Tacrolimus

系统性红斑狼疮(SLE)是一种典型的系统性自身免疫性疾病，主要由对相关自身抗原的免疫耐受性破坏引起，会影响肾脏、心脏、肺和皮肤等多个器官。SLE患者通常需要终生治疗，目前的标准治疗，糖皮质激素、抗疟药、免疫抑制剂和生物制剂，均不能治愈疾病或解决其根本原因。自2021年首次成功使用CD19 CAR-T治疗SLE以来，越来越多的临床试验探索CAR-T在SLE中的治疗潜力。在这些试验中，无论是传统的CD19 CAR-T还是新型的BCMA-CD19双靶CAR-T，大多数接受CAR-T细胞治疗的SLE患者都实现了停药缓解(MFR)，显著提高了生活质量。此外，在风湿性疾病患者中，CAR-T细胞治疗不仅有效清除了组织和次级淋巴器官中的B细胞，还清除了淋巴结和淋巴滤泡结构中的B细胞，其疗效超过了CD20单克隆抗体治疗。瑞基奥仑赛(relma-cel ，JWCAR029)是中国国家药品监督管理局(NMPA)批准上市的第二款抗CD19 CAR-T产品。鉴于其高靶细胞清除率、长期持久性和低毒性，瑞基奥仑赛已成为中国首个获批用于三种适应症的CAR-T产品：r/r LBCL、r/r滤泡性淋巴瘤和r/r套细胞淋巴瘤。为了进一步利用这些优势，并为中国的众多SLE患者带来治愈的希望，2025年4月，《EClinicalMedicine》杂志发表了题为“Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial”的文章，该文章报道了一项I期研究者发起的试验(IIT)的初步结果，探索了瑞基奥仑赛在中重度活动性SLE患者中的安全治疗剂量和临床疗效。本期为您带来相关内容介绍。研究结果患者基线特征在2023年3月至2024年4月期间，共有12例患者接受了研究入组筛选。其中，2例患者因不符合入选标准被排除，1例患者拒绝参与研究。经过白细胞分离术后，1例患者撤回知情同意书，并因严重感染被从研究中剔除。最终，8例患者接受了不同剂量水平的瑞基奥仑赛输注：25×10^6细胞（n=3）、50×10^6细胞（n=2）、75×10^6细胞（n=2）和100×10^6细胞（n=1），并正在进行随访（图1）。图1，研究概况和患者流。每位患者的详细基线特征见表1。入组队列的中位年龄为27岁（范围：21-36岁），所有参与者均为女性。所有患者均患有中重度活动性SLE，中位SELENA-SLEDAI评分、PGA评分和BILAG-2004总分分别为11.5（范围：8-18）、1.75（范围：1.00-2.75）和6.5（范围：2-10）。所有患者均存在多器官受累，包括皮肤表现（n=8，100%）、关节受累（n=5，63%）、肾脏异常（n=5，63%）和血液系统受累（n=7，88%）。基线24小时尿蛋白水平范围为71 mg至2512 mg，中位值为636 mg。大多数患者表现出与SLE相关的血液学异常，包括血红蛋白和白细胞水平下降。基线中位数值如下：血红蛋白121 g/L（范围：72 g/L–140 g/L）、白细胞计数3.38×10^9/L（范围：2.6×10^9/L–6.88×10^9/L）、淋巴细胞计数1.39×10^9/L（范围：0.72×10^9/L–1.86×10^9/L）、血小板计数247×10^9/L（范围：143×10^9/L–334×10^9/L）。患者普遍存在自身抗体阳性，所有患者的抗dsDNA/抗Sm/ANA抗体基线水平均升高。抗dsDNA的基线水平范围为4至192 IU/mL（中位数：54.5 IU/mL），抗Sm抗体指数范围为0.2至8（中位数：1.8），ANA滴度范围为320至3200（中位数：1000）。此外，基线C3水平较低，范围为0.355至0.875 g/L（中位数：0.674 g/L）。所有患者均接受过SLE的一线标准治疗，包括糖皮质激素（8/8）、羟氯喹（8/8）以及至少一种二线免疫抑制剂，如吗替麦考酚酯（6/8）、环磷酰胺（3/8）、他克莫司（5/8）或环孢素（3/8）。此外，部分患者还接受过三线生物制剂治疗，包括贝利尤单抗（2/8）和泰它西普（3/8）。表1，患者基线特征药代动力学、药效学及免疫效应分析所有患者均观察到CAR-T细胞的扩增。达到最大CAR-T细胞扩增峰值(Cmax)的中位时间为9.5天(范围：8-22天)。流式细胞术检测的中位Cmax为18.74 CD3⁺CAR⁺细胞/μL(范围：7.94-228.36)。实时定量PCR(qPCR)检测的中位Cmax为81,766.5拷贝/μg DNA(范围：50,979-1,140,893)(图2A和B)。所有接受瑞基奥仑赛治疗的患者，其外周血CD19⁺B细胞在11-15天内几乎完全耗竭(低至0细胞/μL)，并在2-6个月内逐渐恢复(图2C)。治疗前后患者自身免疫抗体谱分析显示，治疗后抗双链DNA抗体(正常值上限：10 IU/mL)、抗Smith抗体、抗核抗体和抗核糖体抗体(正常值上限：各1.0 AI)均在3个月内降至正常值上限以下或较基线显著下降(图2D-G)。然而，对于抗Ro-52和抗SSA/B抗体(正常值上限：各1.0 AI)，部分患者未见显著改善(图2H-J)。此外，所有患者的补体C3(正常范围：0.79-1.52 g/L)和C4(正常范围：0.16-0.38 g/L)水平较治疗前改善，并在3个月内恢复至正常或接近正常范围(图2K和L)。图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(A和B) 通过流式细胞术和实时定量PCR检测瑞基奥仑赛在患者外周血中的动态变化。(C)瑞基奥仑赛治疗前后CD19⁺B细胞计数的变化。(D–J) 瑞基奥仑赛治疗前后多种SLE相关自身抗体水平的变化。(K–L) 瑞基奥仑赛治疗前后补体水平的变化。在4-12个月的随访期间，除P1外，所有患者在B细胞重建后均未出现抗体复阳或抗体水平升高，补体水平也未显著下降。重建B细胞的表型分析显示，与治疗前相比，重建的B细胞主要为CD21⁺CD27⁻初始B细胞，而CD21⁺CD27⁺记忆B细胞或CD38⁺CD20⁻浆母细胞较少或几乎不存在。此外，SLE中扩增的CD11c⁺CD21lo活化记忆B细胞在重建B细胞中也未检出(图2M)。这表明，通过CD19 CAR-T疗法清除致病性B细胞并可进一步促进机体免疫系统重置。图2，药代动力学、药效学及免疫效应分析。(M) B细胞重建前后B细胞亚群的变化。临床疗效在接受瑞基奥仑赛治疗后，所有患者的临床症状均显著改善，表现为SELENA-SLEDAI平均评分从基线时的11.75分降至6个月时的1.625分，PGA平均评分从基线时的1.82分降至6个月时的0.52分，BILAG总分从基线时的6.50分降至6个月时的0.88分(图3A-C)。此外，在整个随访期间，所有患者均无需药物治疗(免疫抑制剂或糖皮质激素)，除非出现严重不良事件(图3D)。6例患者在3个月内达到SELENA-SLEDAI评分≤4分，其中3例患者的评分降至0分，符合MFR标准。其中P7患者在1个月内即达到MFR。所有患者均达到SRI-4应答(图3E)，定义为：a) SELENA-SLEDAI评分较基线降低≥4分；b) 无新增BILAG A级器官受累，或仅新增1个BILAG B级器官受累；c) PGA评分较基线升高≤0.3分。同时，在8例患者中，4例在1-4个月内达到SLE缓解定义(DORIS)的临床缓解标准，7例在1-4个月内达到狼疮低疾病活动状态(LLDAS)标准(图3F和G)。值得注意的是，仅P1患者在治疗后3个月出现血清学复发，并最终在6个月时撤回知情同意。图3，临床疗效。安全性和毒性在治疗期间，所有患者均发生了一例次或多例次不良事件(AEs)。表2总结了治疗期间AEs的发生率和严重程度，表3提供了每组特定AEs的详细信息。大多数AEs为1-2级(轻度至中度)。不同剂量组间AEs的发生率和严重程度相当，未观察到剂量限制性毒性(DLTs)，表明未达到最大耐受剂量(MTD)。最常见的AEs包括血细胞减少(n=8，100%)、细胞因子释放综合征(CRS)(n=7，88%)和低丙种球蛋白血症(n=7，88%)。未报告免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)或肝肾功能毒性病例。表2，发生的不良事件除P2患者的免疫效应细胞相关血液毒性(ICAHT)分级最高达到2级外，其他患者的ICAHT最高仅为1级。无患者接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。同样，除P2患者因3级CRS接受糖皮质激素治疗外，其他患者的CRS最高仅为1级，主要表现为低热和肌肉酸痛。因此，其余患者未接受糖皮质激素或托珠单抗治疗，仅通过非甾体抗炎药(NSAIDs)进行对症管理。表3，在患者治疗过程中，不同系统出现的不同程度的不良事件。25×10^6剂量组的P2患者与其他患者相比，出现了持续且严重的并发症。在输注后第6天，患者出现持续高热(>39℃)，伴低血压、低氧血症、乏力、恶心、呕吐、心悸、胸闷、呼吸困难和面部及下肢水肿。同时检测到IL-6和铁蛋白水平升高(图4B和C)。基于这些表现，P2患者被诊断为3级CRS。随后开始给予氧疗和甲泼尼龙(40 mg/天)，症状迅速缓解。之后将甲泼尼龙逐渐减量至10 mg/天，但在第11天症状复发。此时观察到首次CAR-T细胞扩增高峰，超声检查显示双侧胸腔积液和心包积液，胸水检测到CAR-T细胞浸润，提示局部CRS。甲泼尼龙剂量重新增加至40 mg/天，患者症状再次缓解。然而，在第15至22天期间，P2患者再次出现发热，并同时合并COVID-19和细菌感染，恰逢另一次CAR-T扩增高峰(约为第一次的8倍)。持续血细胞减少(图4I-L)。启动了综合治疗方案，包括地塞米松(20 mg/天)、抗菌和抗病毒药物、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆置换和输血，症状得到改善。经过多次治疗后，P2患者表现出显著应答。抗dsDNA和抗Sm自身抗体水平分别在第60天和第14天降至正常值上限以下，而C3和C4水平在第60天恢复正常。血清学缓解趋势与临床缓解一致，SELENA-SLEDAI评分从14分降至0分，尿蛋白从>2500 mg/24 h显著下降至<250 mg/24 h。相比之下，其他患者表现出相对稳定的总体应答。所有患者均发生≥3级血细胞减少，但在治疗后约3个月内恢复(图4I-L)。炎症标志物(C反应蛋白[CRP]、铁蛋白)在CAR-T扩增期间最初升高，随后回落至正常水平(图4A和B)。相应的炎症细胞因子(如IL-6、IFN-γ、TNF-α等)通常与CAR-T扩增时间点一致(图4C-E)，少数患者因不良事件(P2)或疾病进展(P1)未完全对应。除P2外，其他患者的细胞因子峰值相对较低，与较低的CRS分级一致。所有接受CAR-T治疗的患者均出现免疫球蛋白水平(IgA、IgG和IgM)下降，恢复始于治疗后约2-3个月，并在6个月时接近基线水平(图4F-H)。低丙种球蛋白血症(定义为血清IgG<7 g/L)发生于8例患者中的5例，其中P2发展为3级低丙种球蛋白血症(IgG<4 g/L)，需要IVIG替代治疗。其余患者的下降幅度较小，未采取干预措施。图4，患者接受治疗后的各种安全参数。讨论安全性是该研究的核心关注点。研究未观察到DLT、神经毒性或肝肾毒性。大多数不良事件为1-2级，表明瑞基奥仑赛治疗SLE总体安全且耐受性良好。然而，值得注意的是，由于SLE的疾病特性，CAR-T细胞治疗SLE与治疗恶性肿瘤存在显著差异。与血液系统恶性肿瘤患者相比，SLE患者通常基线状况较差且存在免疫失调，这使其更易发生巨噬细胞活化综合征(MAS)。在该临床试验中，首次报道了1例接受CAR-T细胞治疗的SLE患者发生MAS并伴有继发性免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征(IEC-HS)。在该临床试验中，尽管观察到血细胞减少的发生率高于其他研究，但目前尚未明确其与CAR-T细胞的关联性。从结构设计和既往的临床试验结果来看，瑞基奥仑赛展现出相对较低的毒性。瑞基奥仑赛通过将共刺激结构域与CD3信号结构域分离，模拟天然T细胞受体信号通路，从而减少过度T细胞活化，最终降低CRS和神经毒性的风险。因此，研究团队认为这些不良事件更可能与患者较差的基线状况有关。部分患者在入组前已存在慢性贫血。在接受不同剂量瑞基奥仑赛治疗后，所有患者在1-2个月内均达到SRI-4应答。随访期间，大多数患者在输注后3个月内实现B细胞重建。本研究初步证实，瑞基奥仑赛是治疗中重度活动性SLE的一种安全有效的CAR-T产品，并为CAR-T治疗SLE过程中罕见并发症(如IEC-HS)的管理提供了重要临床依据。未来需扩大样本量和延长纵向随访，以进一步验证并完善瑞基奥仑赛在SLE患者中的长期疗效和安全性。参考文献：1.Shu J, Xie W, Mei C, Ren A, Ke S, Ma M, Zhou Z, Hu Y, Mei H. Safety and clinical efficacy of Relmacabtagene autoleucel (relma-cel) for systemic lupus erythematosus: a phase 1 open-label clinical trial. EClinicalMedicine. 2025 Apr 30;83:103229.2.Mistry P, Nakabo S, O’Neil L, et al. Transcriptomic, epigenetic, and functional analyses implicate neutrophil diversity in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019;116(50):25222–25228.免责声明本文转载自细胞知聊，版权归原作者或原平台所有，转载此文旨在传递行业资讯与学术分享。文章内容仅供读者参考，不可替代专业医疗建议，具体诊疗请遵循医疗机构或医师指导。关于瑞基奥仑赛注射液（商品名：倍诺达®）- 滑动查看更多介绍 -瑞基奥仑赛注射液（简称relma-cel，其血液肿瘤适应症的商品名：倍诺达®）是药明巨诺在巨诺医疗（百时美施贵宝旗下的公司）的CAR-T细胞工艺平台的基础上，自主开发的一款靶向CD19的自体CAR-T细胞免疫治疗产品。作为药明巨诺的首款产品，瑞基奥仑赛注射液已被中国国家药品监督管理局批准三项适应症，包括治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/r LBCL）、治疗经过二线或以上系统性治疗的成人难治性或24个月内复发的滤泡性淋巴瘤（r/r FL），以及治疗经过包括布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKi)治疗在内的二线以及系统性治疗的成人复发或难治性套细胞淋巴瘤(r/r MCL)，成为中国首个获批为1类生物制品的CAR-T产品。倍诺达®是一款获得“重大新药创制”专项、新药上市申请优先审评资格及突破性治疗药物认定三项殊荣的CAR-T细胞免疫治疗产品。关于药明巨诺- 滑动查看更多介绍 -药明巨诺（股份代码：2126）是一家独立的、创新型的生物科技公司，专注于研发、生产及商业化细胞免疫治疗产品，并致力于以创新为先导，成为细胞免疫治疗引领者。创建于2016年，药明巨诺已成功打造了国际领先的细胞免疫治疗的综合性产品开发平台，以及涵盖血液肿瘤、实体肿瘤和自身免疫性疾病的细胞免疫治疗产品管线。药明巨诺致力于以突破性、高质量的细胞免疫治疗产品给中国乃至全球患者带来治愈的希望，引领中国细胞免疫治疗产业的健康规范发展。欲了解更多详情，请访问：www.jwtherapeutics.com前瞻性声明- 滑动查看更多介绍 -本发布所包含的前瞻性声明是基于管理层现有的期望和信心，会存在一定的不确定性或风险从而导致实际结果在实质上与所描述的有所区别。显著的风险和不确定性，可能包括了以下涉及的内容，以及在公司提交给香港交易所（HKEx）的报告中予以更为全面的描述。除非另有注明，公司提供截至发布日期当日的信息，并且明确无义务更新相关事项及其所含内容或提供任何解释。具体内容，详见公司官网：www.jwtherapeutics.com/cn/forward-looking-statements/

引言每一个生命的降临，都是一次奇迹，是家庭的喜悦，更是对生命本身的礼赞。然而，对于世界上约五百分之一的育龄女性来说，这份生命的馈赠却被一道隐形的屏障所阻碍——她们渴望孕育，却被诊断为“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）。这片本该承载生命的摇篮，或先天缺失，或因疾病不幸移除，让为人母的梦想变得遥不可及。长久以来，面对这份心碎的诊断，她们的选择仅限于“收养”。然而，无论是血缘的渴望，还是复杂的伦理与法律困境，都让这些选项显得那么不尽完美，甚至充满无奈。想象一下，当生命的本能与现实的残酷正面碰撞，那份无力感该是何等沉重？但对生命与希望的追求，从未停止，一道新的曙光正缓缓升起——那就是革命性的“子宫移植”（Uterus Transplantation, UTx）技术！这项曾经被视为科幻的医学突破，正在一步步变为现实。它不仅让拥有自己亲生骨肉的梦想重燃，更赋予女性亲身经历怀孕、感受生命奇迹的机会。5月23日澳大利亚医学界传来一个振奋全球的重磅消息：澳大利亚皇家妇女医院（Royal Hospital for Women）的医疗团队，成功实现了澳大利亚首例活体子宫移植后的足月活产（live term birth）！这个新生命的诞生，不仅是医学史上的一个里程碑，更意味着对数百万子宫性不孕症患者的无声承诺：你们的梦想，正在被点亮！这不仅是一场精湛的外科手术，更是一次伦理、社会和科技的深度探索。它挑战了我们对生育、血缘和生命意义的传统认知。它带来了无尽的希望，也提出了新的问题。揭秘“子宫性不孕症”：生命的摇篮何以空缺？“子宫性不孕症”（Uterine Factor Infertility, UFI）是一个让许多女性心碎的诊断。它指的是由于子宫的缺失或功能障碍而导致的不孕。据统计，大约每500名育龄女性中就有一人面临UFI的困扰。想象一下，当一个女性渴望成为母亲，却被告知她无法提供一个健康的子宫来孕育生命时，这该是多么沉重的打击。造成UFI的原因多种多样，既有先天性因素，也有后天性因素。先天性子宫缺失，例如“米勒氏管发育不全”（Müllerian duct anomalies），意味着女性天生就没有子宫或子宫发育不完全。而更为常见的情况是，女性可能因为某些疾病或事故，不得不切除子宫。在这项研究的案例中，患者就是因为产后大出血（massive haemorrhage）而不得不进行子宫切除术（hysterectomy），从而失去了生育能力。对于这些女性来说，子宫移植不仅仅是一项手术，更是她们实现为人母梦想的唯一希望。传统上，面对UFI，收养和合法途径的代孕是仅有的选择。然而，这两种方式都各有其局限性。收养固然能带来家庭的完整，但无法满足一些女性对拥有亲生骨肉、体验妊娠过程的渴望。而代孕则牵涉到复杂的法律、伦理和社会问题。例如，在澳大利亚，商业代孕同样是被禁止的，这使得代孕母亲的招募变得非常困难，并且往往只能在“利他”的基础上进行。这种限制导致澳大利亚的“辅助生殖技术治疗周期”（assisted reproductive technology treatment cycles）中，代孕妊娠周期仅占极低的0.3%（2018年数据）。同时，跨国代孕的兴起，也引发了对潜在剥削和医疗风险的担忧。在这样的背景下，子宫移植作为一项创新性的生殖替代方案，正以其独特的优势，为这些女性提供了全新的可能性。澳洲首例，全球瞩目：UTx的里程碑子宫移植的概念自2000年代初期开始研究，但真正取得突破性进展是在2014年。那一年，瑞典团队在全球范围内首次成功实现了子宫移植后的活产，由一位活体捐赠者（living donor）提供的子宫孕育了一个健康的宝宝。自此以后，子宫移植技术在全球范围内得到了飞速发展。截至目前，全球已进行了超过80例子宫移植手术，其中有活体捐赠者提供的子宫，也有已故捐赠者（deceased donor）提供的子宫。这些手术已经成功带来了大约40例活产。澳大利亚在辅助生殖技术领域一直走在世界前沿，拥有坚实的基础和创新传统。早在1980年，世界上第三个通过体外受精（in vitro fertilisation, IVF）技术诞生的婴儿就在澳大利亚降生。1983年，澳大利亚又成功实现了世界上首例捐赠卵子（donor egg）和首例冷冻胚胎妊娠（frozen embryo pregnancy），这些都充分展示了澳大利亚对创新生殖解决方案的承诺。此次在澳大利亚皇家妇女医院、威尔士亲王医院和西米德医院启动的子宫移植研究项目，共招募了六名子宫性不孕症患者，并已成功进行了三例子宫移植手术，所有移植的子宫均来自于活体捐赠者。其中两名受者已经成功分娩了健康的活婴，而第三名受者也正在计划进行胚胎移植（embryo transfer）。该研究重点讨论的，正是这第一例在澳大利亚实现的子宫移植活产案例。这项研究于2023年1月10日在澳大利亚皇家妇女医院启动，并获得了西悉尼地方卫生区人类研究伦理委员会（Western Sydney Local Health District human research ethics committee）的批准，也已在澳大利亚和新西兰临床试验注册中心（Australian and New Zealand Clinical Trials registry）进行了前瞻性注册（注册号ACTRN12622000917730）。患者本人也提供了书面知情同意，允许其病例被公开。这项突破性的研究，不仅是对澳大利亚医学界的巨大肯定，也为全球子宫移植领域贡献了宝贵的经验。移植之路：一位母亲的勇气与坚持这例澳大利亚首例子宫移植活产的成功，凝结了患者、捐赠者、医疗团队的勇气、奉献与智慧。患者与捐赠者：血脉相连的爱这位勇敢的接受者（recipient）是一位31岁的女性，血型为A+，不吸烟，身体质量指数（BMI）为25.7kg/m²。她不孕的原因正是前文所述的产后大出血，导致子宫切除。在接受移植前，她唯一的日常用药是抗抑郁药氟西汀（fluoxetine），每天20毫克。她符合所有预设的移植资格标准。而令人感动的是，子宫的捐赠者（donor）是她的53岁母亲。同样是A+血型，母亲之前曾两次足月经阴道分娩（vaginal delivery），没有吸烟史，身体质量指数（BMI）为26.8kg/m²，且尚未绝经（menopause）。母女之间的“人白细胞抗原”（Human Leukocyte Antigen, HLA）错配程度为3/6，属于可接受范围。移植前，未检测到针对捐赠者的“HLA特异性抗体”（anti-HLA donor-specific antibodies），流式细胞术（flow cytometry）也未发现T细胞或B细胞交叉配型不匹配。此外，母女双方的巨细胞病毒（cytomegalovirus, CMV）检测结果均为阴性（IgG-negative），而EBV检测结果均为阳性（IgG-positive）。这些详细的配型和病毒筛查，是确保移植成功和降低术后风险的关键步骤。母亲的无私奉献，无疑是这场生命接力中最动人的一笔。免疫抑制方案：精密的平衡子宫移植与任何器官移植一样，都面临着“免疫排斥”（organ rejection）的巨大挑战。为了防止受者自身的免疫系统攻击并摧毁移植的子宫，必须实施精密的“免疫抑制方案”（immunosuppression regimen）。这项研究中采用的方案，与用于低免疫学风险肾脏移植（low immunologic risk kidney transplantation）的方案相似，旨在达到最佳的免疫抑制效果，同时最大限度地降低药物副作用。移植手术当天（第0天）和术后第4天，受者接受了两次20毫克的“巴利昔单抗”（basiliximab）静脉注射。同时，在手术当天和术后第1天，还静脉注射了“甲泼尼龙”（methylprednisolone）。这构成了“诱导治疗”（induction therapy）的一部分，旨在迅速降低免疫反应。在诱导治疗之后，受者开始接受“维持治疗”（maintenance therapy），这包括每日口服“他克莫司”（tacrolimus）、“泼尼松龙”（prednisolone）和“吗替麦考酚酯”（mycophenolate mofetil, MMF）。他克莫司的口服剂量为每日两次，其谷浓度（trough target levels）在移植初期（术后9至11毫微克/毫升）和怀孕期间（术后5至8毫微克/毫升）都有严格的监测和调整。泼尼松龙最初每天25毫克，在接下来的12周内逐渐减量，最终调整到每日5毫克的低维持剂量。吗替麦考酚酯（MMF）最初每天两次各1克，在术后第3周减量至每日两次各750毫克。值得注意的是，在术后第9周，MMF被“硫唑嘌呤”（azathioprine）取代（每日2毫克/公斤，或绝对剂量每日150毫克），这一调整是在确认受者“硫嘌呤甲基转移酶”（thiopurine methyltransferase）活性正常后进行的。选择硫唑嘌呤是因为其在孕妇中具有更好的安全性。整个怀孕期间，他克莫司持续使用，并根据胎儿安全性考虑，将目标水平降低至怀孕前剂量的60%（目标水平为5-7毫微克/毫升）。为了确保免疫抑制的有效性并及时发现潜在问题，医疗团队对受者进行了严密的监测。术后第一个月，受者每周三次接受威尔士亲王医院移植团队的审查；第三个月末，审查频率降至每两周一次。每次访视都进行详细的病理学（pathology）检查，包括血液学（haematology）、血清生化（serum biochemistry）（包括肾功能和他克莫司谷浓度）、尿液显微镜检查和培养（urine microscopy and culture），以及蛋白尿（proteinuria）检测。同时，还会评估临床参数，如体重和血压。为了预防感染，受者还接受了抗病毒药（伐昔洛韦, valaciclovir）、抗真菌药（氟康唑, fluconazole，随后是制霉菌素, nystatin drops）和抗肺孢子虫肺炎药（复方新诺明, trimethoprim/sulfamethoxazole）的预防性治疗，这些药物在胚胎移植前停用。最令人鼓舞的是，在整个孕期中，受者没有出现任何器官排斥（rejection）的迹象。这表明医疗团队的免疫抑制方案是成功的，为胎儿的健康发育提供了稳定的内部环境。然而，值得一提的是，免疫抑制的副作用也随之而来，包括病毒性胃肠道感染（viral gastrointestinal infection）和上呼吸道感染（upper respiratory tract infections），这些都是免疫力下降后的常见情况，需要医疗团队的及时处理和干预。孕期之路：期待新生命子宫移植手术后，医疗团队对移植子宫的功能进行了严密监测。在术后，子宫内膜厚度（endometrial thickness）和子宫血供（uterine vascularity）通过超声（ultrasound）和多普勒成像（Doppler imaging）进行监测。在术后第一天以及每次宫颈活检（cervix biopsy）时，都进行了评估。腹部探头放置在腹股沟韧带（inguinal ligament）上方，以评估两侧子宫动脉（uterine arteries）和四个静脉出口的动脉血流速度波形（arterial flow velocity waveforms）。在术后第一个月，每周进行宫颈活检以监测排斥迹象；第二个月，每两周一次；直到怀孕开始，之后在每个孕期进行一次评估。在移植和分娩之间，共采集了九份宫颈活检样本，并根据瑞典团队开发的评分系统进行了组织学评估，以判断是否存在器官排斥。在经历了子宫移植手术的恢复期后，医疗团队选择了最佳时机进行胚胎移植。在子宫移植手术101天（即15周）后，也是吗替麦考酚酯（MMF）治疗停止6周后，一枚“冷冻1级胚胎”（frozen grade 1 blastocyst）在受者的自然排卵周期（natural ovulatory cycle）中被移植入子宫。这一选择背后的考量是为了尽量缩短免疫抑制药物的使用时间，特别是考虑到MMF可能对胎儿的毒性作用。移植后112天，临床妊娠（clinical pregnancy）成功确立，生命之光开始在这片新的土壤中萌芽。怀孕早期，在第7周时，受者出现了早期妊娠出血（early pregnancy bleeding）。尽管超声检查显示胎儿心率（fetal heart rate）良好，且未发现出血原因，这仍让医疗团队和患者保持高度警惕。从孕12周到34周，受者每两周进行一次血压和尿液分析（包括镜检和蛋白尿）检查，34周后改为每周一次，直至分娩。孕期筛查项目也全面展开。在孕11或12周时，进行了“早期妊娠血浆蛋白A”（pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A）、“人绒毛膜促性腺激素”（human chorionic gonadotropin, β-hCG）、“胎盘生长因子”（placental growth factor, PGF）和炎症标志物（inflammatory markers）的筛查。同时，还评估了铁储备（iron store）、肝肾功能（liver and renal function），并进行了“口服葡萄糖耐量试验”（oral glucose tolerance testing, OGTT）。在孕12周或13+6周时，进行了“颈项透明层扫描”（nuchal translucency scanning）以筛查染色体异常（chromosomal abnormalities）和“子痫前期”（pre-eclampsia）风险，并进行了巨细胞病毒（CMV）IgM和IgG检测。从孕16周到34周，定期测量宫颈长度（cervical length）。在孕20周时，通过OGTT检测，受者被诊断出患有“妊娠期糖尿病”（gestational diabetes mellitus）。考虑到她长期使用类固醇（steroid），这被推测为是药物引起的。因此，医疗团队开始对她进行长效胰岛素治疗（long acting insulin treatment），并根据血糖情况调整剂量，最高达到每日26单位。在孕20周时，还进行了详细的胎儿解剖扫描（fetal anatomical scan），以确保胎儿的正常发育。在孕28周和34周时，再次进行了铁、血常规（full blood count）、尿素（urea）、电解质（electrolytes）和肌酐（creatinine）评估，以及肝肾功能检查和抗体筛查。整个孕期中，医疗团队密切结合子宫移植功能评估与胎儿生长发育监测。通过超声评估子宫动脉和脐动脉的“搏动指数”（pulsatility index），并与澳大利亚正常参考值进行比较，确认了胎儿的正常生长和胎盘功能。免疫抑制治疗中的他克莫司、硫唑嘌呤和泼尼松龙持续使用。在孕35周时，受者因头痛和恶心入院，但检查显示血压正常，并在24小时内出院。这个过程中，医疗团队的精细管理和患者的积极配合，是确保胎儿健康成长的关键。爱的降临：分娩与新生经过漫长而充满希望的等待，新生命终于在期待中降临。分娩细节：迎接生命在孕37周时，受者被安排进行了择期剖宫产（elective caesarean delivery）。手术前，她接受了“腰椎-硬膜外联合麻醉”（combined spinal-epidural anaesthesia）以及1克静脉注射“止血环酸”（tranexamic acid）以预防大出血。胎儿呈头位（cephalic position）。手术过程严格按照标准流程进行。医生沿着受者腹部的原有疤痕（从肚脐下方到耻骨联合, below the navel to the pubic bone）进行了正中线开腹切口（midline laparotomy incision）。在切开皮肤后13分钟，又进行了子宫下段切口（lower segment uterine incision），胎儿顺利娩出。脐带正常，有三根血管，无炎症迹象。胎儿娩出后，子宫对10单位肌内注射（intramuscular）催产素（oxytocin）和40单位静脉输注（infused）催产素反应良好，收缩有力。子宫切口采用双层缝合（two layer closure）。手术中，估计的失血量为2.5升，主要来源于左侧子宫静脉复合体（left uterine venous complex），医护人员在此处进行了额外的止血缝合。尽管失血量较大，但受者在术中并未接受输血。分娩前的血红蛋白（haemoglobin）水平为109克/升，分娩后降至77克/升。为了补充铁，受者在产后立即开始接受铁剂输注。在分娩五天后，母婴平安出院。新生儿状况：生命的奇迹这个备受期待的小生命，在出生时各项指标均非常健康。他出生时体重为2990克，身长49厘米，头围34厘米。新生儿的“阿普加评分”（Apgar scores）在出生后1分钟为7分，5分钟时达到9分，这表明他出生时适应良好，生命体征稳定。脐动脉（umbilical artery）的pH值为7.22，脐静脉（umbilical venous）的pH值为7.31，这些数值也都在正常范围内，反映了胎儿在子宫内和分娩过程中的良好氧合状态。尽管出生后婴儿表现出轻微的呼吸窘迫（mildly increased respiratory effort），但通过气道吸引（airway suction）和持续气道正压氧疗（continuous positive airway pressure oxygen therapy）十分钟后，情况迅速好转，他不需要转入重症监护室（intensive care nursery）或接受特殊护理。婴儿出生后顺利开始母乳喂养（breastfed）。在出生后第三天，他出现了轻度黄疸（mild jaundice），并在医院接受了光疗（light therapy）处理。这些都显示了新生儿的健康状况良好，并且在新生儿护理方面得到了及时有效的干预。产后护理与挑战：漫漫康复路母亲在分娩后五天顺利出院。免疫抑制治疗仍在继续，同时为了预防血栓（thrombosis），她还接受了六周的依诺肝素钠（enoxaparin sodium）皮下注射（每日0.4毫升40毫克）。为了支持产后恢复，她还服用了止痛药（analgesics）和泻药（laxatives）。然而，产后并非一帆风顺。出院三天后，她出现了乳腺炎（mastitis），并联系了皇家妇女医院的子宫移植团队。她被转诊到当地医院，接受了口服和静脉注射抗生素治疗。此后，她又经历了两次乳腺炎发作。在产后8周，她开始逐渐断奶（weaning），并在产后12周完全停止母乳喂养。移植子宫的监测也持续进行。产后六周进行的第一次宫颈活检（cervix biopsy）未发现任何器官排斥的迹象。然而，在2024年5月22日和6月3日进行的后续宫颈活检中，检测到了炎症（inflammation）和非特异性排斥（non-specific rejection）的迹象。更进一步的血液检查（2024年5月8日和7月1日）也检测到了“捐赠者特异性抗体”（donor-specific antibodies），这证实了免疫排斥正在发生。为了治疗排斥，受者作为门诊病人接受了连续三天的静脉注射甲泼尼龙（500毫克/天）治疗（2024年7月2日至4日）。尽管接受了治疗，后续的活检仍显示炎症变化与持续性排斥（ongoing rejection）一致。在综合考虑进一步治疗的必要性及其潜在副作用后，受者最终选择在2024年9月12日接受了“子宫摘除术”（explant hysterectomy）。手术通过腹腔镜（laparoscopically）进行，历时2.25小时。手术后，免疫抑制药物（泼尼松龙）的剂量逐渐减少（每月2毫克），并最终于2025年1月10日完全停用。尽管母亲经历了这些挑战，但令人欣慰的是，孩子在出生后一直健康成长。截至目前，婴儿已经15个月大，各项发育指标均达到了预期的里程碑，这无疑是整个医疗团队和家庭最大的慰藉。UTx的深远影响与挑战澳大利亚首例活产的成功，不仅为子宫性不孕症患者带来了福音，也为全球子宫移植领域树立了新的标杆。这项研究的成功，使得从子宫移植到活产的时间，在单一年份内完成，成为迄今为止最短的记录。在瑞典首例UTx成功后，移植子宫在怀孕前通常需要稳定一年；而美国报告的胚胎移植时间最短也达到了移植后183天。此次澳大利亚的经验，将胚胎移植时间缩短至移植后101天（即15周），临床妊娠在移植后112天确立。这种策略不仅缩短了免疫抑制药物的使用时间，降低了潜在的副作用，也大大缩短了患者等待生育的时间，从而减轻了患者的心理和经济负担。然而，子宫移植作为一项复杂且高度专业的医疗程序，其未来发展仍需面对诸多挑战和深思熟虑。伦理与社会考量：生命的重量与责任子宫移植手术不仅仅是外科技术的挑战，更是一系列复杂伦理问题的交织。活体捐赠者的风险与权利： 在该案例中，子宫由患者的母亲捐赠，这属于活体捐赠。活体捐赠者需要经历一次大型手术，伴随着并发症的风险和长期的健康影响。例如，在国际子宫移植协会（International Society of Uterus Transplantation, ISUTx）的登记数据中，35名活体捐赠者中有7名报告了并发症，其中3名被归类为Clavien-Dindo III级或更高，需要手术或介入治疗。因此，确保捐赠者在充分知情、完全自愿且无任何胁迫的情况下作出决定至关重要，尤其是在家庭成员之间进行捐赠时。澳大利亚捐赠者康复良好，表明了安全操作的重要性。长期结果的不确定性： 无论是捐赠者、受者，还是通过移植子宫诞生的孩子，其长期的医疗和心理影响目前仍是未知的。因此，持续的研究和监测对于全面评估UTx的真实效益和风险至关重要。医疗资源的公平分配： 子宫移植是一项耗资巨大且对技术要求极高的医疗程序。将大量的医疗和财政资源投入到UTx，可能会加剧医疗保健领域的不平等，引发关于公平性和可及性的质疑。如何平衡资源分配，确保更多患者能够获得所需的医疗服务，是社会必须面对的挑战。心理影响： 子宫移植对捐赠者和受者的心理影响也不容忽视，包括手术失败可能带来的情感压力。因此，提供全面的心理支持和咨询服务，对于确保患者的身心健康至关重要。子宫的非永久性： 子宫移植并非一劳永逸。大多数移植方案规定，子宫会在完成一到两次成功妊娠后，或在移植后的五年内移除。这意味着受者无法终身保留移植的子宫，这也需要患者有充分的心理准备。成本与效益：一场复杂的算计评估子宫移植的成本效益，是决定其能否在澳大利亚推广的关键。尽管UTx的成本高昂，但与其他不孕不育治疗方案相比，其成本效益并非不可接受。UTx的成本： 根据瑞典首次子宫移植案例的成本分析，包括术前检查、体外受精（IVF）和活体捐赠者子宫移植手术以及术后两个月的费用，总计约12万美元。近年来，由于手术技术的进步、早期胚胎移植以及缩短妊娠等待时间，UTx的成本已有所下降。与其他方案的比较：利他代孕： 在澳大利亚，利他代孕的费用在3.5万至10万美元之间。商业代孕： 在美国，寻求妊娠代孕的费用估计在10万至20万美元之间。值得注意的是，每一次代孕尝试都会产生新的费用。反复IVF： 对于因其他原因导致不孕且预后较差的女性，反复进行卵子刺激（oocyte stimulation）和胚胎移植的费用也可能非常高。例如，一项近期分析显示，对于41-42岁的女性，通过无限制的医疗保险（Medicare）资助实现活产的成本约为76759美元；而对于45岁以上的女性，这一数字飙升至436694美元。综合来看，子宫移植在每例活产的成本上，与代孕等其他方案是相似的。然而，子宫移植的独特优势在于，它将怀孕的风险转移到了意向母亲（intending mother）身上，而非第三方代孕者，这在伦理和法律上具有重要意义。澳洲模式的优势澳大利亚在实体器官移植方面取得了世界领先的临床成果，这得益于其独特的医疗体系和强大的研究协作文化。将这些优势应用于子宫移植领域，有望确保UTx在澳大利亚的成功推广和可持续发展。政府资助的医疗体系： 澳大利亚的医疗体系为公民提供终身政府资助的医疗保健，包括医生费用、检查、药物和住院费用。这种模式确保了患者在治疗过程中能够获得持续的经济支持，减轻了因高昂医疗费用而放弃治疗的风险。全面的数据获取和报告： 澳大利亚拥有完善的成果数据获取和报告机制，数据定期向医疗服务提供者和公众公布。这种透明度有助于持续改进医疗服务质量，发现潜在问题，并促进最佳实践的形成。强大的监管和研究文化： 澳大利亚拥有健全的监管框架、强大的研究-临床协作文化和专业的临床教育体系，这些都为辅助生殖技术的高标准发展提供了保障。澳大利亚UTx研究团队也积极参与了澳大利亚和新西兰移植学会（Transplantation Society of Australia and New Zealand）相关指南的制定，旨在建立活体和已故捐赠者路径的监管框架。参与国际合作： 澳大利亚UTx团队积极向国际子宫移植协会（ISUTx）注册中心贡献数据。由于全球UTx手术数量有限，这种国际合作对于收集和传播信息、确保从研究到临床实践的安全转化至关重要。已故捐赠者的潜力： 尽管目前大多数UTx活产案例都来自活体捐赠者，但考虑到活体捐赠的并发症风险，越来越多地考虑使用已故捐赠者（deceased donor）的子宫将是未来的重要方向。已故捐赠者子宫的器官存活率和活产率虽然略低于活体捐赠者，但随着技术的进步，这一差距正在缩小。澳大利亚的已故器官捐赠者数量在2022年比2021年增加了7.8%，将子宫获取纳入多器官捐赠（multi-organ donation）流程，有望为安全有效的UTx临床服务铺平道路。中心化与公平可及： 像子宫移植这种高成本、低容量、高度专业化的医疗程序，集中化（centralising）管理将有助于优化专业知识、确保最佳实践。将UTx纳入受监管的公共医疗服务体系，能够促进公平可及性，减少患者寻求“医疗旅游”的需要，并与世界卫生大会（World Health Assembly）保护发展中国家人民免受器官和组织剥削的原则相符。澳大利亚子宫移植首例活产的成功，不仅仅是医学技术上的胜利，它更代表着对生命的尊重，对人性的关怀，以及人类对探索未知、突破极限的永恒追求。子宫移植为子宫性不孕症女性带来了新的希望，使她们能够体验怀孕，并与自己的孩子建立生物学上的血缘联系。对患者而言， 这意味着曾经遥不可及的生物学亲子梦想成为现实。她们不仅能拥有与自己血脉相连的骨肉，更能够亲身经历怀孕十月的奇妙旅程，感受胎动，体验分娩的艰辛与喜悦。这对于长期饱受不孕困扰的女性而言，不仅是生理上的修复，更是心理上和情感上的巨大慰藉，极大地提升了她们的生活质量和幸福感。即便最终子宫需要移除，这份亲身孕育的经历，也足以成为她们生命中最珍贵的财富。对医生和医学界而言， 这项成功意味着生殖医学边界的进一步拓展。它验证了复杂移植手术的可行性，深化了对免疫抑制管理、孕期风险评估和产后并发症处理的理解。每一次成功的UTx，都为医疗团队积累了宝贵的经验，有助于他们不断完善手术技术、优化治疗方案、提高患者预后。同时，这项研究也激励着更多医学专业人士投身到前沿医学研究中，培养出更多跨学科的专业人才，推动整个生殖医学和移植医学领域向前发展。同时澳大利亚建立受监管的、高标准的子宫移植中心，将可能吸引来自全球寻求高质量、伦理规范的子宫移植服务的患者。这不仅能促进澳大利亚医疗服务出口，也能带动相关医疗器械、药物研发、专业人才培训等产业的发展，为国家带来可观的经济效益。UTx的成功需要外科手术、免疫学、辅助生殖技术、围产医学（perinatology）等多个学科的紧密协作。这必然会刺激相关领域的科技创新，例如，更精准的成像技术、更安全的免疫抑制药物、更先进的器官保存和移植技术等。这些创新不仅服务于子宫移植，也可能为其他器官移植和生殖健康领域带来溢出效应。子宫移植仍是一项低容量、高度技术化的程序。它的成功和安全性，将继续依赖于持续的研究、国际合作、以及由经验丰富的多学科团队提供的严格审查和支持。参考文献Deans R, Gerstl B, Shand AW, et al. The first live term birth following uterus transplantation in Australia. Med J Aust. Published online May 23, 2025. doi:10.5694/mja2.52682责编|探索君排版|探索君转载请注明来源于【生物探索】声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！End往期精选围观Nature | 靶向线粒体VDAC2：破解实体瘤免疫治疗抵抗的"死亡密钥"热文Nature Medicine | 多囊女性子宫内膜藏着什么秘密？——全球首份单细胞图谱揭示治疗新方向热文Nature | 颠覆认知！大脑学习的惊人秘密：你的“潜伏知识”是如何瞬间爆发的？热文Cell | 颠覆认知！染色体形成并非依赖“骨架”，自组织模型重塑教科书热文Science | 为什么我们回想不起三岁前的经历?