Tacrolimus

摘 要 自身免疫性疾病（AIDs）与淋巴瘤发病风险升高相关。尽管自身免疫性疾病的治疗策略已发生重大变革，但目前关于二者关联的最新研究证据仍较为缺乏。尤其是新型免疫抑制/免疫调节药物的影响，以及联合使用多种药物对淋巴瘤发病风险的累积效应，尚未得到充分研究。为解决上述问题，本研究采用日本LIFE研究数据库，该数据库涵盖了2014-2023年日本15个市町村的医保理赔数据。在2229423名研究对象中，211592人患有自身免疫性疾病，其中530人后续确诊淋巴瘤。总体而言，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病率显著高于非自身免疫性疾病患者（风险比HR：1.9）。在23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高，其中高安动脉炎的风险比达6.6，成人斯蒂尔病为4.7。在各类免疫抑制/免疫调节药物中，钙调磷酸酶抑制剂、艾拉莫德或甲氨蝶呤的使用与淋巴瘤发病风险升高相关。值得注意的是，自身免疫性疾病患者使用两种及以上上述药物时，淋巴瘤发病风险会显著升高（风险比：2.7）。淋巴瘤亚型特异性分析发现了新的疾病关联，其中系统性红斑狼疮与T/NK细胞淋巴瘤存在关联。本项大样本队列研究证实，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险升高，尤其是接受多种免疫抑制/免疫调节药物治疗的患者，这提示临床需对该类患者进行密切监测。 引 言 由免疫缺陷/免疫失调引发的淋巴瘤（IDD-lymphomas）是一类在临床和病因学上具有异质性的疾病，传统上根据免疫缺陷/免疫失调的发病背景分为移植后、人类免疫缺陷病毒感染、自身免疫性疾病/治疗相关、免疫衰老以及先天性免疫缺陷相关淋巴瘤五大类。其中，世界卫生组织（WHO）修订版第四版分类将自身免疫性疾病/治疗相关背景下的免疫缺陷相关淋巴瘤归为其他医源性免疫缺陷相关淋巴组织增殖性疾病（OIIA-LPDs）。这一疾病概念最初源于甲氨蝶呤相关淋巴组织增殖性疾病（MTX-LPD），该疾病在类风湿关节炎（RA）患者中最为常见。目前已有研究证实，炎症性肠病、银屑病、系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病均会增加淋巴瘤的发病风险。在WHO第五版分类中，为整合现有研究成果并实现疾病对比的标准化，将不同免疫缺陷/免疫失调背景下发生的淋巴瘤统一归为免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤。 免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤涵盖多种亚型，既包括惰性B细胞淋巴瘤，也包括弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、伯基特淋巴瘤等侵袭性淋巴瘤，同时还包含经典霍奇金淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤等其他亚型。已有多项研究证实，部分自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型存在明确关联，例如干燥综合征（SjS）患者易发生涎腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤），桥本甲状腺炎患者易发生甲状腺黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤。免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的临床和病理特征与免疫功能正常者罹患的同类淋巴瘤基本一致，但其结外受累表现更为常见。EB病毒是移植后淋巴组织增殖性疾病发病的主要驱动因素，而在自身免疫性疾病/治疗相关背景下，其作用则相对有限。 免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的治疗策略很大程度上取决于潜在的免疫缺陷类型，尤其是在免疫缺陷具有可逆性的情况下。对于自身免疫性疾病/治疗相关的淋巴瘤，停用或减少免疫抑制药物是一线治疗方案，部分患者的淋巴瘤可实现自发性消退。但在多数情况下，仍需使用利妥昔单抗和/或淋巴瘤特异性细胞毒药物以控制病情。免疫缺陷/免疫失调相关淋巴瘤的预后与基础疾病及淋巴瘤亚型相关，而自身免疫性疾病及其相关治疗对淋巴瘤患者生存率的影响仍存在争议：部分研究显示，合并自身免疫性疾病的淋巴瘤患者生存率低于原发淋巴瘤患者，也有研究表明二者的生存率无显著差异。 在淋巴瘤患者群体中，单一自身免疫性疾病的患病率较低（0.3%~5%），但所有自身免疫性疾病的合并患病率可达2.9%~13.3%。淋巴瘤的发病风险不仅与基础疾病的类型、严重程度或炎症活动度相关，还受免疫抑制/免疫调节治疗的药物类型、治疗强度和疗程影响。尽管接受甲氨蝶呤治疗的类风湿关节炎患者淋巴瘤发病风险升高，但多数研究显示，肿瘤坏死因子（TNF）-α抑制剂或其他生物制剂并未显著增加淋巴瘤发病风险。在炎症性肠病患者中，单独使用硫嘌呤或肿瘤坏死因子-α抑制剂会轻微升高淋巴瘤发病风险，而联合使用上述两种药物会进一步增加该风险。然而，关于其他免疫抑制/免疫调节药物对自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的影响，目前相关研究证据仍较为有限。 过去二十年中，多种新型治疗药物相继问世，包括肿瘤坏死因子-α抑制剂、白介素（IL）-6/IL-17/IL-23抑制剂、整合素抑制剂、Janus激酶（JAK）抑制剂等，这类药物为类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病等多种自身免疫性疾病的治疗带来了显著的临床获益。随着免疫抑制/免疫调节药物种类的增多，临床中常采用序贯或联合用药的方式治疗自身免疫性疾病。但目前，新型药物的使用以及联合使用多种药物对淋巴瘤发病风险的累积效应，尚未得到充分研究。 本研究采用日本长寿改善与循证医学（LIFE）研究数据库开展回顾性队列研究，旨在分析23种自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险（包括不同淋巴瘤亚型的发病风险），评估免疫抑制/免疫调节药物的类型和使用强度对淋巴瘤发病风险的影响，并探讨淋巴瘤与自身免疫性疾病之间的双向预后影响。 研究方法 研究设计与研究对象 本研究为回顾性队列研究，研究数据来源于日本多区域社区数据库——LIFE研究的医保理赔数据。该数据库整合了日本国民健康保险参保者和公共救助对象的理赔数据，形成标准化数据集，包含研究对象的基本情况（性别、研究入组年龄、首次和末次理赔日期）、诊断信息（《国际疾病分类》第十版（ICD-10）编码、诊断日期、确诊/疑似诊断）、诊疗操作（操作类型及日期）、处方信息（日本药品编码及开具日期）和生存情况。研究通过直接记录的死亡信息，或末次医保理赔中提示终末期护理的操作编码推断研究对象的死亡时间。关于LIFE研究数据库的详细信息见补充方法及既往发表文献。 本研究纳入2014年4月至2023年2月在日本15个市町村登记的2230790名研究对象。观察期定义为：自首次理赔当月月初起，至LIFE研究数据库中记录的末次理赔当月月末止。本研究经九州大学临床研究伦理委员会（批准号：22114-05）和庆应义塾大学伦理委员会（批准号：20236140）批准。研究采用“选择退出”的方式获取研究对象知情同意，因仅使用匿名数据，故豁免个人知情同意的常规要求。 自身免疫性疾病与淋巴瘤的定义 本研究根据ICD-10编码定义自身免疫性疾病和淋巴瘤。诊断日期不明或为疑似诊断的研究对象，均排除相应疾病的诊断。本研究纳入23种自身免疫性疾病，包括自身免疫性肝炎（AIH）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎、成人斯蒂尔病（AOSD）、格雷夫斯病、贝赫切特病、克罗恩病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、桥本甲状腺炎、重症肌无力、多发性硬化、视神经脊髓炎、结节性多动脉炎、原发性胆汁性肝硬化、多发性肌炎/皮肌炎、风湿性多肌痛（PMR）、银屑病、类风湿关节炎、干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、高安动脉炎和溃疡性结肠炎。 本研究采用ICD-10编码C81~C88识别淋巴瘤，但排除非滤泡性（弥漫性）未特指淋巴瘤（C83.9）、未特指B细胞淋巴瘤（C85.1）、其他特指类型非霍奇金淋巴瘤（C85.8）和未特指非霍奇金淋巴瘤（C85.9），上述编码常用于淋巴瘤的初步诊断。为提高诊断的可靠性，本研究仅纳入有活检记录的淋巴瘤患者。排除研究入组前、自身免疫性疾病发病前确诊淋巴瘤的患者，以及自身免疫性疾病发病后90天内确诊淋巴瘤和数据存在错误的患者。 免疫抑制/免疫调节药物的定义 本研究纳入的免疫抑制/免疫调节药物包括阿巴西普、氨基水杨酸、阿尼鲁单抗、贝利尤单抗、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）、环磷酰胺、糖皮质激素、艾拉莫德、白介素-6抑制剂、白介素-17抑制剂、白介素-23抑制剂、整合素抑制剂、Janus激酶抑制剂、来氟米特、甲氨蝶呤、咪唑立宾、霉酚酸酯、利妥昔单抗、巯基化合物（布西拉明、青霉胺）、硫嘌呤和肿瘤坏死因子-α抑制剂，给药途径包括口服、静脉注射、皮下注射和关节内注射。研究通过日本药品编码转换后的解剖学治疗学化学分类，评估自身免疫性疾病患者上述药物的使用情况及开始使用时间。分析仅纳入淋巴瘤发病前使用时长≥60天的药物，若环磷酰胺用于其他治疗指征，则排除该用药记录。 淋巴瘤发病风险评估 采用Fisher检验比较分类变量的基线特征，采用Wilcoxon秩和检验比较连续变量的基线特征。淋巴瘤发病率（IR）以每10万人年的发病数表示。观察期的起始时间定义为：非自身免疫性疾病患者和研究入组前已确诊自身免疫性疾病的患者，以研究入组日期为起点；随访期间新确诊自身免疫性疾病的患者，以疾病发病日期为起点。观察期至研究退出日期截止。 本研究以非自身免疫性疾病患者为参照，采用Cox比例风险回归模型分析每种自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险（以淋巴瘤发病为研究终点），并对性别和年龄进行校正，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）。同时分析单一自身免疫性疾病和多种自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险。采用加权皮尔逊相关系数分析本研究与既往同类研究中自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险指标的相关性，以人年数（有数据时采用平均人年数，无数据时采用LIFE研究队列的人年数）为权重，以消除样本量差异的影响，数据分析采用R软件wCorr包（1.9.8版本）。 淋巴瘤亚型分析纳入滤泡性淋巴瘤、黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大B细胞淋巴瘤、T/NK细胞淋巴瘤（排除皮肤T细胞淋巴瘤）、皮肤T细胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤，其中T/NK细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤包含更多细分亚型。本研究对T/NK细胞淋巴瘤的主要亚型进行额外分析，包括外周T细胞淋巴瘤非特指型和血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤，同时分析单一自身免疫性疾病和多种自身免疫性疾病患者各淋巴瘤亚型的发病风险。 为完整捕捉自身免疫性疾病发病后的药物暴露情况，仅对随访期间新确诊的自身免疫性疾病患者分析免疫抑制/免疫调节药物对淋巴瘤发病风险的影响，且研究对象进一步限定为观察人年数≥10000的疾病类型，即所有自身免疫性疾病、类风湿关节炎和银屑病。以淋巴瘤发病为研究终点，采用Cox比例风险回归模型分析淋巴瘤发病风险，将各类药物的使用起始时间（药物类型分析）或使用1种/≥2种药物的起始时间（用药数量分析）作为时变协变量，并对性别和年龄进行校正，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）。药物使用数量的统计不区分同时用药或序贯用药。 年龄为分类变量，分为6个组别：0~39岁、40~49岁、50~59岁、60~69岁、70~79岁和≥80岁。 生存分析 采用倾向评分加权生存分析，评估自身免疫性疾病对所有淋巴瘤患者及仅弥漫大B细胞淋巴瘤患者生存率的影响。以非自身免疫性疾病患者为参照，采用logistic回归模型通过逆概率处理加权法计算倾向评分，协变量包括性别、年龄和淋巴瘤亚型（仅针对所有淋巴瘤患者的分析），数据分析采用R软件WeightIt包（1.3.2版本）。采用R软件cobalt包（4.5.5版本）验证基线协变量的标准化均数差<0.1，确保协变量平衡。采用加权Kaplan-Meier法估算淋巴瘤发病至死亡或末次随访的总生存率（OS），并采用加权单因素Cox比例风险回归模型进行组间比较，数据分析采用R软件survey包（4.4-2版本）。采用R软件jskm包（0.5.6版本）绘制生存曲线。 采用单因素Cox比例风险回归模型分析淋巴瘤或弥漫大B细胞淋巴瘤对自身免疫性疾病患者预后的影响，以淋巴瘤发病为时变协变量，以非淋巴瘤患者为参照，数据分析采用R软件survival包（3.7-0版本）；并采用R软件RcmdrPlugin.EZR包（1.68版本），通过Simon-Makuch法绘制生存曲线。观察期定义为：研究入组前已确诊自身免疫性疾病的患者，以研究入组日期为起点；随访期间新确诊自身免疫性疾病的患者，以疾病发病日期为起点，至患者死亡或末次随访截止。同时开展校正性别和年龄的多因素分析。 统计学分析 本研究采用双侧检验，P<0.05为差异具有统计学意义。所有统计学分析均采用R软件（4.4.2版本）完成。 研究结果 LIFE研究队列的基本情况 本研究共纳入2229423名研究对象，其中211592人患有自身免疫性疾病（99258人为研究入组前确诊，112334人为随访期间新确诊），2017831人从未确诊自身免疫性疾病（非自身免疫性疾病组）。在本研究纳入的23种自身免疫性疾病中，类风湿关节炎的患病率最高，其次为桥本甲状腺炎和银屑病。此外，18.2%的自身免疫性疾病患者合并多种自身免疫性疾病。 随访期间，自身免疫性疾病组有530人确诊淋巴瘤，非自身免疫性疾病组有2406人确诊淋巴瘤。本研究队列中，自身免疫性疾病相关淋巴瘤占所有淋巴瘤病例的18.1%，提示相当一部分淋巴瘤患者的基础疾病为各类自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病组与非自身免疫性疾病组的研究对象特征见表1。整个研究队列的入组中位年龄为65岁（四分位距：39~75岁）；与非自身免疫性疾病组相比，自身免疫性疾病组的入组中位年龄更高（71岁vs63岁），女性占比更高（68.9%vs54.9%）。整个研究队列的中位随访时间为4.2年（范围：<0.1~8.4年）。 各型自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险 本研究以非自身免疫性疾病组为参照，采用Cox比例风险回归模型分析所有自身免疫性疾病及各型自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险。整个研究队列的淋巴瘤发病率为35.2/10万人年，其中非自身免疫性疾病组为32.9/10万人年，自身免疫性疾病组为70.2/10万人年；自身免疫性疾病组的淋巴瘤发病率显著高于非自身免疫性疾病组（风险比：1.9，95%置信区间[CI]：1.8~2.1）。 在23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高，其中高安动脉炎（风险比：6.6，95%置信区间：2.5~17.7）、成人斯蒂尔病（风险比：4.7，95%置信区间：1.2~18.8）、系统性红斑狼疮（风险比：4.6，95%置信区间：3.4~6.1）、系统性硬化症（风险比：4.0，95%置信区间：2.6~6.0）的淋巴瘤发病风险升高最为显著，其余依次为干燥综合征（2.9，2.4~3.6）、自身免疫性肝炎（2.8，1.7~4.5）、抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（2.5，1.5~4.4）、多发性肌炎/皮肌炎（2.5，1.4~4.4）、原发性胆汁性肝硬化（2.3，1.5~3.5）、类风湿关节炎（2.2，1.9~2.5）、桥本甲状腺炎（2.1，1.8~2.6）、1型糖尿病（1.8，1.1~3.0）、银屑病（1.7，1.3~2.1）和格雷夫斯病（1.5，1.0~2.2）。 本研究结果与既往同类研究的淋巴瘤发病风险指标具有显著相关性（皮尔逊相关系数：0.44~0.69）。上述结果提示，不仅是已知的淋巴瘤高风险自身免疫性疾病，自身免疫性肝炎、高安动脉炎、成人斯蒂尔病等既往研究关注较少的自身免疫性疾病，也与淋巴瘤的发生相关。 总体而言，合并多种自身免疫性疾病的患者淋巴瘤发病风险升高（风险比：2.2，95%置信区间：1.8~2.6）。在整体分析中淋巴瘤发病风险升高的14种自身免疫性疾病中，合并多种疾病时，有12种疾病的淋巴瘤发病风险仍显著升高；而单一疾病时，仅7种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高。上述结果提示，合并多种自身免疫性疾病会显著增加淋巴瘤的发病风险，且在部分疾病中，合并其他自身免疫性疾病对淋巴瘤发病风险的影响更为明显。 即使是未使用免疫抑制/免疫调节药物的新发自身免疫性疾病患者，其淋巴瘤发病风险仍显著高于非自身免疫性疾病组（风险比：1.5，95%置信区间：1.2~1.8），其中仅系统性红斑狼疮（3.7，2.0~6.7）、干燥综合征（1.9，1.2~2.9）和桥本甲状腺炎（1.8，1.2~2.6）的淋巴瘤发病风险显著升高；而其他自身免疫性疾病的淋巴瘤发病风险无显著差异。这提示免疫抑制/免疫调节药物的使用在淋巴瘤的发生中具有重要作用，同时疾病活动度或严重程度可能对二者的关联存在混杂影响。 不同类型免疫抑制/免疫调节药物对淋巴瘤发病风险的影响 本研究以各类药物的使用起始时间为变协变量，采用Cox比例风险回归模型，分析观察人年数≥1000的9类免疫抑制/免疫调节药物对新发自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的影响。与未使用相应药物的患者相比，使用上述9类药物的患者淋巴瘤发病风险均呈升高趋势（风险比：1.3~3.6）；其中，钙调磷酸酶抑制剂（风险比：3.6，95%置信区间：1.9~6.9）、艾拉莫德（3.4，1.7~6.9）和甲氨蝶呤（2.2，1.4~3.6）的使用与淋巴瘤发病风险升高存在显著相关性。 上述结果提示，除既往研究已证实的甲氨蝶呤外，钙调磷酸酶抑制剂和艾拉莫德的使用也与淋巴瘤的发生显著相关；但需注意的是，大多数确诊淋巴瘤的患者，除使用上述三种药物中的一种外，还同时使用了其他免疫抑制/免疫调节药物。 免疫抑制/免疫调节药物使用数量对淋巴瘤发病风险的影响 基于上述药物使用的整体风险趋势，本研究以药物使用数量为变协变量，采用Cox比例风险回归模型，分析同时或序贯使用多种免疫抑制/免疫调节药物对新发自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的累积效应。结果显示，与未使用药物的患者相，使用1种药物的自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险略有升高，但差异无统计学意义（风险比：1.2，95%置信区间：0.9~1.7）；而使用≥2种药物的患者，淋巴瘤发病风险显著高于未用药者（2.7，1.8~4.1）和使用1种药物者（2.2，1.4~3.5）。无论是否使用甲氨蝶呤，使用≥2种药物的患者淋巴瘤发病风险均显著升高。 在病例数较多且免疫抑制/免疫调节药物使用率较高的类风湿关节炎和银屑病患者中，得到了相似的研究结果：与未用药者相，使用1种药物的患者淋巴瘤发病风险略有升高，但差异无统计学意义（类风湿关节炎：风险比1.2，95%置信区间0.7~2.1；银屑病：风险比1.2，95%置信区间0.6~2.8）；而使用≥2种药物的患者，淋巴瘤发病风险显著高于未用药者（类风湿关节炎：3.1，1.8~5.2；银屑病：6.7，2.3~19.6）和使用1种药物者（类风湿关节炎：2.5，1.4~4.6；银屑病：5.4，1.6~18.0）。上述结果提示，使用免疫抑制/免疫调节药物的种类越多，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险越高。 各型自身免疫性疾病中主要淋巴瘤亚型的发病风险 本研究分析了自身免疫性疾病组中病例数≥20的主要淋巴瘤亚型的发病风险。结果显示，与非自身免疫性疾病组相比，自身免疫性疾病组的黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（风险比：2.2，95%置信区间：1.7~2.8）、华氏巨球蛋白血症（2.4，1.5~3.9）、弥漫大B细胞淋巴瘤（1.8，1.6~2.1）、T/NK细胞淋巴瘤（2.3，1.6~3.2）、皮肤T细胞淋巴瘤（3.8，2.2~6.3）和霍奇金淋巴瘤（3.1，2.1~4.6）发病风险均显著升高。 对观察人年数≥10000的各型自身免疫性疾病进一步分析发现，多种自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型存在显著的发病风险关联。弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的淋巴瘤亚型，多种自身免疫性疾病均会显著增加该亚型的发病风险。其他存在显著关联的疾病组合包括：干燥综合征与滤泡性淋巴瘤（2.2，1.3~3.7）；桥本甲状腺炎（4.3，3.0~6.1）、类风湿关节炎（1.8，1.3~2.7）、干燥综合征（5.3，3.6~7.9）、系统性红斑狼疮（5.5，2.8~10.6）与黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤；类风湿关节炎与华氏巨球蛋白血症（2.5，1.2~5.2）、T/NK细胞淋巴瘤（3.1，2.0~4.9）；银屑病与皮肤T细胞淋巴瘤（11.2，5.7~22.1）；类风湿关节炎与霍奇金淋巴瘤（5.4，3.4~8.7），上述结果均与既往研究一致。 值得注意的是，干燥综合征（2.7，1.2~6.2）、系统性红斑狼疮（8.6，3.8~19.4）与T/NK细胞淋巴瘤，以及银屑病（4.0，1.7~9.2）与华氏巨球蛋白血症的发病风险也存在显著关联。在T/NK细胞淋巴瘤的主要亚型中也观察到相似结果，桥本甲状腺炎（2.6，1.1~6.5）、类风湿关节炎（2.8，1.5~5.3）与外周T细胞淋巴瘤非特指型相关，类风湿关节炎（2.7，1.1~7.0）与血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤相关。 即使是单一自身免疫性疾病患者，淋巴瘤亚型的发病风险分布特征也与整体结果一致，在整体分析中存在显著关联的自身免疫性疾病-淋巴瘤亚型组合中，超半数在单一疾病分析中仍具有统计学意义。合并多种自身免疫性疾病患者的研究结果与所有自身免疫性疾病患者的整体结果基本一致，且与单一疾病患者相比，存在显著发病风险关联的疾病组合更多。 自身免疫性疾病对淋巴瘤患者生存率的影响 本研究采用倾向评分加权法校正性别、年龄和淋巴瘤亚型，对比分析自身免疫性疾病组与非自身免疫性疾病组淋巴瘤患者的生存率。自身免疫性疾病组淋巴瘤患者发病后的中位随访时间为1.7年（范围：<0.1~7.2年），非自身免疫性疾病组为1.9年（范围：<0.1~7.9年）。自身免疫性疾病组的2年总生存率为76.9%（95%置信区间：72.8%~81.3%），非自身免疫性疾病组为79.4%（95%置信区间：77.6%~81.2%），二者无显著差异（风险比：1.1，95%置信区间：0.9~1.4）。在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，自身免疫性疾病组的2年总生存率为71.5%（95%置信区间：65.0%~78.5%），非自身免疫性疾病组为71.8%（95%置信区间：68.8%~74.8%），二者同样无显著差异（风险比：1.0，95%置信区间：0.8~1.4）。 本研究同时分析了淋巴瘤的发生对自身免疫性疾病患者生存率的影响。单因素分析结果显示，合并淋巴瘤的自身免疫性疾病患者死亡风险显著升高（风险比：3.8，95%置信区间：3.2~4.5），其中合并弥漫大B细胞淋巴瘤的患者死亡风险更高（5.0，4.0~6.3）；在校正性别和年龄的多因素分析中，上述关联仍具有统计学意义（所有淋巴瘤：3.2，2.7~3.8；弥漫大B细胞淋巴瘤：4.2，3.3~5.2）。 讨 论 本研究整合分析了LIFE研究数据库中2229423名研究对象的23种自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险及详细用药情况，全面揭示了自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险特征，尤其系统评估了包括新型药物在内的免疫抑制/免疫调节药物类型和使用强度对淋巴瘤发病风险的影响。本研究证实，自身免疫性疾病患者的淋巴瘤发病风险显著升高，且自身免疫性疾病相关淋巴瘤占所有淋巴瘤病例的18.1%，该比例高于既往研究报道的2.9%~13.3%，这可能与本研究纳入的自身免疫性疾病种类更广泛、数据收集方式不同（医保理赔数据vs登记数据/病历数据）、研究人群的年龄和种族结构差异，以及近年来免疫抑制/免疫调节药物的使用增加相关。 尽管难以确定这些淋巴瘤病例中，有多少是直接由自身免疫性疾病及相关免疫抑制治疗引起，而非偶然发生，但本研究结果提示，相当一部分淋巴瘤的发生与自身免疫性疾病相关，这在一定程度上可以解释现代社会淋巴瘤发病率升高的现象。合并多种自身免疫性疾病的患者淋巴瘤发病风险升高更为显著，提示多种自身免疫性疾病共存会进一步增加淋巴瘤发病风险，而单一自身免疫性疾病对淋巴瘤发病风险的影响仍需进一步研究证实。 本研究最突出的发现是，使用≥2种免疫抑制/免疫调节药物会显著增加淋巴瘤的发病风险，这一结果可能与免疫抑制的程度以及疾病活动度或严重程度相关。既往研究主要关注单一免疫抑制/免疫调节药物的影响，而临床中自身免疫性疾病患者常采用序贯或联合用药的方式治疗，且新型药物多应用于疾病进展期或难治性病例，这使得单一药物的风险评估更为复杂，也是多数研究未能发现其与淋巴瘤发病风险关联的原因。 数十年前已有研究证实，疾病活动度本身是淋巴瘤发病风险的重要决定因素，而免疫抑制/免疫调节药物的使用与疾病活动度密切相关，且疾病活动度的长期评估存在较大难度。因此，药物使用数量可作为评估自身免疫性疾病患者淋巴瘤发病风险的简便、可靠指标。鉴于淋巴瘤的发生会显著影响自身免疫性疾病患者的预后，上述结果提示临床需对接受多种免疫抑制/免疫调节药物治疗的患者进行密切监测。 部分自身免疫性疾病相关淋巴瘤在停用药物后可自发性消退，提示免疫抑制/免疫调节药物可能在淋巴瘤的发生中发挥致病作用，但本研究结果显示，多数单一药物对淋巴瘤发病风险的影响有限。在各类免疫抑制/免疫调节药物中，钙调磷酸酶抑制剂和艾拉莫德与淋巴瘤发病风险升高的关联最为显著，甲氨蝶呤也与之相关——甲氨蝶呤作为自身免疫性疾病/治疗相关淋巴瘤的危险因素，早已被诸多研究证实。 钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）通过抑制白介素-2、肿瘤坏死因子-α等细胞因子基因的转录，发挥抑制T细胞活化的作用，其在移植后淋巴组织增殖性疾病中的作用已得到明确证实，但在自身免疫性疾病患者中的相关研究仍较少，现有小样本研究未发现其与淋巴瘤发病风险存在关联，或仅发现风险升高的趋势但无统计学意义。艾拉莫德是一种在日本和中国获批用于治疗类风湿关节炎的小分子药物，可通过抑制核因子-κB活化，减少肿瘤坏死因子-α、白介素-6等炎症细胞因子的分泌，降低辅助性T细胞1和辅助性T细胞17的反应活性，增强调节性T细胞的功能，并抑制B细胞分化以阻断自身抗体的产生。但目前关于艾拉莫德与淋巴瘤发生的关联研究仍较少，仅见个案报道。 从作用机制来看，本研究发现的药物与淋巴瘤发病风险的关联，提示T细胞监视功能的抑制和细胞因子分泌的减少，在淋巴瘤的发生中具有重要作用。 在本研究纳入的23种自身免疫性疾病中，有14种疾病的淋巴瘤发病风险显著升高。本研究结果与既往两项代表性的多自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险研究具有中度相关性，这证实了本研究结果的可靠性，同时提示尽管研究设计、研究人群和分析方法存在差异，但自身免疫性疾病与淋巴瘤的发病风险关联具有一致性。 在对既往研究未关注的罕见自身免疫性疾病分析中，本研究发现自身免疫性肝炎、高安动脉炎和成人斯蒂尔病患者的淋巴瘤发病风险显著升高。除了补充既往研究中自身免疫性肝炎与淋巴瘤发病风险相关的结论外，本研究首次证实高安动脉炎、成人斯蒂尔病与淋巴瘤存在关联，尽管此前已有个案报道提及这些疾病中发生的淋巴瘤病例。由于高安动脉炎和成人斯蒂尔病常与其他自身免疫性疾病重叠发生，因此仍需进一步研究证实二者与淋巴瘤的关联，尤其是在单一疾病确诊的患者中。 本研究的淋巴瘤亚型特异性分析，不仅证实了自身免疫性疾病与特定淋巴瘤亚型的已知关联，还发现了一些既往关注较少的关联，例如干燥综合征、系统性红斑狼疮与T/NK细胞淋巴瘤的关联（可能受合并其他自身免疫性疾病的混杂影响）。既往研究主要关注免疫缺陷/免疫失调背景下B细胞源性淋巴瘤的发病风险，而本研究为移植后背景外T/NK细胞淋巴瘤的发病原因，提供了有价值的流行病学证据。 尽管华氏巨球蛋白血症的皮肤受累可能在一定程度上解释研究结果，但本研究仍证实了银屑病与华氏巨球蛋白血症存在关联，这与既往银屑病患者发生华氏巨球蛋白血症或IgM单克隆丙种球蛋白病的散在报道一致。上述发现为慢性炎症和/或免疫抑制在特定淋巴瘤亚型发病机制中的作用，提供了新的研究视角。 本研究存在一定的局限性：其一，本研究为回顾性研究，存在固有偏倚；其二，LIFE研究排除了职工医疗保险参保者，导致研究人群以老年人为主，与普通人群相比存在样本选择偏倚，研究结果对年轻患者的适用性有限；其三，本研究缺乏淋巴瘤的分期、预后指数以及自身免疫性疾病的活动度、严重程度等信息，这些因素可能对研究结果存在混杂影响；其四，疾病诊断基于医保理赔数据中的ICD-10编码，可能纳入误诊病例，尤其是淋巴瘤的症状可能被归因于自身免疫性疾病，在表现不典型或惰性的病例中更易发生（如将皮肤T细胞淋巴瘤误诊为银屑病）；其五，淋巴瘤发病后的中位随访时间较短，可能影响生存分析结果的可靠性；其六，为更精准地评估免疫抑制的程度，未来还需开展长期研究，综合考虑药物暴露的时长和时机（序贯或同时用药）。 综上，本研究是目前在现代治疗策略背景下，评估多种自身免疫性疾病淋巴瘤发病风险及其与免疫抑制/免疫调节药物使用关联的最大样本研究。本研究的核心结论为：使用多种免疫抑制/免疫调节药物的自身免疫性疾病患者，淋巴瘤发病风险显著升高，这提示临床需对该类患者进行密切的病情监测。 表1：患者基线 表2：各AID中淋巴瘤风险 表3：按免疫抑制剂/免疫调节剂使用分层的AID病例淋巴瘤风险 表4：按免疫抑制剂/免疫调节剂使用数量分层的艾滋病患者淋巴瘤风险 表5：各AID（B细胞谱系）中主要淋巴瘤亚型的风险 表6：各AID（T/ NK 细胞谱系与霍奇金淋巴瘤）中 主要淋巴瘤亚型的风险 崔兴医生 山东中医药大学第二附属医院肿瘤中心主任，主任医师、教授、医学博士后、博士生导师、泰山学者青年专家、美国艾奥瓦大学访问学者。中华中医药学会血液病创新研究与转化平台副主任，中华中医药学会血液病分会常务委员，中华中医药学会肿瘤分会常务委员，山东中西医结合学会干细胞治疗专委会主任委员，山东中医药学会肿瘤精准医学专委会主任委员，中国抗癌协会中西整合多发性骨髓瘤专委会常务委员。     研究方向与专长：中西医结合治疗血液和肿瘤疾病临床及实验研究。擅长多发性骨髓瘤、肺癌、结直肠癌、白血病、淋巴瘤、乳腺癌及胃癌等多种血液病及实体肿瘤的诊断与化疗、消融及中西医结合治疗，精于造血干细胞移植技术。 门诊时间：周二上午，周三下午 咨询电话：0531-58261302

春节特辑 2026年，创新突围，价值重塑。支付改革与监管升级并重，DRG/DIP、商保协同破局，集采向“量价平衡+创新激励”优化，合规体系转向“主动构建”；“真创新”步入兑现期，AI加速新药研发并降低成本，前沿疗法风口将至，国产新药BD出海量质齐升，CXO行业有望步入上升期。本期推出国采品种大猜想，以飨读者。 日前，国家医保局发布《医保领域“高效办成一件事”2026年度第一批重点事项清单》的通知，其中提到，要求“至少开展一批次的国家组织药品和高值医用耗材集中带量采购”。米内网数据显示，截至2月13日，163个品种满足7家及以上的竞争条件，2025年前三季度在中国公立医疗机构终端的销售额合计超过680亿元；20个品种竞争激烈，倍特、齐鲁、科伦等头部企业继续领跑。 符合申报资格企业数达7家及以上且未纳入国采的化药 注：部分药品因专利期、产品属性、市场规模等可能不会被纳入集采，一切信息以官方为准！手工整理，如有疏漏，欢迎指正！ 来源：米内网综合数据库 超680亿！163个品种备战第十二批集采 截至2月13日，163个品种（以通用名计，含已满足但未纳入第11批国采的品种）满足国采入围门槛，符合申报资格企业数达7家及以上。米内网数据显示，163个品种（不区分规格、适应症等）2025年前三季度在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额合计超过680亿元。 超10亿大品种占比约11%，包括万古霉素、头孢他啶阿维巴坦等注射剂，沙库巴曲缬沙坦、他克莫司、地屈孕酮等口服常释剂型等，随着国采的不断推进，未被纳入的大品种数量日渐减少；64个品种销售额尚未突破1亿元（占比接近40%），销售额较小的品种纳入国采的概率较低。 163个品种销售额分布情况 从剂型分布情况看，以片剂、胶囊剂为代表的口服常释剂型最多，占比约30%；注射剂紧接其后，占比超过28%；口服液体剂排位第三，占比超过16%。目前开展的十批化药集采已纳入400余个品种，其中口服常释剂型占比超48%，注射剂占比超38%。 163个品种剂型分布情况 从治疗领域看，163个品种涵盖13个治疗大类，集中在心脑血管系统药物、消化系统及代谢药、神经系统药物等，涉及的品种数分别达27个、26个、18个，占比均超过10%。 163个品种大类分布情况 20个品种遭“哄抢”，倍特、齐鲁、科伦领跑 从竞争情况看，163个品种中，有20个品种“火爆”，符合申报资格企业数达20家及以上；此外，超过10家但不足20家的品种有69个，超过7家但不足10家的品种有74个。 163个品种符合申报资格企业数分布情况 20个“火爆”品种中，有14个满足条件但因各种原因而未纳入第十一批集采，其中米诺地尔外用液体剂符合申报企业数已超50家，乳果糖口服液体剂、氨溴特罗口服液体剂、伏诺拉生口服常释剂型均达40家及以上，沙库巴曲缬沙坦口服常释剂型2025年前三季度在中国公立医疗机构终端的销售额接近50亿元等。 符合申报资格企业数超过20家（不含20家）的品种 注：销售额低于1亿元用*代替 来源：米内网综合数据库 沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲（脑啡肽酶抑制剂）和缬沙坦（血管紧张素II受体拮抗剂）组成的复方制剂，用于治疗原发性高血压、慢性心力衰竭等。近年来，中国公立医疗机构终端沙库巴曲缬沙坦的销售额均以两位数的增速持续上涨，2025前三季度接近50亿元。从厂家格局看，原研厂家诺华独占市场份额超90%，科伦药业紧接其后。 近年来中国公立医疗机构终端沙库巴曲缬沙坦钠片销售情况（单位：万元） 来源：米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局 从企业情况看，预计在第十一批国采中，倍特药业、齐鲁制药、石家庄四药、科伦药业、复星医药、远大健康等为“主力军”，目前满足7家及以上的竞争条件的过评品种分别有38个、34个、32个、31个、30个、30个。 涉及品种数达30个及以上的企业（以集团计） 倍特药业以38个品种领跑，包括13个口服液体剂、12个口服常释剂型、10个注射剂、2个颗粒剂/散剂及1个吸入剂。其中，注射用盐酸万古霉素、乳果糖口服溶液、盐酸曲唑酮片、麦考酚钠肠溶片、复方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)、氨氯地平贝那普利胶囊等为2025年后新获批品种。 齐鲁制药以34个品种紧接其后，包括14个口服常释剂型、10个注射剂、4个滴眼剂、2个软膏剂、2个缓释控释剂型、1个口崩片及1个外用喷雾剂。其中，盐酸尼卡地平注射液、甲苯磺酸艾多沙班片、达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)等为2025年后新获批品种。 石家庄四药以32个品种排位第三，包括13个注射剂、13个口服常释剂型、2个口服液体剂、2个缓释控释剂型及2个颗粒剂/散剂。其中，培哚普利氨氯地平片(Ⅲ)、盐酸尼卡地平注射液、富马酸伏诺拉生片、阿昔莫司胶囊、达格列净二甲双胍缓释片(Ⅰ)等为2025年后新获批品种。 资料来源：米内网数据库等 注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至2月13日，如有疏漏，欢迎指正！ 免责声明：本文仅作医药信息传播分享，并不构成投资或决策建议。 本文为原创稿件，转载文章或引用数据请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。 投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦