Griseofulvin

纳米技术和材料的发展给医学带来了一场深刻的革命，极大地影响了肿瘤、传染病和心血管疾病等各种重大疾病的治疗。纳米医学在过去几年中经历了爆炸性的增长。越来越多的药物已经采用纳米剂型来降低副作用，提高疗效。纳米药物递送系统（NDDSs）在过去几年中发展迅速。从2000年到2019年，关于NDDSs的研究文章增加了十倍以上。到目前为止，已有90多种NDDSs上市。针对特定疾病的不同类型纳米药物，其中肿瘤占大多数。其他疾病，如感染和心血管疾病，正在日益威胁人类健康。本文介绍了目前已上市的纳米药物及其主要特点并对已批准的处方进行了分析，并对该领域进行了展望。脂质体和脂质纳米粒（LNPs）在过去的几年里，脂质体和LNPs从概念到脂载体在NDSS中的主流地位经历了一个漫长而曲折的道路。自1985年第一批脂质体进入临床试验以来，已有20多种脂质体和LNP获准上市，脂质体药物的成功进一步刺激了对脂质相关纳米粒的广泛临床研究。它们已被用于通过疫苗和基因药物输送进行疾病治疗的临床探索。脂质体用于肿瘤治疗肿瘤是威胁世界的最严重公共卫生问题之一。近年来，随着对高效低毒NDDS的研究越来越多，纳米药物已被广泛用于抗肿瘤治疗。其中，脂质体是目前研究的热点，各种抗肿瘤脂质体相继问世。第一个上市的多柔比星脂质体是美国Sequus公司开发的Doxil®，主要用于治疗复发性卵巢癌和人类免疫缺陷病毒（HIV）诱导的卡波西肉瘤（KS）。其他上市的小分子抗肿瘤脂质体，如Marqibo®，针对急性淋巴细胞白血病（ALL）的长春新碱脂质体，Depcyte®，针对肿瘤性脑膜炎（NM）的阿糖胞苷脂质体，以及治疗晚期胰腺癌的伊立替康脂质体Onivyde™。此外，市场上还有包裹大分子药物的抗肿瘤脂质体。如Mepact®，米法莫肽（MFT）多层脂质体， 它是一种用于治疗骨肉瘤的孤儿药。脂质体用于传染病治疗除了肿瘤，传染病也威胁着人类健康和生命。利什曼病是由利什曼原虫属细胞内寄生虫引起的人畜共患疾病。两性霉素B是一种能与细胞膜中的甾醇结合的多烯大环内酯类抗生素，是目前最有效的抗利什曼药物。由于其口服吸收差，只能通过静脉注射达到给药浓度。此外，它很容易与血清蛋白结合，并在肝、肺、脾和肾中蓄积，产生毒性。脂质体的应用显著降低了药物的毒性。两性霉素B的两种脂质体AmBisome®和Amphotec®分别于1990年和1996年上市，它们有效且耐受性良好，可对抗免疫功能正常患者的内脏利什曼病和其他严重真菌感染。随后，越来越多的抗感染脂质体产品以更多的给药途径上市，而不限于静脉给药。Arikayce®的推出代表着脂质体超复合制剂的进步。它是一种脂质体吸入制剂，采用eFlow雾化系统给药，用于治疗非结核分枝杆菌（NTM）肺部疾病。目前，市场上已有10多种针对传染病的脂类产品在售。脂质体用于止痛和其他疾病治疗脂质体被用于疼痛治疗及光动力疗法（PDT），包括吗啡脂质体DepoDur™ 和布比卡因脂质体Exparel®。前者是一种包裹硫酸吗啡的脂质体，主要用于缓解术后疼痛，单次给药后镇痛作用持续48小时。Exparel®具有持久的镇痛作用，皮下注射后可达72小时的止痛效果。脂质体可以不同的方式在体内释放药物， Visudyne®是一种脂质体的PDT组合制剂，用于治疗老年性黄斑变性（AMD）和脉络膜新生血管（CNV）。脂质体用于遗传性甲状腺素淀粉样变和COVID-19治疗LNPs作为研究最多的纳米载体之一，经历了快速的技术发展并取得了重大进展。第一种siRNA药物Onpattro™ （一种新的小干扰核糖核酸（siRNA）LNP）于2018年推出，用于治疗hATTR多发性神经病，标志着LNP技术的里程碑式进步。LNPs作为信使RNA（mRNA）疫苗的重要组成成分，在保护和传递mRNA方面发挥着重要作用[87]。两种获批的信使核糖核酸疫苗mRNA-1273和BNT162b2以LNPs为载体，在预防感染方面显示出显著的效果。药物纳米晶（NCS）在过去的二十年里，超过15个NCs被批准用于临床。NCS通过多种给药途径提供疏水药物，并在许多不同领域表现出色，如高载药量、长期稳定性、增强释放、屏障穿透和易于扩展的技术。值得注意的是，由于其极高的载药量，NCS是最有希望实现长期抗病活性的纳米药物。纳米晶用于心血管疾病治疗心血管疾病是全球发病率和死亡率的主要原因之一，包括各种心脏和循环系统功能障碍。第一个被批准用于预防动脉粥样硬化和动脉内壁斑块导致中风和心脏病发作的纳米晶产品是非诺贝特纳米晶Tricor®，早在2004年11月5日批准上市。与微粉化的非诺贝特相比，它的口服生物利用度提高了9%。另一种先进的非诺贝特纳米晶产品(TriGlide®)于2005年5月7日获批，在低脂饮食条件下，160mg片剂纳米晶制剂的吸收率比200mg微粉化非诺贝特胶囊高32%。纳米晶用于抗感染治疗抗感染药物，包括抗细菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物，已被用于治疗不同的传染病。第一个获得FDA批准用于治疗真菌感染的纳米晶产品是口服Gris PEG，该产品由Recro Gainesville LLC于1998年生产，并被批准用于口服抗真菌药物灰黄霉素治疗癣菌感染。2021年，两种商品名为Cabenuva®和Apreude®的控释/缓释注射纳米晶产品获得FDA批准，用于治疗I型艾滋病毒(HIV-1)感染。前者是一种新型长效注射制剂(每月一次)，可延长药物的释放。后者是一种暴露前预防用药，用于高危患者或体重超过35kg的青少年的艾滋病毒治疗，以降低性获得HIV-1感染的风险。Apreude®的作用机制是基于抑制HIV-1病毒复制。纳米晶用于精神病和其他疾病的治疗纳米晶产品还被用于治疗如肾移植中的器官排斥反应、厌食、精神病、慢性疼痛、恶心、呕吐等。例如，免疫抑制剂西罗莫司纳米晶被证明可预防≥13岁肾移植患者的器官排斥反应。抗精神病药物(帕利培酮棕榈酸酯)的三种纳米晶产品Invea Sustenna®(2009)、Invea Trinza®(2015)和InVega Hafyera®(2021)，分别延长药物释放1个月、3个月和6个月，已被批准用于治疗精神分裂症和分裂情感障碍，以及补充成年人的情绪稳定剂或抗抑郁药。聚合物纳米粒聚合物纳米药物通常是指载有活性化合物的纳米颗粒，包裹在聚合物核中或吸附在聚合物核的表面。除了基于脂质的纳米药物和纳米晶，聚合物纳米药物可以分为聚合物胶束、聚合物纳米粒和基于树枝状聚合物的纳米粒。聚合物胶束用于肿瘤治疗聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的，具有疏水核心和亲水外壳。疏水核心包裹了水溶性低的药物；至于亲水外壳，它保护药物并保持胶束的稳定性。常用的疏水性聚合物包括聚乳酸（PLA）、聚乳酸乙交酯酸(PLGA)和多胺酸(PAA)，而常用的亲水性聚合物是聚乙二醇、壳聚糖、透明质酸（HA）和PVP。到目前为止，市场上已经有三种聚合物胶束纳米药物：Genexol®PM、Nanoxel®M和Paclical®。Genexol®PM是2007年在韩国、菲律宾、印度和越南批准用于人类的最早的聚合物纳米药物，其适应症包括转移性乳腺癌（MBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和卵巢癌。Nanoxel®M是一种用于肿瘤治疗的多西他赛聚合物胶束制剂，于2012年获得批准。Paclical®于2015年在俄罗斯批准用于卵巢癌治疗。此外，许多新型的聚合物胶束的纳米药物正处于临床试验阶段。聚合物纳米粒用于肿瘤治疗聚合物纳米粒可以包裹各种活性化合物，如抗肿瘤药物、siRNA、蛋白质和造影剂[183]。到目前为止，只有一种商业化的聚合物纳米粒：白蛋白结合型紫杉醇（Abraxane®），FDA于2005年批准其用于治疗胰腺癌和MBC。临床试验中，Abraxane®不仅保持了PTX的抗肿瘤作用，还消除了Taxol®中与Cremophor®EL相关的毒性。树枝状大分子纳米粒用于抗感染治疗到目前为止，只有一种树状大分子纳米药物上市：Viva-Gel®，于2006年被批准用于预防HIV和单纯疱疹病毒（HSV）适应症。临床研究表明，含有>0.5%的SPL7013的VivaGel™可抑制70%以上的HIV-1和HSV-2，给药后活性至少维持3小时。其他纳米药物随着先进的合成或天然生物材料制备及NDDS的快速发展，各种新型纳米药物被开发成抗体-药物偶联物、细胞衍生载体、病毒载体、无机纳米颗粒、蛋白质纳米颗粒。这些纳米药物已被广泛应用于治疗或诊断各种疾病，包括肿瘤、传染病、炎症、血液疾病、免疫学疾病、心血管疾病、神经系统疾病、精神疾病、内分泌和代谢疾病等。如Ontak®是第一个通过基因构建的融合蛋白，被认为是一种结合靶向机制和细胞杀伤部分的重组分子。可用于如霍奇金病、类风湿性关节炎、银屑病、B细胞非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）和HIV感染。而Restasis®是一种环孢菌素纳米乳剂，用于干眼病的治疗。与此同时，许多用于不同适应症的新型纳米药物仍处于临床试验阶段。结论与展望自2005年以来，FDA简化了纳米药物的申报流程，以促进其开发。这一过程使数十种脂质体、纳米晶和LNPs得以上市，其中包括两种用于新冠肺炎治疗的产品，Comirnaty和mRNA-1273。鉴于90多种纳米药物已经商业化，与大量出版物相比，转化比例仍然很低。阻碍临床应用的因素较复杂，例如如对癌症患者的EPR效应不大，体内去向不明，以及毒性。尽管如此，转化的困难并不会阻碍纳米药物的快速发展，因为它在改善具有高特异性和效力的生物制药的递送方面具有相当大的好处。2018年批准的第一种siRNA药物Onpattro™，开启了生物制药临床应用的时代。之后， LNP技术使越来越多的核酸药物商业化，如mRNA疫苗，mRNA-1273和BNT162b2。可以预见，纳米技术将继续对生物制药的发展产生相当大的影响，未来与生物制剂相关的纳米药物将会越来越多地进入市场。

编者语：我们为同行推送了多篇难溶药物增溶方面的文章探讨如：【大力推荐】难溶性药物增溶技术探讨【冬季大礼】《难溶药物的制剂开发》荣耀面世无定形固体分散体的喷雾干燥（第一部分）【大力推荐】无定形固体分散体的喷雾干燥（第二部分）我们继续为同行分享应对水溶性差的药物采用的研磨技术的综述，本来来源见以下截图：富垚机电科技发展（上海）有限公司赞助推送本文综述提高水溶性差药物溶解度的研磨技术摘要：研磨涉及应用机械能将粗颗粒物理分解为较细颗粒，并被视为细颗粒生产中的“自上而下”方法。在专为肠胃外、呼吸道和透皮使用而设计的配方中，特别需要细小的药物颗粒。结晶后的大多数药物可能需要粉碎，并且需要不同程度的物理转化，通常是为了增强可加工性或溶解度，特别是对于水溶性有限的药物。研磨增强药物溶出和溶解度的机制包括药物颗粒的大小、比表面积和形状的改变，以及研磨诱导的药物晶体的无定形化和/或结构紊乱（机械化学活化）。现在，制粉技术的进步使得相对容易地以商业规模生产药物微粒和纳米颗粒。本综述将提供碾磨的背景，然后介绍用于药物微粉化和纳米化的常用碾磨技术。进一步提取和总结了所引用示例中包含的突出信息，以便于研究人员参考使用这些技术进行药物溶解度和生物利用度提高。关键字：药物溶解性，流体能，研磨，球磨，介质研磨，高压均质，低温研磨1.简介药物溶出过程对于药品的治疗效果至关重要，无论其给药途径如何。溶出涉及将固体药物转移到周围生理液中的溶液中。药物的溶出速率受诺伊斯-惠特尼方程[1]中体现的因素影响。药物在当前生理条件下的溶出程度取决于其水溶性。药物溶解度定义为当溶液中的药物溶质与任何过量的未溶解药物之间建立平衡以在指定温度下产生饱和溶液时，进入溶液的药物量[2]。药物的溶解度和溶出速率通常呈正相关。药物的生物利用度定义为溶解的药物被吸收并在其靶作用位点可用的速率和程度[3]。因此，药物的生物利用度不仅取决于其溶出度和溶解度特性，还取决于其膜通透性和与吸收相关的降解。目前，制药行业面临着与越来越多的水溶性差药物通过药物发现管道相关的相当大的挑战[4]，[5]。尽管有良好的药理活性，但其中许多候选药物属于生物药剂学分类系统（BCS）的II类，其特征是高膜渗透性但低水溶性[6]。这些药物表现出不稳定或不完全的吸收，通常导致药物在体内暴露不令人满意和生物利用度差。生物药剂学和生物技术衍生的治疗剂面临类似的挑战[7]。对于BCSII类药物，溶出步骤是药物吸收的速率决定因素。制药科学家不断寻求新的方法来促进和提高BCSII类药物的溶解度和溶出速率。目前用于提高药物表观溶解度的策略包括：（i）助溶剂（例如低分子量聚乙二醇和丙二醇）与水结合以溶解药物;（ii）络合剂（例如环糊精及其衍生物）以形成药物的水溶性包涵体复合物[8]或（iii）亲水性辅料（例如聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙二醇）作为药物载体，用于制备固体分散体，其中药物以分子方式分散或作为超细晶体[9]。或者，药物分子可以通过合成合适的前药[10]或通常表现出比母体分子更大的水溶性的药物的盐形式进行化学修饰。然而，药物沉淀是其中一些制剂面临的常见威胁[11]。当先前的过饱和药物溶液在给药时被稀释时，过量的药物可能会从溶液中析出沉淀。对于口服制剂，药物沉淀可能是由胃肠道pH环境的变化引发的。为了确保药物在溶液中停留直到吸收点，脂质和油被用作药物载体。药物的脂质制剂基本上包括分散但更常见的溶解在脂质或油中的药物。这些配方通过利用体内先天脂质消化和吸收机制来提高药物的生物利用度。根据脂质的化学性质，制剂还可以在胃肠道中自我乳化，以促进脂质消化并最大限度地吸收药物。脂质制剂的优点是药物在吸收前保持在溶解状态。关于口服脂质制剂的全面参考资料可以在DavidJ.Hauss编辑的书中找到[12]。表1强调了用于改善药物溶出和生物利用度的不同策略的主要优点和缺点。表1.用于改善药物溶出和生物利用度的常见策略的主要优点和缺点。技术优点缺点助溶剂的使用简单的技术降低成本适用于多种药物溶剂的毒性药物在体内沉淀的风险仅限于液体配方使用环糊精络合提高药物的化学稳定性可能通过改变脂质屏障来增强药物吸收成功的络合取决于药物分子的化学和几何性质由于络合效率低，可能需要大量环糊精涉及更高的成本固体分散体在不过度消耗能量的情况下产生细小的药物颗粒细颗粒容易润湿，结块风险最小多种亲水性聚合物可用作药物载体制备方法难以放大产生的无定形药物形式在物理上不稳定，在储存过程中可能转化为结晶形式，通过亲水载体的吸湿加速化学改性（例如前药）前药可能实现药物靶向并提高药物稳定性前药的毒性潜力前药的命运很难在体内预测，因为它们在体内的处理方式存在生物学差异脂质配方利用身体的先天脂质消化机制来提高药物的生物利用度乳脂制剂进一步提高脂质消化和药物生物利用度脂质辅料的多样性使配方更加灵活降低体内药物沉淀的风险制剂中通常存在的脂质量可能不足以触发适当的生理反应以提高药物的生物利用度由于脂质的物理化学性质复杂多样，并且缺乏标准化的测试方法，脂质制剂的质量控制具有挑战性2.研磨除了上述技术外，用于提高溶解度并最终提高水溶性差药物的生物利用度的另一种策略是研磨。术语milling,、size reduction, comminution, grinding和pulverization通常可以互换使用。研磨是一种单元操作，其中应用机械能将粗颗粒物理分解为较细颗粒，因此被视为细颗粒生产中的“自上而下”方法[13]。由于几乎每种药物都可以粉碎成细颗粒，无论其在水性或非水性溶剂中的溶解度如何，因此“自上而下”方法比“自下而上”方法（例如沉淀）具有更广泛的商业和工业应用，其中细颗粒由其溶解的分子状态构建，需要选择合适的药物溶剂/反溶剂。传统上，进行研磨是为了促进中药材的提取或改善其散装加工性能。为此，可以使用刀磨机、辊磨机、研杵和研钵以及runner mills。在这些碾磨操作中，干燥的中药可能被锋利的刀片（刀磨机）切割，被锤子撞击或通过施加压力（辊磨机，研杵和研钵）粉碎/压缩。由于传递的能量有限，碾磨的颗粒保持相对粗糙。制粉设备的技术进步现在能够生产低至微米甚至亚微米尺寸的超细药物颗粒。灰黄霉素是一种抗真菌药物，是通过研磨增强溶解度和吸收的药物的开创性例子之一。由于药物在固体分散系统中的多态性转化（从β形式到α形式），发现卡马西平的研磨比将药物配制成固体分散体更有效[14]。研磨导致溶出度增强的其他早期药物示例包括呋喃妥因、硝苯地平、布洛芬和螺内酯[3]。碾磨的药物颗粒很少按原样使用，并且是药物制剂生产的中间体。通常，它们具有粘性并且表现出较差的流动性能，这主要是由于与较粗糙的对应物相比，它们的表面能更高。为了缓解这个问题，经常加入惰性药用辅料或填充剂，例如磷酸钙、乳糖、甘露醇和其他糖类等，并与碾磨的药物颗粒混合，以改善粉末流动性。或者，可以用这些填料对药物颗粒进行造粒以形成颗粒，其通常表现出比相应的物理混合物更好的流动特性和含量均匀性。除了改善制造过程中的流动性外，这些填充剂还可以发挥其他功能，例如改变药物释放，增强药物稳定性和溶解度以及掩盖味道。3.研磨改善药物溶出和溶解度的机制研磨产品具有特定的物理属性，有助于改善药物溶出和溶解度。研磨减小了药物颗粒的尺寸并改变了尺寸分布。这些特性可以通过光散射技术来测量，例如光子相关光谱（5μm至0.001μm）和激光衍射（0.05μm–2000μm）[15]。由于其较小的尺寸，与未研磨的颗粒相比，研磨颗粒具有更大的比表面积。基于Noyes-Whitney方程，如果颗粒也可以充分润湿，这可能会增加碾磨药物颗粒的溶出速率。碾磨的颗粒具有更高的表面自由能，再加上它们较薄的扩散边界层[16]，进一步提高了碾磨的药物物质的溶出速率。除了尺寸之外，研磨还会改变颗粒的表面粗糙度和形状。许多关于可吸入干粉制剂开发的研究表明了这一点。已经表明，研磨颗粒的表面特性会影响润湿[17]和溶出行为[18]。此外，研磨的颗粒很少是等距或球形的。与粒径相比，对颗粒形状[19-23]对药物溶出，溶解度和生物利用度的影响的关注要少得多，尽管早期研究表明，当颗粒呈板状或具有针状时，颗粒的形状因素与其溶出速率和分布[24-28]。颗粒形状可以通过图像分析技术，激光衍射[29]，扫描电子显微镜，透射电子显微镜和原子力显微镜来确定。在研磨操作中，粒径减小在实际极限[30]时停止，超过该极限，即使延长了研磨时间，材料也逐渐难以磨碎。当粒径减小达到临界阈值时，机械能从研磨机到原料药的持续传递导致药物晶体上的缺陷积累和晶体结构的紊乱，最终导致晶体中原子或分子位置的顺序消失[31]。这些缺陷可能在整个晶体中表现出来，导致药物完全无定形化或仅限于晶体表面，在这种情况下，可以在晶体（有序）核心周围形成薄的无定形（无序）层[32]，[33]。在这种情况下，药物被称为通过研磨过程“机械化学转化”或“激活”。由于研磨的药物无定形改善了药物的水溶性和溶出特性。它还可以带来其他好处，例如改进的可压缩性[34]。据报道，吡罗昔康[35]、布地奈德[36]、萘普生[37]和吲哚美辛[38]等药物物质的研磨诱导无定形化。然而，这些固态转变的缺点是产生的无定形区域或晶体缺陷可能在热力学上不稳定，导致药物在储存过程中的无定形-结晶相互转化，改变粒度分布，比表面积，化学和物理反应性，溶出或药物产品的整体性能[39]。通过使用标准固态表征工具（如X射线粉末衍射（XRPD），拉曼光谱或差示扫描量热法）测定研磨药物物质前后的无定形含量或残余结晶度，可以通过实验获得研磨诱导药物活化程度的近似测量。由于从这些不同技术中获得的信息相互补充，因此通常需要技术的组合来充分阐明研磨原料药的固态状况。许多药物的溶解度，例如灰黄霉素[40]、棕榈酸氯霉素、吲哚美辛和保泰松通过机械化学活化而得到增强。关于药物机械化学活化的全面信息可以在Boldyrev的评论中获得[31]。4.研磨佐剂通过研磨产生的微米或纳米颗粒具有较大的表面/界面面积，增加自由能并降低热力学稳定性。这些因素促进颗粒团聚。研磨过程中产生的机械化学活化颗粒表面和无定形区域也增加了颗粒的表面自由能，有利于团聚。在实践中，有人提出，由范德华力和其他力（例如静电力）引起的颗粒团聚在约30μm及以下的颗粒尺寸下变得显着[41]。已知尺寸小于5μm的细疏水性药物颗粒特别容易结块，这归因于它们之间的颗粒间内聚力。因此，当研磨时间延长时，颗粒团聚可能会取代颗粒断裂，随着时间的推移，这会严重降低研磨机的效率。在研磨期间或之后发生的团聚降低了药物颗粒的有效表面积，其产生的溶出速率和生物利用度与未经处理的对应物相当甚至更低。据观察，在低温冲击式粉碎机中继续研磨酮康唑会导致细颗粒机械融合的明显粒径增长[42]。已知阿司匹林、非那西丁和苯巴比妥在粒径减小过程中容易发生聚集效应。在大多数情况下，药物与某些佐剂共同研磨，以尽量减少促进结块的条件。这些佐剂是惰性的、无毒的药用辅料，在研磨产品中充当药物的载体和/或稳定剂。辅料的使用量存在相当大的差异，文献报道的药用辅料比例为1：3至50：1w/w[43]。通常，所采用的辅料本质上是亲水性的，并且值得注意的例子是亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇或泊洛沙姆;表面活性剂，离子或非离子;无机材料，如硅酸铝镁[44]和环糊精。通过赋予疏水性药物颗粒表面亲水性，添加的辅料还增强了水溶性差的药物的润湿性、溶解度和生物利用度。特定稳定剂的效率取决于其与药物化合物相互作用的潜力。通常，研磨可以用药物在其干态（干磨）或悬浮在液体介质中（湿磨）进行。在干磨中，传递的机械能通过范德华力或氢键促进药物-辅料相互作用。所得的药用辅料复合颗粒通常是稳定的，表现出低的结块倾向并保持药物的活化状态[31,34]。在湿磨中，单独或组合添加表面活性剂（例如十二烷基硫酸钠和聚山梨醇酯80）和聚合物（例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和泊洛沙姆），有助于最大限度地减少悬浮颗粒通过静电和空间位阻机制的团聚。当长链聚合物吸附到药物颗粒的表面上时，可以实现空间位阻稳定，形成阻止颗粒接近的物理屏障。聚合物的链长、分子量[45]、疏水性[46，47]、浓度、形状和表面能[48]都会影响吸附效率。添加聚合物的方法（定期添加或在研磨过程开始时添加）也影响其稳定性能[49]。当带电的聚合物或离子表面活性剂吸附在药物颗粒的表面上并降低其表观电荷时，可以实现静电稳定。除了防止团聚外，这些稳定分子还可能有助于防止晶体生长（奥斯特瓦尔德成熟），这可能会对储存后药物悬浮液的溶解度和生物利用度产生不利影响。发现羟丙基甲基纤维素（3cps）在通过介质研磨产生的未鉴定药物化合物NSV-102（诺华制药）的纳米悬浮液中稳定并最小化晶体生长，这是湿磨的一个例子。这归因于与其他稳定剂F-68、多聚糖F-127、十二烷基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮K-30相比，其与药物的相互作用更强，改善了表面覆盖率[50]。对聚合物、共聚物和表面活性剂的筛选研究表明，对于9种药物化合物（桂利嗪、灰黄霉素、吲哚美辛、甲苯咪唑、萘普生、保泰松、苯妥英、伊曲康唑和洛维利），表面活性剂的稳定性能最佳，其次是线性合成聚合物和半合成聚合物[51]。药物干磨和湿磨中使用的常用佐剂总结于表2-4中。表2.从科学文献中获得的关于使用介质研磨生产药物纳米颗粒的示例摘要。药物佐剂变量达到的平均粒径或粒径范围设备作者萘普生Vit ETPGS，PLURONICF127，SLS，DOSS，HPMC3cps不同的稳定剂<500nm行星磨机（RetschPM400MA，德国哈恩雷奇）[122]灰黄霉素HPC、SLSHPC浓度50-250nm湿搅拌介质研磨机（Microcer,Netzsch细颗粒技术，宾夕法尼亚州，美国）[123]不明化合物NVS-102Vit E TPGS维生素ETPGS的浓度<300nm行星磨机（PM400，雷奇，纽敦，宾夕法尼亚州，美国）[124]非诺贝特HPMC，DOSS研磨速度<700nm搅拌球磨机（瑞士穆顿兹WAB测功机研究实验室）[125]布洛芬（透皮）PluronicF127，Vit E TPGS，PEG，PVP不同的稳定剂123±4nm行星磨机（PM400，德国哈恩雷奇）[83]紫杉醇（腹膜内）普朗尼克F68和F127不同的稳定剂和稳定剂比例307±12 nm辊磨机（比利时贝尔塞皮拉）[126]化合物A（口服）Vit E TPGS，HPMC 3cps稳定剂水平和药物负荷138.6 nm介质研磨机（Netzsch Labstar Mill，美国宾夕法尼亚州埃克斯顿），在再循环模式下带有zeta搅拌器[127]灰黄霉素、萘普生、非诺贝特（口服）HPMC（E15LV），SLS不同药物对薄膜性能的影响163 nm（灰黄霉素）;201纳米（非诺贝特）;144 nm（萘普生）湿搅拌介质研磨机（Microcer，NetzschFineParticleTechnology，LLC，PA，US）[73]吲哚美辛（吸入）泊洛沙姆188–485 nm行星式球磨机（Pulverisette7Premium，德国弗里奇）[86]苯妥英（口服）PVP，SLS–∼300 nm振荡珠研磨装置（多珠电击器，安井机械会，大阪，日本）[84]伊曲康唑、非诺贝特、灰黄霉素、布洛芬、偶氮二甲酰胺、磺胺甲噁唑HPMC（4000–5600cp），Tw80，SLS，海藻酸钠不同的药物和稳定剂8.72±5.66μm（伊曲康唑）; 3.37±2.48μm（非诺贝特）; 2.65±1.12μm（灰黄霉素）3.30±2.18μm（布洛芬）0.67±0.52μm（偶氮二甲酰胺）0.63±0.56μm（磺胺甲噁唑）湿式研磨床（Micros-0环形铣床，奈良机械，日本东京）[49]不明化合物NVS102（口服）Vit E TPGS，多产酸普朗尼克F68和F127，HPMC3cps，SLS，PVPK-30不同稳定剂对晶体生长的影响230.2±0.257 nm介质研磨机（NetzschLabstarMill，美国宾夕法尼亚州埃克斯顿），在再循环模式下带有zeta搅拌器[50]苯妥英、硝苯地平、普仑司特（口服）PVP,HPC,HPMC,PVA,SLS,Tw80不同的制备规模292nm（苯妥英）353nm（硝苯地平）334nm（普仑司特）振荡珠研磨装置（多珠电击器，安井机械会，大阪，日本）[128]咪康唑（眼科）SLS，多库酸钠，苯扎氯铵，HPC-LF，HPC-EF，PVP，泊洛沙姆，HPMC配方变量140±1 nm介质厂（NetzschLabstarMillSelb，德国）[129]坎地沙坦酯（口服）SLS，泊洛沙姆188，PVPK-30，HPMC6cps药物和稳定剂浓度127 nm海道夫混合器（RZR2051控制，加拿大阿尔伯塔省玫瑰科学公司）[85]西洛他唑（口服）HPC、DOSS不同的研磨工艺260 nm搅拌球磨机（Dyno-MillKDLType-A，WillyA.BachofenAGMaschinenfabrik，巴塞尔，瑞士）[130]Zn-胰岛素（皮下和十二指肠内）脱氧胆酸钠，普朗尼克F68不同的稳定剂<150nm低能耗湿介质研磨机（美国俄亥俄州东巴勒斯坦粗陶）[131]Ethyl diatrizoate（放射性造影剂）泊洛沙明908不同的配方变量230±10 nm辊磨机（美国俄亥俄州东巴勒斯坦的粗陶）[132]缩写：DOSS，磺基琥珀酸二辛酯钠;HPC，羟丙基纤维素;HPMC，羟丙基甲基纤维素;PEG，聚乙醇;PVA、聚乙烯醇;PVP，聚乙烯吡咯烷酮;SLS，十二烷基硫酸钠;TPGS，d-α生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯;Tw80，吐温80（聚山梨醇酯80）;Vit，维生素。表3.从科学文献中获得的关于使用高压均质化生产药物纳米颗粒的示例摘要。药物佐剂运行参数最小/平均粒径设备作者替米沙坦（口服）β-环糊精、葡甲胺1200bar下15次循环698±23nm高压均质机（意大利尼罗索维）[133]尼群地平（口服）聚氯乙烯1000bar下20次循环175 nm高压均质机（AH100D，ATS工程，中国上海）[99]酮洛芬PLGA，CO2，PVA，乙酸乙酯压降为900bar，最多150次通过1.34微米高压柱塞泵（美国加利福尼亚州伯班克市哈斯克）[97]槲皮素（外用）氢化磷脂酰胆碱三硬脂酸1000bar下1或2次循环486 nm冷热高压均质机（熊猫2KGEA;尼罗·索维，帕尔马，意大利）[134]不明化合物PIK75（静脉注射）普鲁尼克F68，类脂质S75在7250psi下循环15次，在15000psi下循环15次，在18000psi下循环15次循环，在2-4℃。187.6±19.11 nm高压均质机（乳化液-C3，加拿大阿维斯汀）[135]姜黄素PVA，PVP，VitETPGS，SLS，NaCMC在300、500和1000bar下各循环2次，在1500bar下进行20次循环500-700 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[136]鱼油（静脉注射）卵磷脂和甘油5次循环，压力为500–1500bar150 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[137]丹参酮IIA（静脉注射）大豆卵磷脂，泊洛沙姆188，甘油，大豆油，中链甘油三酯100MPa下3次循环251.7±16.6 nm高压均质机（加拿大渥太华阿维斯汀）[138]伊曲康唑（口服）N-三甲基壳聚糖、聚乙烯亚胺150、500和1000bar下各2个循环，然后15个循环，1350bar267.6±15.8 nm高压均质机（AH100D，ATS工程，中国上海）[139]大黄素（口服）泊洛沙姆188、Tw80、compritol 888ATO、GMS、硬脂酸、月桂酸500、700、900bar，各3、4和5次循环28.6±3.1 nm高压均质机（NS1001L，意大利尼罗索维）[140]二丙酸倍氯米松（吸入）–2个循环，每个循环在150和300bar下，然后500bar用于不同的均质循环247 nm高压均质机（AH110D，ATS工程，意大利）[141]黄芩素（口服和肠胃外）Tw80，SLS，泊洛沙姆188在200bar下进行5次循环，然后在1000bar下进行5-35次循环287±5 nm高压均质机（NS1001L，意大利尼罗索维）[142]重组人表皮生长因子（局部）氢化磷脂，甘油三酯，十六烷基磷酸二乙胺，乙醇中的丁基化羟基甲苯，抗坏血酸磷酸钠，EDTA1000bar下2次循环155.57±2.59 nm高压均质机（乳化液-C3，加拿大阿维斯汀）[143]阿托伐他汀（口服）脱乙酰壳多糖在20000-40000psi下进行1-3次循环214.8±15.8 nm高压均质机（纳米DeBEE，BEE国际，马萨诸塞州，美国）[144]普仑司特（口服）泊洛沙姆407，聚乙二醇200680bar–15循环，1048bar–接下来的循环和1500bar–最后9循环315.4±4.2 nm高速均质机（Ultra-TurraxT-18Basic，IKA-Werk，施陶芬，德国）[145]槲皮素Tw80在300和500bar下各2个循环，在1000bar下循环1个循环，然后在1500bar下循环20个循环338.3 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[146]非诺贝特（口服）大豆分离蛋白，乳清蛋白分离物，鸡蛋磷脂酰胆碱，β-乳球蛋白，cremophorEL和RH40，泊洛沙姆188，溶剂醇HS15，Tw801至10次循环，压力为100至800bar200至250nm高压均质机（ATS工程公司，加拿大安大略省）[147]虾青素（外用）吐温60，柠檬酸甘油酯/乳酸酯/亚油酸酯/油酸酯，液体石蜡，神经酰胺，助抗氧剂，胆固醇1000bar160–190 nm高压均质机（熊猫，尼罗索维，意大利）[148]氟比洛芬（目）山嵛酸甘油酯，C18，Tw80的饱和脂肪酸在85°C下，第一和第二阶段分别在600和60bar下进行3次均质循环<199nm高压均质机（APV-2000，英维思，丹麦阿尔贝斯隆德）[149]葛根素卵磷脂和HPMC800bar下6个循环，然后在1500bar下循环15个循环448.9±15.1 nm高压均质机（Emulsiflex-C3AvestinInc.，加拿大渥太华）[150]喜树碱–200和400bar下各2个循环，然后在1300bar下循环20个循环125.1±8.6 nm高压均质机（NS1001L-熊猫2K，意大利尼罗索维）[151]辅酶Q10（口服）蔗糖单月桂酸酯，甘油单酯，甘油二酯和甘油三酯的混合物，中链甘油三酯800bar下20次均质循环282±15nm（纳米晶体）;143±10nm（脂质纳米颗粒）熔体高压均质机（ATS工程师，中国）[152]槲皮素Tw80300和500bar下各20个循环，1000bar下1个循环，最后，20bar下1500个循环338 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[153]叶黄素（口服和真皮）癸基糖苷在200和500和1000bar下各循环2次，然后在1500bar下进行25次循环429 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[154]烷基多糖苷C8-10（真皮）中性油，甘油二硬脂酸酯，750bar下3次循环150.40±3.79 nm高压均质机（EmulsiFlex-C3，德国阿维斯汀）[155]吡罗昔康（口服）泊洛沙姆188500bar下3个循环，1500bar下30个周期414.3±21.1 nm高压均质机（EmulsiFlex-C5Avestin，加拿大渥太华）[156]格列本脲（口服）–500bar下2个循环，然后在1500bar下循环20个循环335 nm高压均质机（美光LAB40，APV德国，德国乌纳）[101]伊曲康唑（吸入）牛磺胆酸钠，聚琥珀酸乙二醇酯1000，泊洛沙姆407，维生素E20000psi时300次循环221±10 nm高压均质机（Emulsiflex-C5Avestin，加拿大渥太华）[157]缩写：CMC，羧甲基纤维素;EDTA，乙二胺四乙酸;GMS，甘油单硬脂酸酯;HPMC，羟丙基甲基纤维素;PEG，聚乙二醇;PLGA，聚（乳酸-乙醇酸辅酶）;PVA，聚乙烯醇;PVP，聚乙烯吡咯烷酮;Vit，维生素;SLS，十二烷基硫酸钠;Tw80，吐温80（聚山梨醇酯80）。表4.从科学文献中获得的关于使用低温研磨生产药物纳米颗粒的示例摘要。药佐剂变量观察设备作者苯妥英PVP–使用干冰珠和液氮的新型超低温微粉化技术湿式研磨机（日本东京爱美视04元）[102]苯妥英PVP，EudragitL100，HPMC，HPMC醋酸琥珀酸酯，MCC，HPC，CMC–用苯妥英纳米颗粒提高溶出速率湿式研磨（日本东京爱美视04元）[105]吲哚美辛–研磨时间溶出速率取决于研磨时间振荡球磨机（混合磨机MM301，德国哈恩雷奇）[38]灰黄霉素–研磨时间随研磨时间的持续磨损模式低温冲击式粉碎机（SpexCertiPrep6750Metuchen，新泽西州，美国）[42]酮康唑继续研磨导致明显的颗粒生长利尿磺胺PVP，菊粉研磨时间固态非晶化和化学分解低温冲击式粉碎机（SpexCertiPrep6750Metuchen，新泽西州，美国）[113]γ-吲哚美辛––原子成对分布函数在评估无序程度方面优于X射线衍射图振荡球磨机（混合磨机MM301，德国哈恩雷奇）[158]吲哚美辛––建立了不同方法制备的相同非晶体系的物理稳定性与弛豫时间的相关性振荡球磨机（混合磨机MM301，德国哈恩雷奇）[110]苯妥英、布洛芬、硫酸沙丁胺醇––研磨后晶型无变化和非晶态化湿式研磨（日本东京爱美视04元）[114]格列本脲––从结晶状态转变为无定形状态，无需化学降解低温冷冻机/研磨机（SpexSamplePrep6770，美国新泽西州梅图兴）[111]灰黄霉素–研磨时间由于晶体缺陷而不是材料的非晶化而导致结晶度降低低温冲击式粉碎机（SpexCertiPrep6750Metuchen，新泽西州，美国）[115]盐酸雷尼替丁–研磨时间盐酸雷尼替丁晶型1和2可以完全转化为无定形形式振荡球磨机（混合磨机MM301，德国哈恩雷奇）[112]卡马西平糖精–与室温共磨相比，低温共磨的非晶化程度更高低温冲击式粉碎机（SpexCertiPrep6750Metuchen，新泽西州，美国）[106]全灭活流感病毒壳聚糖、乳糖、海藻糖–干粉流感疫苗研制成功微型球磨机（SPEXCertiPrep3117，美国新泽西州梅图兴）[159]吲哚美辛晶型和溶剂化物––研磨后得到的非晶材料具有相似的Tg但它们的身体稳定性存在显着差异低温冲击式粉碎机（SpexCertiPrep6750Metuchen，新泽西州，美国）[109]缩写：CMC，羧甲基纤维素;HPC，羟丙基纤维素;HPMC，羟丙基甲基纤维素;MCC，微晶纤维素;PVP，聚乙烯吡咯烷酮。在研磨过程中实现所需的药物颗粒尺寸、形状和活化通常需要对众多工艺和材料相关变量进行广泛优化。在加工方面，需要谨慎选择研磨设备的类型，然后调整研磨条件，例如研磨持续时间、材料进料速度和其他操作或设备参数。有时，可能需要结合使用研磨技术才能达到预期的结果。当使用这种组合技术时，需要调整和微调许多与工艺相关的变量，因为这可以将每种研磨技术的独特优势协同组合，以获得所需的结果。必须选择合适且相容的佐剂，以尽量减少结块，改善研磨药物颗粒的润湿性、稳定性和由此产生的溶解度。以下各节将提供用于减小尺寸的常见研磨技术的文献背景。5.生产微粒的研磨技术5.1.流能磨流能磨，有时也称为空气喷射研磨，可有效地将药物颗粒的尺寸从20–100μm减小到小于10μm。在这种微粉化方法中，高速压缩空气流被注入一个腔室，其中起始原料由速率控制的进料器进料（图1）。当颗粒进入气流时，它们被加速并导致彼此碰撞，并导致高速碰撞到研磨室壁上。粒径减小是通过冲击和磨损的结合来实现的。快速移动的颗粒和颗粒与研磨室壁上的碰撞会产生冲击。当颗粒彼此快速移动时，磨损发生在颗粒表面，导致剪切力可能会使它们破碎。classifier可以集成到研磨系统中，以便只有足够细或尺寸低于预定义截止尺寸的颗粒才会被夹带在排气气流中并从研磨室中取出。分类可以通过spinning wheel classifier进行，其中凹槽轮的高旋转速度产生的离心力限制了可以伴随排气通过轮子到达排气口的颗粒的截止尺寸。或者，可以使用圆形或长方形的大型管状研磨室，外围有碰撞的空气射流，废气从中央离开，从而对研磨的颗粒产生离心分类系统。当需要更细的颗粒时，需要更长的研磨时间。该工艺适用于可熔化材料[52]和热敏性药物。它还能够连续制造大量粉末。图1.流能磨示意图。空气通过专门设计的流体入口引入，产生声波或超音速气流。原材料被引入剧烈和湍流的气流中。原料颗粒之间的高速碰撞导致进料有效地粉碎成更小的颗粒。流能磨已成功用于许多药物的微粉化，以改善其溶出和溶解度特性。一些例子包括布洛芬[53]，硫酸沙丁胺醇[54]和氢溴酸非诺特罗[55]。药物通常单独研磨，但偶尔会与合适的辅料进行共研磨。据报道，与通过将预碾磨的非诺贝特与辅料混合物混合制备的相同组合物的粉末制剂相比，非诺贝特（一种水溶性差的药物）的混合物与亲水辅料的混合物的流能磨导致快速崩解剂型的药物溶出速率更快[56]。这归因于纯的喷射研磨非诺贝特聚集体的持久性，其延迟了药物溶出。为了提高EMD57033（一种水溶性差的钙敏化剂）的生物利用度，Vogt等人[57]发现使用流能磨共研磨EMD57033与乳糖和羟丙基甲基纤维素的混合物比单独微粉化药物或喷雾干燥药物的纳米悬浮液更有效。布洛芬与纳米二氧化硅的流能磨由Han及其同事进行[58]。研究发现，流能磨不仅将药物颗粒的尺寸从102μm减小到<10μm，而且还促进了纳米二氧化硅在研磨的药物颗粒表面的涂层。这种通过研磨带来的表面改性减少了颗粒结块并改善了粉末流动性。然而，随着其他研磨技术的发展，流能磨的普及程度有所下降，这些研磨技术能够更大程度地缩小尺寸，从而能够以商业规模生产亚微米或纳米颗粒。通过流能磨可实现的最小平均粒径为3-5μm，尺寸分布范围从几百纳米到约25μm，纳米颗粒的分数含量非常低[59]。尽管如此，这种研磨技术仍然是评估和开发新研磨方法和策略的基准。在提高药物溶解度的背景体能研磨可以与其他颗粒设计技术（例如“自下而上”的方法，如沉淀、结晶）结合使用，以生产具有所需形态特征的药物微粒。对布洛芬的流能磨进行了研究，发现由于其延展性和低熔点，通常很难在其干燥状态下研磨[53]。在这项研究中，不同尺寸（<40μm或50-250μm）和形态（板状和针状晶体）的布洛芬晶体首先通过受控结晶产生。据报道，该药物可以研磨到小于5μm，这低于报告的药物脆性延展性转变的粒径。此外，观察到起始药物晶体的大小和形态会影响球磨结果。与板状晶体相比，针状晶体更容易受到微粉化的影响。对于布洛芬颗粒的两种形态，与较粗的对应物相比，由较小尺寸的起始材料生产的碾磨颗粒也表现出更小的体积平均直径。作者解释说，通过适当控制起始材料的晶体属性，流能磨在减小药物粒径方面可能与湿磨同样有效，如果不是更有效的话。尽管它是一种微粉化技术，但流体能研磨在纳米颗粒药物输送系统的开发中也起着重要作用。从流能磨产生的药物微粒可以经过随后的研磨过程，以获得纳米级尺寸的颗粒。在一项研究中，将辣根过氧化物酶作为模型药物加载到合适的聚合物基质中，并使用流能磨进行预微粉化[60]。然后将蛋白质-聚合物微粒进行纳米化过程（高压均质化），以产生稳定的，负载蛋白质的纳米颗粒，具有受控的药物释放特性。5.2.球磨球磨是另一种流行的尺寸减小技术，用于生产微粒，特别是在研究实验室中。从根本上说，球磨机包括一个装满球或棒的容器或小瓶，由陶瓷、玛瑙、氮化硅、烧结刚玉、氧化锆、铬钢、Cr-Ni钢、碳化钨或塑料聚酰胺等多种材料制成（图2）。待研磨的材料放置在容器内，容器以特定速度或频率旋转或振动。容器的运动导致球级联或以特定模式移动，彼此碰撞并与容器的相对内壁碰撞。药物颗粒的尺寸减小受到它们从球中受到的冲击以及球相对于彼此运动产生的磨损力[61，62]。图2.球磨机示意图。滚珠构成研磨介质，驱动辊有助于旋转研磨室。球和起始材料的数量决定了容器的填充程度和研磨过程的强度。通常，容器由球和起始材料填充，分别占容器总体积的50%和25%，尽管文献中存在差异。在旋转容器的情况下，旋转通常以临界速度的50-85%进行，临界速度定义为由于旋转容器施加的离心力，球停止级联的速度。临界速度可以根据以下关系来估计[63]：其中Rft是以英尺为单位测量的容器直径。随着容器转速的降低，相对于撞击和压缩，磨损在减小粒径方面起着更主要的作用，以更长的加工时间为代价产生更细的颗粒。除了旋转或振动的速度外，球的大小、密度和硬度也会影响粒径减小的速度和程度。减小球的尺寸和/或增加球的密度和硬度通常会增加粒径减小的速度和程度。使用球磨作为微粉化技术来提高药物溶解度得到了可追溯到1970年代的文献的充分支持。除了其粉碎功能外，球磨还是一种密集混合技术，能够生产共磨的药物辅料混合物，包括无定形药物形式，在分子水平上与合适的亲水辅料紧密混合。药物和亲水辅料之间的这种相互作用增强了药物的润湿和溶出。对灰黄霉素和苯妥英振动球磨的研究表明，将这些药物与微晶纤维素联合研磨可导致药物的无晶化，增强其溶出和生物利用度[64，65]。布洛芬和氢氧化铝的球磨以促进布洛芬和氢氧化铝之间的复合物形成以及药物无定形，从而增强了布洛芬的溶出[66]。在某些情况下，辅料的掺入可以减轻研磨诱导的药物无晶化。结果表明，硫酸沙丁胺醇与结晶辅料（α-乳糖一水合物、己二酸、硬脂酸镁）在球磨机中的共磨可有效减少球磨诱导的硫酸沙丁胺醇无定形或结构紊乱[67]。还研究了纯药物混合物的球磨。最近，两种BCSII类药物辛伐他汀和格列吡嗪的组合球磨形成了稳定的共无定形混合物[68]。尽管球磨在尺寸减小或非晶化方面具有效率，但扩大规模是不太容易修改的。通过流通法，在研磨室中使用振动球或圆盘，可以提高研磨效率。用于散热的外部护套允许研磨机连续使用，并将限制研磨室内温度的升高。6.生产纳米颗粒的研磨技术6.1.湿磨流能和球磨技术都涉及在干燥状态下减小药物颗粒的尺寸。在这些干磨技术中可实现的尺寸减小程度仅限于几微米[69]。据报道，当药物的溶解度非常低时，将其缩小到微米范围不足以增加其溶出速率和胃肠道吸收[70]。在过去的十年中，研磨工艺的重大进步和演变使亚微米尺寸（<1μm）或纳米颗粒的生产成为可能[43]。这个过程可以称为纳米化。纳米颗粒，有时称为纳米晶体，尺寸通常为200-500nm[71]，特别适用于肠胃外制剂的配制。纳米颗粒在增强药物溶解性方面比微颗粒具有显着优势。最值得注意的是，纳米化过程不仅增加了药物颗粒的表面积和溶出速率，而且还增加了药物的饱和溶解度。通常，药物的饱和溶解度取决于用于溶解的温度和溶剂。当药物颗粒的尺寸降至1μm以下时，由于颗粒表面的强曲率，溶解压力增加。这导致饱和溶解度根据奥斯特瓦尔德-弗罗恩德利希方程和开尔文方程增加。因此，在纳米颗粒水平上，药物的饱和溶解度成为粒径的函数。药物饱和溶解度的增加会增加药物扩散的浓度梯度，促进药物吸收。此外，据报道，口服递送的纳米颗粒对胃肠道粘膜表面表现出很强的粘附性能，这是由于纳米颗粒和肠壁之间的范德华吸引力增加引起的。这将进一步有助于增加以纳米颗粒形式给药的药物的吸收和生物利用度。药物纳米颗粒最常通过湿磨生产。顾名思义，湿磨涉及减小悬浮在液体介质中的药物颗粒的尺寸，液体介质本质上可以是水性或非水性。湿磨特别适用于强效药物和具有高残留水分含量（>50%水分）的药物，因为干磨对于这种性质的药物可能存在问题。在湿磨中，生产药物纳米悬浮液作为最终产品，尽管为了提高产品稳定性（最小化奥斯特瓦尔德熟化和药物可能的水解降解），患者便利以及推动绿色或可持续制造工艺，纳米混悬液随后可以通过造粒，冷冻干燥和喷雾干燥转化为固体剂型（例如片剂和胶囊）[43]使用合适的辅料或“matrix formers”，如甘露醇或乳糖。依折麦布（一种降脂化合物）的溶出速率即使在未加入任何增溶剂（如十二烷基硫酸钠）的情况下压片后，也得到了改善[72]。药物纳米颗粒也可以掺入聚合物薄膜[73]或分层在糖珠上[74]。许多研究表明，这些“凝固”过程保留了原始研磨药物颗粒的机械激活状态和其他理想的物理属性。用于生产药物纳米颗粒的两种常见的“自上而下”方法是介质研磨和高压（活塞间隙）均质化。这两种研磨技术因其易于放大、加工稳健、经济优势和监管机构的认可而成为过去十年研究的焦点。自2000年以来，美国食品和药物管理局已经批准了许多产品，例如Rapamune®（西罗莫司，惠氏），TriCor®（非诺贝特，雅培）和MegaceES®（醋酸甲地孕酮，ParPharmaceuticals）[75]。表1、表2总结了目前基质研磨和高压均质在具体药物粒径减小和溶解度增强中的应用研究。6.2.介质研磨介质研磨可以被认为是球磨机的现代化版本（图3）。该技术最初由Liversidge及其同事[76]，[77]开发，是一种经典的湿磨技术，其中充分浓缩分散的药物颗粒在水性或非水性液体介质中的经过传统的球磨操作[77，78]。液体介质可防止研磨的药物颗粒粘附和随后压实在容器壁和/或研磨球的表面上，这在药物在干燥状态下研磨时很常见。这提高了纳米颗粒的产量。液体还可以用于其他目的，例如通过各种物理化学相互作用（如静电和疏水相互作用）对新形成的颗粒表面进行润滑和涂层[79，80]。图3.介质研磨过程的示意图。研磨室装有研磨介质。由药物、水和稳定剂组成的粗浆料被送入研磨室并加工成纳米晶分散体。在介质研磨中，悬浮药物颗粒的机械磨损和嵌塞是由研磨球引起的，研磨球通常称为研磨介质，由玻璃（钇稳定）、氧化锆、陶瓷或高度交联的聚苯乙烯树脂等多种材料制成[78]。珍珠球和珠子也是常用的，在这种情况下，这些技术分别被称为珍珠和珠子研磨。与整个容器在运行时旋转或振荡/振动的球磨不同，容器在介质研磨中保持静止。球的运动由搅拌或搅拌装置启动，通常由安装在容器内以20000rpm及以上的高速旋转的中心轴上的几个圆盘表示。因此，介质研磨有时被称为“搅拌球研磨”。介质研磨是一个连续的过程，其中药物悬浮液被泵送通过研磨室以减小悬浮材料的尺寸。在从研磨室中退出之前，研磨的颗粒通过筛网，该筛网用于将悬浮的研磨颗粒与研磨介质分离。介质研磨已用于减小洛维利[81]、依折麦布[72]、α-硫辛酸[82]、布洛芬[83]、桂利嗪、萘普生[74]、酮康唑、苯妥英[84]和坎地沙坦酯[85]的粒径减小。这些引用研究中的大多数涉及将所得药物纳米混悬液转化为合适的固体剂型，如干粉和片剂。不太常规的是，通过湿搅拌介质研磨产生的稳定的萘普生，非诺贝特和灰黄霉素纳米颗粒也被掺入羟丙基甲基纤维素聚合物薄膜中[73]。纳米化提高了药物的溶出速率，基于X射线衍射和拉曼光谱分析，成膜过程不影响药物结晶度。另一个有趣的例子是使用气溶胶流动反应器方法将通过介质研磨制备的吲哚美辛的晶体纳米颗粒掺入包被的甘露醇微粒中。产生的纳米结构微粒表现出快速溶出特性[86]。近年来，有一种趋势是使用更小尺寸（<100μm）的研磨介质来实现药物的纳米化。由于使用传统的筛网分离器很难在不阻塞或堵塞筛网的情况下将这种尺寸的研磨介质与研磨产品分离，因此已采用离心技术来实现这种分离。Ultra Apex研磨机（Kotobuk iIndustries）是将离心技术集成到研磨机设计中的一个例子，以有效地将研磨介质（范围为15至100μm）与研磨产品分离。该研磨机已成功用于生产阿苯达唑，达那唑和奥美拉唑的纳米颗粒以及普罗布考[87]，以增强其溶出和吸收性能。介质研磨的一个主要缺点是容器中强烈的混合力会对球体产生侵蚀。侵蚀产生的研磨介质残留物可能导致产品污染[71]，[88]，[89]，导致新形成的颗粒表面的化学不稳定，并可能影响关键产品属性，例如粒度和粒度分布。因此，有必要监测最终研磨产品中的杂质水平。通过谨慎选择材料（例如用于研磨介质的抗侵蚀聚合物和陶瓷）以及与研磨产品接触的其他关键设备组件（例如研磨室的内壁和搅拌装置），可以减轻污染问题。优化搅拌速度等关键工艺参数，特别是研磨时间，也有助于降低侵蚀的可能性。这是因为在介质研磨中，长达数天的研磨持续时间并不少见[77]，并且如此长的研磨持续时间可能会促进研磨介质的侵蚀。在商业上，介质研磨以义隆制药技术的纳米晶体®技术为例。迄今为止，基于纳米晶体®的产品已获得包括美国、加拿大、欧盟和日本在内的全球监管机构的批准。6.3.高压均质使用高压或活塞间隙均质化生产纳米悬浮液最早由Muller等人于1994年开发[90]。这是一个高能量过程，其中药物颗粒的尺寸减小是通过重复循环来实现的，在活塞的帮助下，药物悬浮液通过非常薄的间隙，高速，大约200米/秒，压力，500-1000bar（图4）。间隙的宽度通常在4-5μm的范围内，可以根据悬浮液的粘度和施加的压力进行调整。在均质化之前，可能需要使用流能磨等工艺对起始材料进行预微粉化。这是为了最大限度地减少均质间隙的堵塞并减少研磨时间。当悬浮液以高流速被迫通过间隙时，施加在液体上的静压低于液体在盛行温度下的蒸气压（伯努利方程）。结果，液体沸腾并形成气泡，当液体从间隙中排出并恢复正常压力时，气泡会塌陷。气泡形成和坍缩产生的强大空化力，加上剪切效应，导致药物微粒的纳米化[91-93]。纳米颗粒的细分程度取决于施加的压力以及药物悬浮液在此过程中经历的通过次数或均质循环次数。药物颗粒的机械性能（硬度）也会影响研磨结果，机械较软的药物颗粒最终会达到较低的（200-300nm）纳米尺寸范围。高压均质是一个高能量的过程。在研磨过程中，药物颗粒暴露在高达1013W/m的功率密度下这与在核电站中观察到的功率密度相当。赋予的高能量机械地激活药物颗粒，可能导致药物的部分或完全无定形化[94]。高压均质机有不同的容量，从实验室使用的几十毫升到大规模生产的几千升不等。该工艺稳健，可轻松适用于肠胃外药物纳米混悬液的无菌生产。高压均质用于生产肠外营养乳剂（例如Lipofundin®和Intralipid®）。高压均质还可以实现连续加工，与介质研磨不同，研磨设备的污染问题要少得多。近十几年来，对高压均质化在减小和提高药物颗粒尺寸和提高溶解度方面的应用进行了广泛的研究。表2总结了近年来该领域的研究报告。在商业上，高压均质化的例子是自1999年以来由SkyePharmaPLC拥有的Dissocubes™技术。使用Dissocubes™制备的纳米悬浮液是以水为基础的，其特点是明确的粒径和窄的粒径分布，很少有粒径超过5μm[95]。Dissocubes™技术已经处理了许多不同的药物，从而提高了生物利用度。图4.高压均质过程示意图。微粒被迫通过微粉化区的微小间隙。这创造了高湍流和剪切的条件，结合压缩、加速、压降和冲击，导致纳米悬浮液的形成。1999年，引入了高压均质工艺的一种变体，称为Nanopure（纯纳米晶体）技术。该技术由柏林的Pharmasol GmbH拥有和开发。在这种情况下，均质化是在非水分散介质，聚乙二醇，丙二醇，水-醇混合物或合适的油中进行的[96]，使得该方法适用于粉碎易受水解的药物。该技术也适用于不耐热的药物。这源于在较温和的条件下（例如降低温度[97]）进行均质化的选择，并且在必须将纳米悬浮液转化为固体形式的情况下，去除溶剂所需的热量更少（与使用水均质相比），从而保持药物稳定性。超临界二氧化碳也被用作分散介质。在最近的两项研究中，苯妥英[98]和酮洛芬[97]的高压均质分散在超临界CO2中进行了。超临界CO2的使用提高了均质效率，因为液体介质在环境条件下很容易蒸发，使研磨的产品很容易以干粉的形式回收。高压均质也与沉淀相结合，这被称为Nanoedge™技术。在该技术中，首先将药物溶解在与水混溶的酒精溶剂（例如甲醇，乙醇或异丙醇）中，然后加入水中使其沉淀。沉淀的颗粒随后被均质化。均质化步骤旨在减小沉淀颗粒的尺寸和尺寸分布，从而最大限度地减少晶体生长的可能性并提高纳米悬浮液在储存过程中的稳定性。沉淀与高压均质相结合，已成功应用于尼群地平纳米晶的制备，以提高药物的生物利用度。壳聚糖随后用于修饰纳米晶体的表面，进一步提高了药物的生物利用度，而不会使原始纳米晶体的尺寸增加[99]。6.4.低温研磨原则上，当外部施加的应力在颗粒内引起足够的应变并导致裂纹形成时，尺寸减小就开始了。然后，裂纹通过材料中的弱点成线状传播，新的裂纹在其他不连续处开始并延续。发生级联效应并导致材料断裂。药物的机械性能（例如硬度或弹性）可能会影响研磨过程中裂纹萌生和扩展的难易程度。从逻辑上讲，较硬的材料需要更大的能量输入才能减小粒径，因为它们不像较软的材料那样容易屈服于外部施加的应力。然而，材料的脆性或可塑性在使颗粒尺寸减小变得容易方面也起着关键作用。与柔软和粘弹性的材料（如橡胶、蜡或天然树胶）相比，粉笔等硬脆材料更容易被打磨。更多的塑性材料能够通过粘弹性变形吸收大量能量，而不是脆性断裂，而不会产生裂纹或扩展。在环境条件下，这些材料在暴露于研磨过程中产生的热量时会抵抗断裂，甚至可能熔化（对于蜡质材料）。表现出这种特性的原料药不太可能适用于上述常规的干磨或湿磨方法。然而，关于软性和高可塑性药物材料的研磨的研究很少[52]。低温研磨或简称低温研磨，是一种专门针对柔软、弹性/塑料、非脆性和热不稳定性材料的尺寸减小方法。低温研磨可以通过在研磨前首先将材料冷冻在液氮（-100至-150°C）中进行，也可以通过在低温条件下（即在液氮存在下）研磨材料来进行（图5）。暴露于液氮会导致材料的“脆化”，从而促进裂纹扩展，从而降低研磨所需的比能量[100]并可能缩短研磨持续时间。尽管冷冻干燥具有类似的功能并使材料变脆和多孔，但由于它是一种干燥过程，这意味着它更适合于残留水分含量较高的液体或固体材料。Salazar等人[101]研究了首先通过冷冻干燥进行预处理的格列本脲的介质研磨和高压均质化。冷冻干燥使药物变脆和多孔，便于随后的研磨过程。这种组合方法缩短了研磨时间，提高了研磨效率。图5.A）低温研磨机，B）显示低温研磨室横截面的示意图。腔室中提供低温气体。低温研磨可以生产微米和纳米尺寸的颗粒，但它尚未在制药行业中广泛用于药物研磨。Sugimoto等人[102]研究了苯妥英和聚乙烯吡咯烷酮的低温共磨作为提高药物溶出速率的手段。将苯妥英分散在液氮中，并使用由锆或干冰制成的珠子进行介质研磨。在室温条件下，干冰珠与液氮一起自发升华能够回收高产率（85-90%）的干苯妥英纳米颗粒，因为粘附在研磨介质表面引起的材料损失无关紧要。在另一项研究中，使用不锈钢滚珠轴承作为研磨剂的微球研磨技术对可吸入干粉制剂进行了微球研磨技术，这是一种柔软且可熔的材料F-68，可用作可吸入干粉制剂中的辅料和活性成分。球磨在液氮蒸汽存在下进行。除了冷却腔室外，液氮还可以防止材料的塑性变形并改善颗粒断裂过程[52]。低温研磨的优点在于它最大限度地减少了不稳定性药物物质的降解和挥发性药物化合物的损失。它还降低了研磨过程中爆炸、配方成分氧化和颗粒聚集的风险[104]。后者源于液氮的低表面张力和粘度，使其能够渗透到颗粒的颗粒间和颗粒内的空隙空间和微孔中，形成防止颗粒团聚的物理屏障[105]。低温研磨降低了研磨过程中温度引起的变化的影响。Jayasankar等人[106]在一项关于卡马西平和糖精之间共晶形成的研究中报告说，在低温条件下共研磨药物和辅料对于防止反应通过熔融相进行是必要的，熔融相通常在环境条件下进行共研磨时发生。低温共磨也导致比室温共磨更高水平的非晶化。这些结果在另一项涉及3种不同结晶形式的吡罗昔康球磨的研究中得到了呼应[107]。在不同温度条件（室温和低温条件）下，球磨对药物实现了不同程度的药物非晶化，低温球磨对诱导药物非晶化更有效。这是因为在低温下研磨通过消除再结晶所需的热能，有效地“捕获”处于无定形状态的研磨材料[108]。在这方面，低温研磨是有利的，因为它可以在没有溶剂或加热的有害影响的情况下生产非晶材料[61]。Crowley和Zografi[109]研究了5种晶体形式的吲哚美辛的低温研磨，发现其中一种溶剂化物（吲哚美辛甲醇酸盐）和所有三种多晶型（γ，α和δ）都发生了非晶态化。最近，γ吲哚美辛进行了低温研磨，据报道，产生的无定形吲哚美辛表现出增强的溶出速率，这与低温研磨的持续时间呈正相关[38]。同一组研究人员还通过测量药物在储存时重新结晶所需的时间来评估冷冻研磨的无定形吲哚美辛样品的物理稳定性[110]。低温研磨成功地用于将结晶格列本脲转化为其无定形形式，避免了在此过程中可能的化学降解。结晶-无定形转化被证明与格列本脲的酰胺-亚胺酸互变异构有关[111]。Chieng及其同事[112]研究了低温研磨对2种多晶型盐酸雷尼替丁的影响，并评估了研磨的无定形药物在不同储存条件下的物理稳定性。因此，高冲击低温研磨能够生产完全无定形的药物，否则在室温下研磨可能难以获得。然而，从稳定性的角度来看，药物无定形可能并不总是有利的。在最近一项关于呋塞米低温研磨的研究中，据报道，低温研磨的持续时间和由此产生的药物无定形化是导致药物化学降解的因素[113]。药物无定形可能并非在所有情况下都发生。在Niwa等人[114]的一项研究中，通过优化的低温研磨工艺产生的苯妥英，布洛芬和硫酸沙丁胺醇的纳米晶体保留了其晶体特性。这可以通过低温研磨过程中普遍存在的温和加工条件来解释。冯等.[115]报道了灰黄霉素的低温研磨由于晶体缺陷的增加导致药物结晶度降低，而不是形成无定形药物。Willart和Descamps已经进行了一系列关于使用低温研磨加工分子材料（包括模型药物化合物）的研究[108]。表3总结了使用低温研磨降低和提高药物颗粒尺寸和溶解度的最新研究成果。7.研磨中的过程分析技术（PAT）2004年，美国食品和药物管理局（FDA）启动了质量源于设计（QbD）概念，其中嵌入了过程分析，以快速，无损地实时监控关键过程和产品属性。PAT计划的目的是减少对最终产品测试的依赖，以确定产品质量，提高对过程的理解以及开发智能传感和响应式制造过程。它代表了该机构向基于科学的制药方法的转变。根据这一举措，需要实施工艺分析工具，以更好地了解研磨过程中的颗粒现象。如前所述，碾磨颗粒的大小和形状会影响配制产品的溶出性能、所得生物利用度和储存稳定性。因此，在研磨过程中监测和跟踪粒径和形状的演变至关重要。激光衍射因其多功能性、快速和可重复的粒径测定而成为研磨过程中粒度测量的首选方法[116]。它使用光散射测量来计算基于体积的粒度分布。在过去十年中，基于聚焦光束反射测量（FBRM），超声衰减光谱（UAS），相位多普勒法（PDA），空间滤波技术（SFT）和阴影多普勒测速法（SDV）表征粒度分布的替代技术已经浮出水面。FBRM使用聚焦的激光束扫描经过探头窗口前的颗粒，以测量弦长分布。UAS使用描述超声波和悬浮粒子之间相互作用的质量，动量和能量平衡的基本方程从消光光谱中测量基于体积的粒度分布。PDA基于光散射干涉测量的原理，使用与激光多普勒测速仪（LDV）相同的光学探头进行测量。我司利用光纤空间滤波测速法（SFV）和光纤光斑扫描（FSS）的测量原理，同时确定颗粒的大小和速度。SFV是一种通过接收器前的空间滤波器观察物体来确定物体速度的方法。FSS是SFV的补充，用于通过单根小直径光纤观察移动粒子的阴影图像。SDV基于将传统LDV探头体积成像到线性光电二极管阵列上。粒度测量可以在线或在线进行。在在线颗粒定量中，探头直接插入工艺流中进行测量。然而，主流工艺流通常以高颗粒流速运行。因此，这是一种在side-stream中进行测量的常用方法，可以与主要工艺流程隔离。另一种选择是在颗粒流和测量设备之间应用稀释步骤。在在线颗粒定量中，样品从制造工艺流中转移进行测量，以规避main stream中的高颗粒流速。由于颗粒形状和尺寸与产品质量和性能直接相关，因此使用单个参数来描述颗粒的物理尺寸通常是不够的，特别是对于非球形（棒状或板状）颗粒。因此，在线或在线颗粒定量与形状测量一起在控制研磨过程中起着至关重要的作用。然而，由于缺乏可用的技术，实时颗粒形状测量很少受到关注。激光多普勒方法已被用于分析颗粒形状，但成功有限[29，117，118]。动态图像分析（DIA）仍然是最常用的颗粒形状表征技术。然而，由于自动化水平低，样品制备、测量和数据分析需要手动操作。高速相机和计算机技术的最新进展提高了自动化水平，从而能够测量动态粒子的二维图像[119]。DIA特别适用于非球形颗粒的尺寸[119，120]。然而，DIA系统的使用主要限于湿法分析，其中颗粒悬浮在液体介质中，以便轻松控制颗粒流速，从而减少图像采集过程中的运动模糊。最近，SympatecInc.（德国Clausthal-Zellerfeld）将DIA系统（QICPIC）商业化，该系统能够在快速移动的气流中捕获干粉颗粒的图像。DIA系统的另一个介绍是非侵入式实时3D颗粒表征仪，能够为较粗的颗粒提供实时颗粒大小和形状信息，是Eyecon™（爱尔兰都柏林InnopharmaLabs），它使用独特的照明技术来帮助检测颗粒边界。表5总结了研磨中的不同PAT方法。表5.研磨中不同PAT方法的摘要。技术机制测量参数粒度分析激光衍射光散射基于体积的粒度分布FBRM（聚焦光束反射率测量）聚焦光束激光扫描穿过粒子粒子弦长分布UAS（超声衰减光谱）超声波与悬浮粒子的相互作用基于体积的粒度分布PDA（相位多普勒法）光散射干涉测量球形颗粒的大小、速度和浓度SFT（空间过滤技术）空间滤波测速法（SFV）和光纤点扫描（FSS）的组合粒子弦长度和速度SDV（阴影多普勒测速法）激光束中的多普勒频移粒径和速度粒度和形状分析DIA（动态图像分析）图像分析潮湿环境下的粒度和形状分析DIA（QICPIC）图像分析干燥环境下的粒度和形状分析DIA（Eyecon ™）使用照明技术进行图像分析3D颗粒表征8.结论制药行业进步的一个特点是增加了材料，特别是药物的使用，以增强溶出、溶解度和生物利用度。现在有无数的研磨技术和设备可用于减少药物的粒度，其中许多能够扩大规模并适应一致和连续的生产。PAT刀具在研磨中的应用还可以提高对工艺的理解，并有助于监测和控制粒度减小过程。这使得生产具有可预测和可控物理化学特性的细颗粒成为可能。研磨的其他方面不在本综述的范围内，但仍然值得相当关注。这些包括药物纳米颗粒可能的细胞毒性，以及由于药物被研磨到精细分割状态而导致药物化学降解，多态性和活性丧失的风险增加。尽管最近在研磨技术方面取得了进展和创新，但仍需要付出很多努力来提高研磨操作的能源效率，特别是那些专为超细研磨而设计的操作。即使在最高效的工厂中，总能耗的2%可以用于减小颗粒尺寸，其余部分则通过颗粒的弹性/塑性变形，颗粒间和颗粒-机器摩擦，热量，声音和振动而损失[121]。使用研磨作为设计和生产精细表面改性颗粒的手段也代表了一个令人兴奋的研究领域，其中研磨的功能超越了尺寸减小，并为颗粒设计提供了一种更全面和集成的方法。欢迎各位同行向本公众号投稿。微信订阅号可以置顶了！把本号置顶，想看就看，不用再向下拉了！投稿请联系群主（邮箱：9111628@qq.com）或微信编辑（1642214@qq.com）。请欲加入本群同行仔细阅读本群首页介绍了解本群加群要求和群规则。查看以前的文章请关注本公众号之后查看历史消息。——研如玉——药研人的网上家园想与6000多名业内实名群友一起探讨问题吗？请快快加入本群医药信息开发群号：185255786已经升级3000人群欢迎加入医药信息交流群号：555352622已经升级3000人群欢迎加入研如玉群号：600036730目前已超过1700名实名群微信群：群英实战群    500人群微信群：研如玉支持群  500人 群欢迎你申请加入申请加群：单位+姓名+电话申请，否则一律拒绝