Iscalimab

2025年8月，诺华的 Ianalumab 在全球III期干燥综合征临床研究中达到临床终点，标志着这一长期缺乏特效药的领域迎来重大突破。同年，荣昌生物的泰它西普 Telitacicept 10月公布中国 III 期临床研究积极结果，并于2026年6月在中国获批，成为该疾病全球数十年来首个获批的产品。 今年6月在伦敦开 EULAR 时听了多个与 Sjögren’s Disease 干燥综合征相关的 session，本计划写篇总结，奈何实在太忙拖到过期。短短几个月，SjD 领域又多了不少进展：比如在 EULAR 上展示 poster 的信达 IBI355 已 newco 给上市公司 Spero Therapeutics (SPRO)；万众瞩目的诺华/GLUE VAV1-directed MGD DDY391/MRT-6160  也于近期官宣进入 SjD phase2 开发。全球医疗行业的发展在中国企业家精神的加持下，正以史无前例的速度滚滚向前，不因任何外部扰动而放慢脚步... Overview I. Novartis AG（NVS）：Ianalumab, Iscalimab, DDY391/MRT-6160 II. 荣昌生物（9995.HK）/ VOR Biopharma（VOR)：Telitacicept III. Artiva Biotherapeutics (ARTV)：AlloNK®  IV. Argnex (ARGX)：Efgartigimod V. Johnson & Johnson (JNJ): Nipocalimab VI. 信达生物（1801.HK）/ Spero Therapeutics (SPRO)：IBI355 / SP001 VII. Amgen（AMGN）： Dazodalibep 一、干燥综合征背景简介 干燥综合征 Sjögren syndrome 是一种自身免疫性疾病，特征为淋巴细胞浸润导致外分泌腺，尤其是泪腺 lacrimal 和唾液腺破坏，主要累及 40–60 岁女性。它可以是原发性疾病 primary disorder，也可以是继发于其他自身免疫病如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮 SLE、系统性硬化症的继发综合征 secondary syndrome。 临床上的典型表现包括炎性关节痛、干燥性角结膜炎 keratoconjunctivitis sicca，泪液分泌减少并继发角膜损伤、口干症 xerostomia，唾液减少导致黏膜萎缩 mucosal atrophy 和舌裂 fissuring of the tongue、双侧腮腺肿大 bilateral parotid enlargement。 血清学上的标志物有抗核抗体 ANA、类风湿因子 rheumatoid factor， SS-A （anti-Ro） 和/或 SS-B （anti-La）阳性。需注意 anti-SSA/anti-SSB 在 SLE 中也可见。 并发症包括龋齿 dental caries 和黏膜相关淋巴组织淋巴瘤 MALT lymphoma，可表现为腮腺肿大。唇腺活检 labial salivary gland biopsy 见局灶性淋巴细胞性涎腺炎 focal lymphocytic sialadenitis 可确诊。 目前大部分的治疗主要仍属于 off-label use 或以症状控制为主，除了在中国已经获批的泰它西普，全球尚缺乏已经获批的 biologic therapies 或 disease-modifying therapies。患者仍常受到口眼干燥、疲劳及疼痛的困扰，生活质量受到影响。 二、曲折的研发历程 1. MOA 的探索之路 干燥综合征的机制一直不是特别清晰。回顾干燥综合症与 B-cell depletion 的研究历程，最早的线索可以追溯到二十年前：一位合并淋巴瘤的患者在接受 rituximab 治疗后，其多数干燥综合征相关症状也出现了改善。这一现象一度激发了学界对 B细胞清除策略能否用于治疗 Sjögren Disease 的浓厚兴趣。 可惜，随后的随机对照临床试验并未验证这一设想，在后续的随机对照试验中，治疗组并未获得具有统计学意义的优效结果，这也使得 B-cell depletion 这一路径一度受到质疑。 此后，随着对唾液腺组织病理研究的深入，研究者逐渐发现：在rituximab给药后，B细胞浸润在唾液腺局部仍然持续存在。从后续发展看，这一点并不难理解，大家最终逐步认识到，rituximab 对B细胞的清除能力其实相对有限，尤其是在某些组织微环境中未必能够实现充分、持续的耗竭。因此，当更强效、更彻底的 B-cell depletor 出现后，这一路径重新变得值得期待。 进一步地，随着大家对病理生理学研究的深入， 大家也逐渐意识到，这并不是一个可以用单一机制解释的疾病：auto-antibodies，immune complexs 等等，都可能发挥作用。也正因如此，近年来越来越多原本布局于其他 I&I 领域的药物开始拓展至这一适应症。 某种意义上，这些不同通路药物在临床中的疗效表现，也反过来帮助行业不断校准和重构对该疾病 pathophysiology 的理解。 2. 复杂的评分体系 干燥综合征的药物不好开发有很多原因，除了发病机制不清晰，involve 的器官较多，疗效评价体系也较为复杂。该疾病兼具系统性器官受累、腺体功能异常以及患者主观症状负担等多重特征，任何单一指标都难以完整反映治疗获益。 当前临床研究中，主要可以分为三大类评分体系：1）ESSDAI & clinESSDAI 主要用于评估医生视角下的系统性疾病活动，更强调客观炎症控制和多器官受累改善；2）ESSPRI 则聚焦患者视角下的干燥、疲劳和疼痛等核心症状，更能反映患者主观获益和生活质量变化；3）而STAR & CRESS作为复合应答工具，进一步整合了系统活动、症状改善、泪腺与唾液腺功能及生物学指标，力图更全面地衡量药物在多个关键维度上的综合疗效。 Generated by Claude 2.1 ESSDAI & clinESSDAI - 医生视角 ESSDAI 全称 EULAR Sjögren's Syndrome Disease Activity Index，欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动度指数。最初由 Seror 等人代表 EULAR 工作组于 2010 年发表于 Ann Rheum Dis。此前干燥综合征缺乏公认的活动度量表，试验多以视觉模拟评分（VAS）为终点。工作组先通过共识确定 12 个器官域，再让专家对 96 份真实病例剖面独立评分，由此反向推导出各域的权重。ESSDAI 权重"肌炎 ×6、肺肾神经 ×5、关节血液 ×2"的来源，也是它与简单相加型量表的本质区别。 2016 年该团队又发表 clinESSDAI，Clinical European League Against Rheumatism Sjögren's Syndrome Disease Activity Index，剔除血清学域后保留 11 个域并重新加权，专供以免疫球蛋白或自身抗体为作用机制的研究使用，以免同一生物学变化被重复计分。 对于直接影响免疫球蛋白 or B-cell biomarkers 的疗法，ClinESSDAI 可能是衡量 clinical systemic efficacy 更干净的终点。ESSDAI 的 biological domain 对 IgG 的计分呈近似 U-shaped：IgG 16–20 g/L 贡献 1 分，>20 g/L 贡献 2 分，而 recent-onset/recent decrease of IgG 至 <5 g/L 同样贡献 2 分。因此，BAFF/APRIL pathway 药物若将病理性高 IgG 拉回正常范围，即使其他 clinical domains 没有改善，也可能仅凭 IgG normalization 使 ESSDAI 下降 1–2 分；反过来，FcRn antagonists 若因 on-target pharmacology 将 IgG 降至 <5 g/L，则可能机械性增加 biological-domain score。这使 ESSDAI 在比较两类直接但方向相反地影响 IgG 的机制时存在潜在 mechanistic bias。ClinESSDAI 删除 biological domain 并重新赋权其余 clinical domains，因此 IgG 的药理性变化不会直接贡献分值，更适合用于评估独立于 biomarker change 的器官层面 clinical efficacy。 2.2 ESSPRI - 患者视角 全称 EULAR Sjögren's Syndrome Patient Reported Index，患者报告指数，是 ESSDAI 的姊妹量表，Seror 等 2011 年发表于同一期刊。在此之前患者端已有 PROFAD-SSI 等工具，但条目繁多、临床难以推广。 ESSPRI 的设计取向是彻底的简化：只保留干燥、疲乏、疼痛三条 0–10 数字评分尺，取无权重的算术平均。它与 ESSDAI 同时问世，因为工作组已经意识到医师评定与患者感受不可互相替代。 2.3 STAR & CRESS - 综合指标 STAR, Sjögren's Tool for Assessing Response，干燥综合征应答评估工具，出现晚得多，2022 年由 Seror 等代表欧盟 IMI 资助的 NECESSITY 联盟发表于 Ann Rheum Dis。它的直接动因是十余年 ESSDAI 时代的挫败：单一终点要么不敏感、要么被安慰剂效应吞没。开发过程结合多轮 Delphi 共识、专家数据驱动的权重推导，以及对既往阴性试验的重新分析，最终形成 5 域 9 分、以 ≥5 分为应答者的复合结构。 同期荷兰 Groningen 团队的 CRESS, Composite of Relevant Endpoints for Sjögren's Syndrome，采取了平行但不同的路径, 5 个条目各计 0/1，达标 ≥3 项即为应答。 这样复杂的体系也增添了临床开发的难度，不同评分之间的可转化性和可直接比较性都比较差，需要用同一评价基准进行对照。 三、相关药物研发进展 I. Novartis AG（NVS） 诺华是 SjD 领域的绝对先行者，在这个疾病领域进行了广泛和深度的布局。 1. Ianalumab 2025年8月，Novartis 公布了 Ianalumab 在 Sjögren’s disease 的两项 III 期临床 topline 结果，两个研究均达到主要终点，成为干燥综合征历史上首个在全球 III 期试验中取得临床阳性结果的靶向疗法。 SjD 的发病机制中，B细胞 hyperactivity  以及 BAFF B细胞活化因子 和 BAFF-R B细胞活化因子受体信号失调是关键环节。 Ianalumab 是一种  afucosylated 去岩藻糖基化全人源 IgG1 monoclonal antibody，通过结合 BAFF-R 发挥双重作用：一是通过增强 ADCC 抗体依赖性细胞毒作用清除 B 细胞，二是通过阻断 BAFF-R 抑制 B 细胞活化和存活。 NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是两项为期 52 周、随机、双盲、安慰剂对照的三期研究。NEPTUNUS-1 为两臂设计，NEPTUNUS-2 为三臂设计。 主要入组标准包括：符合 2016 ACR/EULAR 标准、确诊时间不超过 7.5 年、ESSDAI 至少 5 分、刺激性唾液流率不低于每分钟 0.05 毫升，同时背景治疗需保持稳定，例如甲氨蝶呤 methotrexate、羟氯喹 hydroxychloroquine、硫唑嘌呤 azathioprine 及泼尼松 prednisone 均有限制剂量。主要终点是第 48 周 ESSDAI 较基线变化。 两项研究均达到了主要终点：Ianalumab 每月给药组在第 48 周的 ESSDAI 改善方面优于安慰剂组。合并分析显示，Ianalumab 每月给药 QM monthly 相较安慰剂的最小二乘均值差异为 1.2 分，具有统计学显著性；而每 3 个月给药 Q3M every 3 months 方案未达到同样效果，提示持续充分的受体占据可能是获得最佳疗效的重要因素。 从 ESSDAI 的单项领域来看，Ianalumab 每月给药 QM monthly 在大多数领域相较安慰剂表现出更大改善。NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 在具体改善的领域上存在一定差异。 在合并数据集中，Ianalumab 每月给药 QM monthly 在大多数 ESSDAI 单项领域均优于安慰剂。 进一步分析显示，多个临床领域 clinical domains 合并后的治疗差异大于单独生物学领域 biological domain 的差异，提示该药的总体获益不仅体现在实验室指标改善，也体现在临床表现改善。 在第 48 周，Ianalumab 每月给药 QM monthly 在 PaGA 患者总体评估和 PhGA 医师总体评估方面均优于安慰剂，其中差异达到统计学显著。ESSPRI 以及 SSSD Sjögren’s Syndrome Symptom Diary 各项症状总体呈改善趋势，尤其是口干和疲劳信号更值得关注。 从 STAR CRESS 等综合指标上来说也更优。 在生物标志物方面，Ianalumab 每月给药 QM monthly 使多项与淋巴瘤发生风险相关的炎症指标得到改善，包括 Immunoglobulin G 下降、 Rheumatoid Factor 下降以及 Complement 4 升高。 同时，治疗后 BAFF 因子水平升高，提示 BAFF-R B细胞活化因子受体被充分占据。这些变化与药物机制一致，也可能解释每月给药方案优于每 3 个月给药方案的原因。 在 NEPTUNUS extension study 中，完成核心研究的所有患者继续接受 Ianalumab 治疗，方案为 每月给药 QM monthly 或 每 3 个月给药 Q3M every 3 months，最长治疗时间可达 204 周。总体上，核心研究完成者中有 91.6% 进入延长期，说明患者依从性和研究延续性较好，也为长期疗效和安全性评价提供了重要基础。 延长期数据显示，持续接受 Ianalumab 每月给药的患者，其 ESSDAI 改善可维持至第 108 周，且在部分患者中仍可继续下降。对于核心研究中接受安慰剂、后续转入 Ianalumab 每月给药的患者，也观察到后续疾病活动下降，提示该药在长期治疗中具有持续疗效。 安全性方面，核心研究阶段 Ianalumab 每月给药与安慰剂相比，整体治疗期间出现的不良事件发生率相近，尤其在感染和严重感染方面未见明显增加。延长期研究累计数百患者年 patient-years 暴露后，安全性结果与核心研究一致，未发现新的重要安全信号，支持其长期耐受性总体良好。 总体来看，NEPTUNUS-1 和 NEPTUNUS-2 是干燥综合征领域首批达到主要终点的全球三期研究，证实了 Ianalumab 每月给药 QM monthly 可显著改善 ESSDAI。除主要终点外，该药还在多数 ESSDAI 领域、PaGA 患者总体评估、PhGA 医师总体评估、以及新型 STAR 复合终点中显示持续获益。生物标志物分析提示其可能改善与淋巴瘤风险相关的异常免疫状态，延长期研究则进一步支持其长期疗效和良好安全性。 讨论： 1）. 统计学显著但临床意义有限？ 第48周时 Ianalumab 与安慰剂之间大约只有1分左右的疾病活动指数差异，虽然具有统计学显著性，但似乎未达到最小临床重要改善标准。 首先，这一疗效信号在两项研究中具有一致性。其次，研究中安慰剂效应较高，而这可能与研究中心数量过多有关。两项研究共纳入212个中心，不同中心对疾病活动指数评分的熟练程度可能不一致，从而影响了结果区分度。最后，与其他自身免疫病研究相比，这样的分值差异并非没有临床意义，因此复合终点可能更适合作为疗效判别工具。 2）. 口干与疲劳的改善 关于口干和疲劳，这两项实际上是影响干燥综合征患者生活质量的关键症状。从目前结果来看，虽然整体还主要体现为趋势，但改善最明显的两个视觉模拟评分项目正是疲劳和口干，而疼痛改善并不突出。这提示 Ianalumab 不仅可能改善系统性疾病活动，也可能改善疾病的核心症状。由于大多数干燥综合征患者并没有明显的系统性并发症，因此这一点尤其重要。未来还需要专门纳入症状负担较重但系统活动不高患者的新研究来进一步验证。 3）. 未见感染风险增加 关于为什么没有看到明显感染信号，一个可能的原因是免疫球蛋白G下降幅度相对有限，仅为15%到20%。此外，干燥综合征患者本身往往基础免疫球蛋白G水平偏高，真正下降到较低水平的患者比例非常少，不到5%。因此，从目前数据来看，Ianalumab 在有效调控B细胞相关异常免疫的同时，并没有显著增加感染风险。当然，对于这一点，仍需随着更长期的数据积累继续保持谨慎观察。 诺华在2026年Q1在各地提交注册申请，预计与2027年可以获批。 根据 Morgan Stanley Research 的预测，ianalumab 在 SjD 领域的 peak sales 约 $2bn。 除此之外，ianalumab 还在 SLE, LN, Ssc，ITP, wAIHA 等其他适应症上进行 develop。 囊括多种 indication，Morgan Stanley Research 预测 ianalumab 有机会成为 $4-5bn 的 blockbuster drug。 对于 SjD 这样一种高度复杂的疾病而言，target BAFF 或许只是个起点，未来在机制和疗效上仍存在进一步提升的空间。当然，SjD 也有其特殊性，尽管患者生活中很 suffer，但其通常并不会像一些更具破坏性的自身免疫疾病那样显著缩短 life expectancy。正因如此，这一领域的治疗开发尤其需要在 efficacy 与 safety 之间找到恰当的平衡，未必适合单纯追求疗效的极致。 2. Iscalimab 除了 Ianalumab 以外，Novartis 还曾开发过一款 CD40 antibody Iscalimab。 Salivary gland inflammation 是 SjD 的典型病理特征。浸润的免疫细胞常会组织形成三级淋巴样结构 TLS，TLS 与自身抗体产生、疾病严重程度，以及某些情况下淋巴瘤发生有关。 Iscalimab（CFZ533） 是一种全人源、非细胞清除型的抗 CD40 mAb。其设计目标是阻断 CD40 signaling，但不耗竭表达 CD40 的细胞。考虑到 CD40 在淋巴组织形成和适应性免疫反应中的作用，Iscalimab 可以抑制 CD40 pathway，希望可能减少腺体炎症，并改变局部组织微环境。 TWINSS study 是一项 randomised double-blind placebo-controlled的 Phase 2b 研究，在 23 个国家、71 个研究中心开展。纳入对象为年龄 ≥18 岁、且符合 2016 ACR/EULAR 分类标准的患者。 Cohort 1：剂量探索队列，患者须同时满足：ESSDAI ≥5，ESSPRI≥5，患者按 1:1:1:1 随机分配，接受以下治疗之一：SC Iscalimab 150 mg； 300 mg; 600 mg；placebo。 Cohort 2：概念验证队列，患者须满足：ESSDAI <5；ESSPRI 中的 dryness 或 fatigue 评分 ≥5；Impact of Dry Eye on Everyday Life score ≥30，即干眼对日常生活影响评分不低于 30 分。患者按 1:1 随机分配至：Iscalimab 600 mg 组；安慰剂组。 在 Cohort 1 中，在预设的四种剂量–反应模型中，有一种模型 Linlog model 显示 Iscalimab 在经安慰剂校正后的 ESSDAI 基线变化上存在显著剂量–反应关系, 单侧 p = 0.0041。从基线到第 24 周，三种剂量的 Iscalimab 均使 ESSDAI 下降。其中，150 mg 和 600 mg 剂量组相较安慰剂达到统计学显著改善. 在 Cohort 2 中，Iscalimab 600 mg 在 ESSPRI 上显示出改善趋势，但没有达到统计学显著性：患者报告的症状,主要包括干燥、疲劳和疼痛有改善方向，但根据该研究预设的统计标准，不能确认该改善并非随机波动所致。 后续 NVS 又做了一些上述两个队列中自愿接受可选唾液腺活检的患者的组织分析，以观察 CD40 blockade 对疾病靶器官组织的影响。 唾液腺组织发现相较安慰剂组，Iscalimab 组出现 focus score 降低 CD45-positive infiltrated area 占比降低。Focus score 指唾液腺组织中局灶性淋巴细胞浸润的程度，是评估干燥综合征唾液腺炎症的重要组织病理指标。CD45 则是白细胞常用标志物，因此 CD45 浸润区域下降意味着局部白细胞浸润减少。 在基因层面，研究人员观察到 CD40 与 CXCL13 表达下降的趋势，CXCL13 与淋巴组织组织化及 TLS 形成有关，虽然由于样本量小及组织异质性，这些差异未达到统计学显著性。 尽管 Iscalimab 项目已经停止，这些数据仍对理解 CD40 signaling、组织炎症以及 tertiary lymphoid structure biology 提供了一定价值。 3. DDY391/MRT-6160 VAV1 degrader 的进军这个领域是一个意外之喜，也可见 NVS 全面重仓 SjD 的决心。 II. 荣昌生物（9995.HK）/ VOR Biopharma（VOR) 1. 荣昌生物（9995.HK）- 泰它西普中国临床试验 B 细胞活化因子 BAFF在 SjD 发生发展中起关键作用；升高的 BAFF 或 增殖诱导配体 APRIL 可促进 B 细胞存活、浆细胞分化及抗体生成。 泰他西普是一种 TACI-Fc fusion protein，与 Ianalumab 相比，除了抑制 BAFF 以外还阻断了 APRIL，可能带来的好处是对下游 plasma cell 的 BCMA target 的 double blocking。 泰它西普已在中国获批用于活动性系统性红斑狼疮 SLE 患者，在此前针对干燥综合征的 China phase II trial 中，也显示了疗效及对疾病活动度的改善。 这项中国 phase 3 RCT 评估了泰它西普用于活动性干燥综合征患者的疗效与安全性。 患者被等比例随机分配至泰它西普 80 mg 组、泰它西普 160 mg 组或安慰剂组。研究包括前 24 周的 stage A，随后是另外 24 周的 stage B。两个阶段均保持 blinded。在 B 阶段，安慰剂组中 non-responders 可转换至泰它西普治疗组。 入组患者均为抗 SSA 抗体阳性，且欧洲干燥综合征疾病活动指数 ESSDAI 评分高于 5 分。研究排除了严重器官受累的患者；仅允许稳定剂量的羟氯喹 hydroxychloroquine 治疗。 研究共随机纳入 381 名患者：在 B 阶段，大部分安慰剂无应答者转入泰它西普组；这是一种 blinded treatment switch。 各组基线特征总体均衡。 Primary endpoint 为第 24 周 ESSDAI 的改善，次要终点及其他终点包括第 48 周的疗效、ESSDAI 或 临床医生报告指数 ClinESSDAI 应答，以及达到 PASS（Patient Acceptable Symptom State）的患者比例。 研究达到了主要终点：两种剂量的泰它西普组在第 24 周均显示出 ESSDAI 的显著改善；与安慰剂相比，治疗差异分别为 3.8 分和 2.4 分。 右侧图表显示，泰它西普与安慰剂之间的疗效分离在第 4 周就已出现，并持续维持至第 48 周。图中的虚线表示由安慰剂转用泰它西普的患者；这些患者同样表现出快速且持续的临床获益。 评估 ESSDAI 的临床意义改善，即 ESSDAI 下降超过 3 分；左侧展示该结果。右侧展示了达到 ESSDAI 低于 5 分的患者比例。对于这两个终点，泰它西普组的应答均优于安慰剂组，且临床获益贯穿整个治疗观察期。 接下来是 ESSPRI，左侧结果显示，泰它西普组的 ESSPRI 评分显著降低，且临床应答持续存在。右侧显示，与安慰剂组相比，泰它西普组达到具有临床意义的 ESSPRI 改善的患者比例也更高。 评估 ESSPRI 的各个单项维度，泰它西普不仅改善了 ESSPRI 总评分，也改善了其个体症状，包括干燥 dryness、疲劳 fatigue 和疼痛 pain。其中，160 mg 组的改善幅度更大，且临床获益在整个试验期间持续存在。 接下来是 STAR response，第 24 周时，泰它西普组的 STAR 应答率显著更高，尤其是 160 mg 组，超过 80%。至第 48 周，应答仍持续存在；从安慰剂组转换至泰它西普组的患者同样显示出明确的临床获益。 在免疫学标志物方面，与安慰剂组相比，泰它西普组的 IgG、IgA 和 IgM 以及 CD19-positive B cells 计数均较基线显著降低。 安全性总体而言，治疗耐受性良好。 TEAEs 在各组间相似，TRAEs 在泰它西普组略更常见。 主要 TRAE 为轻至中度的 upper respiratory tract infections ，严重不良事件 SAEs 在各组间相似，研究期间未记录死亡事件。 2. VOR Biopharma（VOR) - Telitacicept Global phase 3 trial Vor 从 RemeGen 引进了泰它西普中国以外地区的权益，目前在全球开发 gMG, SjD 等适应症。 在 gMG 中，China trial 部分的 pbo-adj MG-ADL improvement 和 QMG 跟其他药物 global trial 比，单从分数上来说是较为领先的。  在 SjD 中，China trial 部分的 pbo-adj ESSDAI score 跟全球 trial 其他产品相比也相对领先。 这里需要注意泰它西普中国 3 期与 ianalumab NEPTUNUS 在试验设计上的差别。NEPTUNUS 允许患者在稳定背景治疗上入组：≤10 mg/天泼尼松等效量的糖皮质激素，以及羟氯喹、甲氨蝶呤或硫唑嘌啉中的一种，均需随机前稳定 ≥30 天；其 placebo 组 48 周 ESSDAI 自发下降约 5 分，把组间差压到了 −1.3。泰它西普则需停用糖皮质激素和除羟氯喹外的所有免疫抑制剂/DMARD，仅允许已稳定剂量的羟氯喹继续使用。两者机制上来说，ianalumab 为抗 BAFF-R 单抗，通过 ADCC 清除 B 细胞；泰它西普为 TACI-Fc，同时中和 BLyS 和 APRIL，对浆细胞和 IgG 的压制更强，在使用ESSDAI 时还会通过 biological 域获得额外分值。因此两项试验的 Δ 不能直接横向比较。 目前 Telitacicept 正在进行全球三期 gMG trial，预计2027年上半年读出数据；SjD 也正在入组，预计2028年后 readout。 VOR 目前市值约13亿美金，结合 warrant，fully-diluted market cap 大约 $2.4 bn。 III. Artiva Biotherapeutics (ARTV) - AlloNK + RTX AB-101 是一种来源于 cord blood 、未经过基因修饰的异体 allogeneic NK cell。该产品经过筛选 high-affinity CD16 variant；cryopreserved、可直接使用的现货型产品。本疗法是一种 AB-101 与 rituximab 联合使用的异体自然杀伤细胞疗法。 治疗在设计上充分考虑了社区医疗环境中的患者需求：可以在门诊 outpatient setting 给药，并且在本项研究中，大多数治疗是在 non-academic community sites 完成的。 会议展示了 AB-101 联合利妥昔单抗所实现的 B 细胞清除在各类自身免疫性疾病中的效果。可以看到，在 basket study 的所有患者中，到第 13 天即观察到快速、均一且高度一致的 B 细胞清除。在当时已纳入的 51 名患者中，随后又增加了几例患者；B 细胞减少的效果一旦出现，可持续至 6 个月以后，部分患者甚至持续超过 12 个月。 随着 naïve transitional B cells 增加，B-cell reconstitution 发生得相当迅速，且其效应较为持久。换言之，在标准利妥昔单抗治疗中，初始型过渡性 B 细胞的出现似乎可以在某种程度上“重置”免疫反应，从而带来更持久、也更有效的治疗结局。 这些患者接受的治疗方案包括：预处理时依次给予环磷酰胺 cyclophosphamide、利妥昔单抗，随后给予 AB-101。AB-101 的剂量根据患者选择而有所不同，每次为 10 亿至 40 亿个细胞，采用每周一次、共 3 次输注的方案。 该研究纳入的适应证包括类风湿关节炎 rheumatoid arthritis、干燥综合征、硬皮病 scleroderma 和特发性炎性肌病 idiopathic inflammatory myopathies。 目前在 SjD 中由于是单臂数据，且样本量较小，虽然初步看起来不错，但还比较难进行评价。 EULAR 详细展示了一位 SjD 患者的数据：40 岁，已有 12 年半的显著疾病症状（注意 NEPTUNUS 入组标准是不能确诊超过 7.5年），SSA 和 SSB 抗体滴度很高。她既往曾使用羟氯喹 hydroxychloroquine、硫唑嘌呤 azathioprine，以及根据症状波动间断使用糖皮质激素，未同时使用其他免疫调节剂。 如果看她基线时的疾病活动度，可以发现其疾病活动度非常高：临床 ESSDAI 为 23 分，属于很高水平；ESSPRI 为 5.67 分，说明从患者自身感受而言症状相当严重。她的唾液分泌极少、非常困难；测得唾液流率salivary flow 为 0.5 mL，几乎可以认为没有分泌。 治疗反应：临床 ESSDAI 从基线的 23 分，在 6 个月后下降至 4 分，已低于 low disease activity 阈值。从各个评估领域看：全身症状 constitutional domain 评分从 2 分改善至 1 分；关节症状 joint symptoms 进入 remission；皮肤表现 skin conditions 也有类似改善。这位患者最令人印象深刻的结果之一，是她自身报告的症状改善。 ESSPRI 从基线的 5.7 分降至 6 个月时最低 1 分，改善非常显著。如果看她的主要症状评分：干燥症状 dryness 从基线的 7 分降至 6 个月时的 1 分；fatigue 也显著改善；pain 同样明显改善。 从 FACIT-Fatigue score 来看，患者在基线时属于非常严重的疲劳状态，而到 6 个月时已超过正常范围。这一点对于所有治疗干燥综合征患者的医生来说，可能尤其具有意义，因为疲劳往往是此类患者最难处理、最困扰的症状之一。 患者总体评估 patient global assessment 从 8.8 分降至 0.6 分。基线时刺激后唾液流率 stimulated salivary flow 为 0.5 mL；6 个月后升至 0.8 mL。 从安全性角度看，未观察到任何显著不良事件，尤其是幻灯片中列出的那些通常可能与 CAR-T 细胞治疗相关的不良事件。患者没有出现重大副作用。 出现过恶心、呕吐和头痛，但这些症状均发生在接受 Cytoxan（cyclophosphamide）后不久。该受试者在治疗后 10 个月时仍在研究中，她的安全性特征与其他患者中所观察到的情况一致。在这些患者中，实际上没有观察到显著感染，也没有机会性感染。截至目前，所有接受治疗的患者，包括这名患者均未退出研究。 这份 data 在5月成功获得了3亿美金的募资，虽然是以一个极其低的成本获得的，投前估值不到2亿美金，还有 1：1 的 pre-funded warrant。 我个人认为这个疗法的目前的定位可能比较尴尬，一方面需要LD，regimen 上每次治疗前前后后需要一个月，另一方面 duration 还待验证。接下来关注的重点可能是今年 ACR 时候的 duration 数据，这样的 treatment regimen，可能需要一个比较好的 duration 才能 justify 商业化潜力。 后续的注册临床可能也需要设置对照组，比如 LD+rtx 的 regimen，来验证 AB-101 的真实疗效。 IV. Argnex (ARGX)：Efgartigimod 前面提到过，SjD 有很多自己独特的抗体。Innate immunity 和 adaptive immunity 均参与 Sjögren’s syndrome 疾病过程，并促使浆细胞产生自身抗体。这些自身抗体形成免疫复合物，而免疫复合物又进一步推动干燥综合征中的恶性循环。其特点是淋巴细胞浸润和免疫功能紊乱。 Efgartigimod 是一种 FcRn 抑制剂, 经 Fc 工程化改造的片段，与 FcRn 的结合亲和力高于 IgG。因此，它能够与 IgG 竞争性结合 FcRn，使 IgG 更多地进入 lysosomal degradation途径，减少其再循环。最终结果导致循环中的 IgG 以及自身抗体水平降低。基于这种疾病生物学机制，本研究想探讨 Efgartigimod 是否能够凭借其作MoA 打断这一循环，并改变 SjD 的 disease course。 AEGX 开展了 II 期 RHO trial，这是一项概念验证研究；而本次开放标签研究则是在该试验基础上开展的。RHO 试验采用 2:1 随机分组：23 名患者接受 Efgartigimod 治疗，11 名患者接受安慰剂治疗；治疗方案为每周一次，持续 24 周。之后，患者可进入开放标签延长期研究，主要终点为 CRESS。 在共计 34 名患者中，CRESS responders 的比例 Efgartigimod 组为 45%，而安慰剂组仅为 11%。从 CRESS 的各个单项来看，Efgartigimod 在五项指标中至少四项表现出数值上的优势。 如果看血清学指标，考虑到该药物的作用机制，IgG 降低是预期结果。此外还观察到：在接受 Efgartigimod 治疗的患者中，50% 的患者类风湿因子 RF 至少下降了 25%；而安慰剂组没有患者达到这一水平。 RHO 试验完成后，开展了 RHO+ 即开放标签延长期试验。完成 RHO 试验的患者进入该研究，继续接受 48 周 Efgartigimod 治疗。所有患者均接受 Efgartigimod，每周一次或每两周一次，共 48 周；之后进行 56 天随访。主要终点为安全性；次要终点为临床改善，采用 CRESS、ClinESSDAI 等指标进行评估。 研究共纳入 24 名患者：其中 17 名来自原 Efgartigimod 组，7 名来自原安慰剂组。RHO 试验与 RHO+ 开放标签研究中的基线特征总体可比。 如果看 ClinESSDAI 评分，在 RHO+ 试验开始时的评分低于 RHO 试验时的评分：原 Efgartigimod 组的 ClinESSDAI 中位数为 3，而原安慰剂组为 6。 类风湿因子和 IgG 在两组之间存在差异，这是可以理解的。 RHO+ 试验中的给药频率根据 ClinESSDAI 应答来调整：如果评分下降至少 3 分，或降至 5 分以下，则患者被定义为应答者，并改为每两周给药一次；非应答者继续每周给药。研究期间若患者失去应答，则重新调整为每周给药。从基线至第 48 周的数据来看，大多数患者接受的是每两周一次治疗，这表明疾病控制较为稳定。 本研究中也未发现新的安全性信号，治疗期间出现的 TEAEs 均为轻度至中度。没有发生严重感染。观察到两例 SAEs：一例为免疫相关/输注相关不良事件，另一例为超敏反应。均迅速缓解，且未需住院治疗。 在 RHO 试验中，治疗组 CRESS 应答率为 45%，安慰剂组为 11%。 如果看 RHO+ 开放标签延长期试验，会出现两种趋势。所有患者均接受 Efgartigimod：原安慰剂后转用 Efgartigimod 的患者组，CRESS 应答率为 42%；持续使用 Efgartigimod 的患者组，应答率为 30%；如果合并所有患者进行分析，总体应答率同样为 42%。 在初始 RHO 试验中已获得 CRESS 应答、并进入开放标签延长期的患者，均维持了应答状态。 再看 ClinESSDAI，对于持续接受 Efgartigimod 的患者，其临床改善得以维持，曲线在 48 周内较为稳定。而对于最初接受安慰剂的患者，在开始使用 Efgartigimod 后，ClinESSDAI 出现了明显下降。 对于持续接受 Efgartigimod 的患者，到第 24 周时 IgG 水平下降约 60%；当给药频率调整为每两周一次后，IgG 会有轻微回升。而对于起初使用安慰剂的患者，其 IgG 在安慰剂阶段保持稳定；一旦开始 Efgartigimod 治疗，便可观察到 IgG 下降。 目前，ARGX正在进行一项 III 期临床试验，评估 SC Efgartigimod 在 SjD 中的价值。 V. JNJ - Nicopalimab Nipocalimab 是 JNJ 花 65亿美金收购 Momenta Pharmaceuticals 获得的  FcRn blocker，可降低血清免疫球蛋白水平，包括 pathogenic antibodies 及 circulating immune complexes。 DAHLIAS 研究是一项为期 24 周的 Phase 2、多中心、randomized, double-blind, placebo-controlled 剂量探索试验，评估了两种不同剂量的 nipocalimab 在SjD中的疗效。 研究纳入了年龄范围较广的、疾病活动度为中重度的原发性干燥综合征患者。入组要求 ClinESSDAI 至少为 6 分，并且患者需为 anti-Ro60 和/或 anti-Ro52 IgG 抗体阳性。主要终点是第 24 周时 ClinESSDAI 评分相对于基线的变化。 从疗效数据可以看到，在高剂量组，以 ClinESSDAI 为终点时，患者的疾病活动度出现了显著下降，评分下降2.66。ClinESSDAI-4 应答结果也显示出同样趋势：在高剂量 nipocalimab 组中，约 50% 的患者获得应答，而安慰剂组约为三分之一。 Biomarker 来看，两个 nipocalimab 剂量组均出现了总 IgG 的显著下降。同时，采用定量检测方法测得的抗 Ro60 抗体也有所下降，循环免疫复合物同样减少。 JNJ 基于该药物的作用机制和干燥综合征的病理机制，对试验患者进行了stratified analysis。考察了患者基线抗体水平、基线 interferon 水平以及试验期间总 IgG 水平对药物疗效的影响。 首先看抗体数据：图中显示 anti-La、anti-Ro60 和 anti-Ro52 抗体水平。深色圆点代表约 15% 的研究参与者，这些患者的上述三种抗体水平均较高。 当我们观察这部分三种抗体均高的患者的治疗应答时，可以看到明显不同的结果：治疗组与安慰剂组之间的应答差异约为 40%。这既源于治疗组疗效更高，也源于与抗体水平未那么高的患者相比，该亚组的安慰剂应答率更低。因此，这 15% 三种抗体均高的患者表现出显著更强、也更富集的治疗应答。 随后还分析了 baseline interferon score 较高的患者。结果显示，在基线干扰素评分处于 highest quartile的患者中，应答率显著更高，最高可达约 65%。与此同时，在安慰剂组中，干扰素高低并未带来应答率变化。因此，该患者群体中的治疗应答富集程度可高达约 74%。 JNJ 还研究了高免疫球蛋白水平的患者。图中展示了研究人群中总 IgG 的分布范围。对于基线 IgG 较高的患者，治疗组和安慰剂组之间的应答差异有一定程度增加，从约 18% 上升至接近 30%。 这些结果支持继续推进 nipocalimab 的临床开发。目前，该产品的三期临床试验已经完成受试者招募，期待在不久的将来获得研究结果。 VI. 信达生物（1801.HK）/ Spero Therapeutics (SPRO)：IBI355 / SP001 信达生物在 EULAR 2026 以 poster 的形式报告了 IBI355 SjD的初步临床结果。7月14日，信达生物授予 Spero 在大中华区以外全球范围内的独家开发、生产与商业化 IBI355 的权益，并保留大中华区权益。Spero 计划 2027 年 Q2 启动 IgG4-RD 全球 II 期研究；信达生物计划 2027 年初前在中国启动 SjD II 期研究。 CD40L 是一种上游免疫激活信号，位于 adaptive immunity 与 innate immunity 的交界处，协调 T 细胞、B 细胞和 APCs 之间的相互作用。阻断 CD40L 会中断一个关键的激活信号。对于免疫介导性疾病患者而言，抑制 CD40L 可能带来具有实质差异的治疗获益，因为我们是在免疫细胞变得具有致病性之前，对它们之间的“对话”进行调节。 T 细胞通过同一种分子CD40L，与 B 细胞和 macrophages沟通；CD40L 相当于一个启动信号。抗原呈递细胞，接收到该信号后，会释放更多炎性细胞因子、存活更久，并继续支持 T 细胞。B 细胞接收到该信号后，会发生增殖、进行 antibody class switching，并产生更多抗体，包括 IgG4。 SP001 是一种第三代、完全人源化、Fc-silent IgG1 monoclonal antibody，靶向 CD40L。 这一靶点不仅可能适用于单一疾病，而且可能在多种自身免疫适应症中具有吸引力。公司目前将首先在 IgG4-RD 中推进 SP001，预计于 2027 年第二季度启动 II 期临床试验。 IgG4-RD 的特征与 B 细胞及其产生的抗体有关，但 B 细胞在该疾病中并非单独发挥作用。疾病负担还可归因于 T 细胞和巨噬细胞；它们与 B 细胞共同产生炎症和促纤维化信号。靶向处于这一切上游的 CD40 配体，理论上可以同时降低多个病理来源的活性，包括抗体产生、抗原呈递，以及潜在的纤维化信号。 在当前 IgG4-RD 开发格局中，其他所有生物制剂均仅清除或抑制 B 细胞，因此公司认为仍有空间引入额外的作用机制进入开发阶段。相较于仅靶向 B 细胞的疗法，CD40 配体抑制可能提供差异化治疗路径，在 IgG4-RD 中靶向 B 细胞与 T 细胞的共刺激过程非常重要，因为这可能既有助于阻止纤维炎症过程进一步恶化，也能更持续地控制疾病复发。 信达此前已完成两项健康志愿者 I 期研究，包括 SAD 和 MAD；此外，还完成了一项针对原发性干燥综合征的 Ib 期多次递增剂量研究。 SP001的开发将会以 IgG4-RD 为首发适应症。 在基线时属于中度或高度疾病活动（ESSDAI ≥5）的患者亚组中，第16周 ESSDAI 较基线的平均（SD）变化分别为：IBI355 7.5 mg/kg、15 mg/kg 和 30 mg/kg 组分别为 −2.25（6.076）、−6.00（0）和 −4.67（4.163），而安慰剂组为 −0.67（0.577）。 对于 ESSPRI，第16周相较基线的平均（SD）变化分别为：7.5 mg/kg 组 −1.03（1.119），15 mg/kg 组 −1.50（1.466），30 mg/kg 组 −0.89（1.791），安慰剂组则为 +0.76（0.555）。 从初步疗效来看， SP001 在中国的 SjD 临床 phase 1b 实验中实现了不错的 pdb-adj ESSDAI 评分降低，目前15mg以上跟剂量相关性不明显，且目前样本量较少。 安全性上，除了大家都有的感染，hyperlipidemia 倒是第一次见到在 SjD 药中有 report，但似乎没有 dose 相关性，且对照组和实验组比例一致，后续可能需注意继续观察。 VII. AMGN - Dazodalibep Dazodalibep（DAZ）是一种 nonantibody fusion protein CD40L 拮抗剂。 本文引用了一项此前 DAZ 针对 SjD 受试者的 phase 2，randomized，double-blinded， PBO 对照临床试验；研究设有 crossover stage，纳入两类不同 population。 有受试者均被诊断为 SjD：Population 1 具有 moderate-to-severe systemic disease activity；Population 2 则具有 unacceptable symptom burden，但系统性器官受累较为有限。其中，人群1和人群2分别有21.6%和10.1%的受试者合并结缔组织病，包括类 RA 或 SLE。其余受试者可被视为primary Sjögren’s syndrome（pSS）。 人群1（n = 74）的主要终点为第169天时，ESSDAI的变化；人群2（n = 109）的主要终点为第169天时，ESSPRI 相较基线的变化。两个人群的主要终点均达到统计学显著性。 人群1：DAZ组为 −6.3 ± 0.6；PBO组为 −4.1 ± 0.6；P = 0.0167。 人群2：DAZ组为 −1.8 ± 0.2；PBO组为 −0.5 ± 0.2；P = 0.0002。这里需要注意一下 上下两个图坐标轴的差异。 DAZ总体而言具有良好的安全性和耐受性。最常报告的 AEs 包括：COVID-19、腹泻、头痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、关节痛、便秘和尿路感染。 DAZ 目前在进行临床三期试验，预计 2029年 phase3 临床结果。 四、展望未来 Ianalumab 在 SjD 领域取得的突破，在我看来可能更类似于  Belimumab 在  SLE 成功的 moment - 为整个黑暗的领域打开了第一扇窗，但与此同时，留给后来者探索和提升的空间依然十分广阔。 与15年前 belimumab 不同的是，NVS 在 I&I space 比 GSK 有更深更广的积累，因此 Ianalumab 的 indication 扩展和后续销售销售潜力可能会更好。从整个疾病领域来看，我们现在所处的时代已经不同，如今我们在药物发现、转化医学、临床开发以及生物标志物识别等方面的能力都已经有了长足进步。相信未来这个领域会迎来一轮更具质量和深度的创新，更多更好的药物有望如雨后春笋般涌现。 除了文中介绍的几个资产外，BMS 的 Tyk2 和 IMVT 的 anti-FcRn 也均将会在未来几年在 SjD 有临床数据读出，让我们共同期待这个领域未来的发展。 **附言：博主近期工作异常繁忙，本文成稿较为仓促，难免存在疏漏。如有错误，欢迎留言指出并帮助修正。感谢各位读者的支持~ References： Novartis Immunology Pipeline Event | October 30, 2025 https://ir.monterosatx.com/news-releases/news-release-details/monte-rosa-therapeutics-announces-second-quarter-2026-financial/ Devauchelle-Pensec V, Mariette X, Jousse-Joulin S, Berthelot JM, Perdriger A, Puéchal X, Le Guern V, Sibilia J, Gottenberg JE, Chich e L, Hachulla E, Hatron PY, Goeb V, Hayem G, Morel J, Zarnitsky C, Dubost JJ, Pers JO, Nowak E, Saraux A. Treatment of primary Sjögren syndrome with rituximab: a randomized trial. Ann Intern Med. 2014 Feb 18;160(4):233-42. doi: 10.7326/M13-1085. PMID: 24727841. EULAR 2026 -Novartis: Efficacy and Safety of the Ianalumab Global Phase 3 Studies (NEPTUNUS-1 and NEPTUNUS-2) and Their Extension Study in Patients With Sjögren’s Disease Morgen Stanely Research -  Positive ianalumab Sjogren's headlines EULAR 2026 - What do recent positive trials in Sjogren disease tell about pathophysiology of the disease? Fisher B, Mariette X, Papas A et al. Safety and efficacy of subcutaneous iscalimab (CFZ533) in two distinct populations of patients with Sjögren's disease (TWINSS): week 24 results of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b dose-ranging study. The Lancet, 2024; 404, 540-553 AB-101, an Allogeneic NK Cell Therapy, Combined with Rituximab was Highly Effective in Severe Sjögren Disease: Experience in First Patient Treated EULAR 2026 -Long-Term Efficacy and Safety of Efgartigimod in Sjögren’s Disease: Findings From the RHO+ Open-Label Extension Study Nocturne G, Marmontel O, di Filippo M, et al. Efficacy of daratumumab in refractory primary Sjögren disease. RMD Open 2023;9:e003464. doi:10.1136/ rmdopen-2023-003464 Accepted 7 August 2023 BCMA-Targeted T-Cell–Engager Therapy for Autoimmune Disease. Published September 4, 2024. N Engl J Med 2024;391:867-869. DOI: 10.1056/NEJMc2408786 VOL. 391 NO. 9. Copyright © 2024 EULAR 2026 - Clinical Safety and Pharmacodynamics of IBI355 in Patients with Sjögren's Disease: a Randomized, Phase 1, Placebo-Controlled, Double-Blind Trial Spero Therapeutics- Corporate presentation CD40 ligand antagonist dazodalibep in Sjögren’s disease: a randomized, double-blinded, placebo-controlled,   phase 2 trial. Nature Medicine | Volume 30 | June 2024 | 1583–1592