雷夫斯病（Graves’ Disease, GD）。在全球范围内，GD占据所有甲亢病例的80%~90%，同时也是自身免疫内分泌疾病领域的研究热点与难点。从免疫学层面分析，GD区别于其他AITD的核心特征为功能性激活型自身抗体TRAb的产生，该抗体可竞争性结合TSHR并模拟促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone, TSH）生物学功能，打破甲状腺激素分泌负反馈调节机制。传统干预手段主要包含抗甲状腺药物（Anti-Thyroid Drugs, ATDs）、放射性碘131（Iodine-131, I-131）治疗及甲状腺外科手术切除三类，但上述方案仅能调控甲状腺激素分泌水平，无法纠正机体底层免疫耐受紊乱问题，且存在停药后高复发率、永久性甲状腺功能减退、眼部并发症加重等不良反应。近年来，树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）、滤泡辅助性T细胞（Follicular Helper T Cells, Tfh）、B细胞亚群及共刺激信号通路在GD发病中的调控机制被逐步阐明，基于TSHR靶点、免疫细胞靶点、细胞因子靶点、抗体清除靶点的新型靶向制剂陆续进入临床试验阶段，为GD精准治疗提供全新思路。 2 GD致病病因 GD发病机制尚未完全阐明，目前公认该疾病是遗传易感性、环境诱因、免疫紊乱三类因素协同作用的结果，单一因素无法独立诱发疾病，各因素相互耦合打破机体自身免疫耐受平衡，最终触发病理性免疫应答。 2.1 遗传因素 GD具备显著家族聚集发病特征，双胞胎流行病学研究显示，同卵双胞胎共同发病一致率高达30%~60%，而异卵双胞胎仅为3%~9%，直接证实遗传基因在发病中的核心调控作用。现阶段已明确两类关键致病基因：第一类为主要组织相容性复合体Ⅱ类基因（Major Histocompatibility Complex Ⅱ, MHC-Ⅱ），其中人类白细胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）-DR3、HLA-DQA1等位基因与白种人群GD发病强相关，HLA-B*46、DR*09等位基因是东亚人群特异性易感基因；第二类为非MHC基因，涵盖细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Antigen-4, CTLA-4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型（Protein Tyrosine Phosphatase Non-Receptor Type 22, PTPN22）、TSHR基因等，上述基因多态性会直接影响抗原呈递效率、T细胞活化阈值及自身抗体分泌能力。 2.2 环境诱发因素遗传易感人群在外界环境刺激下可启动免疫异常应答，现阶段已被循证医学证实的高危诱因包含：（1）碘摄入过量：碘（Iodine, I）是甲状腺激素合成核心原料，过量碘可上调甲状腺滤泡细胞TSHR表达水平，同时促进甲状腺细胞凋亡并暴露隐蔽自身抗原，刺激自身抗体生成；（2）应激与内分泌紊乱：长期精神焦虑、过度疲劳、妊娠及围绝经期激素波动，会升高血清皮质醇水平，抑制调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg）免疫抑制功能；（3）病原体感染：肠道微生物菌群失衡、耶尔森菌等病原体感染，通过分子模拟机制诱导免疫细胞错误识别自身TSHR抗原；（4）药物干预：长期使用程序性死亡受体1（Programmed Death-1, PD-1）抑制剂、锂剂等药物，会显著提升易感人群GD发病风险。 2.3 免疫基础性缺陷免疫耐受失衡是GD发病的直接底层病因，正常生理状态下，机体中枢免疫耐受与外周免疫耐受可清除或抑制自身反应性免疫细胞；而GD患者体内存在双重免疫缺陷：中枢层面胸腺阴性选择功能受损，无法有效清除自身反应性T细胞；外周层面Treg细胞数量减少、功能缺陷，无法抑制Tfh细胞、效应B细胞异常增殖分化，最终导致自身反应性免疫细胞逃逸免疫监控，靶向攻击甲状腺及甲状腺外靶组织。 3 GD症状与分型 GD临床表现具备多系统性特征，以甲状腺功能亢进、弥漫性甲状腺肿大为基础症状，叠加眼部病变、皮肤病变、心血管损伤等甲状腺外并发症，不同患者症状差异化显著，部分轻症患者仅以单一并发症为首发临床表现。 3.1 全身性甲亢相关症状由TH全身性过量释放引发，累及循环、神经、消化、代谢多系统：（1）神经系统：持续性焦虑失眠、情绪易怒、肢体震颤、注意力涣散；（2）代谢系统：基础代谢率异常升高、怕热多汗、短期内体质量骤降；（3）消化系统：胃肠蠕动亢进、顽固性腹泻、多食易饥；（4）心血管系统：窦性心动过速、心房颤动、脉压差增大，长期未干预可诱发甲亢性心脏病；（5）生殖系统：女性月经稀发甚至闭经，男性性欲减退、乳房发育。 3.2 甲状腺局部体征 90%以上初诊GD患者存在双侧弥漫性甲状腺肿大，肿大质地柔软、无压痛，随吞咽动作上下移动；腺体血流信号异常丰富，听诊可闻及血管杂音。病理层面表现为甲状腺滤泡细胞代偿性增生、滤泡腔内胶质减少，淋巴细胞广泛性浸润。 3.3 特征性甲状腺外并发症格雷夫斯眼病（GO） GD最常见特异性并发症，约25%~30%患者合并GO，其中5%~10%进展为重度活动性眼病。致病核心机制为眼眶成纤维细胞表面同步表达TSHR与胰岛素样生长因子1受体（Insulin-Like Growth Factor-1 Receptor, IGF-1R），TRAb可同步激活两类受体，诱导成纤维细胞增殖、透明质酸大量分泌，引发眼外肌水肿、眼眶脂肪组织增生。临床典型表现为眼球突出、眼睑退缩、结膜充血、复视，重度患者可出现视神经受压、角膜溃疡，严重时永久性失明。局限性黏液性水肿特异性高达95%的GD罕见并发症，发病率仅2%~5%，多见于下肢胫骨前区域，别称胫骨前黏液性水肿。病理机制为真皮成纤维细胞TSHR被激活，大量分泌糖胺聚糖并沉积于真皮层；临床表现为边界清晰的暗红色结节或斑块，皮肤增厚粗糙，无明显瘙痒痛感。甲亢性肌病分为急性与慢性两类，慢性肌病更为常见，主要累及近端骨骼肌，表现为肌肉无力、萎缩；急性肌病多合并重症肌无力，危及患者呼吸功能。 4 GD最新多层次免疫发病机制既往研究仅聚焦TRAb对甲状腺细胞的直接激活作用，近年单细胞测序、空间转录组等技术的应用，揭示了从抗原异常呈递、免疫细胞互作、共刺激信号激活、自身抗体分泌的完整级联致病通路，同时明确Tfh细胞、Treg/Th17失衡、新生儿Fc受体（Neonatal Fc Receptor, FcRn）等新型调控靶点。 4.1 自身抗原异常激活 TSHR是GD唯一核心特异性自身抗原，该受体属于G蛋白偶联受体家族，由胞外配体结合区、跨膜区、胞内信号区三部分组成。生理状态下TSHR仅表达于甲状腺滤泡细胞；病理状态下，碘过载、细胞凋亡等刺激会促使TSHR胞外段脱落，游离抗原被抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs，主要为树突状细胞、巨噬细胞）捕获，经胞内加工后以MHC-Ⅱ-抗原肽复合物形式呈递给初始CD4⁺T细胞，启动适应性免疫应答。 4.2 T细胞亚群免疫失衡机制 Tfh细胞的核心致病作用最新研究证实Tfh细胞是连接T细胞与B细胞异常应答的关键枢纽，该细胞主要定位于淋巴滤泡生发中心（Germinal Center, GC）。GD患者外周血与甲状腺组织内Tfh细胞数量显著上调，其表面CD40配体（CD40 Ligand, CD40L）可结合B细胞表面CD40受体，同时分泌白细胞介素-21（Interleukin-21, IL-21），直接促进B细胞增殖、类别转换分化，诱导浆细胞特异性分泌TRAb。临床数据表明，Tfh细胞丰度与血清TRAb滴度、GO严重程度呈正相关，可作为GD病情评估新型生物标志物。 Treg/Th17细胞稳态失衡 Treg细胞负责抑制自身反应性免疫细胞活性，Th17细胞主要介导炎症应答，二者动态平衡维持外周免疫耐受。GD患者体内Treg细胞功能缺陷，特异性叉头框蛋白P3（Forkhead Box P3, Foxp3）表达下调，免疫抑制能力大幅衰减；同时Th17细胞异常活化，分泌IL-17、IL-6等促炎细胞因子，放大甲状腺局部炎症微环境，进一步抑制Treg细胞功能，形成恶性循环，加速疾病进展。 4.3 B细胞与自身抗体致病机制活化后的CD4⁺T细胞可双向调控B细胞功能：一方面直接促进B细胞分化为浆细胞，分泌大量TRAb；另一方面诱导记忆B细胞生成，是GD停药后高复发率的核心诱因。根据生物学功能差异，TRAb可分为三类：甲状腺刺激性抗体（Thyroid Stimulating Antibody, TSAb）、甲状腺阻断性抗体（Thyroid Blocking Antibody, TBAb）、中性抗体；其中TSAb为GD主导致病抗体，可激活环磷酸腺苷（Cyclic Adenosine Monophosphate, cAMP）、磷脂酰肌醇3-激酶（Phosphatidylinositol 3-Kinase, PI3K）两条下游信号通路，促进甲状腺滤泡细胞增殖与TH合成释放。 4.4 共刺激信号通路调控机制 CD40-CD40L、B7-CTLA-4是两类关键共刺激信号通路。GD患者体内CD40-CD40L信号通路异常亢进，介导APC、T细胞、B细胞三者之间的异常信号交互；而CTLA-4基因功能性缺陷，会导致阴性共刺激信号缺失，无法终止过度免疫应答，持续放大病理性免疫反应。该通路也成为现阶段小分子靶向药物研发的热门靶点。 5 GD靶向药物研发前沿现阶段GD靶向药物研发围绕五大核心方向展开：TSHR特异性阻断、B细胞耗竭、T细胞共刺激通路抑制、细胞因子中和、FcRn介导抗体清除，多款制剂已完成Ⅱ/Ⅲ期临床试验，部分药物获FDA、EMA批准用于GO及难治性GD治疗。 5.1 TSHR靶点特异性靶向药物 K1-70（K170）由英国Radius Health公司研发的K1-70全人源化单克隆阻断型抗体，可高亲和力结合TSHR胞外活性区域，竞争性阻断TSAb、TSH与受体结合，从源头抑制甲状腺过度活化。该药物可同步改善甲亢症状与GO眼部炎症，2025年已完成Ⅱ期临床试验，试验结果显示：难治性GD患者给药12周后，血清游离三碘甲状腺原氨酸（Free Triiodothyronine, FT3）、游离甲状腺素（Free Thyroxine, FT4）水平恢复率达68%，TRAb滴度下降幅度超50%，且无严重不良反应，目前已启动全球多中心Ⅲ期临床试验。 ATX-GD59 ATX-GD59为抗原特异性免疫耐受制剂，核心成分为修饰后的TSHR胞外段多肽，可诱导机体产生免疫脱敏效应，特异性抑制TSHR特异性T、B细胞活化，区别于广谱免疫抑制剂，无全身性免疫抑制副作用。Ⅱ期临床数据证实，该药物可降低初发GD患者TRAb水平，降低停药复发率，适用于轻中度GD长期维持治疗。 5.2 IGF-1R靶点抑制剂（GO专属靶向药物） Teprotumumab为全人源化抗IGF-1R单克隆抗体，2020年获美国FDA批准，成为全球首款专门用于活动性中重度GO治疗的靶向药物。药物通过阻断眼眶成纤维细胞IGF-1R信号通路，抑制成纤维细胞增殖与透明质酸分泌，缓解眼部水肿与眼球突出。两项随机对照临床试验结果显示，给药24周后，59%患者眼部炎症与突眼症状显著改善，远高于安慰剂组21%的有效率，目前已被美国甲状腺协会纳入GO一线治疗方案。 5.3 B细胞靶向耗竭药物利妥昔单抗（Rituximab）为抗CD20单克隆抗体，可特异性清除外周成熟B细胞与记忆B细胞，减少TRAb分泌同时阻断免疫记忆形成。该药物已应用于难治性GD及激素抵抗型GO的补救治疗，临床研究证实其可显著降低重症GD复发率；但存在感染风险升高、无法靶向保留调节性B细胞等缺陷。 5.4 共刺激信号通路抑制剂 Iscalimab为新型抗CD40单克隆抗体，靶向阻断CD40-CD40L共刺激信号通路，抑制Tfh细胞与B细胞异常交互，从上游阻断自身抗体生成。2025年Frontiers in Immunology发表的研究数据显示，Iscalimab可显著降低难治性GD患者血清TRAb水平，兼具甲亢与GO双重治疗效果，不良反应发生率低于利妥昔单抗，现阶段处于Ⅱ期临床试验阶段。 5.5 FcRn抑制剂（新型抗体清除类药物） FcRn是维持体内IgG类抗体半衰期的关键受体，GD致病抗体TRAb属于IgG亚型，FcRn抑制剂可加速TRAb降解，快速降低血清抗体滴度。代表性药物包含Rozanolixizumab、Nipocalimab，两类药物目前处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段，优势为起效快、不抑制正常免疫细胞功能，是未来短期快速控制重症GD的潜力药物。 6 总结与展望 GD发病是遗传、环境、免疫多因素协同作用的复杂过程，其免疫机制已从单一自身抗体致病，更新为“抗原异常呈递—T细胞亚群失衡—T/B细胞异常交互—自身抗体过量分泌—多组织损伤”的完整级联网络，Tfh细胞、CD40-CD40L通路、FcRn等新型靶点的发现，极大推动了精准靶向药物的研发进程。现阶段，Teprotumumab已实现GO靶向治疗突破，K1-70、Iscalimab等多款候选药物有望在未来3~5年内获批上市，弥补传统治疗方案的短板。但目前GD研究仍存在诸多瓶颈：其一，尚未研发出可彻底重建TSHR特异性免疫耐受的根治性药物；其二，GO与甲状腺本体病变的差异化调控机制尚未完全阐明；其三，靶向药物价格高昂，暂无法普及至基层。未来研究方向应聚焦于：解析不同人群易感基因差异、挖掘特异性早期生物标志物、开发低毒低成本抗原特异性免疫制剂。免责声明：本文仅作信息分享，不代表自免药研社立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍，仅作学术研究参考，不构成任何临床应用建议。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。任何人依据本文内容作出决策而产生的相关风险，由行为人自行承担。自身免疫性内分泌病：1型糖尿病（T1DM ）免疫及靶向药物研发前沿自免疾病领域之TYK2靶点：炎症调控的新型靶向药物研发进展自免领域IL-17靶点：自身免疫性皮肤病的靶向治疗研发进展自免领域之TLR7/8靶点：系统性红斑狼疮的先天免疫靶向研发进展 21.75亿美金交易落地！康诺亚CM336：国产TCE技术改写自免免疫重置格局自免新药｜康方生物古莫奇单抗国内正式获批，国产IL-17A单抗再添银屑病治疗新选择康诺亚生物（Keymed Biosciences，2162.HK）：以双抗与TCE重构全球自免格局自免肾病第一大病 IgAN：溯源、病程、靶点与全球新药研发全盘点自免肾病临床缺口凸显：云顶新耀 (1952.HK) 与 Travere (TVTX) 落地 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What has changed in thyroid eye disease in the last five years (2020–2025)[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2026, 111(5): e1892-e1908. (PMC: PMC12921392) 2.Smith TJ, Gianoukakis AG. Targeted immunotherapies for Graves’ thyroidal & orbital diseases[J]. Frontiers in Immunology, 2025, 16: 1571427. 3.Sanders J, Furmaniak J. Autoantibodies to the TSH Receptor—from discovery to understanding the mechanisms of action and to new therapeutics[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2026, 27(10): 6215. (PMC: PMC12624293) 4.Li Y, Zhang H. Follicular helper T cells in Graves’ disease: pathogenic mechanisms and therapeutic implications[J]. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism, 2025, 328(3): E345-E356. 5.Lanzolla G, Corda S. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2025, 48(4): 411-425. 6.Kahaly GJ, Ponto K. Teprotumumab for Graves’ ophthalmopathy: updated 3-year clinical outcomes[J]. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2024, 12(7): 589-598. 7.Ramos-Levi AM, Marazuela M. CD40-CD40L blockade as a novel therapeutic strategy for autoimmune thyroid diseases[J]. Nature Reviews Endocrinology, 2024, 20(8): 478-491. 8.Furmaniak J, Sanders J. K1-70: A novel TSHR blocking monoclonal antibody for refractory Graves’ disease[J]. Thyroid, 2025, 35(2): 210-222. 9.Chen L, Wang Y. FcRn inhibitors: emerging therapy for IgG-mediated autoimmune thyroid diseases[J]. Autoimmunity Reviews, 2025, 24(6): 103895.

2026-06-12

·有驾

干燥病（干燥综合征）的发病机制及治疗研究进展

北京医院风湿免疫科蔡文心程永静 2023 年国际干燥病命名工作组基于文献计量分析（bibliometric analysis）、系统文献综述和疾病命名共识，建议采用“Sjögren disease”作为正式命名来替代传统的“Sjögrensyndrome”，以强调该疾病的独特发病机制。流行病学研究显示该病以女性多见，其患病率为0.01% ～ 0.05%。近年来，对干燥病在发病机制方面的研究深入到靶器官内特定细胞亚群的空间定位及其交互作用。治疗策略也从传统对症治疗转向靶向B 细胞、阻断T/B 细胞共刺激通路及拮抗FcRn 等治疗的精准干预模式。一、发病机制：自身免疫性上皮炎与异位淋巴样结构形成在遗传易感宿主中，病毒等外源性刺激诱发唾液腺上皮细胞（SGEC）异常活化，进而启动先天免疫应答并级联触发广泛的免疫互作。活化的SGEC 兼具抗原提呈功能，可分泌IL-6、Ⅰ 型IFN、CXCL12、BAFF 及APRIL 等细胞因子。这一炎性微环境不仅趋化外周免疫细胞向腺体归巢，还促使浆细胞样树突状细胞（pDCs）大量释放Ⅰ型IFN，进而维持致病性B 细胞的分化与存活。同时，初始感染、活化的CD8+ T 细胞及免疫复合物沉积共同导致SGEC 持续受损。此过程伴随自身抗原的不断暴露，进一步放大免疫级联反应，形成局部炎症的恶性循环。在组织深层，CD4+ T 细胞（尤其是分泌IL-21 的滤泡辅助性Tfh 细胞）通过紧密的T/B 细胞互作，驱动异位生发中心（GC）样结构的形成；B 细胞在此微环境内历经体细胞高频突变（SHM）与类别转换，最终大量生成高亲和力自身抗体。除核心的B细胞克隆扩增外，NK 细胞、单核/ 巨噬细胞、先天淋巴细胞（ILC）及Th17 细胞等多重免疫网络亦共同驱动了该病的病理演进（图1）。近年来研究发现，在局部免疫微环境中，CD8+ 组织驻留记忆T（Trm）细胞也介导了腺体破坏。2024 年Francesco Ciccia等的研究提出，干燥病患者唾液腺内CD8+CD103+CD69+ Trm 细胞亚群显著扩增，该细胞群高度表达IFN-γ（IFNG）、颗粒酶B（GZMB）及穿孔素（PRF1）等细胞毒性与促炎因子，其表达丰度与局部组织学炎症及腺体损伤程度呈正相关。临床前动物模型进一步揭示，靶向阻断组织驻留分子CD103 可有效遏制上皮细胞的凋亡与破坏，进一步证明了Trm 细胞直接驱动了腺体局部的组织破坏。进一步地，国内学者通过单细胞测序揭示了Trm细胞的外周来源与分化轨迹。研究发现，外周血中的CXCR6+GZMK+CD8+ T 细胞与腺体内的CD8+ Trm 细胞存在显著的克隆重叠，这表明两者处于同一病理分化路径。此外，患者血浆内IL-15 水平异常升高，并与外周血T 细胞的比例呈正相关。体外实验证实，IL-15 通过依赖STAT5 的信号途径，促使CD8+ T 细胞表达CXCR6和GZMK，从而向组织驻留样表型转化。这说明腺体内的致病性T 细胞不仅在局部扩增，更经历了一个“外周前体活化- 组织归巢- 局部致病”的完整演变过程。最新的空间多组学研究进一步探索了这类高表达GZMK的致病性T 细胞在靶器官内的致病作用。Blake M Warner 等的研究证实，随着疾病进展，大量积聚GZMK+CD8+ T细胞在空间上紧密包围了一类处于免疫激活状态的特定浆黏液性腺泡细胞（PRR4+CST3+WFDC2-亚群）。GZMK 分子不仅直接激活了靶细胞内的IFN 信号通路，还诱发上皮细胞线粒体代谢破坏与选择性凋亡，导致了腺体实质的萎缩和分泌功能的丧失。二、临床评估体系：从单一量表到复合终点干燥病新药研发进程受多重因素影响，其复杂的发病机制和高度临床异质性增加了现有疗效评价工具的评估难度，从而降低临床试验的转化效率。欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数（ESSDAI）和欧洲抗风湿病联盟干燥综合征患者报告指数（ESSPRI）侧重不同，且相关性较小，患者主观感受与临床客观指标的变化并不完全同步。为了克服单一指标在评估干燥病异质性时的局限性，国际风湿病学界逐渐确立了涵盖系统疾病活动度（ESSDAI/clinESSDAI）、患者主观症状（ESSPRI）、唾液腺功能、泪腺功能以及血清生物学指标等“五大核心维度”的综合评估框架。基于这一框架，2021年Hendrika Bootsma 等率先提出了干燥综合征复合终点评分（CRESS），实现了对疾病的多维综合量化评估。随后在2022年，Raphaele Seror 等基于对9项大样本随机对照试验（RCT）的荟萃分析，进一步开发了STAR 评分。STAR 评分在上述五大维度的基础上，通过设定更严格的组合改善阈值，更精准地剔除安慰剂效应及无应答者，从而有效筛选出对靶向治疗真正获益的临床亚型。三、治疗进展：从经验性免疫抑制到精准靶向干预目前干燥病的治疗多为经验性治疗，无论是干燥、疲乏、疼痛或内脏器官损害均缺乏循证医学依据。针对腺体受累，主要采用局部替代与促腺体分泌治疗；对于伴有中重度系统性受累的患者，则常使用糖皮质激素、抗疟药（如羟氯喹）及传统免疫抑制剂。然而，大多数现有治疗手段仅能缓解症状，且目前尚无正式获批用于改变疾病进程的特异性生物制剂（表1）。在生物治疗靶向干预方面，传统单一的B细胞清除疗法常因诱发代偿性BAFF 水平增加而面临治疗抵抗。因此，兼顾B细胞耗竭与BAFF信号阻断成为治疗干燥病的新方向。ianalumab 是一种兼具阻断BAFF-R 信号和介导抗体依赖性细胞毒（ADCC）作用的新型单克隆抗体。2025 年公布的Ⅱb期52周数据显示，该药能持续清除外周血B 细胞，在用药第24 周时ESSDAI 和ESSPRI 均显著改善，疗效稳定维持至52 周；同时该药还展现出良好的安全性和耐受性。泰它西普（telitacicept）是一种靶向BAFF/APRIL 重组融合蛋白。2024 年一项Ⅱ期RCT研究结果表明，每周皮下注射160 mg 泰它西普治疗24 周后，患者的ESSDAI 评分较安慰剂组显著下降，而240 mg 剂量组未显示统计学优势；该药不良事件以轻中度感染和注射部位反应为主。由于Tfh 与B 细胞间的CD40-CD40L 共刺激通路在自身免疫应答中发挥着重要作用，靶向阻断该信号轴成为治疗干燥病的重要探索方向。2024 年发表的TWINSS研究评估了抗CD40 单克隆抗体iscalimab 的疗效。研究将患者分为系统活动度较高和症状负担较重2 个队列，结果显示，在系统活动度高的队列中，iscalimab 达到了主要终点，治疗24 周时ESSDAI 评分显著改善；而在以症状为主的队列中，ESSPRI 评分仅呈现改善趋势。这一发现提示，不同临床表型的患者对同一药物的反应存在差异，阻断CD40 通路可能优先使高炎症活动型患者获益。与靶向CD40 的iscalimab相对应，靶向其配体CD40L 的dazodalibep 也展现出临床疗效。2024 年发表于Nature Medicine的Ⅱ期研究，将干燥病患者分为中重度系统活动型，以及系统活动度低但症状负担重（症状主导型）2 类人群进行评估。结果显示，无论在系统活动型还是症状主导型人群中，dazodalibep 组患者的ESSDAI评分较基线的下降幅度均显著优于安慰剂组。此外，症状主导型人群的ESSPRI 应答率也显著高于安慰剂组。这一结果表明，该药物不仅能改善干燥病患者系统性炎症状态，还能有效缓解干燥、疲劳和疼痛等主观感受。 2025 年发表的DAHLIAS研究探索了阻断新生儿Fc 受体（FcRn）治疗干燥病的新机制。FcRn 拮抗剂nipocalimab 可通过阻断IgG 的再循环途径，加速内源性IgG 降解，降低致病性自身抗体负荷。该研究显示，治疗24 周后患者血清总IgG 及抗Ro52、抗Ro60 和抗La 等特异性自身抗体水平显著降低，且在未增加严重感染风险的前提下，clinESSDAI 获得了显著改善。在小分子靶向药物领域，高选择性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂remibrutinib 的Ⅱ期研究显示，治疗24 周后，患者的ESSDAI、唾液流率及血清CXCL13 和血清IgG/IgM 等均较安慰剂组显著改善，但ESSPRI 评分未见显著差异。这提示，靶向抑制BTK 通路能有效抑制免疫级联反应并控制炎症，但尚不能改善患者主观症状。目前，嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T）疗法通过深度清除异常B 细胞系以诱导免疫耐受重建，已逐步拓展至自身免疫病治疗的研究领域。研究显示，重症、难治性系统性红斑狼疮（SLE）、特发性炎症性肌病（IIM）及系统性硬化症（SSc）患者在接受单次CD19 CAR-T细胞输注后，均获得显著临床获益且安全性可控。尽管该疗法在干燥病中的应用尚未开展，但对于合并严重脏器损害、对常规生物制剂耐药或伴发淋巴增殖风险的患者而言，CAR-T疗法仍存在临床研究价值。

2026-05-18

·生物通

综述：CD40/CD40L信号调控在自身免疫性疾病中的临床应用与挑战

CD40–CD40L轴是连接固有免疫与适应性免疫的核心共刺激通路，参与自身免疫性炎症的发生发展。然而，CD40信号在不同细胞类型中并非以统一模式发挥作用，这种差异直接影响治疗的疗效与安全性。本综述系统阐述了CD40与CD40L的分子特征、CD40下游依赖肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）的信号通路，以及B细胞、树突状细胞与巨噬细胞中不同的细胞应答。研究人员进一步探讨了CD40/CD40L信号失调如何驱动类风湿关节炎、系统性红斑狼疮与干燥综合征的关键病理改变，包括异位生发中心反应、致病性自身抗体产生及慢性组织炎症。血小板来源的CD40L与血管细胞表达的CD40共同解释了早期靶向该通路的生物制剂出现血栓栓塞并发症的原因。现有证据表明，更安全的治疗干预需要更高的选择性，尤其需关注细胞特异性信号调控及Fc介导的不良反应。引言 CD40/CD40L信号通路是连接固有免疫与适应性免疫应答的核心枢纽，最初被认为主要介导T细胞与B细胞的共刺激作用，后续研究证实其在免疫细胞与非免疫细胞中均发挥广泛调控功能。CD40属于肿瘤坏死因子受体超家族Ⅰ型跨膜受体，组成性或诱导性表达于B细胞、树突状细胞（DC）、巨噬细胞及多种内皮与上皮细胞表面；其配体CD40L（CD154）主要表达于活化的CD4+T细胞与血小板表面，以膜结合型与可溶性两种形式存在，均可激活CD40信号并启动下游免疫应答。尽管该通路在免疫调节中的作用已被广泛证实，但其细胞类型特异性的信号组织形式与情境依赖性调控机制仍未完全阐明。在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）与干燥综合征（SS）中，CD40与CD40L的持续过度表达驱动异常生发中心样反应、维持致病性自身抗体生成并加剧组织炎症。尽管已有大量靶向该通路的制剂进入研发，但早期临床试验暴露出显著的安全性问题，尤其是含功能性Fc段的抗CD40L抗体引发的血栓栓塞事件，提示未来治疗需在保障疗效的同时实现更高选择性。本综述从分子结构、信号机制、免疫调节、疾病关联及治疗策略四个层面展开，为下一代CD40靶向药物的开发提供理性框架。 CD40/CD40L的分子结构与表达分子结构特征 CD40缺乏内在酶活性，其胞质尾部的特定基序通过招募TRAF家族蛋白形成信号支架，配体结合后诱导受体寡聚化并启动下游信号级联。CD40L属于肿瘤坏死因子家族，除表达于活化CD4+T细胞与血小板外，还可通过蛋白水解脱落形成可溶性CD40L（sCD40L），该形式仍保留三聚体结构，可与CD40结合并激活免疫应答。血小板来源的sCD40L为免疫激活与血栓炎症之间的机制联系提供了依据，也是早期靶向药物安全性风险的重要解释基础。膜结合型与可溶性形式的生物学差异膜结合型CD40L是典型的接触依赖性共刺激分子，通过结合抗原呈递细胞表面的CD40调控体液免疫与炎症反应。sCD40L在多数情况下发挥激动剂作用，可激活内皮细胞、平滑肌细胞及单核/巨噬细胞内的核因子κB（NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，诱导黏附分子、趋化因子与基质金属蛋白酶的表达，促进白细胞黏附、血管炎症与斑块不稳定；在心血管系统中，其还可通过与血小板及白细胞表面的整合素相互作用增强血小板-白细胞聚集与血栓形成。sCD40L的功能具有浓度与寡聚化状态依赖性：高阶寡聚体可有效诱导B细胞活化增殖，低阶寡聚体或低浓度条件下则主要通过竞争性占据CD40结合位点部分削弱膜结合型配体的强共刺激信号，目前尚无明确证据支持其在体内可作为完全拮抗剂。可溶性CD40（sCD40）作为诱饵受体，可在循环中结合CD40L并阻断其与膜CD40的相互作用，在动脉粥样硬化、慢性肾病等疾病中被视为内源性负反馈调节分子。两者在不同微环境中协同调控CD40信号的强度。表达模式 CD40广泛表达于免疫细胞与非免疫细胞表面，其表达水平可被炎症信号上调。在B细胞中，CD40是T细胞依赖性体液免疫的核心分子，与活化T细胞来源的CD40L结合后驱动B细胞扩增与抗体产生。CD40L主要表达于活化CD4+T细胞，其表达严格受T细胞活化状态与免疫刺激性质调控。此外，血小板活化后可释放大量sCD40L，作用于内皮细胞并促进免疫细胞招募，参与系统性炎症与血管病变的发生。CD40L在血小板及血管系统的表达使其同时参与自身免疫性疾病与心血管疾病的免疫调控，提示该通路并非均一性通路，其生物学效应高度依赖于受体-配体互作的细胞情境。 CD40/CD40L信号转导机制 CD40胞质尾与TRAF的结合特性 CD40信号传递完全依赖TRAF蛋白的招募，其胞质尾部包含三类核心结合基序：膜远端区域存在经典的PxQxT基序，可结合TRAF1、TRAF2与TRAF3；C端存在非经典TRAF2结合位点，在PxQxT基序受损时仍可部分维持NF-κB激活；膜近端QxPxEx序列为TRAF6结合位点，参与NF-κB与磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）信号通路调控。三聚体CD40L结合可诱导CD40构象变化，暴露TRAF结合基序并形成高阶寡聚复合物，寡聚化程度直接影响低亲和力TRAF及下游接头蛋白的招募，进而决定信号的强度与性质。TRAF1在该过程中发挥精细调控作用，其可通过与TRAF2结合位点的重叠竞争影响TRAF2的招募与降解，稳定TRAF2并增强其下游信号传递，这一调控机制是自身免疫状态下CD40信号持续异常激活的重要分子基础。 NF-κB通路：经典与非经典途径经典NF-κB通路中，TRAF2与TRAF6招募并激活IκB激酶（IKK）复合物，磷酸化IκB使其经泛素化降解，释放p50/p65与p50/c-Rel异二聚体入核，启动炎症、细胞存活与共刺激分子表达相关基因转录。TRAF1通过稳定TRAF2对该通路至关重要。非经典NF-κB通路依赖NF-κB诱导激酶（NIK）与IKKα的活化：静息状态下TRAF2、TRAF3与cIAP1/2构成复合物持续促进NIK泛素化降解；CD40激活后TRAF2与TRAF3从复合物解离并招募至CD40胞质尾，TRAF2经自泛素化降解，TRAF3经cIAP1/2依赖性降解，使NIK得以积累并激活IKKα，剪切p100生成p52，与RelB形成二聚体入核调控淋巴器官发育、细胞存活与晚期免疫应答基因表达。TRAF2在该过程中发挥双重作用：在成熟B细胞中促进经典NF-κB激活，同时通过维持NIK的持续性降解抑制非经典通路。 MAPK与PI3K/Akt信号 CD40激活后，TRAF2通过衔接上游激酶MEKK1激活JNK与p38 MAPK通路；TRAF6则通过招募Cbl-b/c-Cbl/PI3K复合物诱导Akt磷酸化。在树突状细胞中，Cbl-b缺失可完全阻断CD40诱导的Akt激活，表明该通路独立于NF-κB调控DC存活。PI3K/Akt信号通过抑制caspase-9与Bcl-2家族促凋亡分子、上调mTOR及抗凋亡分子cFLIPp43发挥促存活作用，支持炎症微环境中免疫细胞的长期存续，是自身免疫慢性炎症持续的重要机制。细胞类型特异性差异同一信号通路在不同细胞中可产生截然相反的效应。在B细胞中，TRAF3是经典与非经典NF-κB及JNK信号的关键负调控因子；而在气道上皮细胞中，TRAF3参与经典NF-κB的激活并促进其核转位。Cbl-b的功能同样具有细胞特异性：在树突状细胞中作为PI3K/Akt通路的正向调控因子促进细胞存活，在B细胞中则通过限制TRAF2介导的信号发挥“刹车”作用。Janus激酶3（Jak3）仅在特定抗原呈递细胞中被CD40招募并磷酸化STAT5，驱动肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与白细胞介素-6（IL-6）表达，在静息B细胞中无此功能。这些差异决定了CD40信号的最终免疫学效应。 CD40/CD40L在免疫调节中的作用 B细胞活化、生发中心反应与抗体产生 CD40信号是T细胞依赖性体液免疫的核心驱动力，通过激活NF-κB、MAPK与PI3K/Akt通路调控B细胞增殖、类别转换重组、体细胞高频突变与记忆B细胞形成。在生发中心反应中，滤泡辅助T（Tfh）细胞表面的CD40L与生发中心B细胞表面的CD40结合，为B细胞提供存活信号：高亲和力B细胞可有效捕获抗原并获得足够CD40信号存活，低亲和力或自身反应性B细胞因信号不足经Fas依赖性凋亡清除。TRAF适配蛋白的选择决定生发中心反应的阶段：TRAF6结合位点缺失导致抗体亲和力成熟与浆细胞生成缺陷，TRAF2-TRAF3与TRAF6结合基序联合突变则完全阻断生发中心形成。遗传缺陷模型证实，小鼠CD40或CD40L缺失会导致生发中心无法形成、免疫球蛋白类别转换障碍及免疫记忆缺失；人类CD40L或CD40功能丧失突变引发X连锁高IgM综合征，表现为IgG、IgA与IgE显著降低、IgM正常或升高，缺乏生发中心与记忆B细胞，易反复发生细菌感染。树突状细胞成熟与抗原呈递增强 CD40激活可诱导树突状细胞表型成熟，上调主要组织相容性复合体Ⅱ类分子（MHC Ⅱ）、CD80、CD86及CD40L表达，分泌IL-8、IL-10、IL-12等细胞因子与趋化因子，显著增强抗原呈递能力。IL-12的产生需CD40信号与Th1细胞来源的干扰素-γ（IFN-γ）协同，Th2细胞则抑制其表达。在自身免疫状态下，滑膜组织中成熟树突状细胞高表达CD40，持续激活自身反应性T细胞。此外，CD40交联可抵抗树突状细胞的Fas凋亡，通过下调CCR1与CCR5、上调CCR7促进其迁移至淋巴器官，并诱导一氧化氮合成酶表达，支持抗肿瘤与炎症性T细胞应答。巨噬细胞活化与炎症放大单核细胞与巨噬细胞表面的CD40被配体激活后，可诱导IL-12、TNF-α、IL-1、IL-6与IL-8的分泌，IL-12进一步促进T细胞CD40L表达，形成正反馈放大环路。该过程无需额外细胞因子协同，即可直接驱动促炎微环境形成。同时，CD40信号可诱导基质金属蛋白酶（MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9）表达，促进细胞外基质重塑与组织破坏；还可诱导组织因子表达，增强炎症部位的致血栓潜能，将局部炎症激活与结构性组织损伤及高凝状态直接关联。 T细胞依赖性体液免疫与免疫记忆 CD40/CD40L信号协调T细胞与B细胞的协作，支持生发中心形成、类别转换、亲和力成熟及记忆B细胞与长寿命浆细胞生成。此外，CD40L交联可向T细胞传递共刺激信号，影响其分化与细胞因子分泌，维持二次免疫应答中的体液记忆。在慢性炎症中，该通路的持续激活则维持致病性T-B协作与自身反应性体液免疫。免疫耐受的破坏 CD40/CD40L信号是免疫耐受破坏的核心枢纽。生理状态下其支持保护性免疫应答，过度激活则降低自身反应性淋巴细胞活化阈值，促进致病性克隆存活扩增。动物模型中，阻断该通路可预防狼疮样肾炎、胶原诱导性关节炎、实验性自身免疫性脑脊髓炎等疾病的发生发展；人类研究中，SLE与RA患者活化CD4+T细胞CD40L表达升高，B细胞、单核细胞及间质细胞CD40表达上调，与疾病活动度及自身抗体滴度正相关。CD40L或CD40缺陷导致的X连锁高IgM综合征患者自身免疫病发生率升高，进一步证实该通路功能异常可直接破坏免疫稳态。 CD40/CD40L在自身免疫性疾病中的作用类风湿关节炎 RA滑膜组织中CD40高表达于成纤维样滑膜细胞、巨噬细胞与树突状细胞表面，受IFN-γ与TNF上调。CD40激活可促进滑膜成纤维细胞增殖、黏附分子表达及IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）分泌，与活化T细胞或单核细胞协同形成促炎因子-趋化因子网络，诱导破骨细胞介导的骨吸收。抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体的产生依赖CD40信号，RA患者外周血与滑膜T细胞CD40L表达更快更强，与疾病活动度及缓解率负相关。基因组学研究显示CD40基因座与幼年RA易感相关，特定单核苷酸多态性可影响信号强度。系统性红斑狼疮 SLE患者活化CD4+、CD8+T细胞及B细胞异位表达CD40L，B细胞来源CD40L可自发驱动自身抗体产生；转基因小鼠B细胞过表达CD40L可诱发狼疮样疾病。患者血清sCD40L水平与疾病活动度正相关。肾脏系膜细胞表达CD40，受IFN-γ或活化血小板刺激后促进TGF-β分泌，参与狼疮肾炎进展；骨髓造血祖细胞CD40信号诱导Fas表达，介导细胞凋亡，可能与全血细胞减少相关。小鼠模型中，CD40L阻断可延缓肾炎发生、降低自身抗体滴度、延长生存期，但临床转化结果不一致。CD40胞质尾P227A变异可增强JNK通路激活，与疾病严重程度相关。干燥综合征 SS患者唾液腺中CD40与CD40L表达上调，驱动淋巴细胞浸润与慢性炎症，血清sCD40L水平与疾病活动度相关。CD40基因多态性可影响B细胞表面表达水平，CC基因型携带更高CD40表达，增强免疫应答。动物模型中阻断CD40/CD40L可减轻B细胞活化与组织损伤，提示其为潜在治疗靶点。靶向CD40/CD40L相互作用的治疗策略类风湿关节炎中的通路调控 VIB4920是一种无Fc段CD40L结合蛋白，Ⅰ期试验显示良好安全性，Ⅱ期试验中显著降低RA患者疾病活动度，降低类风湿因子、抗CCP抗体、sCD40L与CXCL13水平，但存在抗药抗体形成问题。BI-655064是一种人源化拮抗性抗CD40 IgG1单抗，虽可降低活化B细胞亚群，但未显示出统计学显著的临床疗效优势。 CD40L靶向治疗的发展第一代含Fc段抗CD40L抗体（如ruplizumab与toralizumab）虽可降低自身抗体水平，但因诱导血小板聚集引发血栓栓塞事件而终止开发。后续策略转向去Fc或Fc工程改造：dapirolizumab pegol为PEG化抗CD40L Fab’片段，临床前与早期临床均未观察到血栓事件，可降低抗dsDNA抗体并下调B细胞活化相关基因；frexalimab为Fc工程改造的下一代抗CD40L抗体，已在复发型多发性硬化Ⅱ期试验中取得阳性结果并进入Ⅲ期；tegoprubart与TNX-1500通过Fc修饰在移植模型中延长移植物存活且不诱导血小板活化，验证了Fc改造的安全性优势。非耗竭性CD40阻断剂iscalimab iscalimab（CFZ533）为非激动性抗CD40单抗，经Fc修饰消除Fcγ依赖效应功能，在肾移植中显示初步疗效。在干燥综合征Ⅱa期试验中，高剂量静脉组显示疾病活动度降低与CXCL13下降，但低剂量皮下组未观察到明确疗效，提示靶点结合并不等同于临床获益，需进一步优化患者分层与给药策略。结论 CD40/CD40L轴通过TRAF依赖的信号通路激活NF-κB、MAPK与PI3K/Akt级联，其细胞类型特异性决定免疫应答的多样性。在RA、SLE与SS中，该通路失调驱动异位生发中心形成、致病性自身抗体产生与慢性炎症。新一代治疗策略通过去Fc或Fc工程改造显著降低了血栓风险，但靶点结合与临床疗效的不一致性提示未来需结合生物标志物指导的患者分层，实现细胞类型限制性信号的精准调控，在安全前提下达成持久的疾病控制。

100 项与 Iscalimab 相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
1型糖尿病	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
1型糖尿病	临床2期	德国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
1型糖尿病	临床2期	意大利	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
1型糖尿病	临床2期	斯洛文尼亚	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
1型糖尿病	临床2期	西班牙	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
1型糖尿病	临床2期	英国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-11-08
肝移植排斥反应	临床2期	美国	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-10-07
肝移植排斥反应	临床2期	阿根廷	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-10-07
肝移植排斥反应	临床2期	比利时	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-10-07
肝移植排斥反应	临床2期	捷克	Novartis Pharmaceuticals Corp.	2019-10-07

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研究	分期	人群特征	评价人数	分组	结果	评价	发布日期


NCT04541589 (TWINSS Extn, CTgov)	临床2期	干燥综合征	206	Iscalimab (Arm 1: Iscalimab 600 mg)	製顧夢窪醖鏇鏇夢顧網 = 網築蓋淵廠簾蓋鹽範壓鏇衊壓構遞壓淵構衊網 (醖鹹願糧衊鏇淵窪憲構, 網壓鹽齋觸蓋製觸願醖 ~ 艱糧糧窪範構窪鬱觸範) 更多	-	2025-06-29
				Placebo+Iscalimab (Arm 2 - Iscalimab 300 mg)	製顧夢窪醖鏇鏇夢顧網 = 蓋鑰醖選壓鏇獵憲願製鏇衊壓構遞壓淵構衊網 (醖鹹願糧衊鏇淵窪憲構, 廠窪遞蓋憲膚選築積積 ~ 壓願醖鏇齋觸繭觸齋鬱) 更多
ADA2025	临床2期	1型糖尿病	44	Iscalimab	糧膚觸壓糧願積鏇鑰鏇(製選衊範簾選糧鬱範餘): P-Value = 0.18 更多	积极	2025-06-20
				Placebo
NCT04129528 (CCFZ533X2207, CTgov)	临床2期	1型糖尿病	44	CFZ533 (CFZ533)	醖鏇範齋憲簾齋鏇醖構 = 壓艱顧願願獵築糧鑰艱觸襯壓觸鹽蓋廠選鬱蓋 (窪構鑰築憲鏇繭衊夢壓, 窪蓋淵築廠築淵齋範憲 ~ 膚窪鹽願積鹽鹹齋糧鏇) 更多	-	2025-01-17
				Placebo (Placebo)	醖鏇範齋憲簾齋鏇醖構 = 顧鑰淵鑰簾廠壓夢鬱積觸襯壓觸鹽蓋廠選鬱蓋 (窪構鑰築憲鏇繭衊夢壓, 壓醖簾醖衊艱襯觸遞遞 ~ 夢糧簾獵製製醖窪積鹹) 更多
NCT03781414 (CONTRAIL I, CTgov)	临床2期	肝移植排斥反应	129	CFZ533+MMF (CFZ533 300 mg Regimen (CFZ533 300 mg + MMF))	遞夢積壓鬱觸獵膚製顧 = 艱積鹹築選築糧築醖廠積鬱窪顧淵壓憲簾築觸 (廠簾淵願憲構淵鬱糧築, 淵製壓醖夢積鏇築簾鑰 ~ 淵壓願廠鹹鹹鹹糧網憲) 更多	-	2024-07-03
				CFZ533+MMF (CFZ533 600 mg Regimen (CFZ533 600 mg + MMF))	遞夢積壓鬱觸獵膚製顧 = 艱醖艱網選窪願廠鬱壓積鬱窪顧淵壓憲簾築觸 (廠簾淵願憲構淵鬱糧築, 鑰鹽窪鬱鬱製網淵選襯 ~ 憲膚獵鏇淵鹹齋築獵廠) 更多
NCT03905525 (TWINSS, EULAR 12024 \| EULAR 22024) 人工标引	临床2期	干燥综合征	-	Iscalimab 150 mg	積選廠鏇網鑰觸糧艱積(膚簾製壓鹽醖鹹艱淵觸) = 齋餘積餘衊襯繭齋遞壓簾製夢齋鑰廠淵餘網窪 (膚範膚鏇遞範憲壓網繭 ) 更多	积极	2024-06-12
				Iscalimab 300 mg	積選廠鏇網鑰觸糧艱積(膚簾製壓鹽醖鹹艱淵觸) = 襯繭範衊膚醖廠淵積衊簾製夢齋鑰廠淵餘網窪 (膚範膚鏇遞範憲壓網繭 ) 更多
NCT02713256 (Pubmed \| J Clin Endocrinol Metab) 人工标引	临床2期	甲状腺功能亢进症	15	Iscalimab	夢選積窪網壓選獵糧蓋(齋繭願蓋鑰窪簾艱齋築) = 膚選夢遞製壓夢糧網構構衊顧獵淵觸鬱淵膚築 (餘夢鏇壓夢壓蓋鑰糧選 ) 更多	积极	2020-03-01
NCT02291029 (CTgov)	临床2期	原发性干燥综合征	69	CFZ533 (Cohort 1 CFZ533)	鏇繭範願願醖廠衊積窪(構觸簾製遞膚鏇膚鹹鏇) = 鑰廠願製願鹽願衊願襯鹹餘淵憲壓獵鹽繭糧淵 (艱製網鏇顧壓鑰壓願襯, 3.78) 更多	-	2019-08-14
				Placebo+CFZ533 (Cohort 1 Placebo)	鏇繭範願願醖廠衊積窪(構觸簾製遞膚鏇膚鹹鏇) = 壓艱繭壓築積範願壓醖鹹餘淵憲壓獵鹽繭糧淵 (艱製網鏇顧壓鑰壓願襯, 3.86) 更多
NCT02565576 (CTgov)	临床2期	重症肌无力	44	Placebo+CFZ533 (CFZ533)	襯鹽網積範艱鏇顧築選(衊構顧窪廠築築獵願鹽) = 艱壓顧積構顧願積遞鹹顧鏇遞獵憲鏇膚顧製蓋 (淵築鏇膚顧獵壓遞範積, 鏇網製鹽構簾餘膚衊範 ~ 製醖鹹製襯糧壓憲糧壓) 更多	-	2019-07-25
				Placebo (Placebo)	襯鹽網積範艱鏇顧築選(衊構顧窪廠築築獵願鹽) = 鹽鬱顧艱壓築糧廠齋願顧鏇遞獵憲鏇膚顧製蓋 (淵築鏇膚顧獵壓遞範積, 鑰範觸鹽淵餘願窪淵觸 ~ 繭壓餘積築願蓋構觸蓋) 更多
NCT02217410 (Corporate Publications) 人工标引	临床1/2期	肾移植排斥反应	-	CFZ533	簾觸獵觸築獵獵獵簾壓(願構憲淵糧築憲鬱構觸) = lower CADI scores compared with tacrolimus 襯顧淵顧積顧艱獵壓醖 (糧構窪襯餘夢蓋簾艱鑰 )	非劣	2019-06-06
				Tacrolimus
OR19-6 (ENDO2019)	临床1期	甲状腺功能亢进症 TSHR-Ab	15	Iscalimab 10 mg/kg IV	齋鬱艱積構願鑰選膚築(鑰繭顧製艱窪鏇窪獵淵) = Most events were mild in nature (34 in 8 patients, 53.3%) and few were moderate (5 in 4 patients, 26.7%) 選淵鬱構淵網簾衊製鬱 (廠蓋窪夢觸觸鹽觸壓獵 ) 更多	积极	2019-04-30