Orforglipron

“这是价值事务所的第2064篇原创文章” 在《价值事务所》上一篇讲药明康德的文章评论里，有同学就药明康德和药明生物向所长进行了提问，所长的回复是两者都很好，但长期看其实康德会更好。 [图片] 于是同学就纳闷了，此前所长不是讲生物药长期比小分子化学药好么，也正是基于这个逻辑，此前所长说生物比康德更有前途，为什么现在又变了呢？ 这也是所长要告诉大家的，人的认知是会变的，此前的所长认知不到位，信了市场或者说业内共识的鬼话，觉得生物药比化学药好、生物药是未来，所以药明生物会超越药明康德，后续随着所长认知加深，嗯，两个字，猪头！ 一方面，生物药怎么可能超过化学药呢？另一方面，药明生物怎么可能超越药明康德呢？ 今天所长就来兑现承诺讲讲这个问题。 [图片] 01 价值事务所 被低估的小分子药 生物药发展到现在成为国际较为主流的药物形式，已经有几十年历史了，2024全球药王K药为代表的PD-（L）1系列主要单抗销售额都超过了530亿美元。 [图片] 2024年全球药品销售额Top10的榜单中，如果不算多肽（多肽介于大小分子间，两种制备方式都可以，如今药明系主要是药明康德在生产），有老大Keytruda（帕博利珠单抗）、老三Dupixent（度普利尤单抗）、老七Skyrizi（利生奇珠单抗）、老八Darzalex（达雷妥尤单抗）、老十Stelara（乌司奴单抗）五款纯正生物药。 [图片] 此外，国内这些年较为的热门Biotech，比如康方生物、信达生物、传奇生物，是不是名字里都有生物两个字？很多老牌药企孵化的创新药企名字中往往也带有“生物”两个字，比如乐普生物、丽珠生物、天士力生物，他们的管线也几乎都是生物药。 如果大家也对所长看的企业、行业专家交流纪要感兴趣，可以加入《价值宝库》查看。《价值宝库》是所长团队精心打造的投研资料库，每天会上传100+内容，绝大多数都是大家最为关心的一手调研纪要，此外还有各种研报、突发/热门事件分析、宏观政策及市场解读等内容。总之，只要是对咱们有用的，所长能找到的，都会上传到里面。 当下就全球总市场规模而言，生物药和化学药差距已经不大了，但增速却要快得多，所以市场主流的声音就是生物药比化学药更有前景。 [图片] 真的是这样么？ 现在的趋势真的能代表未来么？ 小分子真的会被生物药比下去么？ 答案是否定的。 曾经的趋势只代表曾经，这里我们再看另一个趋势。 现如今减肥药非常火对不对？不出意外，自2025、2026年开始，往后的全球药王就会变成减肥药，而非抗癌药。一个不致命的、好像没那么迫切需要治疗的、甚至都谈不上疾病的药竟然成了全球药王，这其实就很能代表未来世界的一大趋势。 即可以让人变更好的药未来会超越治病的药。 这也可以说也是经济发展的必然，人的钱多了，追求的就是活得更好，而不单单是活着。这点从大消费行业就能看出来，人满足了基本的生存所需后就会往上追求，从基础的衣食住行到“精神鸦片”，甭管是奢侈品包包、豪宅、豪车、名酒，还是游戏、娱乐，归根结底其实都属于“精神鸦片”的范畴。 未来的世界，减肥、抗衰、增肌、增强皮肤弹性、增强免疫力、提高大脑活力……看似好像不太属于药品，更偏向于“保健”，但是是通过严密临床试验、能让世界所接受的具备真实效果的“保健品”，或许才是主流。 一旦我们真的明白了这点，就会清楚小分子药未来大概率会重新流行起来，成为众多药企争相追捧的存在。 为何？ 减肥药已经说明了一切。 如今的降糖减肥药已经开始从注射向口服倒转，如果仔细去看各大药企的管线不难发现，越来越多创新药企正在对小分子口服减肥药加码。这背后的原因很简单，一方面，注射剂确实不太友好，长期注射会造成患者很严重的心理负担，有研究显示，GLP-1类药物平均用药时长仅7个月，不少患者之所以停药其实就是因为耐受性太差；而小分子口服药的话可以一天中任何时间服用，不受饮食限制，可以大幅提高用药便捷性，另外患者也会更倾向于无创给药方式，尤其是那些需终身治疗的慢性疾病患者。 考虑到小分子在高性价比和口服便利性方面的优势，未来在慢病、抗感染、“保健”类变好的领域只会相当相当吃香。 而且现如今的小分子也早就不是当年的小分子了，复杂性其实也在加强。以礼来目前正在研发的新型小分子口服减肥药Orforglipron为例，其复杂程度可以说相当高，拥有多个立体中心和修饰杂环，专利路线总共有29步。 对呀，小分子其实也会复杂化、靶向化的！ 懂了吧？ 那未来小分子和大分子PK会是一个怎样的结果呢？ 一巴掌！如果文章看到这里，你还在想大分子和小分子哪个代表真正的未来，那就是猪头，正如小分子会不断进步，在不同的大趋势下会呈现出不同的作用一样，大分子亦会不断进步。 未来，大小分子应当是长期共存、相互补充，共同推动医药产业进步，而非一方完全压制另一方的情况。 [图片] 从上表的靶点类型就能看出两者各有所长，不可替代，不过从某些角度来看可能小分子会更方便，或许随着未来人类对药品理解的加深，大分子的一些弱点也是可以被改变的。 02 价值事务所 药明康德PK药明生物 当我们明白了小分子依然是未来重要的存在，是不可替代的一环，我们就清楚药明康德、药明生物并不存在谁逊色谁一筹的说法。 那么两者的本质区别在哪里呢？ 答案是对于客户的成就。 CXO的本质就是帮客户解决一些问题，客户自己研发、生产成本更高，所以找到你；客户自己研发有很多困难所以找到你；客户是个Biotech，只有一笔融资和idea，其余什么都没有，想把idea落地找到你；客户有一款做得差不多的药，但是资金链断了，不知道怎么办了找到你…… 药明康德之所以能从一家做药物发现的小企业一步步走到今天，靠的就是对客户的成就。 药物发现都做了，后面的可不可以做？客户如果可以找一家企业解决，没必要找7、8家，中间衔接还需要时间，而创新药时间就是金钱，时间就是生命，于是药明往后面延伸了。 小分子都做了，大分子能不能做？CGT能不能做？多肽能不能做？ 于是有了药明生物、药明生基以及各种多肽产能，实验室分析与测试有了公司讲的“新分子业务持续发力，在核酸类、偶联类、mRNA类、多特异性抗体类、多肽类等领域保持领先地位”。 另外在药明康德的三季度业绩演示材料中有这样一句话，“积极助力客户开展全球授权许可合作”。客户想BD、想出海，没有谁像药明这样拥有如此多的全球资源、对几乎所有药企的管线门清，于是他在客户与客户间可以起到链接作用。 总之，你的客户越多，你与客户关系越紧密，你就越有可能为客户做更多的事情，同时也愿意去做，那就越有可能到达别人达不到的高度。 当我们真的明白了这句话，就能明白药明生物虽然也有光明未来，但其实是不如康德的。 为啥如此？ 首先，虽然都是CRDMO端到端一体化CXO，但是实验室分析与测试、临床 CRO & SMO等业务药明生物是不具备的，药明生物一开始只是康德体内一个生物药部门，后面才拆出来拥有从药物发现到药物生产的几乎所有业务，但是没有泰格医药以及昭衍新药们所涉及的业务。 其次，此前所长讲过药明康德通过投资投了国内几乎整个创新药械行业的未来，这几年很多上市的Biotech背后其实都站着药明的影子，关于投资这块，生物也赶康德差远了。 所长讲过多次CXO就该做投资，为啥？一方面CXO对客户们的药非常熟悉，关于能不能成、有多少潜力，比很多风投都清楚，所以，他的投资成功率会更高。 另一方面，大的CXO有很多客户资源，完全可以为客户牵线搭桥。比如管线推进到哪一步，就帮忙联系一些客户看是不是看兴趣，数据读出是个什么情况就帮忙联系客户询问要不要BD，可以提高自己的投资成功率，同时还可以加深与客户的关系。 此外，还能通过股东关系锁定客户未来的订单。 为什么药明康德经常会有同行业不一样的看法，而事实证明药明康德的这类举动每次都是对的，就是因为通过同客户异常紧密的连接，能比其他同行视野更广，看得更深更远。 典型如多肽，也就是现在很火的减肥药的药物类型，药明早在2018年就开始布局多肽的产能，比现在全球领先的专注于多肽和寡核苷酸的企业Bachem至少早了5年。 典型如生物药，看看药明生物都这么大了，而康龙、凯莱英的大分子、CGT业务才刚刚开始，这可以说相比同行早了至少10年。 典行如XDC，药明都把药明合联送上市了，同业们还没哪个真的搞出来。 …… 03 价值事务所 写在最后 之前所长觉得药明生物会超越药明康德，是因为陷入了生物药会超越化学药成为主流的趋势绝对化的认知误区。但其实小分子不比大分子差，大分子药的靶向精准性在抗癌、自身免疫病等领域无可替代，可小分子药凭借口服便捷性、高性价比在慢病管理、消费医疗级 “保健药” 等新兴赛道亦是不可替代，两者其实都有光明的未来。 所长之所以觉得生物长期看不如康德，是因为康德其实才是真正的“CRDMO”，这个“CRDMO”并非仅仅是业务上单纯的CRDMO，而是真的可以端到端一体化，完全满足客户所有需求，药明康德的“CRDMO”已经实现从药物发现到生产、从实验室服务到临床 CRO、从投资孵化到BD撮合的全产业链布局，这个布局不仅仅是简单的业务叠加，而是形成了 “服务 - 投资 - 绑定 - 共赢” 的闭环。 这种深度嵌入客户研发、生产、商业化全流程的方式，让其和全国乃至全球的创新药兴衰都牢牢绑在了一起，除非他以后自己作死，不然应该很难被别人超越。

7 月 30 日，石药集团宣布与美国生物制药公司 Madrigal Pharmaceuticals 就口服小分子 GLP - 1 受体激动剂 SYH2086 达成独家全球授权协议，交易总额达 20.75 亿美元，创下中国代谢类药物出海新纪录。图源：石药集团官网       按协议，石药集团将获 1.2 亿美元预付款，及高达 19.55 亿美元的开发、监管及销售里程碑付款，还享有基于 SYH2086 年度净销售额的双位数百分比分成。Madrigal Pharmaceuticals 计划将 SYH2086 与其已获 FDA 批准的 MASH 治疗药物 Rezdiffra 联合开发，打造潜在 “同类最佳” 的每日一次口服治疗方案。       一、交易核心内容       此项授权协议囊括 SYH2086 全球范围的开发、生产和商业化权利，Madrigal 获得该药物全球独家权益。石药集团则保留中国市场权益，可继续在中国开发销售其他口服小分子 GLP - 1 受体激动剂产品。这一安排既稳固了石药在国内代谢疾病领域的布局，又借助授权引入国际市场开发资源。       交易预计 2025 年第四季度完成，目前正等待监管机构批准。这是石药集团继 6 月与阿斯利康达成 53 亿美元 AI 药物合作后，本年度又一重大海外授权交易，彰显中国药企在全球新药研发领域的崛起态势。       Madrigal 是专注于代谢性疾病创新疗法的纳斯达克上市公司，其核心产品 Rezdiffra 今年获 FDA 批准，成为目前唯一用于治疗中度至晚期肝纤维化 MASH 的药物。       从协议细节来看，此交易价值结构分为三部分：首付款项为交易完成时 Madrigal 支付的 1.2 亿美元现金；里程碑款项总额高达 19.55 亿美元，随 SYH2086 开发进展、监管审批和商业销售目标逐步实现；销售分成则是基于 SYH2086 年度净销售额的双位数百分比特许权使用费。总价值 20.75 亿美元的协议框架在临床前阶段资产授权中属高水平交易，凸显国际药企对 SYH2086 潜力的高度认可。       与今年其他 GLP - 1 类药物授权交易对比，石药此次合作首付款略低于联邦制药 3 月与诺和诺德达成的 2 亿美元首付，但总交易价值超过翰森制药 6 月与 Regeneron 达成的 20.1 亿美元交易。此次交易独立于石药此前 “三笔各 50 亿美元总包对外授权” 计划，属增量突破，侧面印证其研发产出效率超市场预期，平台价值进入持续释放期。今年 6 月，石药 AI 小分子平台授权阿斯利康的交易总额达 53 亿美元，加上本次交易，其技术平台对外授权总收入累积至 73 亿美元量级，逐步接近 Big Pharma 的平台变现水平。       二、MASH 蓝海：联合疗法是制胜法宝？       SYH2086 处于临床前研究阶段，在创新药领域，如此早期项目获高额授权较为罕见。作为口服小分子 GLP - 1 受体激动剂，它通过促进胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放实现降糖减重效果。临床前数据显示，其在不同动物种属中具宽剂量范围的线性药代动力学特征，且无明显安全性风险。但真正的临床价值仍需人体试验验证。Madrigal 重金押注，是计划将其与自家产品 Rezdiffra 形成联合疗法，Rezdiffra 是目前唯一获批用于治疗中度至晚期肝纤维化 MASH 的药物。       Madrigal 计划 2026 年上半年启动 SYH2086 临床开发，旨在将 Rezdiffra 的纤维化改善特性与 GLP - 1 的减重效果整合为每日一次口服复方制剂。若成功，该组合有望成为 MASH 领域 “best - in - class” 方案。相较于当前 GLP - 1 注射剂每周给药，口服剂型患者依从性优势显著。且 Rezdiffra 专利已延至 2044 年，联合疗法或为其构建超长市场独占期。       MASH 领域正成为跨国药企布局新蓝海。这种严重肝病可进展为肝硬化、肝衰竭甚至肝癌，是美国女性肝移植的首要原因及整体肝移植的第二大原因。数据显示，中度至晚期肝纤维化（F2 - F3）患者肝 源性死亡率增加 10 - 17 倍，肝硬化患者风险飙升 42 倍。随着诊断率提升，全球患者人群扩大，但治疗选择有限。Madrigal首席执行官 Bill Sibold 表示：“将 Rezdiffra 与 SYH2086 结合，有望为 MASH 患者提供同类最佳口服治疗方案。”       三、中国 GLP - 1 出海潮来了？       石药集团的小分子技术平台在此次交易中彰显出国际级竞争力。此次交易 “超出市场预期”，凸显公司小分子平台价值。此交易非石药此前披露的三笔各 50 亿美元对外授权交易计划的一部分，而是 “额外增量”。       今年石药的 BD 动作迅猛：6 月将 AI 小分子平台多项资产授权给阿斯利康（总金额 53 亿美元）；5 月与Cipla 就伊立替康脂质体注射液达成 10.25 亿美元美国商业化协议；2 月还与 Radiance Biopharma 达成超 12 亿美元合作。这种多管线、高频次的授权输出，标志着中国药企正从单一产品出海转向技术平台出海。       SYH2086 的成功授权也是 2025 年 GLP - 1 类药物海外 BD 浪潮的延续：3 月，联邦制药将 GLP - 1/GIP/GCG 三靶点激动剂 UBT251 授权给诺和诺德（2 亿首付 + 最高 18 亿里程碑）；6 月，翰森制药将 GLP - 1/GIP 双受体激动剂 HS - 20094 海外权益授予 Regeneron（8000 万首付 + 潜在 19.3 亿总额）。这些交易表明，在全球减肥与代谢疾病药物市场需求爆发背景下，中国药企凭借差异化分子设计切入赛道，避开与诺和诺德、礼来等巨头的注射剂型正面竞争。       四、SYH2086 能笑到最后吗？       尽管前景看好，但SYH2086 需跨越从临床前到商业化漫长的研发鸿沟。当前 GLP - 1 领域已有多个口服小分子在研，如礼来的 orforglipron，SYH2086 能否在疗效、安全性或给药便利性上建立差异化优势是未知数。联合用药可能带来不可预知的药物相互作用，增加临床开发复杂性。Madrigal 计划 2026 年启动临床试验，意味着产品上市至少还需 5 - 7 年，时间窗口和竞争格局的变化也充满不确定性。       国际竞争态势同样不容乐观。诺和诺德和礼来均已布局口服 GLP - 1，且进度领先。诺和诺德的口服司美格鲁肽（25mg/50mg）已获 FDA 批准用于糖尿病，减肥适应症 III 期进行中；礼来 orforglipron 的糖尿病 III 期已达终点。SYH2086 若不能在疗效或安全性上建立优势，可能面临上市即陷入红海竞争的困境。       五、平台出海，中国药企的新叙事石药没有把鸡蛋放在一个篮子里。除了GLP-1，小核酸平台已有PCSK9、AGT、LP(a)三条管线进临床；EGFR ADC药物SYS6010被多家投行放进“下一个潜在大单”名单。更关键的是，他们保留了国内其他口服GLP-1分子的开发权，“平台孵化 + 全球授权” 模式可能成为中国中型药企国际化的范式。       中国创新药正转向从大分子抗体药物出海到小分子技术平台全球授权，从晚期临床资产转让到早期研发项目获国际认可。石药与 Madrigal 的交易揭示新路径：聚焦未被满足的临床需求，以差异化技术切入巨头尚未垄断的细分领域，与国际药企形成战略互补。中国药企的科研深度遇上跨国药企的开发广度，“借船出海” 或催生更多高价值转化。参考信息：       [1]Biospace. Madrigal Makes Potential $2B+ Bet for CSPC’s GLP-1 Pill.       [2]搜狐新闻. 石药集团口服GLP-1授权出海，总包超20亿美元！       [3]Fierce Biotech. Madrigal pens $2B pact for CSPC's preclinical GLP-1 with eye on Rezdiffra MASH pairing.