Orforglipron

2025年9月，诺和启动百年最大重组：全球裁员约9000人，占约11%，丹麦约5000人；关停细胞治疗部门，终止肝病、肿瘤等早期管线。到2026年9月，累计减员约1.3万人，全职员工降至6.6万人。CEO杜麦克称要“简化组织、加快决策”，年省约80亿丹麦克朗，转投糖尿病和肥胖症。与此同时，司美格鲁肽在八个关键市场面临专利与数据保护到期，美国核心专利2032年底到期。诺和必须在专利悬崖前，用更精简的组织和外部管线撑住增长。 诺和近期在心血管代谢领域的新型多肽和大环药物布局明显提速。9月17日，公司刚刚与丹麦药物设计公司Orbis Medicines达成一项最高14亿美元的合作，利用后者的nGen平台开发面向心血管代谢疾病的口服大环药物。一天之后，诺和又宣布与Kallyope签署资产购买协议，将收购三个非肠促胰素减肥药项目。 诺和全球研究负责人Jacob Petersen等人首先在社交媒体披露：公司与纽约生物技术公司Kallyope签署资产购买协议，获得三个非肠促胰素肥胖项目。其中领先资产K-554是一款潜在同类首创多肽，已经达到IND-ready阶段；同时还有一个与其衔接的后续小分子项目，此外还有另一款处于先导优化阶段的小分子受体激动剂。交易金额和三个项目的具体靶点均未公开。 K-554因此留下了一个很有意思的问题：诺和刚刚买下的这款非肠促胰素减肥多肽，究竟靶向什么？   01   K-554没有公开靶点 但线索已经指向GRPR 目前虽然没有公布官方答案，但沿着Kallyope过去两年公开的信息向专利数据库回溯，一个候选靶点越来越显眼：胃泌素释放肽受体（gastrin-releasing peptide receptor，GRPR），也称BB2受体（bombesin receptor subtype 2）。 需要首先说明，下面的分析属于基于公开资料的推测。Kallyope从未公开表示K-554是一款GRPR激动剂，相关专利也没有把某一个具体序列标记为“K-554”。但从项目描述、药物形式、给药周期、生物学功能以及专利时间线来看，GRPR与K-554之间已经出现了一组很难忽视的重合。 Kallyope今年1月介绍2026年研发计划时，对K-554给出了一些信息。它是一款每周一次皮下注射的多肽药物，靶向一个尚未公开的“非肠促胰素肽受体”；这一受体位于调控摄食的新型神经回路中，其生物学作用区别于GLP-1和胰淀素通路。Kallyope尤其强调，这个靶点与“非厌恶性饱腹信号”有关，因此希望在抑制摄食的同时获得更好的胃肠道耐受性。公司当时还明确表示，正在针对同一类非肠促胰素肽受体开发口服小分子。 这里实际上已经形成了三个筛选条件：第一，它是一个以天然肽为配体的受体；第二，该通路能够调节摄食和饱腹；第三，它与GLP-1和胰淀素没有直接机制重叠。 Kallyope在2025年11月公开的一件Kallyope专利，可能为推测这笔交易的核心靶点提供了线索。这项专利WO2025231285A1的名称为：Peptide analogs and methods of using the same。申请人为Kallyope，最早优先权日为2024年5月2日。整件专利围绕经过改造的胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）类似物展开，而且明确写明这些多肽可以作为GRPR受体激动剂，用于降低食物摄入、控制体重和治疗肥胖。专利甚至直接覆盖每周一次、每7-14天一次乃至更低频率的给药方式。  到这里，K-554的第一层指纹信息已经显现：一家正在推进“每周一次、非肠促胰素、调节摄食的多肽受体激动剂”的公司，恰好在同期申请了一大组“每周给药、降低摄食、治疗肥胖的GRPR多肽激动剂”。   02   K-554的分子画像 GRP多肽属于bombesin样肽家族，主要通过GRPR受体发挥作用，但天然多肽半衰期短，很难直接变成每周一次的药物。Kallyope的专利几乎就是围绕这个问题展开。其设计没有停留在天然GRP多肽本身（图1），而是围绕GRP具有活性的短肽区域进行大量改造。专利覆盖了数百个序列组合，引入7-甲基色氨酸、正亮氨酸、D-丙氨酸、β-丙氨酸、BABA等非天然残基，同时大量采用γ-谷氨酸、聚乙二醇链接臂以及长链二羧酸进行脂化。一些代表性结构甚至已经呈现出相当典型的长效代谢多肽特征，例如二十烷二酸—γGlu—γGlu—OEG—OEG连接经过优化的GRP短肽序列。 图1. 天然Gastrin-Releasing Peptide（胃泌素释放肽）化学结构 这一设计目的也在动物药代数据中体现出来。专利显示，与未脂化肽相比，脂质偶联后的GRP类似物半衰期明显延长、清除率下降；皮下注射后，多个化合物可以降低小鼠食物摄入，并带来相对于溶剂对照的体重下降。这与K-554“每周一次注射”的产品定位高度吻合。 更值得注意的是，这种设计对于诺和而言几乎没有技术陌生感。通过脂肪酸偶联提高白蛋白结合、延长循环时间，本来就是诺和长期使用的多肽长效化策略。从利拉鲁肽到司美格鲁肽，再到多个后续代谢多肽，脂化长效化已经构成其最成熟的技术体系之一。如果Kallyope已经完成靶点发现和早期分子验证，那么把这样一个短肽受体激动剂进一步做成临床可开发的长效药物，恰好进入诺和最熟悉的区域。 这笔交易值得关注的地方可能还不只是K-554这个分子。诺和同时买下了一个针对同一新靶点的后续小分子项目。如果以上的推测成立，那么诺和拿到的实际上可能是一整条GRPR药物开发路线：前面用长效多肽快速完成靶点验证，后面再尝试以口服小分子扩大患者覆盖范围。这似乎已经接近了礼来的tirzepatide多肽和小分子orforglipron的组合开发策略。   03   GRPR的减肥效应 如果K-554真的靶向GRPR，它的生物学基础很早以前便以建立。早在上世纪，bombesin（图2）和GRP就已经被发现能够抑制动物摄食。Bombesin是一种最早从蛙类皮肤中分离得到的14个氨基酸组成的神经肽，能够调节胃肠活动、激素分泌和摄食行为。在哺乳动物中，与bombesin功能和结构相近的内源性肽主要包括胃泌素释放肽（gastrin-releasing peptide，GRP）和神经调节肽B（neuromedin B，NMB），它们分别主要作用于GRPR和NMBR等bombesin受体家族成员。GRPR敲除小鼠在接受bombesin或GRP后不再出现正常的摄食抑制反应，而且每餐摄入量增加，随着年龄增长还会出现更高的体重。这说明GRP-GRPR轴至少参与了餐食终止和饱腹调节。 图2. Bombesin肽化学结构 更重要的是，这一现象并非完全停留在啮齿动物。1994年发表的一项人体研究已经给健康男性静脉输注过人GRP。受试者出现饥饿感下降和提前饱腹，热量摄入显著降低，同时没有观察到明显的不良反应。虽然这项研究规模很小，而且距离今天的肥胖药物开发标准相去甚远，但至少留下了一项很珍贵的人体概念验证：增强GRP相关信号确实有可能改变人的进食行为。 这也有助于理解Kallyope为什么反复强调“非厌恶性饱腹”。目前GLP-1类药物最成功的地方，是把强大的摄食抑制真正转化成了长期减重；它们的局限同样清楚，恶心、呕吐等胃肠道反应会限制部分患者的剂量递增和长期使用。Kallyope对K-554的描述显然瞄准了这个问题：如果能够激活一条天然参与餐食终止的神经回路，在产生饱腹感的同时减少厌恶性信号，它就可能成为一种与GLP-1完全不同的食欲调节方式。Kallyope甚至没有把K-554仅仅定位为单药，还明确提出了与GLP-1类药物联合的可能性。 这种思路也很符合当前减肥药竞争的变化。当司美格鲁肽、替尔泊肽以及下一代多靶点药物不断把平均减重幅度向20%甚至更高推升以后，新项目越来越难仅凭减重率建立竞争力。新的机制最好能够补上一块现有药物没有解决的问题：更好的耐受性、更高的依从性、更强的瘦体重保护，或者与现有通路之间形成真正的药理互补。K-554最有价值的地方，可能正是它试图进入一条此前没有被现代肥胖药物充分利用的饱腹回路。   04   诺和GRP关注早有端倪 GRP这条证据链还没有真正闭合。WO2025231285A1虽然与K-554在分子类型、给药频率、减重机制和适应症上高度吻合，但目前仍没有公开资料证明K-554就是其中某一个GRP类似物，因此GRPR只能视为高概率候选靶点。 其实诺和在2018年就已经与Kallyope合作探索肠-脑轴，希望利用后者的单细胞测序、神经回路绘制和类器官平台寻找新的肥胖与糖尿病多肽靶点，当时协议甚至给予诺和最多六个产品的选择权。2024年，诺和已经对双方合作发现的一个配体行使过授权选择权。此次资产购买协议是新的交易，但公开资料尚不足以判断K-554与此前那个项目在靶点层面是否存在关系。   05   走出司美格鲁肽 诺和正在重塑管线 Kallyope交易公布三天后，诺和在伦敦举行2026年资本市场日，并给出了迄今相当清晰的一张长期管线蓝图（图3）。公司的目标是到2030年推出超过5款具有重磅销售潜力的产品，到2035年现有及未来管线风险调整后的合计销售额超过1500亿丹麦克朗；肥胖和糖尿病领域到2030年还计划进入或完成至少5项III期项目。  图3. 诺和面向2030年的管线蓝图：从司美格鲁肽扩展至更多新机制。（图片来源：诺和诺德） 诺和把2026-2027年定义为“转型与增长”，2028-2030年的重点是继续放大司美格鲁肽价值并扩展产品组合，而2030年以后则直接提出“走出司美格鲁肽”。具体到肥胖领域，公司计划在司美格鲁肽基础上形成连续的新产品梯队：CagriSema计划2027年上市，cagrilintide指向2028年，zenagamtide指向2029年，2030年以后则开始依靠新的作用机制继续扩展。 这张图也显示，诺和未来的肥胖管线已经明显不再只有GLP-1这一条线。除CagriSema、cagrilintide和zenagamtide外，后续还包括UBT251、三重激动剂、Amylin 355及其口服版本等项目，同时保留了多个尚处于I期的肥胖资产。公司希望形成的并不是一款药接替另一款药，而是一组覆盖不同机制、不同给药方式和不同患者需求的产品梯队。诺和在CMD上也明确提出，未来需要进一步扩大注射肥胖药在司美格鲁肽之外的产品组合，并从2030年开始引入新的作用机制。 这使K-554的位置变得更容易理解。它目前还只是IND-ready阶段，短期内显然不会取代司美格鲁肽或CagriSema，但它对应的恰恰是诺和2030年以后最缺的一类资产：一个尚未被现代肥胖药充分验证的新作用机制。如果GRPR的推测成立，那么这条通路与GLP-1、GIP和胰淀素均有明显区别，其价值首先不在于现在就证明能够达到多大的减重幅度，而在于能否提供新的摄食调节入口，并在耐受性、联合治疗或特定患者人群中形成差异。 BiG 12周年  第12届 BiG IMPACT年会10月23-24日将在上海张江正式启幕，本次年会汇聚顶级产学研投力量，打造中国创新对话世界的稀缺跨境平台！ 时间及地点：10月23-24日 （周五-周六）上海-张江希尔顿； 年会亮点： 国际化程度高：哈佛医学院 Greg Verdine 教授首次在中国公开亮相，RA Capital 创始人 Peter Kolchinsky 携核心团队参与，并带来“Science2Startup”中国产业界首秀。 中国最具代表性的声音：王晓东院士、孙勇奎院士、鲁白院长、徐沪济教授同台分享中国在创新与临床转化方面权威的观点。 议程结构完整：设会前闭门研讨会、主论坛和平行分论坛，覆盖临床开发、AI 新药、BD/NewCo、大分子、小分子、CNS、自免、政策资本与 MNC BD 等前沿议题。 主线清晰：围绕“创新·转化·全球化·生态”，从科学创始人、国家创新布局、顶层设计到全球生态和中美合作展开。 产业与资本结合紧密：既有青年 BiG 领袖峰会和 S2S 项目路演，也有投资热点、BD 交易趋势和 MNC 合作讨论。 报名入口 ▼ 参会通道 观众通道：免费；审核制（仅含10月23-24公开会议，不含午餐及晚宴）；限临床/院校科学家、Biotech/Pharma研发人员 会员 / 特邀通道：免费；审核制（限 BiG 会员 / 特邀 / 往届 speaker），权益同VIP门票 VIP 门票：3000 元 / 人；含：全部论坛 + 闭门会 + 23 日晚宴 + 24 日午餐 会议门票：1000元/人；含：10月23-24日公开会议；适用于CRO/CDMO/CRDMO等及其他服务类企业、BD人员  主要参考文献  1.Kallyope Announces 2026 Strategic Priorities for Migraine and Metabolism Portfolio Based on Novel Neural Circuits Platform. Kallyope. 07. 01. 2026. 2.Refreshed Novo corrals 3 new early-stage obesity drugs from Kallyope. Fierce Biotech. 18. 09. 2026. 3.Peptide analogs and methods of using the same, WO2025231285A1. WIPO/Google Patents. 06. 11. 2025. 4.Disruptions in feeding and body weight control in gastrin-releasing peptide receptor deficient mice. Journal of Endocrinology. 01. 09. 2002. 5.Effect of intravenous human gastrin-releasing peptide on food intake in humans. Gastroenterology. 01. 05. 1994. 6.The GRPR signaling axis in cancer: Molecular mechanisms and oncogenic outcomes. Cellular Signalling. 11. 05. 2026. 7.Kallyope and Novo Nordisk announce collaboration to discover novel therapeutics for obesity and diabetes. Novo Nordisk/Kallyope. 19. 06. 2018. 8.Novo Nordisk exercises option to license Kallyope ligand for obesity. BioWorld. 12. 09. 2024. 9.Highlights to be presented at Novo’s Capital Markets Day 2026. Novo. 21. 09. 2026. 10.Capital Markets Day 2026: R&D Strategy and Obesity presentations. Novo. 21. 09. 2026. 共建Biomedical创新生态圈！ 如何加入BiG会员？

Although US President Donald Trump has touted the 27 most-favoured nation (MFN) deals his administration has signed with large pharmas and mid-sized drugmakers as an unprecedented move to lower drug prices, the lack of specifics has made their effect on Americans' medication spending hard to judge. Now, thanks to Public Citizen's lawsuit over its unanswered Freedom of Information Act requests, some — heavily redacted — details on the deals Eli Lilly and Pfizer inked with the US Department of Health and Human Services (HHS) have been made public — and the organisation is highly sceptical that patients will reap the benefits of drug pricing agreements. "The Trump team may be doing more to protect pharma profits than patient pocketbooks," Public Citizen said. FirstWord spoke with Peter Maybarduk, Public Citizen's access to medicines director, and several other pricing policy experts to better understand the real-world impact — and savings — that might result from the MFN deals. For an in-depth look, see – Spotlight On: The MFN receipts are in — but experts still can’t see the bottom line.Pfizer to hand over some ex-US revenuesWhile the redactions make a real assessment of the deal economics difficult or impossible, the documents provide more information on how that MFN price might be set, as well as loopholes that biopharmas could use to avoid lowering their product price tags. In the case of Pfizer — the first pharma to ink an MFN deal — its definitive agreement with HHS spans Medicaid pricing through GENEROUS, a voluntary Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) model that links Medicaid net prices to those paid in selected foreign markets. However, certain terms in its agreement take precedence over the GENEROUS framework, meaning the detailed provisions may differ materially from what is known of the model.The contract further includes provisions covering newly launched drugs, direct-to-consumer discounts and a clause that will require Pfizer to share some of its spoils with HHS if it generates additional revenue from potential price increases outside the US.Pfizer also promised to invest in its US manufacturing capabilities, and in exchange, the Department of Commerce agreed not to impose pharmaceutical tariffs on the company's imports.  "We stand by our belief that the agreement Pfizer voluntarily reached with the Administration last September is a win for American patients," a spokesperson told FirstWord in an email, citing lower-cost access without a middleman, efforts to mitigate Americans paying for a greater share of pharma R&D, and a more "stable and predictable environment" for US drugmakers. Lilly's agreement is more GLP-1 BALANCE, less GENEROUSUnder Lilly's agreement, the pharma secured a carveout to exclude most of its GLP-1–based drugs other than older diabetes treatment Trulicity (dulaglutide) from being subject to MFN pricing through the GENEROUS model. Instead, its key injectable tirzepatide products Mounjaro and Zepbound, along with oral drug Foundayo (orforglipron), fall under BALANCE — a voluntary CMS framework that negotiates lower pricing for certain GLP-1s under Medicare and Medicaid.In response to a request for comment, a Lilly spokesperson pointed to the company's voluntary agreement with the US government to expand Zepbound and Foundayo coverage through the Medicare GLP-1 Bridge programme, as well as lower-cost self-pay options through its direct-to-consumer LillyDirect platform. "These voluntary models succeed because they align government, manufacturer, plan and patient incentives around shared clinical and affordability goals, rather than imposing top-down price controls," the spokesperson told FirstWord in an email.For related analysis, see – Physician Views Results: Doctors ready to cross Medicare's GLP-1 bridge, but prior authorisation tollbooth looms.