Torsemide

中国上市公司网/文 一品红10月16日公告，全资子公司广州一品红制药有限公司近日收到国家药监局核准签发的帕拉米韦注射液《药品注册证书》。该品种按化学药品3类申报，视同通过一致性评价，规格为15ml：0.15g，批准文号有效期至2031年10月12日。 帕拉米韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，通过阻断病毒颗粒从感染细胞表面的释放与扩散发挥抗流感作用，适应症为甲型或乙型流行性感冒。该品种已被纳入国家医保乙类目录。据米内网数据，2025年帕拉米韦在中国城市和县级公立医院的销售规模约为80,860万元，具备一定的终端市场基础。此次获批意味着一品红具备了在国内市场销售该规格帕拉米韦注射液的资格，抗感染产品线得到进一步补充。 近年来，公司产品批件持续扩容。9月以来，盐酸舍曲林口服溶液、复方聚乙二醇(3350)电解质口服溶液、盐酸非索非那定口服混悬液、艾曲泊帕乙醇胺干混悬剂相继获得药品注册证书。 与此同时，一品红创新药研发持续推进。公司9月披露，创新药AR882治疗痛风伴高尿酸血症的Ⅲ期临床研究达到主要终点。除AR882外，2026年以来公司已有APH03571片、APH04935片、APH03867片等多个1类创新药获批临床，创新管线正从单一品种向多靶点、多适应症延伸。 准入层面，2026年版国家基药目录中，公司作为上市许可持有人的盐酸克林霉素棕榈酸酯颗粒、孟鲁司特钠颗粒、托拉塞米注射液等5个产品被纳入;在第十二批全国药品集采中，注射用硫酸艾沙康唑和培哚普利氨氯地平片(Ⅲ)获得中标入围资格，后续执行有望带动基层与集采渠道覆盖面扩大。

点击蓝字 关注我们 心脏纤维化是心力衰竭的一种病理特征，会加剧心肌功能障碍。然而，当前的治疗方法仍十分有限，主要原因在于缺乏可转化的药物发现平台。 心血管疾病始终位居全球死亡病因前列，而心脏纤维化是心力衰竭重要的病理驱动因素。目前临床上依旧缺少直接靶向抑制心脏纤维化的特效药物。新药研发最大的阻碍，来自于模型的短板：传统二维（2D）心脏成纤维细胞培养，仅能观察单一细胞的活化状态，丢失心肌细胞与成纤维细胞之间关键的细胞互作；动物模型与人种属差异巨大，动物上有效的候选分子进入临床后宣告失败，药物转化效率低下。类器官技术的兴起，为解决这一行业痛点带来全新路径。人诱导多能干细胞（iPSC）可以定向分化得到人体多种功能细胞，通过三维（3D）共培养自组装，构建具备组织架构、细胞互作、功能活性的微型人体器官，高度模拟人体组织病理状态，适合用于疾病机制研究与高通量药物筛选。但真正落地用于药物开发的心脏类器官平台不多，很多模型仅可简单复刻心脏基础功能，无法完整复现纤维化病理过程，也难以适配高通量药物筛选流程，更难做到药效评估与毒性检测一体化。 近日，斯坦福大学心血管研究所的研究团队在顶尖心血管领域期刊《Circulation Research》（IF=18.0）发表了题为“3-Dimensional Human iPSC-Derived Cardiac Organoids for Antifibrotic Drug Screening”研究成果。该团队开发了一套报告基因修饰人源iPSC心脏类器官药筛平台（iPSC‑CO）。这套模型不只是复刻心脏细胞，更可以模拟纤维化发生过程，同时完成药物抗纤维化药效评价、心肌毒性反向筛选，从已上市药物再评价，到全新衍生物PT30发现，证明成熟的人源心脏类器官平台，可以作为新药发现的核心工具，缩短心血管新药研发周期，降低临床前研发失败风险，为心脏纤维化创新药物开发提供研究模式。 01 研究亮点 Research Highlights 1. 构建iPSC心脏类器官，可实时可视化肌成纤维细胞活化，适配高通量抗纤维化药物筛选。 2. iPSC心脏类器官实现药效与心脏毒性同步复筛，还原心肌细胞‑成纤维细胞体内细胞互作微环境，弥补2D模型缺陷。 3. 依托类器官平台筛选得到青蒿素衍生物PT30，体外体内均验证抗纤维化效果，并阐明作用机制。 02 研究内容 Research Content 1. iPSC心脏类器官的构建及纤维化造模 使用人诱导多能干细胞iPSC作为来源细胞，分别定向分化得到两种核心细胞：iPSC来源心肌细胞iPSC‑CM以及iPSC来源心脏成纤维细胞iPSC‑CF，进一步组装形成心脏类器官（图1A-i）。 图A：i. 使用iPSC-COs的抗纤维化药物筛选平台的示意图。ii. 代表性免疫荧光图像显示iPSC-COs中cTNT和PDGFRα的表达，iPSC-COs包含一个细胞中心，没有明显的坏死。iii. 代表性图像和定量显示用TGF-β（5ng/mL）±SB431542（5μM）或吡非尼酮（Pirf；100μg/mL）处理的iPSC-COs中Clover2和Hoechst的强度。 （1）细胞来源 iPSC‑CM：iPSC定向分化，收集分化第16‑25天高纯度心肌细胞； iPSC‑CF：iPSC定向分化，取P1‑P3代心脏成纤维细胞。 （2）报告细胞系改造 利用CRISPR基因编辑技术（CRISPR‑Cas9）基因编辑，将高亮度的绿色荧光蛋白Clover2作为报告基因插入平滑肌肌动蛋白α2（ACTA2）基因位点。ACTA2是肌成纤维细胞活化的标志性基因。当成纤维细胞发生纤维化激活，ACTA2表达上调，Clover2荧光信号同步增强，不需要裂解细胞，直接成像就可以实时读取纤维化激活水平，这是实现高通量筛选的关键技术基础。 （3）细胞配比与组装 将高纯度iPSC‑CM（分化第16‑25天）与iPSC‑CF（P1‑P3代）按照4:1细胞比例混合（模拟成人心脏中心肌细胞占多数的细胞组成，兼顾成纤维细胞数量足以驱动纤维化反应），接种于超低吸附96孔板，每孔总细胞数20000个。依靠细胞自组装能力，自发形成3D球形心脏类器官（iPSC‑COs）。 （4）基础表型 类器官构建完成3天后即可出现稳定自主收缩，收缩功能可以稳定维持至少40天。免疫荧光染色cTNT（心肌细胞标志物）、PDGFRα（心脏成纤维细胞标志物），证实类器官内部两种细胞共存，中心区域无明显坏死，流式细胞术也验证细胞比例维持稳定，说明类器官传质充分，为长期培养与药筛提供结构基础（图1A-ii）。 （5）纤维化造模及模型验证 使用转化生长因子-β（TGF‑β）（5ng/mL）处理类器官，可诱导纤维化发生。同时设置抑制剂对照组：TGF‑β受体（ALK5）抑制剂SB431542、已上市抗肺纤维化药物吡非尼酮。通过高内涵共聚焦显微镜定量Clover2荧光强度，反映肌成纤维细胞活化程度，荧光强度易受细胞数影响，同步用Hoechst染细胞核，用Clover2/Hoechst比值归一化，确保信号差异来自活化程度而非细胞增减。结果发现，TGF‑β处理组Clover2荧光显著升高；加入SB431542或者吡非尼酮处理，荧光强度显著回落。证明ACTA2‑Clover2荧光信号可反映抗纤维化药物响应，报告系统造模读数成立（图1A‑iii）。TGF‑β进行7天刺激iPSC‑COs，细胞外基质（ECM）大量堆积，直接造成类器官收缩速度、舒张速度显著下降，完美复刻纤维化之后心肌收缩舒张功能障碍。给药之后可以逆转收缩功能损伤。 研究证明，iPSC‑COs心脏类器官，不只是简单细胞球，而是同时具备报告基因高通量荧光读数，ECM沉积病理表型，收缩功能损伤病理表型，存在心肌‑成纤维细胞生理互作，满足药物筛选疾病模型全部条件。 2. 基于iPSC‑COs平台开展药物筛选工作 iPSC‑COs是一体化筛选平台，集成了高通量抗纤维化筛查、心脏毒性计数器筛查和与疾病相关的抗纤维化刺激。在同一个类器官模型上，既能看药物能不能抗纤维化，同时评估药物会不会损伤心脏，大大降低后期临床失败风险。 图B：i. 左-使用高内涵成像系统用共聚焦显微镜获得Z堆叠图像，并量化Clover2和Hoechst强度。中间-代表性图像和定量显示了用TGF-β±上市药物治疗iPSC-COs的Clover2强度。ii. 左-反筛选示意图。右-用不同化合物处理的iPSC-Cos的归一化收缩速度、钙衰变和细胞存活率的量化。iii. 剂量反应曲线显示了经青蒿琥酯（ART）、DHA或PT30处理的TGF-β刺激下iPSC-COs中Clover2的相对强度，用ART、DHA或PT30处理的iPSC-COs的归一化收缩速度、钙衰变和细胞存活率。iv. 小鼠药动学研究中PT30、ART和DHA的比较，其中Cmax代表最大血清浓度。AUC代表全身暴露。T1/2代表半衰期。 2.1 已上市药物初筛 选取已上市心血管药物：LCZ696沙库巴曲缬沙坦、缬沙坦、美托洛尔、托拉塞米、呋塞米、阿司匹林；另外加入有报道抗纤维化的索拉非尼，以及团队前期发现的双氢青蒿素（DHA）。按临床相关药物浓度处理TGF‑β诱导纤维化iPSC‑COs，SB431542作为阳性对照。Clover2荧光结果显示（表1，图1B-i），LCZ696、托拉塞米、双氢青蒿素（DHA）、索拉非尼可以显著降低肌成纤维细胞激活荧光；缬沙坦、美托洛尔、呋塞米、阿司匹林作用较弱。该筛选结果和已有的临床研究结果高度吻合，如临床研究提示LCZ696对ECM生物标志物作用优于缬沙坦；托拉塞米相比呋塞米具备抗纤维化机制等，证明该类器官筛选结果和临床具备良好一致性。同时对比平行2D iPSC‑CF培养筛选结果，再次印证LCZ696仅在3D类器官有效，凸显3D模型价值。 表1：基于类器官模型的不同药物抗纤维化作用结果 2.2 心脏毒性复筛 筛选出活性化合物之后，不能直接推进体内实验，必须同步评价心脏毒副作用。利用活细胞运动成像系统检测类器官收缩速度；钙成像记录钙瞬变衰减时间，反映心肌钙处理功能；CellTiter‑Glo 2.0检测细胞活力进行三联反筛，在iPSC‑COs上完成毒性评估（图1B-ii）。研究证明LCZ696、托拉塞米、DHA，没有明显心脏毒性；但索拉非尼会显著降低收缩能力、延长钙瞬变衰减时间、降低细胞活力，与临床上已知的索拉非尼会引发心脏不良反应完全对应。说明3D类器官可以提前捕捉药物心脏毒性风险，在同一平台、同一次实验中同时完成抗纤药效+心脏安全评估，大幅压缩早筛成本与周期。 3. 基于iPSC‑COs平台的DHA衍生物发现与作用评价 3.1 PT30体外药效评价 双氢青蒿素DHA抗纤维化活性很强，但母体化合物存在重大短板：体内代谢极快，半衰期短，口服之后全身暴露量不足，很难用于慢性心脏纤维化长期口服治疗。利用iPSC‑COs平台，对DHA化学修饰衍生物库开展筛选，得到衍生物PT30。 体外剂量效应实验证明PT30抗纤维化活性好，且20μM浓度下没有明显心脏毒性，治疗窗口宽。结合药代动力学实验，PT30口服给药，对比青蒿琥酯、DHA，PT30拥有更长半衰期、更高峰浓度（Cmax）、更大药时曲线下面积（AUC）全身暴露，解决母体化合物药代缺陷（图1B-iii和图1B-iv）。 结合体外类器官功能实验，面对TGF‑β、内皮素-1（ET‑1）、血管紧张素II（AngII）、血小板衍生生长因子BB（PDGF-BB）等多种促纤维化刺激，PT30均可以下调Clover2荧光，属于广谱抗纤维化分子（图1C-i）。已经发生纤维化损伤的iPSC‑COs，PT30给药可以减少ECM沉积，下调骨膜蛋白（POSTN）、I型胶原蛋白α1链编码基因（COL1A1）和纤维连接蛋白（FN1）的表达，恢复受损收缩舒张功能，体现PT30治疗效果（图1C-ii和图1C-iii）。 图C：i. 代表性荧光图像和定量显示用各种促纤维化刺激物处理的iPSC-COs中Clover2的强度，药物剂量TGF-β（5ng/mL）、ET-1（100ng/mL）、IL-1β（10ng/mL）、AngII（100nmol/L）和PDGF-BB（100ng/mL），有或没有用PT30（2μM）。ii. 用TGF-β刺激iPSC-Cos 7天，随后用PT30和TGF-β再治疗14天。在不同时间点测量iPSC-CO的松弛和收缩速度。iii. 代表性免疫荧光图像显示iPSC-COs中POSTN、COL1A1、FN1的表达。 3.2 PT30体内药效验证 为验证体外类器官平台筛选得到的结果能不能在体内重现，采用两种经典小鼠心脏纤维化模型（图1D-i）进行验证： （1）AngII/去氧肾上腺素（PE）联合用药诱导心脏纤维化模型：药物与造模同步给药，评价预防效应； （2）主动脉缩窄（TAC）模型：手术4周之后，已经出现明确心功能损伤再给药，模拟临床已经发生心衰纤维化的治疗场景。 体内给药剂量：PT30每日口服20mg/kg。 考察指标：超声检测心脏功能指标左室射血分数（LVEF）、二尖瓣E/A比值（图1D-ii）；羟脯氨酸检测心脏总胶原含量（图1D-iii）；天狼星红染色组织切片心脏胶原纤维定量（图1D-iv）。 体内药效结果：两种模型下PT30药效作用结果一致，PT30治疗组左室心功能均显著改善，心肌胶原沉积显著下降。iPSC‑类器官得到的药效结论成功在动物体内得到验证。 图D：评估PT30抗纤维化作用的动物实验结果，PT30每天口服20mg/kg。i. AngII/PE诱导的心脏功能障碍小鼠模型和TAC模型的示意图。ii. 代表收缩功能LVEF和代表舒张功能的二尖瓣E/A比值。iii. 通过羟脯氨酸测定法测量的心脏中胶原蛋白含量的定量。iv. 心脏组织切片胶原纤维染色的代表性图像和定量。 3.3 PT30作用机制分析 利用促纤维化混合物PFC（TGF‑β+ET‑1）刺激iPSC‑COs，进一步用PT30处理后，进行RNA测序。热图显示PT30可以逆转大量纤维化上调基因；基因集富集分析GSEA显示，PT30逆转PFC诱导上调的ECM组装、胶原形成、心肌病通路（图1E-i~iii）。 蛋白质印迹法（Western Blot）结果显示，PT30显著抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路级联反应，降低细胞外调节蛋白激酶（ERK）、应激活化蛋白激酶（JNK）蛋白磷酸化水平（图1E-iv）。为了进行上游机制探究，通过邻近连接技术（PLA）证实PT30可以抑制髓系分化蛋白2/Toll样受体4（MD2‑TLR4）蛋白相互作用（图1E-v）。总结来说，PT30靶向MD2‑TLR4，抑制下游MAPK‑ERK/JNK信号轴，阻断成纤维细胞活化与细胞外基质合成，发挥抗心脏纤维化作用。 图E：用PFC±PT30处理的iPSC-COs的RNA测序结果。i. 热图显示PT30减少了代表性PFC上调基因。ii. 通路富集分析显示PT30抑制了PFC上调通路。iii. 代表性GSEA比较PFC+PT30与PFC。iv. 代表性免疫印迹和定量显示用PFC±PT30处理的iPSC-COs中磷酸化和总ERK以及JNK。v. PLA荧光斑点（橙色）的代表性图像和定量显示，在LPS±PT30存在的情况下，MD2和TLR4过表达的HEK细胞系中MD2和TLR4相互作用。 03 总结与展望 Summary and Outlook 心脏纤维化药物开发一直是心血管创新药领域的难题。传统2D细胞模型只能观察单一细胞，缺失组织微环境与细胞间联系；动物模型物种差异造成大量候选分子在临床阶段失败，高昂的研发成本与极低转化率制约整个行业发展，类器官给予困境的突破手段。但很多类器官仅停留在“构建一个类器官模型”，而这项研究完成从模型构建、系统改造、高通量药筛、毒性复筛、候选分子发现、体内动物验证、靶点通路解析完整链路。该研究实现了3D共培养完整还原心肌细胞‑心脏成纤维细胞互作，也证明人源3D模型能够捕捉依赖多细胞互作的药物作用模式，提升药物筛选的准确度。报告基因的引入，把纤维化表型转化为可高通量读取荧光信号，适配工业药物筛选的通量需求。 同时，心脏类器官不只是科研工具，更可以赋能多个业务场景：已上市老药重定位、小分子化合物库高通量筛选、候选分子早期心脏毒性预警、药物作用机制研究。该研究基于平台筛选得到双氢青蒿素衍生物PT30。PT30保留母体分子广谱抗纤维化活性，同时化学修饰解决青蒿素类化合物体内代谢快、口服暴露不足的短板。体外类器官上兼具药效与安全窗口，在预防、治疗两种不同动物模型中均能改善心功能，减轻心肌纤维化；机制上明确靶向MD2‑TLR4‑MAPK通路，为心脏纤维化提供全新候选分子。 该研究充分证明人源iPSC类器官，有潜力成为临床前药物研发的核心体外工具。未来，随着类器官模型标准化、高通量流程成熟、成本进一步下降，将有助于更早筛掉无效、有毒候选化合物，降低动物实验规模，提升新药临床转化成功率。心脏纤维化暂无特效药的困局之下，以类器官为核心的药物发现平台，有望加速新一代抗纤维化药物从实验室走向临床，惠及千万心衰患者。 参考文献： Zhang H, Huang R, Thai PN, et al. 3-Dimensional Human iPSC-Derived Cardiac Organoids for Antifibrotic Drug Screening. Circ Res. Published online September 3, 2026. doi:10.1161/CIRCRESAHA.126.328797. 大橡科技心脏类器官试剂盒及评价服务 心脏类器官是由人源胚胎干细胞（hESC）或者诱导多潜能干细胞（iPSC）在体外分化形成的与人体内心脏组织具有相似细胞组成的3D细胞簇，并能进行规律、类似正常心脏的收缩，在后续使用上具有高仿生等优势，是药物心脏毒性评估与心律失常等研究的理想模型。 大橡科技提供自主研发的心脏类器官维持试剂盒与心脏类器官分化试剂盒，满足从分化到长期培养的全流程需求，实现类器官的高效稳定培养。 我们的服务： 心脏类器官模型构建（详情请点击）： 心跳时刻｜可搏动的心脏类器官助力药物安全性评价  心脏毒性评估：心脏类器官可以凭借体外钙流成像与节律评价，评估药物的心脏毒性。 药物筛选：心脏类器官可以作为药物开发过程中评估易引起心律失常药物的毒理学模型。 珍芯严®全场景解决方案 你有思路，我来想！你出方案，我来做！ 以专业眼光洞察数据，让决策更加清晰！ 珍芯严®面向药企药物早期研发与高校、医院的基础科研，我们倾力打造类器官芯片全场景解决方案。凭借创新的类器官芯片技术，打破传统细胞与动物研究瓶颈，高效产出优质数据，从实验室到临床，我们与您并肩作战！ 客服电话/微信:18610798010 扫描二维码可联系我们 小红书 设计: Summer、Rebecca｜封面: Rebecca 求点赞 求分享 求喜欢