Tacrolimus

近期在呼吸科会诊时，接诊的抗合成酶综合征患者有所增多。 抗合成酶综合征是一种罕见免疫疾病，具有特征性的抗合成酶抗体，临床表现肌炎、关节炎、间质性肺病为典型「三联征」，间质性肺病是常见器官受累，少部分患者以间质性肺病为首发或仅有的临床症状，往往易被忽视，很多时候患者辗转就诊多地、多个科室后方能确诊。 病例介绍 近期从呼吸科转入一名老年男患，因「肌肉酸困 3 年，气短、咳嗽 1 月」入院。 患者 3 年前出现四肢肌肉酸困，伴下肢近端肌力减退，未予重视及治疗。 1 月前出现气短、胸闷，咳嗽、咳痰，痰为黄色粘痰，易咳出，无痰中带血、咯血，自觉发热，无畏寒、寒战，未监测体温，在私人诊所给予头孢抗感染治疗 4 天，效果不佳。后患者就诊于我院门诊，行胸部 CT 检查提示双肺间质性炎症，以双肺下叶为著，建议治疗后复查，收入呼吸科。 图 1 实验室检查： 于呼吸内科化验血常规：白细胞 9.00*109/L，Hb 145 g/L，中性粒细胞百分率 80.3%（↑），超敏 C-反应蛋白 55.32 mg/L（↑），降钙素原 0.164 ng/mL（↑）。血气分析：pH 7.486，PaO2 56 mmHg，PaCO2 35.3 mmHg，SaO2 91%，BE 2.6 mmol/L，CK、CK-MB 正常，LDH 303 U/L（↑），α-羟基丁酸脱氢酶 256 U/L（↑），新冠核酸检测阴性，肺炎支原体核酸检测阴性，甲乙流病毒核酸检测阴性，支气管镜检查镜下少量白色分泌物，肺泡灌洗液细菌培养阴性，肺泡灌洗液抗酸染色阴性。 呼吸科诊断及治疗方案： 考虑「肺部感染，间质性肺炎」，给予莫西沙星静脉滴注抗感染治疗、吸氧、化痰等治疗、效果不佳，心电监护末梢血氧降至 86%，给予经鼻高流量吸氧、后改用头孢哌酮舒巴坦钠静点抗感染治疗 8 天。 风湿科会诊： 期间请我科会诊，完善抗核抗体谱等免疫指标提示 ANA 胞浆型 1:100 阳性，SS-A(Ro52kDa) > 400 RU/mL 阳性↑，抗 Jo-1 抗体 156.45 RU/mL 阳性，考虑「抗合成酶综合征」转入我科。入我科时查体双手近端指间关节伸侧皮肤角化过度，粗糙，双下肢近端肌力 4 级，给予甲强龙针 80 mg 静点联合环磷酰胺静点、吡非尼酮抗纤维化治疗好转出院。 01  抗合成酶综合征究竟是什么病？ 抗合成酶综合征是特发性炎性肌病的一个亚类，是一种罕见的免疫系统疾病。全球抗合成酶综合征发病率约为 1~9/10 万。更常见于女性，平均发病年龄约为 40~55 岁[1]。 临床表现以肌痛、肌无力、激酶升高等肌肉受累常见，此外肺部受累多表现为间质性肺病，部分患者有典型的关节炎、发热、皮肤病变和雷诺现象。 此病具有特征性的抗合成酶抗体，包括抗组氨酰 tRNA 合成酶抗体（抗 Jo-1抗体）及其他合成酶抗体。 我曾形容这个病是「合成的鸡超会飞，激素打头球压颈，胺利一上现原型」。 02  「鸡」——抗合成酶综合征的肌肉受累 抗合成酶综合征肌肉受累的特征表现是对称性四肢近端肌痛、肌无力，上肢近端肌肉受累时，会出现抬臂困难，不能梳头和穿衣，下肢近端肌受累时，常表现为上楼梯和上台阶困难，下蹲起立困难。患者远端肌无力不常见。随着病程的延长，可出现肌萎缩。约一半的患者有颈屈肌无力，表现为平卧时抬头困难。 此外可出现血清肌酶明显增高，如肌酸磷酸激酶（CK）、谷草转氨酶、谷丙转氨酶及乳酸脱氢酶等，其中临床最常见的是 CK 升高。肌电图可表现为肌源性损害，肌肉病理活检最具特征性的表现是束周坏死和巨噬细胞增多[1]。 「技工手」是抗合成酶综合征特征性的皮肤病变。其他常见皮肤病变包括：向阳疹，Gottron 疹（征），披肩征，V 字征，枪套征、甲周病变与雷诺现象等，严重时可出现指端溃疡。Gottron 疹多位于关节伸面，特别是掌指关节、指间关节或肘关节伸面的红色或紫红色斑丘疹，边缘不整，或融合成片，常伴有皮肤萎缩、毛细血管扩张和色素沉着或减退，偶有皮肤破溃。向阳性皮疹表现为上眼睑或眶周的水肿性紫红色皮疹，可为单侧或双侧，光照加重[1]。 03  合成——抗合成酶综合征的特征性抗体 目前发现 8 种抗氨酰基 tRNA 合成酶抗体与抗合成酶综合征相关，其中抗 Jo-1 抗体最常见，此外有抗 PL-7 抗体、抗 PL-12 抗体、抗 EJ 抗体、抗 OJ 抗体、抗 KS 抗体、抗 HA 抗体、抗 Zo 抗体等。 抗 Ro-52 抗体是抗合成酶综合征最常见的肌炎相关性抗体，与间质性肺病密切相关[2]。 04  「飞」——肺部是抗合成酶综合征常见受累器官 间质性肺病（ILD）是抗合成酶综合征常见脏器受累，也是死亡的最主要原因之一，患病率为 67%~100%，5 年死亡率高达 45%[3]。 临床表现为胸闷、气短、咳嗽、咯痰、呼吸困难和紫绀等。少数患者有少量胸腔积液，大量胸腔积液少见。高分辨率 CT 常见类型为非特异性间质性肺炎（NSIP）、机化性肺炎（OP）和寻常型间质性肺炎（UIP）[1]。约一半的患者以间质性肺病起病，部分患者仅有间质性肺病及抗体阳性，而无肌炎、皮疹等表现，此类患者多数首诊于呼吸内科，往往易误诊漏诊。 少数患者肺部受累进展迅速、快速进展至呼吸衰竭，为快速进展型间质性肺病，此类型预后不佳，死亡率极高。Ro-52 阳性患者更容易出现快速进展型间质性肺病。抗合成酶综合征患者肺功能通常表现为不同程度限制性通气功能障碍及弥散功能下降，文献报道，诊断时用力肺活量 < 60％ 预示总体生存率较差。 目前抗合成酶综合征的诊断有两种分类标准[4、5]，见表 1： 05  激素——抗合成酶综合征治疗的首选用药 糖皮质激素的用法尚无统一标准，一般开始剂量为泼尼松 0.5~1 mg/kg/d 或等效剂量的其他糖皮质激素。 对于严重或多器官受累的抗合成酶综合征，可以考虑甲泼尼龙 250~1000 mg/d，连续 3~5 天。常在用药 1~2 月后症状开始改善，然后开始逐渐减量，每月减量 20%~25%，直到 5~10 mg/天维持。 激素的减量应遵循个体化原则，若减药过快出现病情复发，则需重新加大激素剂量控制病情[1]。常见的不良反应是向心性肥胖、失眠、加剧骨量流失、高血压、高血糖、库欣综合征等。 06  球——静脉免疫球蛋白注射（IVIg） 对于复发性和难治性的病例，可考虑加用 IVIg。常规治疗剂量是0.4g/kg/d，每月用 5 天，连续用 3~6 个月以维持疗效。IVIg 不良反应较少，但可有头痛、寒战、胸部不适等表现，对于有免疫球蛋白缺陷的患者应禁用 IVIg[1]。 07  胺——环磷酰胺是抗合成酶综合征合并 ILD 治疗选择之一 抗合成酶综合征诱导缓解期的免疫抑制剂可选用硫唑嘌呤（AZA）、环磷酰胺（CYC）、吗替麦考酚酯（MMF）及钙调磷酸酶抑制剂（环孢素 A 或他克莫司）。 稳定维持期治疗可选用 AZA、MMF、柳氮磺胺吡啶或羟氯喹等[1]。环磷酰胺是一种烷化剂，对有严重间质性肺病的抗合成酶综合征疗效已得到临床证实，接受环磷酰胺治疗的患者肺功能、肺 CT 可显著改善，尤其对快速进展型间质性肺病可显著提高生存率。尽管环磷酰胺非常有效，但其毒性大，有骨髓抑制、生殖毒性、出血性膀胱炎等不良反应，其使临床上用仅限于重症抗合成酶综合征患者。 08  利——利妥昔单抗是常用治疗难治性抗合成酶综合征的生物制剂之一 小样本临床研究证实利妥昔单抗对多种免疫抑制剂耐受的抗合成酶综合征尤其是合并间质性肺病患者有疗效，但仍缺乏大样本临床研究[6]。利妥昔单抗的主要不良反应包括输注反应、感染、病毒再激活（乙型肝炎）和血细胞减少。此外白介素 1 受体拮抗剂、白介素 6 受体拮抗剂、JAK 抑制剂等均可用于抗合成酶综合征的治疗，但仅有小样本临床研究数据，同样缺乏大样本数据。 特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 投稿 | huanghaihua@dxy.cn 题图｜参考文献（PMCID： PMC5675544） 编辑｜黄海花 参考文献（上下滑动查看） [1]. 中华医学会风湿病学分会.风湿病诊疗规范[M].人民卫生出版社,2022. [2]. Galindo-Feria AS, Aminoacyl-tRNA Synthetases: On Anti-Synthetase Syndrome and Beyond. Front Immunol. 2022 May . [3]. Patel P, Marinock JM, Ajmeri A, Brent LH. A Review of Antisynthetase Syndrome-Associated Interstitial Lung Disease. Int J Mol Sci. 2024 Apr 18;25(8):4453. doi: 10.3390/ijms25084453. PMID: 38674039; PMCID: PMC11050089. [4]. Opinc A.H., Makowska J.S. Antisynthetase syndrome—Much more than just a myopathy. Semin. Arthritis Rheum. 2021;51:72–83. doi: 10.1016/j.semarthrit.2020.09.020. [5]. Marco J.L., Collins B.F. Clinical manifestations and treatment of antisynthetase syndrome. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol. 2020;34:101503. doi: 10.1016/j.berh.2020.101503. [6]. Allenbach Y., Guiguet M., Rigolet A., Marie I., Hachulla E., Drouot L., Jouen F., Jacquot S., Mariampillai K., Musset L., et al. Efficacy of Rituximab in Refractory Inflammatory Myopathies Associated with Anti- Synthetase Auto-Antibodies: An Open-Label, Phase II Trial. PLoS ONE. 2015;10:e0133702. doi: 10.1371/journal.pone.0133702.