GT-101(Suzhou Gravel Biotechnology)

经过35年的不懈探索，号称“一针清除癌细胞”的肿瘤免疫治疗领域的王牌军团TIL疗法，终于在2024年2月16日，获美国FDA批准。这款刚刚获批的“Lifileucel（Amtagvi）”的TIL细胞产品，也在同年4月，完成了世界上第一位患者的顺利回输。至此开启了肿瘤免疫治疗，尤其是实体瘤治疗的新时代，在细胞和基因治疗领域具有里程碑式的重要意义！然而，对于大多癌症患者来说，接受这种治疗的机会仍然很有限，51.5万美金（约370万人民币）的“天价”，让很多患者望而却步。 值得欣慰的是，近年来，特别是在《2024产业结构调整指导目录》实施后，中国在TIL治疗发展方面取得了令人瞩目的进步，多款国产TIL产品纷纷涌现，并表现出了出色的临床疗效。根据中国国家药品监督管理局药品审评中心（NMPA）官网公示，近期多款我国自研的TIL疗法的新药上市申请（IND），获得中国NMPA的临床试验默示许可。这也意味着中国癌症患者，终于也有机会接受这款全球领先的免疫疗法了！ ▲截图源自“NMPA” 一、TIL细胞：蛰伏在癌细胞周围的最强抗癌战队 “TIL疗法”即“肿瘤浸润淋巴细胞疗法”（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL），与CAR-T、TCR-T疗法不同，TIL疗法并非从外周血，而是从患者自身的肿瘤活检组织中，分离出肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞，这些细胞号称埋伏在癌细胞周围、识别杀伤能力最强的一支“抗癌敢死队”，这些数量不多但极其珍贵的免疫细胞经过体外扩增、培养后，就能得到数十亿个数量暴增、战斗力升级的TIL大军。一旦回输到患者体内，就可持续寻找并有效地摧毁癌细胞，而且还减少对正常细胞的损害，具有更大的治疗潜力和更少的副作用。值得一提的是，这种“活的”细胞可持续发挥作用，当体内再次出现癌细胞时，这些免疫细胞可快速识别并及时发动攻击。 TIL疗法是治疗实体瘤的“大杀器”，既可作为早期癌症患者术后的辅助治疗手段，消灭放化疗或手术后残留的癌细胞，从而预防肿瘤的复发及转移；又可作为晚期癌症患者的末线补救治疗措施，尽可能延长患者的生存时间。目前可用于黑色素瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌等多款实体瘤的治疗（详见下图）。 ▼TIL疗法研究中的癌症类型分布 ▲图源“PMC”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、TIL疗法助转移性乳腺癌患者，皮下病变完全消退 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法已被证明可以介导持久的癌症消退，不仅在转移性黑色素瘤中，产生了持久的客观反应；而且在转移性上皮癌（包括乳腺癌）的治疗方面，也取得了不俗的疗效。 《临床肿瘤学杂志》近期报道了一个“转移性乳腺癌患者经TIL细胞治疗后，皮下病变完全消退”的案例。本例患者（4355号患者）确诊为转移性乳腺癌(mBrCa)，医生从该患者切除的病变组织中，分离并培养TIL细胞，在接受了针对10种已确定的自体新抗原的7.2e10 TIL细胞回输，同时联合派姆单抗（≤4次剂量）治疗后，结果显示如下： 1、 CT扫描显示 ：TIL治疗后 转移性沉积物消退，左锁骨上病变（红色圆圈）消退，这种部分反应（减少69%）持续了10个月 。 2、 连续摄影显示 ：该患者 左乳和左锁骨上及右腋窝淋巴结病变的广泛皮下病变完全消退 （详见下图）。 ▲图源“JCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 三、我国自研TIL产品群雄逐鹿，重拳出击多款实体瘤 （一）GT101暴击肺癌、黑色素瘤、宫颈癌，已有患者获完全缓解 GT101注射液是由砂砾生物研发的一款TIL细胞疗法，2022年4月22日，获中国NMPA的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200061），它也是我国首个获批临床的TIL细胞产品！ GT101在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)大会上，公布了1期临床研究（NCT05430373）的惊艳数据。本次共入组14例中位年龄为46.9岁的实体瘤（包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌）患者，给予淋巴细胞清除+GT101回输治疗。 结果显示：总体（n=14） 客观缓解率（ORR）达到35.7% ，其中， 7.1%（1例）患者幸运地获得完全缓解（CR） ，部分缓解（PR）率达部分缓解（4例），57.1%（8例）的患者达到病情稳定（SD）。值得一提的是，在宫颈癌患者中（11/14）， 客观缓解率（ORR）高达45.5%，其中1例患者获得完全缓解（CR） ，4例患者获得部分缓解（PR）。 ▲图源“ASCO”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 除了ASCO大会上公布的数据外，《莫尔生物医学》还报道过“一位晚期复发及转移性宫颈癌患者，经GT101治疗28天，即达部分缓解，且淋巴结转移灶明显消退”的案例。 该患者确诊为复发/多发性转移性宫颈癌，计算机断层扫描显示，该患者左下腹部（详见图a，红色箭头）、左锁骨上淋巴结（详见图c，绿色箭头），均存在皮下转移。此时临床已无适合她的治疗方法了。 但好在天无绝人之路，医生顺利从她的腹股沟淋巴结转移灶中，扩增到了TIL细胞，这也使得她能够成功入组，接受IL-2（白细胞介素-2）+ICI（免疫检查点抑制剂）+GT101 TILs细胞回输治疗。并个最终在TILs回输后仅28天，幸运地达到了部分缓解（PR）。复查计算机断层扫描提示，锁骨上淋巴结萎缩（详见图b，黄色箭头）。 ▼该患者在TILs回输前后，计算机断层扫描对比 ▲截图源自“BMC官网” 注： ①图a红色箭头：代表左下腹部淋巴结； ②图c绿色箭头：代表左锁骨上淋巴结； ③图b黄色箭头：代表锁骨上淋巴结，TIL回输后可见明显萎缩； ④图d蓝色箭头：代表左下腹部皮下转移，与左侧一致。 （二）我国自研首款无需清淋的GC203，卵巢癌疾病控制率超83% GC203是由上海君赛生物研发的全球首款非病毒载体基因修饰的TIL细胞疗法，并于2024年4月28日，获中国NMPA的批准进入临床研究阶段。与美国上市的Lifileucel不同，这款我国自研的TIL产品，在回输TIL细胞前，无需接受高强度非清髓性清淋预处理；TIL细胞回输后也无需输注任何剂量的IL-2。这极大避免了美国Lifileucel产品黑框警告的相关不良反应（如严重感染、持续性严重细胞减少症、心肺肾功能损伤等），所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，大幅提高了TIL疗法的安全性、可及性、便捷性。 在2024年ASCO大会上，公布了GC203一期临床研究（NCT05468307）的最新数据。本次共入组18例可评估疗效的复发性卵巢癌患者，既往接受过中位2.5线化疗方案（包括免疫检查点抑制剂、多聚ADP核糖聚合酶抑制剂）。入组接受GC203 TIL细胞治疗后，结果显示： 1、 疾病控制率（DCR） ： DCR高达83.3% （95%CI：60.8%~94.2%），其中 2例患者幸运地获得完全缓解（CR） ，4例达到部分缓解（PR），9例达到病情稳定（SD）。 2、 客观缓解率（ORR） ： ORR达到33.3% （95%CI：16.3%~56.3%）（详见下图）。 ▲图源“JUN CELL官网”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 3、 总生存（OS）率 ： 6个月的OS率高达75.6% （范围：57.4%~99.6%）； 12个月的OS率达到68.8% （范围：49.3%~95.9%）。 ▲图源“JUN CELL官网”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 其中一位卵巢子宫内膜样癌患者在GC203治疗后，幸运地达到部分缓解。该患者既往曾接受过5种全身治疗（包括化疗、PARP抑制剂），但病情仍持续进展。最终入组接受GC203 TIL细胞回输治疗，治疗后（2022年6月）复查影像学显示，肝脏及肺部的转移病灶明显缩小；2022年7月再次复查显示，肿瘤靶病灶显著缩小了66%，该患者达到部分缓解（PR）！ （三）我国其他在研的TIL产品 除了上面提到的两款TIL产品外，我国还有多款在研的TIL疗法正在开展临床研究，下面全球肿瘤医生网小编针对其中的几款代表性产品，进行简单介绍，以供癌友们参考。 1、 GT201：沙砾生物 GT201是沙砾生物自主研发的第二款TIL细胞产品，2023年7月11日，获国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，用于 复发或转移性实体瘤 的治疗，这也是 我国首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品 。 2、 HS-IT101注射液：华赛伯曼 “HS-IT101注射液”是华赛伯曼公司研发的一款自体天然加强TIL产品，2023年11月29日，其新药IND申请，获中国国家药品监督管理局（NMPA）批准（受理号：CXSL2300599），用于 晚期实体瘤 的治疗。 3、 GC101：君赛生物 GC101是由君赛生物研发的 全球首个无需清淋及IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品 。其临床新药IND申请，于2022年4月24日，获中国NMPA批准（受理号：CXSL2200070）。 GC101已在临床研究中，展现出良好的疗效，且安全性可控。全部入组患者中，有3例患者达到部分缓解（PR），另有2例患者幸运地获得完全缓解（CR），且CR持续时间分别＞8个月、＞6个月。 4、 ZLT-001注射液：智瓴生物 ZLT-001注射液是由智瓴生物自主研发的一款TIL细胞产品，2023年1月28日，获中国NMPA的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200552），用于 晚期复发或转移性宫颈癌 的治疗，它也是 华南地区首个获批临床的TIL产品 。 5、 BST02：百吉生物 BST02是由百吉生物自主研发的一款重磅TILs细胞产品，2023年10月26日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了BST02的Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请，用于 各类肝癌 的治疗，它也是 全球首个进入临床阶段的用于肝癌治疗的TIL细胞产品 。 6、 C-TIL051：西比曼生物 “C-TIL051”是西比曼生物研发的一款新型TIL产品，2022年10月，美国FDA批准了其临床新药IND申请，用于治疗 PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌（NSCLC） 。此外，C-TIL051还可用于 宫颈癌、黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌 等泛癌种实体瘤的治疗。 7、 HV-101注射液：天科雅生物 “HV-101注射液”是由天科雅生物及杭州厚无生物医药共同研发的一款新型TIL产品，2023年1月29日，获中国NMPA的临床试验默示许可（受理号为：CXSL2200574），用于晚期复发或转移性实体瘤的治疗。 8、 LM103注射液：蓝马医疗 “LM103注射液”是由苏州蓝马医疗公司研发的一款TIL产品，2023年7月13日，获中国NMPA的临床试验默示许可，用于治疗 晚期实体瘤 。值得一提的是，它是 国内首个获临床许可，使用滋养细胞（Feeder）工艺的TIL产品 。 四、小编寄语 TIL细胞疗法具有将癌症自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇魔力，是隐藏在患者体内的最强抗癌军团。如今这款抗癌黑科技经过30多年的发展，终于从基础研究阶段，走向了临床！值得欣慰的是，近年来我国紧随美国的脚步，多家生物公司纷纷加入TIL产品的研发大军中，并有多款产品正式获批开展临床研究，主要针对非小细胞肺癌、乳腺癌、胆管癌、宫颈癌、食道癌、卵巢癌等多款实体瘤。想了解TIL疗法更多讯息的患者，可将近期病理及基因检测结果、治疗经历等资料，提交至 全球肿瘤医生网医学部 ，进行初步评估。 五、参考资料 [1]Hong H,et al.Clinical trial landscape for TIL therapy: emerging insights and future directions in oncology. J Transl Med. 2024 Nov 8;22(1):1008. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11545542/ [2]Zacharakis N,et al.Breast cancers are immunogenic: immunologic analyses and a phase II pilot clinical trial using mutation-reactive autologous lymphocytes[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(16): 1741-1754. https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.02170 [3]Qin H,et al.Phase 1 study of GT101 as an autologous tumor infiltrating lymphocyte (TIL) therapy in advanced solid tumors[J]. 2024. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/233955 [4]Zhao X,et al.T cell receptor repertoire characteristics and therapeutic potential of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) derived from metastatic lymph node in cervical cancer. Mol Biomed. 2024 Nov 4;5(1):51. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11532323/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载