7MW-3711

分享一篇新的关于B7H3靶点的综述。 免疫检查点蛋白 B7-H3（CD276）作为癌症免疫治疗靶点日益受到关注。尽管尚未明确鉴定出其受体，但 B7-H3 被认为参与了肿瘤进展的多种机制。作为一种癌症生物标志物，它在多种癌症类型中过表达，且常与不良预后相关。B7-H3 目前是众多免疫治疗策略的靶点，相关临床试验正在多种癌症类型中开展。 主要内容 免疫治疗，无论是单独使用还是与放疗、化疗等传统疗法联合使用，都代表着癌症治疗领域的一种变革性方法。在各类免疫治疗策略中，靶向免疫检查点蛋白（ICPs）已在临床上展现出显著的成效。值得关注的抑制性检查点，包括程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），是免疫激活的关键调节因子，但肿瘤细胞常常通过改变其表达来利用它们逃避免疫监视。免疫检查点抑制剂（ICIs）对免疫抑制性ICPs的抑制可对抗这种抑制，恢复抗肿瘤免疫，并在多种恶性肿瘤中产生持久的临床反应。在已获批的免疫疗法中，ICIs仍然是最具前景的一类，其中已有数款获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 尽管在监管层面取得了显著成功，ICIs仍面临重大挑战，包括耐药性、疗效有限、缺乏可靠的ICI应答预测因子、获益不持久以及毒性。因此，为提高应答率并识别新治疗靶点而持续开展的努力，已将B7家族的成员B7-H3凸显为免疫检查点抑制的一个有前景的候选靶点。 B7 家族 B7 家族由结构相关的免疫调节蛋白组成，它们向免疫细胞提供共刺激或共抑制信号，在初始淋巴细胞的双信号模型中充当“第二信号”。在抗原提呈细胞（APCs）与 T 细胞之间发生初始的主要组织相容性复合体-T 细胞受体（MHC-TCR）信号之后，这些“第二信号”免疫调节蛋白通过与其各自的受体结合，调节淋巴细胞的刺激、抑制或应答调谐，从而调控淋巴细胞活化以决定最终的免疫应答。根据具体情境，B7 家族成员既可增强也可抑制免疫应答，从而维持免疫稳态。B7 家族是一种关键的次级信号机制，对于维持免疫效能与抑制自身免疫之间的平衡至关重要。尽管序列同源性较低，B7 家族成员仍共享保守的结构域结构。常见的几个B7家族的包括B7H5(VISTA)、B7H3(CD276)、B7-H1(CD274，PDL1)等 B7-H3 与其他 B7 家族成员的氨基酸同源性为 20-27%，同时具有高度多样化的胞质尾结构域，以及 B7 家族成员特征性的免疫球蛋白恒定区和可变区（IgC 和 IgV）样结构域，提示 B7-H3 在初始致敏阶段之后对 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞应答的调节中发挥作用。 1、B7-H3 的结构与异构体 B7-H3 最初被鉴定为一种含有316个氨基酸的 I 型跨膜蛋白，具有单个胞外 IgV 和 IgC 结构域、一个跨膜区以及一个 45 个氨基酸的胞质尾（高度多样化的胞质结构域）。在人类中，B7-H3 存在两种异构体：2IgB7-H3 和4IgB7-H3，4IgB7-H3由结构域重复产生，是大多数正常组织和肿瘤细胞系中的主要形式，但脑和胎盘除外。然而，近期证据提示，2IgB7-H3 在某些肿瘤类型中也可能存在差异表达并具有功能相关性，凸显了两种异构体潜在的生物学意义。 4IgB7-H3 重复的 IgC-IgV 结构域可能使其能够同时连接两个受体。尽管人与小鼠的 B7-H3 具有高度的序列同源性，但小鼠 B7-H3 仅表达为 2Ig 异构体，由 9a 号染色体编码，而人 B7-H3 位于 15 号染色体。 除跨膜形式外，B7-H3 还存在一种可溶性异构体（sB7-H3），已在健康个体的血清中检测到。sB7-H3 由免疫细胞和肿瘤细胞释放，包括树突状细胞、单核细胞、活化 T 细胞和癌细胞，并保持功能活性，保留与 T 细胞上尚未鉴定的受体结合的能力。已有报道显示，多种恶性肿瘤中 sB7-H3 水平升高，包括胃腺癌、肝细胞癌、骨肉瘤和非肌层浸润性膀胱癌。sB7-H3 表达升高与不良临床病理特征相关，如晚期肿瘤分期、侵袭、转移和较差的临床结局。除预后价值外，sB7-H3 还可能通过充当诱饵靶点而使治疗开发复杂化，可能降低针对膜结合型 B7-H3 的疗法的疗效并增加脱靶效应。这些发现凸显了对 B7-H3 异构体进行疾病特异性表征以及开发异构体选择性治疗策略的重要性。 2、候选B7-H3受体的总结 尽管研究广泛，B7-H3 的确切受体至今仍未确定。TLT-2、IL-20RA、PLA2R1、AAMP 等都是候选，但多数存在争议或未被完全验证。这也是该领域机制研究和药物优化的重大障碍。 3、B7-H3的免疫相互作用 4、B7-H3在癌症促进中的作用 5、Jak2/Stat3信号通路 6、可能的表达调控因子 7、针对B7-H3的抗体疗法 包括CART、CAR-NK、ADCC增强型单抗、双特异性抗体、ADC等； 抗体偶联药物（ADC）是目前最成熟的赛道： 第一三共I-DXd (DS-7300a)：临床进度靠前，SCLC 中 ORR 约 52%，曾获 FDA 突破性疗法认定。 翰森制药HS-20093：早期数据中 SCLC 亚组缓解率高达 77.8%。 宜联生物YL201 (Tam-Peli)：ES-SCLC 的 ORR 为 63.9%，DCR 83.6%。 其他如MGC018、ABBV-155、7MW3711 等也在早期临床中显示出不同程度活性，但血液学毒性（中性粒细胞减少、血小板减少）是该类药物的共性挑战。 8、靶向B7-H3的临床试验及其结果 试验注册号及分期 药物/治疗方案 治疗类型 癌症类型 结果NCT01391143 (I) MGA271 (Enoblituzumab) 诱导 ADCC 的单克隆抗体 难治性癌症（多种类型） MGA271 耐受性良好。在多种肿瘤类型中观察到疾病稳定和肿瘤缩小 。NCT02923180 (II) MGA271 (Enoblituzumab) 诱导 ADCC 的单克隆抗体 前列腺癌 治疗耐受性良好。可能改善了临床结局。治疗与净分级组降低之间存在关联。TME（肿瘤微环境）分析提示存在炎症性抗肿瘤反应 。NCT02475213 (I) MGA271 (Enoblituzumab) + 帕博利珠单抗/MGA012 B7-H3 ADCC 诱导单抗 + 抗 PD-1 单抗 黑色素瘤、头颈癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌 ≥3 级治疗相关不良事件发生率为 28.6%。在约三分之一的抗 PD-1/PD-L1 初治患者（头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌）中观察到客观缓解 。NCT04634825 (II) Enoblituzumab + Retifanlimab (MGA012) 或 Tebotelimab (MGD013) B7-H3 ADCC 诱导单抗 + PD-1 单抗(MGA012) 或 PD-1 × LAG-3 双特异性 DART (MGD013) 头颈癌、头颈部肿瘤、头颈部鳞状细胞癌 在 MGA271 联合 MGA012 的 48 例患者队列中，6.3% (3/48) 达到 PR，41.7% (20/48) 达到至少 3 个月的 SD。在 MGA271 联合 MGD013 的 14 例患者队列中，14.3% (2/14) 达到 PR，35.7% (5/14) 达到至少 3 个月的 SD 。NCT00089245 (I) 131I-omburtamab (131I-8H9) 放射免疫治疗 脑和中枢神经系统肿瘤、神经母细胞瘤、肉瘤 在 CNS 复发的神经母细胞瘤 (NB) 患者中，44% (7/16) 在腔内免疫治疗 13-17 年后为长期生存者，仅 13% (2/16) 在接受腔内放射免疫治疗后出现进一步的 CNS 复发，与历史数据相比显著增加 (90)。NCT03275402 (II/III) 131I-omburtamab (131I-8H9) 放射免疫治疗 神经母细胞瘤、CNS 转移、软脑膜转移 最常见的 3/4 级不良事件为骨髓抑制。估计 6 个月时的 CNS/LM PFS 为 75%；12 个月时的 OS 为 79%。ORR 为 35%（基线有可测量病灶的 7/20 例患者），CR 为 25%。DCR 为 70% (89)。NCT01099644 (I) 131I-omburtamab (131I-8H9) 放射免疫治疗 腹膜癌 无剂量限制性毒性，正常器官辐射暴露低。II 期试验已启动（ClinicalTrials.gov 注册号：NCT04022213）。NCT00582608 (N/A) 131I-omburtamab 放射免疫治疗 CNS 癌症、神经母细胞瘤、肉瘤 尽管肝脏表达水平低，但显示出肝脏摄取 (124)。80% (4/5) 的患者出现/有风险出现严重不良事件。100% (5/5) 出现/有风险出现其他非严重不良事件 。NCT01502917 (I) 124I-omburtamab 放射免疫治疗 脑癌、脑干胶质瘤、DIPG 5 例剂量限制性毒性 (5/50)。全身暴露可忽略不计。NCT04167618 (II/II) 177Lu-DTPA-omburtamab 放射免疫治疗 儿童髓母细胞瘤 接受 10 mCi 177Lu-DTPA-omburtamab 的患者 (1/1) 出现部分性癫痫发作，无其他非严重不良事件。接受 25 mCi 177Lu-DTPA-omburtamab 的患者 (1/1) 仅出现非严重不良事件 。NCT03729596 (I/II) MGC018 (vobramitamab duocarmazine) + MGA012 抗 B7-H3 ADC (MGC018) + 抗 PD-1 单抗 (MGA012) 晚期实体瘤 剂量递增阶段在黑色素瘤患者中显示出临床活性证据（靶病灶总长减少）。在队列扩展阶段，87.7% (43/49) 的患者发生 TEAE（治疗期间出现的不良事件）。在 4/7 可评估的 mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中观察到靶病灶总长减少。11/22 可评估患者的 PSA 降低至少 50%。NCT04145622 (II/II) DS-7300a (Ifinatamab Deruxtecan 或 I-DXd) ADC 晚期实体瘤 98% (124/127) 的患者发生 TEAE。总体可评估患者中有 33% (30/91) 观察到缓解（7/9 例 SCLC，2/5 例 sqNSCLC，16/42 例 mCRPC）。其他发现包括：CRPC 的 ORR 为 25% (15/59)，ESCC（食管鳞癌）为 21% (6/28)，sqNSCLC 为 31% (4/13)，SCLC 为 52% (11/21)，以及令人鼓舞的 DOR 和 OS。NCT05276609 (I) HS-20093 ADC 晚期实体瘤 53/53 例患者发生 TEAE。在可评估缓解的患者中，14/40 达到 PR（9 例确认；5 例待确认）（缓解率 35%），DCR 为 85% (34/40)。SCLC 亚组的缓解率为 77.8% 。NCT03595059 (I) ABBV-155 (Mirzotamab clezutolax 或 Mirzo-C) + 紫杉醇或多西他赛 ADC 复发和/或难治性实体瘤 安全性特征可耐受，SCLC、NSCLC 和乳腺癌队列的 ORR 分别为 0% (0/14)、11% (4/36) 和 18% (5/28) 。NCT05434234 (I) / NCT06057922 (I) YL201，Tam-peli ADC 晚期实体瘤 在重度经治患者中具有可接受的安全性特征和令人鼓舞的疗效。DCR 为 83.6%。令人鼓舞的 ORR 包括 ES-SCLC 的 63.9%、鼻咽癌的 48.6% 和淋巴上皮瘤样癌的 54.2%，所有患者的总体 ORR 为 40.8% 。CTR20231298 (I/II) MHB088C ADC mCRPC、ES-SCLC 在重度经治的 mCRPC 中具有可接受的安全性特征和令人鼓舞的疗效（ORR 14.3%，DCR 95.2%，6 个月 rPFS 87%），并在 2.0 mg/kg 队列 (n=33) 的复发性 ES-SCLC 患者中显示出活性（确认 ORR 42.4%，中位 PFS 5.9 个月，DCR 87.9%）。NCT06008379 (I/II) 7MW3711 ADC 晚期实体瘤 在其他治疗方案后进展的 SCLC 患者 (n=8) 中，4.5 mg/kg 剂量下的 ORR 为 62.5%，DCR 为 100%。在一些 Sq-NSCLC（鳞状非小细胞肺癌）患者中也观察到令人鼓舞的结果 。NCT06008366 (I/II) 7MW3711 ADC 晚期实体瘤 在至少 4.5 mg/kg 剂量入组且可评估肿瘤的晚期食管癌、铂耐药卵巢癌和前列腺癌患者中，该 ADC 显示出令人鼓舞的结果，ORR 分别为 33.3%、60% 和 50%，三个疾病队列 (n=15) 的 DCR 均为 100% 。ChiCTR2100047968 MT027 靶向 B7-H3 的现货型同种异体 CAR-T (UCAR-T)  复发性高级别胶质瘤 耐受性和安全性可接受，出现 3 例 (6%) SAE。多次给药后，CAR-T 细胞数量保持高位，CSF 中 IL6、TNF-α 和 IFN-γ 水平升高，且升高具有持久性。在接受三次或以上给药且至少一次疗效访视的队列 (n=15) 中，ORR 为 33%，DCR 为 80% 。NCT04185038 (I) B7-H3 CAR T 细胞 (SCRI-CARB7H3) CAR T CNS 肿瘤、DIPG 在前三例可评估的 DIPG 中，证明 CAR T 细胞能够在 CSF 中持续存在。趋化因子/细胞因子分析和蛋白质组学评估支持局部 CNS 免疫激活。在整个治疗过程中检测到血清 B7-H3 水平下降。初始肿瘤进展后入组的患者表现出肿瘤体积增加伴浸润，但在进展前入组的患者表现出肿瘤尺寸轻度减小，肿瘤结节显影减少，并且面神经麻痹在研究 12 个月内持续改善 。NCT04483778 (I) B7-H3 CAR T 细胞  CAR T 细胞/多抗原靶向 CAR T 细胞联合抗 PD-1 单抗 儿童实体瘤 在接受表达 EGFR 的 B7-H3 CAR T 细胞（A 组）输注的患者中，9 例输注受试者中有 3 例观察到最佳总体缓解为 SD。在接受 B7-H3xCD19 CAR T 细胞输注的患者中，11 例输注受试者中有 2 例观察到最佳总体缓解 。 小结 B7-H3 是一个表达广、预后差、机制多面的“明星靶点”。目前 ADC 药物领跑临床转化（尤其是小细胞肺癌），但受体未明、生物标志物缺失和毒性管理仍是将其潜力转化为持久临床获益的关键瓶颈。 参考文献：Smith D, Tyagi A and Battula VL (2026) B7-H3 (CD276): an actionable therapeutic target and prognostic biomarker across human malignancies. Front. Immunol. 17:1857767. doi: 10.3389/fimmu.2026.1857767. 推文用于传递知识，如因版权等有疑问，请于本文刊发30日内联系医药速览。 原创内容未经授权，禁止转载至其他平台。 ©2021 医药速览 保留所有权利 往期链接 “小小疫苗”养成记 | 医药公司管线盘点  人人学懂免疫学| 人人学懂免疫学（语音版） 综述文章解读 | 文献略读 | 医学科普|医药前沿笔记 PROTAC技术| 抗体药物| 抗体药物偶联-ADC 核酸疫苗 | CAR技术| 化学生物学