Tacrolimus

膜性肾病（MN）是一类具有不同病因的肾脏疾病病理组织学类型，典型特征为上皮下免疫复合物沉积引发肾小球基底膜增厚，临床主要表现为肾病综合征或无症状蛋白尿。近年来，MN 发病率呈上升趋势，已成为终末期肾病（ESRD）的重要致病原因之一。 近日，中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）在河南省郑州市召开。中国人民解放军东部战区总医院程震教授在大会上作了题为「MN 免疫治疗的策略与实践」的精彩报告，本文整理核心内容，以飨读者。 MN 能否治愈？ 程震教授介绍，传统观点认为，除急性肾炎可痊愈外，以 IgA 肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、MN、狼疮性肾炎（LN）为代表的慢性肾炎难以治愈。 核心原因有两点：一是慢性肾脏病（CKD）的慢性损伤无法彻底清除，疾病常处于进行性发展状态；二是免疫性致病因素难以彻底纠正，临床仅能实现「免疫抑制」，无法达到「免疫重置」。 所谓「免疫重置」，是指「一次干预，长期无药缓解」—— 通过清除自身反应性淋巴细胞、重建正常免疫功能，使免疫系统恢复稳态的治疗策略。这一理念源于「异体造血干细胞移植后自身免疫病意外缓解」的临床观察，目前已发展为可工程化、可程序化的精准治疗策略。 相关研究证据也支持 MN 存在长期缓解的可能： 2019 年《新英格兰医学杂志》（NEJM）报道，CD19 CAR-T 细胞治疗系统性红斑狼疮（SLE）等自身免疫性疾病时，可实现免疫重置 [1]； 早在 1999 年就有研究显示，323 例特发性 MN 患者随访 15 年，17% 可维持长期完全缓解 [2]； 2015 年《美国肾脏病学会杂志》（JASN）发表研究，利妥昔单抗（RTX）治疗 132 例 MN 患者，34% 实现完全缓解，14% 维持持续缓解，且抗 M 型磷脂酶 A2 受体抗体（aPLA2R）持续维持阴性（＜10%）[3]。 程震教授进一步分享了 2 个临床案例，印证 MN 长期缓解的可行性： 案例 1：环磷酰胺（CTX）+ 激素治疗 MN - 肾病综合征（NS）实现完全缓解 患者因「浮肿伴尿检异常 5 年」就诊，2020 年 5 月因全身浮肿复查：尿蛋白 4+（定量 5.4 g/d），血清白蛋白（Alb）28 g/L，aPLA2R 29RU/mL，肾活检确诊为 MN。 治疗方案：CTX 冲击治疗（0.8 g / 次，共 8 次，总剂量 6.4 g），联合强的松 20 mg 口服。 治疗效果：半年后实现完全缓解，1 年后停用强的松，单用血管紧张素 II 受体拮抗剂（ARB）维持治疗。 随访 5 年：持续完全缓解，2025 年 9 月复查显示，24 小时尿蛋白定量 0.34 g，血肌酐 0.69 mg/dL，血清白蛋白 51 g/L，aPLA2R＜2 RU/mL。 案例 2：大量蛋白尿患者经 RTX 治疗，停药后仍维持长期缓解 患者初始 24 小时尿蛋白定量达 10 g，5 年内累计使用 RTX 10 g 治疗；停药后随访 3 年，持续保持完全缓解（图 1）。 图 1. 10 g 蛋白尿，5 年 10 g RTX，停 RTX 后 3 年持续完全缓解（图源程震教授讲座 PPT） 基于上述研究证据和案例，程震教授认为，MN 患者有可能获得持续完全缓解，比例约为 14%～17%，主要有两条路径：一是通过 CAR-T 细胞治疗实现免疫重置（如 BCMA-CD19 双靶点 CAR-T），清除记忆 B 细胞、长寿命浆细胞及年龄相关 B 细胞；二是通过规范治疗实现临床完全缓解并长期维持，将 aPLA2R 持续控制在正常范围（核心是耗竭记忆 B 细胞）。 MN 免疫治疗的对象、目标与步骤 根据 KDIGO 2021 指南，免疫治疗仅适用于「肾功能或生命受到威胁 」的 MN 患者 ，即使患者表现为肾病综合征，若无疾病进展风险，也不主张首选免疫治疗，而是建议先进行 6 个月保守支持治疗；仅当尿蛋白＞8 g/d、肾功能受损等高危情况出现时，才考虑启动免疫治疗 [4]。这一指导意见基于，免疫治疗存在显著副作用，且 MN 本身预后相对良好，部分患者保守治疗即可控制病情，免疫治疗的获益有限。 但程震教授指出，近年来有研究提示「延迟免疫抑制治疗可能导致 MN 患者肾脏结局更差」，较早启动治疗有助于减缓肾功能下降速度，充分利用疾病早期的「最佳治疗窗口」，尤其对高风险患者意义重大。 与此同时，2025 年梅奥诊所发表的最新研究进一步支持积极治疗策略：该研究纳入 159 例 MN 患者，基线数据为血肌酐 1.50 mg/dL、eGFR 54.6 mL/min/1.73m²、24 小时尿蛋白 9.2 g、血清白蛋白 2.7 g/L；所有患者接受 RTX 治疗（1 g / 次，共 2 次，最大累计剂量 6 g）[5]。结果显示： 140 例（88.1%）患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），CR 与 PR 的中位时间分别为 22.6（15.5～37.4）个月、6.8（3.6～12.1）个月； 仅接受 RTX 治疗的患者中位随访 62.6 个月，仅 7 例（4.4%）进展为 ESRD，5 年与 10 年肾脏生存率分别为 97%、95.4%； 整体安全性良好，最常见副作用为输液反应与轻中度感染 [5]。 RTX 的长期安全性也有既往研究佐证：一项回顾性分析纳入 2010～2020 年格拉茨医科大学治疗的 40 例系统性硬化患者，RTX 治疗中位时间 3.9 年，仅记录 22 例轻微感染，未发现严重感染风险增加 [6]，提示 RTX 长期单药治疗安全性良好。 基于上述证据，程震教授提出了一个关键问题：在以 CD20 单抗为代表的「低毒性、高疗效」MN 治疗方案时代，临床应坚持「保守治疗优先」，还是采取「适当积极干预」？ 与 KDIGO 2021 指南观点略有不同，程震教授给出了他的个人建议 —— 明确 MN 免疫治疗对象：活动期膜性肾病患者（MN 抗体阳性且尿蛋白大于 3.5 g），或抗体阴性的肾病综合征，排除肿瘤、感染和其他病因；支持治疗 2～3 月无效或患者有强烈的治疗需求。 此外，研究显示（n = 85），MN 患者治疗 3 个月时的 aPLA2R 水平与血清白蛋白变化，可有效预测后续治疗反应 [7]，可作为临床判断是否调整治疗方案的参考指标。 病理机制方面，也有研究显示清除 aPLA2R 有助于改善 MN 患者蛋白尿。MN 起病或复发时，常伴随 aPLA2R 水平反弹；且 aPLA2R 阳性的 MN 患者，肾移植术后复发率较高。但临床也存在特殊情况：约＜10% 患者 aPLA2R 阳性却无蛋白尿；部分患者 aPLA2R 转阴后，蛋白尿仍未改善甚至加重（推测可能与免疫复合物消散需 3～36 个月有关）。 CD20 单抗治疗 MN：方案演进与临床启示 CD20 单抗是目前 MN 免疫治疗的核心药物之一，以 RTX 为代表，近年也涌现出奥妥珠单抗（OBZ）等新一代药物，临床方案与疗效均有显著进展。 1. RTX 的治疗方案与监测 RTX 治疗 MN 分为低剂量与高剂量方案，临床普遍认为应每 3～6 个月监测 aPLA2R 水平与外周血 B 细胞计数，据此调整治疗方案 [8]。 程震教授团队开展了一项「每隔 3 个月追加 RTX 治疗 MN」的回顾性单中心研究（数据未发表），初步趋势显示：与对照组相比，追加 RTX 组的尿蛋白缓解率更高，中位缓解时间缩短，最终研究数据有待进一步发表。 2. 奥妥珠单抗（OBZ） OBZ 作为第三代 CD20 单抗，与 RTX 相比具有显著优势，B 细胞杀伤效率更高，对难清除的 B 细胞亚群（如记忆 B 细胞）效果更优 [9]。临床理念上，不同 B 细胞耗竭疗法对 B 细胞清除的「广度」与「深度」存在差异，其中 OBZ 的清除能力介于 RTX 与 CAR-T 疗法之间  [10]。 相关临床试验数据也证实 OBZ 的疗效： 一项研究（n = 59）显示，OBZ 治疗 MN 的部分缓解率达 84.7%，安全性良好  [11]； 程震教授团队开展的临床试验显示，OBZ 治疗MN 合并严重肾功能损伤（极高危 MN）患者，中位随访 12 个月，缓解率达 89%，安全性良好。 治疗方案为 OBZ 标准方案诱导（1 g*2），且建议维持，部分患者追加奥妥珠应根据外周 B 细胞计数情况（B 细胞提前重建者）提前到首次给药后 4～5 个月，而不是 6 个月一次。 3. 其他免疫治疗方案探索 MIL62（新型生物制剂）：研究显示 MIL62 诱导原发性 MN 患者蛋白尿缓解的疗效优于环孢素，且安全性良好 [12]； 多靶点联合方案：麻省总院提出的「RTX+CTX + 泼尼松」方案，缓解率达 100%，安全性良好 [13]；但荷兰一项病例系列研究显示，该方案可能发生严重不良事件，需警惕联合用药的风险 [14]。 总结：MN 免疫治疗的 10 个核心要点 程震教授在报告尾声，总结了 MN 免疫治疗的10 个核心要点： 1.  MN 患者有可能实现长期持续缓解，临床需重视规范治疗与长期随访； 2. 免疫治疗对象：活动期 MN（aPLA2R 阳性且 24 小时尿蛋白＞3.5 g，支持治疗 3 个月无效），或抗体阴性的 MN 肾病综合征（排除肿瘤、感染等继发因素）；治疗目标：实现临床缓解（蛋白尿控制、肾功能稳定）或免疫学缓解（aPLA2R 等致病抗体转阴）； 3. 治疗需分阶段：(1) 诱导治疗阶段：力争实现免疫学完全缓解（aPLA2R＜2RU/mL，其他致病抗体转阴）；(2) 维持缓解阶段：推荐至少维持 0.5～1.0 年（免疫学完全缓解、抗体转阴后继续维持半年），具体时长需进一步研究验证； 4. 提高 MN 疗效的核心是去除致病抗体（如 aPLA2R）； 5. CD20 单抗（如 RTX、OBZ）因低毒性、高疗效，在 MN 治疗中的地位将进一步上升； 6. 环磷酰胺（CTX）性价比高、MN 复发率低，在临床中仍有一定应用价值； 7. 他克莫司 / 环孢素对致病抗体抑制作用弱，且存在肾毒性风险，未来在 MN 治疗中的地位可能下降； 8. RTX 治疗需每 3 个月监测外周血 B 细胞计数与致病抗体水平，每 3 个月追加 RTX 方案可提高 MN 缓解率，从 60%～80% 左右，多次给药后可达到 88%； 9. OBZ 较 RTX 清除 B 细胞的广度、深度更强且更持久，清除致病抗体的能力更强，因此疗效更明显； 10. OBZ 治疗 MN 的 1 年期有效率约 90%～97%，可改善肾功能、降低蛋白尿，单药治疗（不联合激素）时安全性良好，未来有望成为 MN 的一线治疗方案。 专家简介 程震 教授 中国人民解放军东部战区总医院  医学博士，东部战区总医院肾脏科、国家肾脏病临床医学研究中心罕见肾脏病专病门诊负责人，病区主任 美国梅奥医院访问学者 医学研究与战创伤救治杂志副主编 中国研究型医院肾脏病专业委员会常委 第十一届中华肾脏病学会青年委员 研究方向：罕见肾脏病，免疫性肾小球肾炎。率先采用非诺贝特治疗脂蛋白肾病、免疫调节剂治疗 PGNMID、采用奥妥珠治疗难治性膜性肾病并取得良好效果。发表 SCI 论文及核心期刊论文 100 余篇 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 参考文献（上下滑动查看） [1] Georg Schett, et al. CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease. NEJM 2024. [2] DC Cattran, et al. Am J Kidney Dis. 1999. [3] Remuzzi et al. PLA2R Antibody Titers Predict Prognosis. JASN 2015, 26: 2545. [4] Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 Guideline for the Management of Glomerular Diseases. Kidney Int. 2021 Oct;100(4):753-779. [5] KI Reports (2025) 10, 2630. [6] Journal of Autoimmunity 147(2024) 103246. [7] Sean J. Barbour, Femando C. Fervenza, Dilshani Induruwage, et al. Antibody Levels and Clinical Risk Factors for Treatment Nonresponse in Membranous Nephropathy. CJASN. [8] Radhakrishnan Y, Zand L, Sethi S, Fervenza FC. Membranous nephropathy treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 2024 Feb 28;39(3):403-413.[9] Rheumatology. 2017;56(7):1227. [10] Reddy VR, et al. Rheumatology 61, 2894-2904 (2022). [11] Kidney Int Rep (2024). [12] Cui Z. ASN 2024. [13] Zonozi J, Niles et al. AJKD, 2021 178(6):793.[14] VD Logt et al. KI Reports (2024)9, 3439-3445.