GT-101(Suzhou Gravel Biotechnology)

黑色素瘤是一种免疫原性高、突变负荷大且存在肿瘤间与肿瘤内异质性的癌症。尽管靶向治疗与检查点抑制剂的问世，一度为晚期黑色素瘤的治疗带来曙光，但居高不下的复发率，仍然让无数患者深陷困境。病情一旦进展，患者不仅要面对预后不佳的残酷现实，更陷入治疗手段匮乏的绝境。然而，正是黑色素瘤这种复杂而独特的免疫特性，成为了打破困局的关键突破口！基于 T 细胞的前沿疗法，如免疫检查点抑制剂、肿瘤浸润淋巴细胞疗法（TIL），在这片 “免疫战场” 上找到了治疗的可能和制胜的契机。 《美国癌症研究杂志》公布的重磅数据，无疑为抗癌征程注入一剂“强心针”！在针对 PD-1 抑制剂治疗后进展的晚期皮肤黑色素瘤患者中，非选择性自体 TIL 疗法创造了令人惊叹的战绩：疾病控制率高达 86%！这一数字不仅刷新了人们对黑色素瘤治疗的认知，更昭示着抗癌医学的重大突破 —— 曾经棘手的黑色素瘤难题，正被 TIL 疗法撕开一道希望的裂口，照亮无数患者重获新生的道路！ 一、非选择性TIL疗法让晚期黑色素瘤患者持续缓解超7年，疾病控制率达86% 在黑色素瘤治疗领域，非选择性自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法以高度个性化优势成为创新典范。该疗法通过提取患者自身肿瘤反应性T细胞群，利用其中多样化的T细胞受体（TCR），精准锁定并攻击患者特异性肿瘤相关抗原及新抗原，为晚期皮肤黑色素瘤患者带来新希望。一项发表于《美国癌症研究杂志》的回顾性同情用药临床研究证实，非选择性TIL产品不仅可从消化处理后的肿瘤组织高效制备，更能为经检查点抑制剂或靶向治疗后病情进展的患者，开辟显著临床获益的新路径。 该研究纳入21例晚期皮肤黑色素瘤患者，中位年龄为45岁，均处于M1c或M1d期，超90%曾接受检查点抑制剂治疗，12例为PD-1抑制剂治疗后进展患者。所有患者顺利完成淋巴细胞清除化疗，其中4例使用冷冻保存的肿瘤消化液制备TIL。截至2019年12月31日，中位随访时间长达52.2个月（4.6-98.8个月），治疗数据堪称惊艳。 结果显示：所有患者的 客观缓解率（ORR）达67%，完全缓解率（CR）为19%，疾病控制率（DCR）高达86% 。所有接受治疗患者的 中位总生存期（OS）为21.3个月 （95%CI，6.8-无法估计），KM估计的 24个月总生存期（OS）率为48% （95%CI，24-68）。 24%的患者实现TIL输注后超30个月的持续缓解，所有CR患者均维持无病生存。 ▼所有接受治疗的患者（N=21）以及先前接受PD-1抑制剂治疗的患者亚组（n=12）的总生存率 ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 此外，既往接受PD-1抑制剂治疗的患者亚组中， ORR为58% （95%CI，28-85），其中 CR率为8% （95%CI，0-38）， DCR为75% （95%CI，43-95）。基线存在脑转移的7例患者， ORR达71% （29%CR）；使用冻存肿瘤制备TIL的4例患者， ORR达75% （25%CR），展现出疗法强大的适应性。 值得关注的是，其中1例16岁的BRAF突变患者堪称奇迹：面对巨大病灶（病灶直径总和为103mm）、纵隔转移及脑转移，且对三种疗法耐药的绝境下，经TIL联合IL-2治疗后， 仅6周便显著减轻疾病负担，3个月实现部分缓解，60个月达成影像学完全缓解 （CR，详见下图）。截至数据截止，该 患者已持续CR超7年 （85个月），无需任何后续抗癌治疗，用生命的奇迹诠释了TIL疗法的无限潜力！ ▲图源“Am J Cancer Res”，版权归原作者所有，如无意中侵犯了知识产权，请联系我们删除 二、中国TILs产品百家争鸣 除了上文提到的非选择性TIL细胞疗法外，我国紧随美国其后，多家生物公司相继布局TIL产品的研发，并在前期的临床研究中初见成效，目前多款产品已获批正式开展临床研究，这款救命的疗法对中国患者而言，终于不再是遥不可及的梦。下面全球肿瘤医生网小编汇总了其中的几款佼佼者，以供癌友们参考。 1、GC101：君赛生物 GC101是全球首个无需淋巴清除及IL-2输注的天然TIL细胞治疗产品，由君赛生物研发。2022年4月24日，获国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200070）。 GC101 TIL已展现出良好的疗效及安全性，入组患者中，有3例达到部分缓解（PR），2例获得完全缓解（CR），且CR持续时间分别＞6个月、＞8个月。 2、GC203：君赛生物 GC203 TIL细胞注射液是由君赛生物研发的另一款TIL细胞产品，它是全球首款基于非病毒载体而研发的TIL新药品种！2024年2月6日，国家药品监督管理局（NMPA）批准受理了该产品的临床新药试验（IND）申请。GC203延续了GC101的优势，即无需清淋治疗及IL-2治疗，患者可在普通病房完成治疗，预计将节省10万余元的配套临床费用。 GC203在治疗妇科肿瘤（如宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌）方面，展现出了良好的疗效。GC203治疗后，19例可评估疗效的晚期癌症患者，肿瘤均出现明显缩小，客观缓解率（ORR）达到42.1%，疾病控制率（DCR）更是高达84.2%！ 3、GT101：沙砾生物 2022年4月22日，由沙砾生物研发的GT101注射液，获国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200061），它是我国首个获批临床的TIL细胞产品！ GT101注射液在治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、宫颈癌等多款实体瘤领域，展现出了良好的效果。 4、GT201：沙砾生物 沙砾生物研发的第二款TIL产品-GT201，于2023年7月11日，获国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可，这也是我国首款进入注册临床试验的基因编辑型TIL产品，适用于复发或转移性实体瘤。 5、C-TIL051：西比曼生物 西比曼生物研发的一款新型TIL产品——“C-TIL051”，新药IND申请于2022年10月，获美国FDA批准，用于PD-1抗体难治或复发性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。除了NSCLC外，该产品还适用于泛癌种实体瘤（如黑色素瘤、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌等）。 6、BST02：百吉生物 百吉生物研发的一款重磅TILs产品-BST02，Ⅰ/Ⅱ期临床试验申请于2023年10月26日，获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗各类肝癌。值得一提的是，BST02是全球首个进入临床阶段的治疗肝癌的TIL细胞产品。 7、ZLT-001：智瓴生物 智瓴生物自主研发的ZLT-001注射液，于2023年1月28日获NMPA的临床试验默示许可（受理号：CXSL2200552），它是华南地区首个获批临床的TIL产品，适用于晚期复发或转移性宫颈癌。 8、HV-101：天科雅生物 天科雅生物医药和杭州厚无生物医药公司联合研发的一款新型TIL产品，即“HV-101注射液”，于2023年1月29日获国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可（受理号为：CXSL2200574），用于治疗晚期复发或转移性实体瘤。 9、HS-IT101：华赛伯曼 华赛伯曼公司研发的一款自体天然加强TIL产品——“HS-IT101注射液”，新药IND申请于2023年11月29日，获国家药品监督管理局（NMPA）批准（受理号：CXSL2300599），用于治疗晚期实体瘤。 10、LM103：蓝马医疗 “LM103注射液”是由苏州蓝马医疗技术有限公司研发的一款TIL产品，也是国内首个获临床许可，使用滋养细胞（Feeder）工艺的TIL产品。2023年7月13日，获NMPA临床试验默示许可，用于晚期实体瘤的治疗。 三、小编寄语 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法自1988年首次应用于临床以来，已走过30余载的发展历程。相较于其他免疫细胞疗法，TIL疗法独具将患者自身肿瘤组织“变废为宝”的神奇功效，堪称实体瘤治疗领域当之无愧的抗癌黑科技。它既适用于早期癌症患者，可有效预防肿瘤的复发与转移；又能作为晚期患者的挽救性治疗手段，为癌症患者带来一线生机。 四、参考资料 [1]Pillai M,et.al.Clinical feasibility and treatment outcomes with nonselected autologous tumor-infiltrating lymphocyte therapy in patients with advanced cutaneous melanoma. Am J Cancer Res. 2022 Aug 15;12(8):3967-3984. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9441996/ 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载

晚期胰腺癌患者临床治疗方案用尽陷入绝境，幸运的是，在接受一种新型TIL疗法的临床试验后，治疗仅6周的随访中，数十个肝转移瘤完全消退！这项全新的疗法为肠癌，胰腺癌，胆管癌等消化道肿瘤患者点亮希望！ 近期，美国国立卫生研究院 (NIH) 研究人员领导的一项 2 期研究 (NCT01174121) 临床试验在病友圈引起巨大轰动，并发表在国际知名期刊《 自然医学》杂志上！结果显示，一种新型肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法（一种个性化癌症免疫疗法）显著提高了转移性胃肠道癌症患者的治疗效果， 显示出TIL疗法可用于治疗多种实体肿瘤的巨大潜力。 治疗6周10个转移瘤完全消退！新型 TIL 疗法对肠癌，胰腺癌，胆管癌等多种癌症有效 免疫学泰斗，美国国立卫生研究院国家癌症研究所的首席研究员 Steven A. Rosenberg 博士兴奋地表示：“我们 首次见证了 TIL 细胞疗法在常见实体癌中的应用 ，这是癌症治疗领域的重大里程碑！通过利用细胞免疫疗法治疗常见实体癌，我们看到了癌症‘实体壁’上的一丝裂痕，而且我们认为我们有办法进一步打开这道‘裂痕’。” 与传统治疗方式不同，TIL细胞能够精准识别和筛选肿瘤中能够特异性识别并攻击患者肿瘤细胞。科学家会在实验室中将这些珍贵的TIL细胞进行大规模培养，然后最终将其注入患者体内。 这项试验总共纳入 91例转移性胃肠道癌症患者 ，包括食管癌、胃癌、胰腺癌、结肠癌和直肠癌。他们既往已经接受过 中位数为4种 的治疗方案，病情却依旧恶化，抗癌之路充满绝望。这些患者接受评估后入组并接受IRB批准的不同治疗方案 (NCT01174121)。 试验阶段 治疗方案 患者人数 客观缓解人数 客观缓解率 缓解持续时间 第一阶段 未经筛选的抗肿瘤活性 TIL 治疗 18 例 0 例 0% - 第二阶段 筛选的 TIL 疗法治疗 39 例 3 例 7.7% 8 个月 - 5.8 年以上 第三阶段 特定 TIL 疗法 + 帕博利珠单抗治疗 34 例 8 例 23.5% 4 个月 - 3.5 年 结果显示， 所有患者根据 RECIST 确认的部分缓解率为 15.1%。在试验的第二和第三阶段，客观缓解率分别为7.7%和23.5%，多种类型的胃肠道癌症（包括结肠癌、直肠癌、胰腺癌和胆管癌）均观察到了客观缓解。在仅接受选择性TIL疗法的组中，缓解持续时间为 8个月至5.8年以上 ；在接受选择性TIL疗法和帕博利珠单抗治疗的组中，缓解持续时间为 4个月至3.5年 。 在随访评估中，有 8 名患者（未包括在 11 名获得客观反应的患者中）的目标肿瘤缩小超过 30%；其中 3 名未使用 pembrolizumab ，5 名联合使用 pembrolizumab。 值得一提的是，一名患有胰腺导管腺癌且转移至肝脏、淋巴结和腹膜的患者，在接受选择性 TIL 疗法和派姆单抗治疗月后，不仅 1 个肝转移灶完全消退，7 个月时整体肿瘤还缩小了44.1%。 此外，还有一位胰腺癌患者更是创造了奇迹，在 6 周的随访中，数十个肝转移瘤完全消退，这一阶段性成果足以让人看到 TIL 疗法的巨大潜力。 TIL疗法：抗癌“敢死队”如何练成 可能你会好奇，TIL 疗法究竟有何独特之处？其实，TIL 疗法就像是一支经过特殊训练的抗癌 “特种兵” 部队。首先，科研人员会从患者的肿瘤组织中识别和筛选出能够特异性识别并攻击肿瘤细胞的免疫细胞（TIL），这些细胞是人体自身免疫系统中深入到肿瘤内部打击敌人的战斗力最强的 “敢死队”。 接着，科学家在实验室里对这些 TIL 进行大规模培养，让它们 “兵强马壮”。最后，再把这些大量扩增后的 TIL 回输到患者体内，它们就会像训练有素的战士一样，精准地找到并攻击癌细胞。 这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。 它的开创者是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。TIL 疗法的历史可以追溯到 1986 年，当人类 TIL 扩增并注射到小鼠体内时，它们导致肝脏和肺部转移性肿瘤消退。 两年后，罗森伯格及其同事宣布，20 名转移性黑色素瘤患者接受了自身 TIL 输注——这是 TIL疗法首次用于人类， 初步结果令人鼓舞：11 名患者的肿瘤消退持续 2 至 13 个月，且毒性可逆。 TIL细胞疗法可以治疗哪些癌症？ 2024年2月16日，FDA加速批准 lifileucel（LN-144）上市，适应症为：用于治疗 既往接受过 PD-1 抗体治疗的不可切除或转移性黑色素瘤成人患者 ，如果BRAF V600 呈阳性，则可使用 BRAF 抑制剂联合或不联合 MEK 抑制剂治疗。 获批的临床数据显示：在平均接受过3线治疗方案（1~9）的晚期黑色素瘤患者中，客观缓解率（ORR）达到 31.4% ，疾病控制率（DCR）高达 77.8％ ！这意味着近 80% 的极晚期患者肿瘤出现不同程度缩小或控制稳定！特别值得一提的是，在接受lifileucel 治疗2年后， 7 名 部分缓解（PR）的患者肿瘤持续缩小，最终全部消失，达到完全缓解（ CR）！ 此外，无论国内还是国际，TIL疗法正在针对广泛的实体瘤进行大量的临床试验并显示出了卓越的治疗潜力，其中包括： 结肠癌 胆管癌 乳腺癌 人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症 非小细胞肺癌 头颈部肿瘤 卵巢癌 肉瘤 间变性甲状腺癌 此外，临床前研究表明，其他一些肿瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是这种治疗的良好候选者。 中国TIL疗法有哪些研究进展？ 曾经，这种先进的治疗技术一直掌握在医疗水平发达的国家，很多病友在苦苦等待中遗憾离开。这一切都将被重写！目前国内共有19家企业布局TIL疗法，并取得了突破性的进展。 01 全球首款无需清淋天然TIL疗法研发成功 上海君赛生物已成功研发 全球首款无需清淋，无需IL-2注射的天然TIL细胞疗法--GC101 ，并于2022年4月经国家药监局批准进入临床I期，目前正在国内8家权威三甲医院开展针对多种晚期实体肿瘤的临床试验。 临床数据显示： 针对肺癌、黑色素瘤、宫颈癌等多种晚期恶性实体肿瘤，GC101的客观缓解率（ORR）超38%，并且已有4例患者肿瘤完全清除，达到完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已超2年，另有6例患者获得PR疗效（肿瘤缩小＞30%）。 这种国研创新型TIL疗法与美国上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前 无需接受高强度非清髓性清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2。 简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖， 极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应 （如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险， 大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。 02 疾病控制率高达90.9%！GT101对多种实体瘤有效 GT101是沙砾生物自主研发的一款自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，也是我国首个获批临床的TIL细胞药物。 2024年ASCO大会上GT101 TIL疗法的1期临床试验（NCT05430373）公布了最新结果。截至2023年11月10日，共有14例复发或转移性实体瘤（包括小细胞肺癌、黑色素瘤、宫颈癌）患者入组，结果显示：客观缓解率（ORR）为35.7%。其中，28.6%（4例）患者达到部分缓解（PR）、57.1%（8例）达到病情稳定（SD）、7.1%（1例）患者幸运地获得了完全缓解（CR）！ 在宫颈癌患者（n=11）中：客观缓解率（ORR）高达45.5%（5/11）；疾病控制率（DCR）高达90.9%（10/11）。 国内患者如何接受TIL疗法？ 好消息是，目前GC101，GT101针对晚期黑色素瘤及实体瘤的临床试验仍在进行中，很多患者已通过全球肿瘤医生网成功入组。 主要入组条件 18-75岁，男女不限，无严重基础疾病； 仅患一种恶性实体肿瘤，恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、食管鳞癌、宫颈癌、子宫内膜癌等优先； 经标准治疗失败或缺乏有效治疗方法； 至少有2个病灶，身体情况可支持手术取材，取材病灶未接受过局部治疗（如放疗、射频治疗、溶瘤病毒、溶瘤细菌等）。 想寻求TILs及其他国内外新抗癌治疗帮助，且经济条件允许的情况下，可以先将病历提交至全球肿瘤医生网医学部进行初步评估，一旦审核通过，有机会获得”天价“疗法免费治疗的机会。 TIL疗法的批准反映了使用自身免疫细胞攻克癌症的免疫治疗领域的重大进展。越来越多的医生将有能力让合适的患者在正确的时间获得个体化”量体裁衣“式的治疗方案！并且随着国家和相关部门的重视，众多国研企业已突破性解决TIL疗法关键共性问题，实现TIL细胞“养得出、养得好、用得起、用得顺”的多层次目标，覆盖多种类型实体肿瘤。相信这些效果好的抗癌疗法都会加快在我国上市和纳入医保的步伐，让更多的百姓获益，我们共同期待！随着更多治疗方案的发展，晚期肿瘤患者将迎来更多治疗选择和希望，我们期待人类攻克癌症的那一天早日到来。 本文为全球肿瘤医生网原创，未经授权严禁转载