Neracorvir

很多人体检查出乙肝，第一反应就是：这病是不是一辈子治不好？网上满天飞的 “乙肝彻底转阴偏方”，又让不少人抱着侥幸踩坑。 全球有超过 2.5 亿人感染乙肝病毒，国内感染者数量庞大。每年约 100 万人，因为乙肝引发的肝硬化、肝癌失去生命，给家庭带来沉重的经济和精神负担。但现实是：现在还没有药物可以做到把乙肝病毒从身体里赶尽杀绝。 乙肝病毒的套路很狡猾。它钻进人体肝细胞之后，会在细胞核里面生成一份叫 cccDNA 的 “病毒种子”。这份种子躲在细胞核深处，现有的药物很难把它彻底清除。只要这个种子还在，一旦免疫力下降，病毒就会卷土重来。 很多人分不清两个概念：完全治愈和功能性治愈（临床治愈）。 1）完全治愈：血液、肝脏里彻底找不到病毒，这是理想的终极目标，目前很难实现。 2）功能性治愈：抽血查不到乙肝表面抗原、检测不到病毒 DNA，肝功能恢复正常。就算肝脏还残留休眠的病毒种子，但病毒不再作乱，肝硬化、肝癌风险大幅下降，患者也不用常年吃药，这是现在医学界全力冲刺的目标。 现在在用的药，到底短板在哪？ 目前临床上主流两类药：核苷（酸）类似物、干扰素。 核苷类药物（恩替卡韦、替诺福韦等）是绝大多数患者的选择，口服方便，安全性不错，可以强力压制病毒复制。但它只能压制病毒，碰不到细胞核里的 cccDNA。不少人吃十年药，乙肝表面抗原转阴率依旧很低，停药就很容易反弹，大多需要长期服药。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 艾米替诺福韦片（TMF） 豪森药业 已上市 2021/6/22 丙酚替诺福韦片（TAF） 吉利德 已上市 2018/12/8 富马酸替诺福韦二吡呋酯片（TDF） 葛兰素史克 已上市 2014/6/17 恩替卡韦片（ETV） 百时美施贵宝 已上市 2005/11/15 甲磺酸帕拉德福韦片 新通药物 已上市 2024/10/22 美他卡韦肠溶胶囊 南京长澳制药有限公司 2期 2017/4/7 富马酸海普福韦片 新通药物 1c/2b期 2020/1/20 PA1010片 浙江柏拉阿图医药科技有限公司 1期 2021/04/26 NCO-48F 广东集宝医药技术有限公司 1期 2021/4/19 替诺福韦十八烷氧乙酯片 欣凯医药化工中间体有限公司 1期 2018/11/8 MBT-1316片 背景君科华元医药科技有限公司 1期 2022/9/1 另一类干扰素，需要打针。好处是不容易耐药，有机会实现 e 抗原转阴。但缺点同样突出：不少人打完会发烧、乏力、情绪低落，部分人还会出现骨髓抑制。而且单独使用，真正实现表面抗原清除的比例很低，肝功能很差的人还不适合用。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 重组细胞因子基因衍生蛋白 背景杰华生物技术有限责任公司 已上市 2018 聚乙二醇干扰素α-2b 默沙东 已上市 2004 聚乙二醇干扰素α-2a 罗氏 已上市 2003 干扰素α-2a 罗氏 已上市 1999 干扰素α-2b 默沙东 已上市 1999 干扰素α-1b 科兴生物制药股份有限公司 已上市 1996 冻干重组高效复合干扰素 四川辉阳生命工程股份有限公司 3期 2015 聚乙二醇化重组人干扰素α2b注射液 安徽安科生物工程股份有限公司 1期 2017 长效干扰素α2b融合蛋白 中美福源生物技术有限公司 天津林达生物科技有限公司 1期 2018 重组人血清白蛋白-干扰素α2a融合蛋白注射液 齐鲁制药有限公司 1期 2014 简单总结：现有药物能 “控住病”，但很难实现临床治愈，这也是全球药企拼命研发新药的根本原因。一大批乙肝新药在路上，都是怎么干活的？ 现在的研发思路，不再指望单一款神药搞定乙肝，更多瞄准病毒生命周期的不同环节，未来靠多种药物联合，去冲击功能性治愈。1）进入抑制剂：堵死病毒进门的路病毒想要搞破坏，第一步要抓住肝细胞表面的 NTCP 受体才能钻进去。这类新药就守在门口，抢占这个受体，不让病毒入侵健康肝细胞。部分药物已经做到二期临床，除了慢性乙肝，还对丁肝感染有治疗效果。不过它只能阻挡新感染，拿已经藏在细胞里的病毒种子没有办法。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 贺普拉肽 上海贺普生物科技有限公司 2期 2021/3/30 HH-003注射液 华辉安健生物科技有限公司 2期 2021/9/3 HH-006注射液 华辉安健生物科技有限公司 1期 2022/3/11 Bulevirtide Heptera Ltd. 2期 2016/9/22）转录抑制剂（siRNA、反义寡核苷酸）：掐断病毒的 “生产指令”病毒躲在肝细胞核，会不断产出 RNA，相当于制造病毒蛋白的生产图纸。siRNA、反义寡核苷酸这类核酸药物，专门去降解这些图纸，让身体里乙肝表面抗原大幅度下降。过高的表面抗原会麻痹人体免疫系统，把它降下来之后，自身免疫才有机会苏醒，去清理被感染的肝细胞。代表药物 GSK3228836 已经推进到三期临床，是距离落地很近的候选药物。但同样，它无法直接清除细胞核内的 cccDNA。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 GSK3228836 葛兰素史克 3期 2021/4/23 VIR-2218 腾盛博医药技术有限公司 2期 2020/6/28 JNJ-73763989 西安杨森制药有限公司 2期 2020/2/4 GSK3389404 葛兰素史克 2期 2018/5/30 STSG-0002注射液 舒泰神生物制药股份有限公司 1期 2019/12/23 RBD1016 苏州瑞博生物技术股份有限公司 1期 2021/8/23 AB-729 Arbutus Biopharma 2期 2021/7/28 ARO-HBV（JNJ-73763989） Arrowhead Pharma 2期 2020/10/14 GSK3228836 Ionis Pharma，GSK 3期 2016/12/5 ALG-020572 Aligos Therapeutics 1期 2021/8/11 RG6346 Roche 1期 2018/121/11 ALG-125755 Aligos Therapeutics 1期 2022/9/303）核衣壳组装调节剂：搅乱病毒的 “包装车间” 乙肝复制的时候，需要把遗传物质包裹进蛋白外壳，组装成完整病毒颗粒。这类新药专门干扰这个组装过程，要么组装出畸形没用的外壳，要么外壳是空壳装不上病毒遗传物质。病毒没法组装成熟，复制链条直接断裂。国内也有多款自研药物走到二期、三期，未来大概率会和核苷类药物搭配使用。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 甲磺酸莫非赛定胶囊 广东东阳光药业有限公司 3a期 2021/12/10 ABI-H0731片 艾衫贝瑞生物科技有限公司 2期 2021/1/22 JNJ-56136379注射液 西安杨森制药有限公司 2期 2020/2/4 QL-007片 齐鲁制药有限公司 2期 2019/9/18 GST-HG141片 福建广生堂药业股份有限公司 1b期 2021/4/29 ZM-H1505R片 上海挚盟医药科技有限公司 2期 2022/8/30 KL060332 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 1期 2021/8/31 HEC121120 广东东阳光药业有限公司 1期 2020/8/13 HRS5091片 江苏恒瑞医药股份有限公司 2022/2/11 LW-231 上海长森药业有限公司 1期 2022/7/1 Vebicorvir（ABI-H0731） Assembly Biosciences 2期 2021/3/4 JNJ 56136379 Jassen 2期 2017/12/5 RG7907（R07049389） Roche 2期 2020/1/13 VNRX-9945 VenatorX 1期 2021/6/23 AB-836 Arbutus Biopharma 1期 2021/3/1 ALG-000184 Aligo Therapeutics 1期 2020/9/2 EDP-514 Enanta Pharma 1期 2019/7/5 ABI-H3733 Assembly Biosciences 1期 2020/2/17 JNJ-440（JNJ 64530440） Alios Biopharma 1期 2018/2/20 ABI-4334 Assembly Biosciences 1期 2022/10/64）HBsAg 分泌抑制剂：减少迷惑免疫系统的病毒空壳 慢性乙肝患者血液里，有成千上万不具备传染性的病毒空壳。这些空壳大量释放，会持续消耗人体免疫，让身体 “懒得” 去攻击真正被感染的肝细胞。这类药物就是减少空壳释放，解放自身免疫力。目前有多款候选药物，部分已经进入临床 Ⅱ‑Ⅲ 期试验阶段。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 LP-128胶囊 广州麓鹏制药有限公司 1期 2021/10/14 ALG-010133注射液 Aligos Therapeutics 1a/1b期 2021/6/28 REP 2139 Reolicor 2期 2015/10/1 REP 2165 Reolicor 2期 2015/10/15）治疗性疫苗：唤醒身体自己杀敌 普通乙肝疫苗，是给健康人用来预防。而治疗性疫苗，是打给已经感染乙肝的人。感染者身体对乙肝病毒已经 “免疫麻木”，疫苗的目标就是打破这种耐受，重新唤醒 T 细胞，主动识别并清除已经被病毒感染的肝细胞。全球十几款治疗性疫苗正在临床试验，有成功也有不少项目折戟，联合用药会是它的主要出路。 药物名称 公司 临床分期 首次公示时间 乙型肝炎疫苗（合成肽） 江苏孟德尔基因科技有限公司 3期 2021/4/14 BRII-179 腾盛博药医药技术有限公司 2期 2021/11/30 治疗性乙型肝炎疫苗 北京生物制品研究所 3期 2014/5/7 T101 天示力创世杰生物制药有限公司 2期 2019/12/2 TVAX-008 远大赛威信生命科学有限公司 2期 2020/12/24 HerberNasvac Abivax S.A. 2/3期 2014/9/26 VTP-300 Vaccitech 2期 2021/3/3 GSK3528869A GSK 2期 2022/3/11 VBI-2601 VBI Vaccines，Brii Biosciences 2期 2021/2/11 HepTcell Altimmune 2期 2020/12/28 Vvx001 Viravaxx AG 2期 2020/12/28 GS 4774 GlobeImmune 2期 2013/9/17 CVI-HBV-002 CHA Vaccine Institute 2期 2016/2/29 AIC 649 AiCuris 2期 2017/10/24 TG1050 Transgene 1期 2015/4/28 HB-110 Ichor Medical Syetems，Genexine 1期 2007/8/9 JNJ 64300535 Ichor Mediacl Systems，Janssen 1期 2018/3/13 除此之外，还有 FXR 激动剂、免疫检查点调节剂等全新方向，也在紧锣密鼓开展临床研究。新药那么多，普通人要理性看待 不少病友一看到新闻：“乙肝新药重大突破”，就激动不已，幻想着马上就能彻底停药。这里有几个现实要拎清楚：绝大多数新药还没上市 很多只停留在临床试验阶段，距离普通人可以买到，还有好几年，不要轻信网上所谓 “内部新药、海外特效药”。 联合治疗会是未来主流 单一药物很难实现治愈，大概率是 “老药 + 新药” 两种、三种搭配使用。 新药不等于人人都能治愈 就算实现功能性治愈，也不等于 100% 清除病毒，依然需要定期复查随访。 千万不要擅自停掉现在吃的抗病毒药 盲目停药，极易造成病毒反弹，诱发重症肝炎，风险极高。 另外还要再次重申：乙肝只通过母婴传播、血液传播、无保护性行为传播。日常吃饭、握手、办公、拥抱完全不会传染乙肝，不必刻意疏远乙肝感染者。

（原标题：广生堂GST-HG131 IIa期研究论文发表，12周组HBsAg降幅达0.89log10） 近日，福建广生堂药业股份有限公司（300436.SZ）自主研发的口服小分子乙肝表面抗原（HBsAg）抑制剂GST-HG131的IIa期临床研究论文，正式发表于国际肝病学领域期刊《Liver International》。结果显示，GST-HG131对表面抗原的抑制具有选择性，为公司在“登峰计划”三联全口服方案中推进联合治疗提供了组分层面的证据。45例患者完成临床验证，HBsAg降幅随疗程延长加深该研究入组的是HBeAg阴性、已接受核苷（酸）类药物（NAs）治疗至少6个月且病毒学抑制、基线HBsAg介于100—1500 IU/mL、ALT正常的患者，全程维持NAs背景治疗，45例随机分为30mg每日两次28天组、60mg每日两次28天组和30mg每日两次12周组。把背景治疗固定下来，是为了让观察到的表面抗原变化能够归于新药本身，也是一款表面抗原抑制剂能否叠加在既有治疗之上的前提。治疗结束时，三组HBsAg较基线分别下降0.65、0.53、0.89 log10IU/mL，安慰剂组基本无变化，12周组与安慰剂组的差异具有显著统计学意义（p<0.001）。从28天到12周，降幅随疗程延长稳步加深，说明该药对表面抗原的抑制具有累积性，给药疗程本身就是一个可用的调节变量；落到个体，起效最快的患者用药7天内即下降0.8 log="">10 IU/mL，11例降幅达到1 log10IU/mL以上，最大降幅1.64 log10IU/mL，显示在合适疗程下，患者抗原水平可以被压到远低于基线的位置。尤其值得关注的是，12周组治疗结束时76.5%（13/17）的患者HBsAg降至100 IU/mL以下，意味着有限疗程即可将相当比例患者的表面抗原压至免疫恢复的临界线之下。机制上，GST-HG131选择性抑制宿主因子PAPD5/7，促进源自cccDNA的病毒转录本降解，从源头减少HBsAg的产生与分泌。与HBsAg显著下降形成对照的是，各给药组血清HBV pgRNA水平与安慰剂组相比未见显著变化——作用精确落在表面抗原的表达环节，不触及病毒复制，意味着它与其他机制的抗病毒药物之间不存在通路冲突，具备叠加使用的基础。安全性方面，研究与药物相关的不良事件以1—2级为主，未见剂量相关毒性或新的安全性信号，也为后续更长疗程的联合研究留出了空间。登峰计划进入联合验证，全口服三联已启动II期临床GST-HG131的定位不止于单药。在公司的乙肝功能性治愈“登峰计划”中，它与核心蛋白调节剂GST-HG141、NAs共同构成三联全口服方案。方案推进已有明确节点：2025年4月，GST-HG131联合GST-HG141的临床试验获得国家药品监督管理局批准；2026年9月，三联方案GST-Peak-Triple完成首例受试者入组给药；GST-HG141则已于2026年2月完成III期临床试验全部578例受试者入组。在此基础上，公司同步推进Peak-Core（GST-HG141单药III期及两年全口服拓展研究）、Peak-Triple（三联全口服半年疗程）与Peak-Immune（一年全口服疗程并免疫巩固联合治疗）三项临床研究，以不同机制组合与给药疗程探索全口服治愈方案。三项研究彼此衔接，把“机制组合＋疗程梯度”做成一条系统的开发路径。政策层面，该三联方案于2025年3月被纳入“优化创新药临床试验审评审批试点项目”，其相关序贯联合治疗方案于2026年1月入选“新发突发与重大传染病防控”临床治愈乙肝国家科技重大专项。2026年8月，公司完成向特定对象发行股票，扣除发行费用后的募集资金净额约为7.10亿元，全部投向创新药研发项目及补充流动资金，为“登峰计划”各阶段研究的推进提供了资金保障。由于病毒复制模板cccDNA在肝细胞中持续存在、表面抗原清除率低，慢性乙型肝炎患者目前多数需要长期乃至终身用药，“登峰计划”所瞄准的正是以有限疗程实现功能性治愈这一尚未解决的问题。此番IIa期数据公开发表，为三联方案补上了表面抗原抑制剂这一组分的人体证据，也让公司在乙肝功能性治愈全口服方案上的布局更为完整。本文来源：财经报道网