Mycophenolate Mofetil

EBMT 20252025年3月30日至4月2日，第51届欧洲血液与骨髓移植学会年会（EBMT 2025）在意大利佛罗伦萨隆重召开。作为血液学领域极具影响力的国际盛会，本届大会吸引了全球五千余名专家学者参与，共同探讨造血干细胞移植与细胞治疗的前沿进展。在本届大会上，陆道培医院刘德琰教授的一项聚焦T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的创新性研究（摘要号：P217）成功入选大会摘要。该研究通过结合脂质体米托蒽醌（Lipo-MIT）与全身放疗（TBI）的预处理方案，在异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）中展现出显著疗效。本刊特邀刘德琰教授与广大同道分享该项研究成果及其临床意义。摘要号：P217英文标题：Safety and Efficacy of Liposomal Mito-xantrone (Lipo-MIT) Combined with TBI-Based Conditioning for Allo-HSCT in Relapsed/Refractory T-LBL and T-ALL中文标题：脂质体米托蒽醌（Lipo-MIT）联合基于全身放疗（TBI）的预处理方案用于异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）治疗复发/难治性T淋巴母细胞白血病（T-LBL）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）患者的安全性和有效性研究背景T-LBL/T-ALL在世界卫生组织（WHO）分类中同属前体T细胞肿瘤，具有高度侵袭性、高复发率的特点，容易伴发中枢神经系统、纵膈、肝脾、睾丸等髓外组织和器官的浸润。对于分期晚、治疗反应差的T-LBL和难治复发的高危T-ALL，allo-HSCT仍然是目前唯一有可能达到治愈的手段。Allo-HSCT前加强预处理方案，可增大对残留白血病细胞的清除程度，维持更持久的完全缓解期，以待移植后供者移植物抗白血病（GVL）效应的发挥，从而降低移植后T-LBL和T-ALL的复发率。Lipo-MIT是由脂质体技术制成的米托蒽醌的新配方药物，具有优异的生物药理学特性和组织渗透性，可以显著提高米托蒽醌的抗肿瘤作用并减少其副作用。我们使用Lipo-MIT联合基于TBI的加强预处理方案对T-LBL和T-ALL患者进行Allo-HSCT，并评估其有效性。研究方法回顾性分析2022年8月16日至2024年11月5日在河北燕达陆道培医院和北京陆道培医院接受Allo-HSCT，并联合使用Lipo-MIT + TBI/CY（环磷酰胺）或TBI/FLU（氟达拉滨）预处理方案的35例T-LBL或T-ALL患者。其中，男性患者23例，女性患者12例，中位年龄25岁（7~41岁）。T-LBL 19例（Ⅳ期18例，Ⅲ期1例），T-ALL 16例。移植前疾病状态为CR1 9例，CR2 20例，CR3 1例，PR/NR 5例。20例患者接受了CD7-CAR T桥接移植。33例为单倍型移植，2例为同胞全相合移植。7例为二次移植。预处理方案组成：Lipo-MIT 20 mg/m2/d,-11d；Ara-C 3g/m2/d，-11〜-9d；TBI 2Gy，bid，-8〜-6d（总剂量10-12Gy）；CY 1.2～1.8g/m2/d，-5-4d或FLU 30mg/m2/d，-5-2d；MeCCNU250 mg/ m2/d，-3天。ATG-F和CSA/MMF/sMTX用于aGVHD预防。研究结果除2例植入前因感染死亡外，其余32例均成功植入。移植后+28天进行骨髓评估，1例患者为混合嵌合状态，31例患者为100%完全供者型。中位随访时间为移植后197天（3~575天），1年总生存率（1y-OS）和无病生存率（1y-DFS）均为80.97%（图1A）。移植后100天II-IV度和III-IV度急性移植物抗宿主病（aGVHD）的累积发病率分别为28.5%和14.3%（图1B），局限型慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的累积发病率为34.3%，累积复发率（CIR）为4.3%（图1C）。CR1，≥CR2和PR/NR组1y-DFS分别为88.9%±10.5%，85.3±10.1%和40%±21.9%（P=0.021）。CD7 CAR-T桥接移植组和非CAR-T组1y-DFS分别为64.4%±13.6%和93.8%±6.1%（P=0.133）。Lipo-MIT+TBI/CY和Lipo-MIT+TBI/FLU组之间1y-DFS率无显著差异（82%±2.2% vs. 74%±11.4%，P=0.379）。移植后死亡6例，死亡原因均为感染（2例病毒，3例细菌和1例镰刀菌）。图1. 35例T-LBL或T-ALL患者的OS、DFS、CIR及aGVHD的累积发病率研究结论Lipo-MIT联合TBI为基础的预处理方案可有效提高难治/复发高危性T-LBL和T-ALL患者的无病生存率。刘德琰 教授陆道培医院造血干细胞移植科主任中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会移植及血浆置换学组委员中国抗癌协会血液病转化医学专业委员会会员廊坊市抗癌协会及第一届药物临床实验安全性评价专业委员会委员从事血液科及造血干细胞移植工作17年余，共计完成800余例造血干细胞移植手术，中位年龄15岁，最小年龄1岁的噬血细胞综合征。擅长应用异基因造血干细胞移植治疗各类恶性血液病:如急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、骨髓增生异常综合征，难治复发淋巴瘤等。对非恶性血液疾病如急性再生障碍性贫血先天性纯红细胞再生障碍性贫血，阵发性睡眠性血红蛋白尿先天性免疫缺陷症等积累了丰富经验。较早开展了异基因造血干细胞移植治疗多种罕见病的工作，包括家族性血细胞综合征、朗格汉斯细胞增多症、X连锁慢性肉芽肿，先天性角化不良合并再障等。重点研究方向:难治复发白血病和淋巴瘤的加强预处理造血干细胞移植术，移植后重度移植物抗宿主病(GVHD)的预防和救治。（来源：《肿瘤瞭望–血液时讯》编辑部）声 明凡署名原创的文章版权属《肿瘤瞭望》所有，欢迎分享、转载。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。

转载自：医学界内分泌频道 3月18日，由全国甲状腺疾病联盟撰写的《甲状腺眼病规范化诊疗中心建设专家指导意见》（以下称专家意见）在《中国实用内科杂志》正式见刊[1]。中国医科大学附属第一医院单忠艳教授作为本次专家意见通讯作者就目前甲状腺眼病（thyroid eye disease，TED）多学科诊疗现状提出了新的见解。 单忠艳教授 谈现状：MDT比例需提升 TED是一种与甲状腺疾病密切相关的自身免疫性疾病，临床表现复杂且致残率高。TED诊治复杂，需要内分泌科、眼科（或耳鼻喉科）、放射治疗科、甲状腺外科、放射科及核医学科等多学科合作，开展多学科联合诊疗（multi-disciplinary treatment，MDT）。但是，目前通过内分泌科和眼科医生共同完成的TED问卷调查发现，我国开展MDT比例只有37%，远低于国外同行。 单忠艳教授 谈问题：MDT规范化诊疗有提升空间 TED诊疗存在以下问题：内分泌科和眼科医师在应用药物或手术的适应证和时机选择方面观点尚不一致；目前糖皮质激素仍然是内科治疗的首选药物，具有更好疗效的生物制剂（如替妥尤单抗），因其可及性、价格及缺乏使用经验，限制了其在临床上的广泛应用。缺乏TED规范化诊疗和有效的治疗药物，严重影响TED患者早期诊断和有效治疗，进而导致患者疾病负担加重、生活质量降低。 单忠艳教授 谈目的：规范MDT，做好质控 为此国家卫生健康委委省共建甲状腺疾病诊治重点实验室组织全国甲状腺疾病联盟的专家，撰写《甲状腺眼病规范化诊疗中心建设专家指导意见》，包括TED规范化诊疗中心建设，提出建立诊疗中心组织架构、人员、设备、数据库配置等具体要求；依据国内外TED相关指南制定了TED规范化诊断和治疗的指导意见。旨在指导我国医疗卫生机构建立TED规范化诊疗中心，推动规范开展TED多学科诊疗，并为TED质控管理提供指导意见。 重要内容一：TED规范化诊疗中心建设 （一）TED规范化诊疗中心建设要求 TED规范化诊疗中心建设要求主要包括医院资质、人员配备及硬件要求三方面（表1）。 （二）建立TED规范化诊疗标准操作流程（standard operating procedure，SOP） TED规范化诊疗中心从院内统一形象标准、TED相关问诊、查体及检验检查到院内外数据平台，每一个步骤都设立严格的SOP（表2）。 （三）建立TED规范化诊疗流程及随访管理流程 各中心结合医院情况和实际项目设置，建立TED多学科规范化诊疗流程及随访管理流程（图1）。首次就诊患者可适当调整流程顺序；复诊患者根据随访SOP的要求，不同阶段的患者遵循不同的诊疗及随访管理流程。诊疗及随访管理流程建立后，让患者清楚中心流程并能够按流程完成就诊。同时，应定期对中心工作人员进行技能培训和流程规范培训，并通过开展TED-MDT优秀病例交流活动等，推广TED多学科规范化诊疗模式，不断提升中心医生TED的诊治能力。 （四）TED规范化诊疗中心质控要求 为提高TED规范化诊疗中心的建设水平，各诊疗中心运行过程中应遵循统一的质控要求。中心质控标准涵盖预约挂号、相关检查、MDT会诊、制定治疗方案、用药实施过程、患者登记及随访、数据库管理等方面（表3）。各中心应建立院内质量控制及督导小组，各区域可根据实际情况建立地市级质控联盟及省级质控联盟，通过不同层级的质控体系逐级实现对中心规范化诊治流程的质控管理。为推动各中心TED诊治水平的持续改进，中心建设委员会定期对各中心进行质控评估，评估事项包括患者情况、治疗效果及诊疗中心运营情况（表4）。 重要内容二：TED规范化诊断与治疗 （一）诊断标准与分期评估 ✦1.诊断依据： 结合Bartley标准与中国指南[2]： （1）若患者以眼睑退缩为首发症状，须合并以下3项之一，并排除其他原因后可做出诊断：①甲状腺功能异常和（或）促甲状腺激素受体抗体（thyrotropin receptor antibody，TRAb）升高；②眼球突出（眼球突出度>正常上限，或双眼突出度差值>2mm，或进行性眼球突出）；③眼外肌受累：影像学检查［眼眶计算机断层扫描（computed tomography，CT）或核磁共振成像（nuclear magnetic resonance imaging，MRI）］表现为不累及肌腱的单条或多条眼外肌中后段规则性增粗。 （2）若患者以甲状腺功能异常或TRAb升高为首发症状，须合并以下3项之一，并排除其他原因后可做出诊断：①眼睑退缩；②眼球突出；③眼外肌受累。 ✦2.活动性评估： 采用临床活动性评分（clinical activity score，CAS），7分制≥3分或10分制≥4分提示活动期（表5）。评估TED活动期的其他辅助检查包括A型超声成像、MRI和CT等。 ✦3.严重度评估： TED病情的严重程度分为轻度、中重度和威胁视力即甲状腺功能障碍性视神经病变（dysthyroid optic neuropathy，DON）（表6），也可以使用NOSPECS标准进行TED疾病严重度分级（表7）。 （二）治疗原则与方案 选择治疗方法应综合考虑TED的病程和病情（分期和分级）、治疗效果、治疗的安全性、费用、药物可及性和患者意愿等因素。因此，建议多学科医生合作，制定全面系统的综合治疗方案。 ✦1.基础管理： 严格控烟、纠正甲状腺功能异常（甲亢/甲减）、治疗高胆固醇血症、补充硒与维生素D3。 ✦2.TED的眼部支持治疗： 全程进行眼部支持治疗，保持眼球湿润，建议使用人工泪液和眼用凝胶或软膏，遮盖眼睑或在晚上使用湿盒。对于眼压升高的患者，在排除青光眼后，建议优先治疗原发疾病。 ✦3.非活动性TED患者的治疗： 如果眼球暴露，加强眼部支持治疗。有严重的眼球运动迟缓的患者可进行康复手术治疗。替妥尤单抗对病程较长、CAS 0～1分的TED患者，也显示出改善突眼和复视的作用。 ✦4.轻度活动性TED患者的治疗： 控制危险因素前提下随访观察和（或）局部治疗，或给予6个月的补硒治疗。对于影响生活质量的患者，也可考虑给予免疫抑制剂治疗。 ✦5.中重度活动性TED患者的治疗： （1）糖皮质激素： 糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制作用，可降低眼眶组织内部促炎细胞因子的活化，减轻眼眶成纤维细胞的增殖。 目前临床上糖皮质激素常用的给药方式有3种：糖皮质激素静脉冲击，眶内局部注射和口服。糖皮质激素静脉冲击治疗效果更佳，不良反应更少，因此优先选择静脉给药。糖皮质激素的静脉给药剂量和方式主要有以下2种：中等剂量方案：用于治疗中重度活动性TED。累积剂量4.5g，即甲泼尼龙0.5g，每周1次，用6周；然后减为0.25g，每周1次，用6周。大剂量方案：用于严重的活动性TED。累积剂量7.5g，即甲泼尼龙起始剂量0.75g，每周1次，用6周，然后改为0.5g，每周1次，用6周。有研究结果显示，糖皮质激素静脉给药TED患者后眼部炎症明显改善，是中重度活动性TED最常用的治疗方式。但现有数据表明，对复视改善较小，对眼球突出几乎无影响[3]。 糖皮质激素使用时要注意排除活动性肝炎、肝功能损害、心血管疾病、控制欠佳的糖尿病、青光眼、消化性溃疡出血和精神性疾病等禁忌证，同时要告知药物不良反应。必要时糖皮质激素可联合麦考酚钠或吗替麦考酚酯，或联合免疫抑制剂（如环孢素或硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）。 （2）替妥尤单抗：替妥尤单抗是人源性抗胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R）单克隆抗体，可与IGF-1R结合，显著减少眼眶成纤维细胞内透明质酸和脂肪的生成，促进脂肪组织体积的缩小。 使用方法：每3周静脉滴注1次，至多8次，总疗程24周；第1次剂量10mg/kg，此后每次20mg/kg。目前替妥尤单抗是唯一获得美国食品药品管理局（food and drug administration，FDA）批准用于治疗TED的药物，美国甲状腺学会/欧洲甲状腺学会（American thyroid association，ATA/European thyroid association，ETA）共识将替妥尤单抗推荐为伴显著突眼和复视的中重度TED患者首选治疗药物[4]。此外，替妥尤单抗于2024年获得日本厚生劳动省批准。而国内自主研发的替妥尤单抗N01注射液已于2025年3月获批，用于治疗甲状腺眼病[5,6]。该药物的临床研究结果显示，在治疗24周时，替妥尤单抗组患者眼球突出应答率（研究眼眼球突出度回退≥2mm且不伴有对侧眼突眼度增加≥2mm的受试者比例）高达85.8%，显著优于安慰剂组，且总体安全性良好。 （3）利妥昔单抗： 利妥昔单抗是抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，通过耗竭B细胞、阻断抗原呈递、抑制T细胞活化治疗TED。 使用方法：推荐每2周静脉滴注1次，1000mg/次，共2次；或者静脉滴注500mg/次，共1次。利妥昔单抗主要适用于静脉糖皮质激素治疗无效的中重度活动性TED患者的二线用药，在病程较短（近期发病<12个月）的患者中效果更好；但不适用于有DON的突眼者，因可能导致细胞因子释放综合征。 （4）托珠单抗：托珠单抗是一种抗白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受体单克隆抗体。通过靶向IL-6受体发挥免疫抑制作用，降低眼眶成纤维细胞中促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）受体的表达，减少眼眶容积的增大。 使用方法：静脉滴注8mg/kg，每月1次，共使用4~6个月。也可采用皮下注射方式给药，每次162mg，每周1次，共使用4~6个月。 （5）威胁视力的TED患者的治疗： DON一线治疗是大剂量静脉注射甲泼尼龙（0.5~1.0g）连续3 d或第 1 周内每隔 1 d 治疗，第 2 周再重复第 1 周治疗。若有反应，则序贯进行每周0.5g静脉注射，总剂量不应超过8g。若无反应或反应差，视力或视野下降时，需要进行紧急眼眶减压术。 近年来，研究发现靶向生物制剂（如替妥尤单抗）可能也是治疗威胁视力的TED患者的有效手段之一。推测替妥尤单抗通过减少眼眶软组织体积，减轻对视神经的压迫，从而改善DON，但其对DON患者的临床疗效和安全性仍需要更多临床研究验证。 （6）TED的眼眶放射治疗：累计20戈瑞（Gray，Gy）分次照射，联合激素可提升疗效，虽然传统的眼眶放射治疗是安全的，但对于患有高血压或糖尿病视网膜病变的患者以及考虑到远期致癌风险，应避免对35岁以下的患者进行眼眶放射治疗。 （7）TED的手术治疗：TED的眼部手术包括眼眶减压手术、斜视矫正手术、眼睑矫正手术等。对于非活动期TED，若眼球突出、斜视或眼睑退缩影响患者外观、视功能或生活质量，可进行眼部相关矫正手术。 眼部相关矫正手术治疗的适应证须同时满足以下3 项：（1）游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）和游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）水平控制在正常范围，TRAb正常；（2）TED处于非活动期；（3）眼部症状（眼球突出、斜视、眼睑畸形等）稳定6个月以上。 （8）疗效评估体系TED治疗效果评估应通过使用主观结果［如患者报告结局（patient reported outcome，PRO）］和客观结果［如医生报告结局（clinician reported outcome，ClinRO）］进行标准化，在干预治疗后的固定时间间隔进行评估。首选的PRO纳入了生活质量评分，需患者独立完成量表。而ClinRO则取决于TED治疗的方案，对于中重度活动性TED建议使用表8评估治疗效果，最佳评估时间应在最后一次治疗后3个月。 小结 《甲状腺眼病规范化诊疗中心建设专家指导意见》的制定与实施将为我国医疗卫生机构开展TED规范化诊疗中心建设和质控管理提供指导意见。期待未来更多医院加入TED规范化诊疗中心建设，建立服务TED患者的多学科规范诊治体系，不断积累我国TED患者诊治数据库，为未来了解我国TED患者临床特征，开发治疗TED新药，开展全国多中心TED相关队列研究或真实世界研究奠定基础。 专家简介 单忠艳二级教授博士研究生导师 中国医科大学附属第一医院内分泌科主任 国家卫健委共建甲状腺疾病诊治重点实验室主任 国家新世纪百千万人才工程国家级人选 国家卫生计生突出贡献中青年专家 享受国务院特殊津贴专家 中华医学会内分泌学分会副主任委员，甲状腺学组组长 中国内分泌代谢病医师协会副会长 中华预防医学会甲状腺疾病防治专委会主任委员 中国女医师协会糖尿病专委会副主任委员 辽宁省医学会内分泌分会前任主任委员 辽宁省预防医学会糖尿病委员会主任委员 主要研究方向：甲状腺疾病，代谢综合征 参考文献： [1]甲状腺眼病规范化诊疗中心建设专家指导意见[J].中国实用内科杂志,2025,45(03):227-236. [2] 中华医学会眼科学分会眼整形眼眶病学组, 中华医学会内分泌学分会甲状腺学组. 中国甲状腺相关眼病诊断和治疗指南（2022年）[J]. 中华眼科杂志,2022,58(9):646-668. [3] Barbesino G, Salvi M, Freitag SK. Future Projections in Thyroid Eye Disease. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Aug 8;107(Suppl_1):S47-S56. [4] Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. Eur Thyroid J, 2022,11(6):e220189. [5] Zhang H, Sun J, Li Y, et al. FT-ORB-013: Efficacy and safety of IBI311 in active Thyroid Eye Disease: the RESTORE-1 Phase 2 randomized clinical trial. World Ophthalmology Congress. 2024. [6]替妥尤单抗N01注射液说明书（信必敏）. 信达生物制药（苏州）有限公司; 2025.03 本文旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，信达不推荐任何未获批的药品/适应症使用。