Orforglipron

关注并星标CPHI制药在线2025年4月，辉瑞宣布终止小分子GLP-1受体激动剂Danuglipron的研发，其第二款同类药物因安全性问题黯然退场。这一决策不仅凸显了小分子GLP-1开发的临床风险，也折射出该赛道的激烈竞争：礼来凭借Orforglipron的12项三期临床领跑全球，国内恒瑞、诚益等企业则通过授权合作加速国际化。在口服降糖/减重药物需求激增的背景下，小分子GLP-1能否突破多肽类药物的产能与成本桎梏？辉瑞“双败”背后：安全性难题与赛道的残酷性在小分子GLP-1赛道的激烈角逐中，辉瑞的经历堪称一场“滑铁卢”。辉瑞曾布局两款小分子GLP-1药物，Lotiglipron和Danuglipron，然而，这两款药物的研发进程接连受挫，最终均以终止开发告终。先看Lotiglipron，在临床研究阶段，受试者服药后出现肝酶升高的情况，这一肝脏安全隐患直接导致辉瑞在2023年6月宣布放弃该药物的开发。肝酶升高通常意味着肝脏细胞受损，这一严重的安全性问题使得Lotiglipron无法继续推进研发，即便辉瑞对其寄予厚望，也只能无奈止损。再看Danuglipron，这款药物同样命运多舛。2023年底，辉瑞因临床试验中患者耐受度不佳，终止了每日两次服用的Danuglipron片剂开发。当时每日两次剂型的Danuglipron在约1400人参与的中期研究中，出现了高比例的恶心和呕吐，导致大量患者退出试验，这严重影响了药物的临床潜力。此后，辉瑞将希望寄托于每日一次剂型的Danuglipron，然而，2025年4月14日，辉瑞宣布终止开发每日一次小分子受体激动剂Danuglipron。尽管此次急性新剂量优化研究达到了PK关键终点，表现出有竞争力的疗效和耐受性特点，且肝酶升高的概率与同类药物相当，但仅仅1例患者经历的严重肝损伤事件，成为了压垮骆驼的最后一根稻草。即便停药后该患者的症状得到缓解，辉瑞经过慎重考虑，还是决定终止开发。这两款药物的失败，深刻揭示了小分子药物开发的高风险性。在GLP-1靶点已被验证的情况下，安全性问题依然可能成为药物研发“最后一公里”的致命短板。与多肽类药物通常起源于内源性物质，安全性相对可控不同，小分子药物通常从头设计，在人体内容易产生何种反应存在更多不确定性。这使得小分子药物在研发过程中，需要更加谨慎地平衡疗效与安全性之间的关系。辉瑞作为制药行业的巨头，拥有雄厚的研发实力和丰富的资源，但其在小分子GLP-1赛道的接连失利，无疑为整个行业敲响了警钟。对于后来者而言，辉瑞的挫败是一个深刻的教训，如何在追求药物疗效的同时，确保其安全性，将是在这条赛道竞争中需要攻克的核心命题。礼来Orforglipron：12项三期临床“碾压式”领跑在辉瑞折戟小分子GLP-1赛道之际，礼来的Orforglipron却呈现出截然不同的发展态势，以强劲的研发势头在该赛道中脱颖而出，展现出“碾压式”的领跑姿态。礼来的Orforglipron是一种每日一次的口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂。目前，它在全球范围内推进着12项三期临床试验，其布局之广泛、推进之迅速，令人瞩目。这些临床试验覆盖了多个重要的适应症领域，包括糖尿病、肥胖及心血管疾病等。在糖尿病领域，Orforglipron针对不同类型的糖尿病患者展开研究。例如，在针对成人2型糖尿病且通过饮食和运动无法有效控制血糖的患者中开展的研究（ACHIEVE-1），旨在评估Orforglipron对血糖控制的效果。在使用甘精胰岛素单用或联合二甲 双胍和/或SGLT-2抑制剂后血糖控制不佳的2型糖尿病成人受试者中，也开展了相关试验（ACHIEVE-5）。此外，还将Orforglipron与其他已有的糖尿病治疗药物进行对比，如与司美格鲁肽对比（ACHIEVE-3），与达格列净对比（ACHIEVE-2），以明确其在糖尿病治疗中的优势和地位。在肥胖症方面，Orforglipron同样积极布局。其开展的国际多中心（含中国）3期临床研究（ATTAIN-1研究），旨在评估每日一次口服Orforglipron胶囊与安慰剂相比，在肥胖或超重伴体重相关合并症的受试者中的有效性和安全性。通过这些研究，礼来试图为肥胖患者提供一种新的、有效的治疗选择。心血管疾病是GLP-1药物潜在的重要治疗领域，Orforglipron也有所涉及。在针对2型糖尿病且伴有肥胖或超重、心血管风险增加的患者中，开展了与甘精胰岛素对比的研究（ACHIEVE-4），主要观察指标为首次发生任何主要不良心血管事件（MACE-4）的时间。这一研究对于探索GLP-1药物在心血管疾病预防和治疗方面的作用具有重要意义。与多肽类GLP-1药物相比，Orforglipron的小分子属性赋予了它在生产方面的显著优势。多肽类药物通常需要复杂的生物发酵技术和繁琐的蛋白质纯化工艺，生产成本高昂，且产能受到限制。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。而小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺相对成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一优势使得Orforglipron在未来的市场竞争中具备了一定的成本竞争力，有望缓解当前GLP-1药物的产能瓶颈问题。若Orforglipron在这些三期临床试验中能够持续获得积极的数据，成功上市，其对市场格局的影响将是深远的。目前，GLP-1药物市场主要由诺和诺德的司美格鲁肽占据主导地位。Orforglipron的上市，将打破这种近乎垄断的市场格局，为患者提供更多的治疗选择，也将促使其他药企加快在小分子GLP-1赛道的研发进程，推动整个行业的发展。同时，其成功上市也将为礼来带来巨大的商业利益，进一步巩固礼来在GLP-1药物领域的地位，使礼来在与诺和诺德的竞争中占据更有利的位置。中国药企“授权潮”：恒瑞、诚益、翰森的全球化路径在小分子GLP-1赛道的国际竞争中，中国药企敏锐地捕捉到了机遇，积极通过授权合作的方式快速切入，开启了“借船出海”的全球化征程。恒瑞医药作为国内制药行业的领军企业，在小分子GLP-1领域的布局备受关注。2024年5月16日，恒瑞医药公告称，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。这三款药物针对糖尿病、肥胖及其它代谢性疾病，其中HRS-7535是小分子GLP-1受体激动剂，HRS9531为多肽GLP-1/GIP双受体激动剂注液和口服产品，HRS-4729属于下一代肠促胰岛素产品。根据协议，美国Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元，临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元，销售里程碑款累计不超过57.25亿美元，及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。此外，恒瑞医药还将取得美国Hercules公司19.9%的股权。这种合作模式不仅为恒瑞医药带来了资金支持，还有望借助Hercules公司的资源和渠道，加速产品在国际市场的开发和商业化进程。诚益生物同样在小分子GLP-1赛道取得了重要突破。2023年11月9日，诚益生物与阿斯利康达成独家许可协议，将小分子GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）ECC5004的开发和商业化权益授予后者。ECC5004是一款每日一次、低剂量的小分子GLP-1RA，目前正在美国进行针对健康受试者和2型糖尿病患者的I期临床试验。根据协议，诚益生物将获得1.85亿美元的首付款，还有资格获得高达18.25亿美元的未来临床、注册和商业化里程碑付款，以及该产品净销售额的分级特许权使用费。阿斯利康在全球医药市场拥有强大的研发和商业化能力，诚益生物与阿斯利康的合作，能够借助对方的优势，加快ECC5004的研发进度，使其更快地推向国际市场，造福全球患者。翰森制药也在小分子GLP-1领域迈出了国际化的步伐。2024年12月18日，翰森制药与默沙东共同宣布，双方就一种在研口服小分子GLP-1受体激动剂HS-10535签署合作协议。翰森制药授予默沙东开发、生产和商业化HS-10535的全球独家许可权，翰森制药将获得1.12亿美元首付款，并有资格根据候选药物的开发、注册审批和商业化进展获得最高19亿美元的里程碑付款，同时还将获得基于产品销售的特许权使用费。在特定条件下，翰森制药可能会在中国共同推广或独家商业化HS-10535。默沙东在心脏代谢疾病领域具有深厚的研发实力和丰富的经验，翰森制药与默沙东的合作，将有助于HS-10535的开发和全球商业化，提升其在国际市场的竞争力。此外，闻泰医药通过借力箕星药业布局海外小分子GLP-1市场。这种“借船出海”的模式，对于中国药企而言，具有诸多优势。一方面，能够借助国际大药企的研发资源、临床开发经验和全球销售网络，加速产品的国际化进程，缩短研发周期，降低研发成本和市场推广风险。另一方面，通过与国际药企合作，能够获取更多的国际市场信息和技术交流机会，提升自身的研发水平和创新能力。然而，这种模式也存在一些潜在风险。首先，在授权合作中，中国药企可能会在一定程度上失去对产品研发和商业化的控制权。国际药企可能会根据自身的战略和利益，对产品的研发方向、临床试验设计、市场推广策略等进行调整，这可能与中国药企的初衷不完全一致。其次，在分成模式下，中国药企虽然能够获得一定的收益，但如果产品在国际市场取得巨大成功，其收益可能相对有限。此外，核心技术的长期掌控力也是一个隐忧。过度依赖授权合作，可能会导致中国药企在核心技术研发上的投入不足，从而影响其在国际市场的长期竞争力。一旦合作终止或出现其他问题，中国药企可能会面临技术断层的风险。因此，中国药企在“借船出海”的同时，也需要加强自身的研发实力，注重核心技术的掌控和创新，为长期的国际化发展奠定坚实的基础。产能与成本之困：小分子GLP-1的破局关键在GLP-1药物市场中，产能与成本一直是制约其发展和普及的重要因素，而小分子GLP-1药物的出现，被视为解决这些问题的潜在突破口。当前，多肽类GLP-1药物在市场上占据主导地位，但其生产过程面临诸多挑战。多肽类药物通常需要借助生物发酵技术进行生产，这一过程不仅需要复杂的发酵设备和严格的生产条件，还涉及繁琐的蛋白质纯化工艺。从原料的筛选、发酵条件的优化，到蛋白质的提取和精制，每一个环节都需要高度的技术和严格的质量控制，这使得生产成本大幅增加。此外，多肽类药物在储存和运输过程中，往往需要严苛的冷链条件，以确保其生物活性和稳定性，这进一步提高了产品的成本。例如，诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。诺和诺德为了解决产能问题，不惜重金收购生产工厂并自建场地，2024年2月，其以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，其中110亿美元用于收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，也一直在FDA的短缺药品清单上，尤其在减肥适应症获批后，市场需求大增，供应短缺问题更加突出，直到2024年12月FDA才证实其短缺问题得以解决。小分子GLP-1药物则具有明显的产能和成本优势。小分子药物可以通过化学合成的方法大规模制备，其生产工艺相对成熟，生产过程相对简单，能够在较短的时间内生产出大量的产品。这使得小分子药物在产能上具有很大的优势，能够更好地满足市场的需求。同时，小分子药物的原料成本相对较低，生产过程中的工艺质量强度（PMI）比多肽具有明显优势，从而降低了生产成本。较低的生产成本使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响。然而，小分子GLP-1药物在追求产能与成本优势的过程中，不能以牺牲安全性为代价。辉瑞的Danuglipron就是一个典型的例子。Danuglipron在研发过程中，虽然在疗效方面表现出一定的潜力，如在针对2型糖尿病患者的研究中，经过16周治疗，相对于安慰剂组，120mg剂量组的Hb1Ac下降1.16%，体重降低4.17kg。但其安全性问题却十分突出，在每日两次给药患者中，75%出现恶心，近1/2发生呕吐，1/4出现腹泻，导致患者停药率超过50%。2025年4月，辉瑞更是因1例严重肝损伤事件，决定终止开发Danuglipron。这一事件表明，小分子GLP-1药物在降低成本和提高产能的同时，必须高度重视安全性问题，确保药物的质量和安全性，才能在市场上立足。未来，小分子GLP-1药物若想在市场中取得成功，需要具备多方面的关键要素。首先，稳定的生产工艺是基础。只有拥有稳定的生产工艺，才能保证产品的质量一致性和稳定性，确保每一批次的产品都能达到相同的质量标准，为患者提供可靠的治疗药物。其次，差异化的临床价值至关重要。小分子GLP-1药物需要在临床疗效、安全性、患者依从性等方面展现出独特的优势，例如更高的降糖效果、更好的减重效果、更低的不良反应发生率以及更优的依从性等，才能在众多竞争产品中脱颖而出。此外，适应症扩展能力也是衡量小分子GLP-1药物竞争力的重要指标。随着对GLP-1药物作用机制的深入研究，其在心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、阿尔茨海默症等领域的潜在治疗作用逐渐被发现。能够成功扩展适应症的小分子GLP-1药物，将拥有更广阔的市场空间和发展前景。结语辉瑞的退场与礼来的进击，映射出小分子GLP-1赛道的冰火两重天。对于国内药企而言，授权合作虽是快速国际化的捷径，但若缺乏源头创新与临床差异化，恐难摆脱“为他人做嫁衣”的困境。随着礼来、硕迪等企业的数据陆续披露，2025年或成小分子GLP-1的“关键验证年”。谁能攻克安全性难关、平衡成本与疗效，谁就有望在这场百亿美元角逐中最终胜出。而中国药企，正站在技术引进与自主创新的十字路口。参考来源：各公司官网END【企业推荐】领取CPHI & PMEC China 2025展会门票来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

-ASC30每日一次口服片为期4周、每周剂量递增给药（2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）后，受试者体重经安慰剂校准后相对基线平均下降6.5%。-ASC30每日一次口服片为期4周、每周剂量递增给药（2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）后，受试者体重经安慰剂校准后相对基线平均下降4.5%。该剂量组无受试者发生呕吐。-Ib期试验中3种不同的周剂量递增方案的数据，为ASC30每日一次口服片的IIa期研究设计（13周疗程）采用“更低起始剂量与更缓递增速度”的策略提供了支持。中国香港，2025年4月23日--歌礼制药有限公司（香港联交所代码：1672，简称“歌礼”）今日宣布其ASC30每日一次口服片在美国肥胖症受试者（BMI：30-40 kg/m²）中开展的随机、双盲、安慰剂对照Ib期多剂量递增（MAD）研究（NCT06680440）取得积极顶线结果。该Ib期MAD研究包含3个队列，每一个队列采用不同的周剂量递增方案，治疗期4周及随访1周。方案1（中等起始剂量、缓慢递增：2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）；方案2（中等起始剂量、常规递增：2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）；及方案3（高起始剂量、快速递增：5毫克、15毫克、30毫克和60毫克）。基于在肥胖受试者的单剂量递增（SAD）研究数据，方案1和2旨在研究耐受性与疗效。所有受试者于第1天至第2天及第27至第29天进行住院观察。在其余研究时间，受试者保持他们的日常饮食和运动习惯，并接受门诊随访。采用方案1（中等起始剂量、缓慢递增：2毫克、5毫克、10毫克和20毫克）治疗4周后，体重相对基线平均下降为4.3%（n=7，对比安慰剂p=0.0002）。采用方案2（中等起始剂量、常规递增：2毫克、10毫克、20毫克和40毫克）治疗4周后，体重相对基线平均下降为6.3%（n=8，对比安慰剂p<0.0001）。未观察到体重平台期。安慰剂组体重相对基线平均增加0.2%（n=6，三种方案中各有两名安慰剂受试者）。经安慰剂校正后，方案1和2的体重平均降幅分别为4.5%与6.5%，体重相对基线下降最大幅度分别为7.6%与9.1%。ASC30在方案1和2中总体安全且耐受性良好，具有良好的安全性特征。胃肠道（GI）相关的不良事件（AE）大部分为1级和短暂性。方案1和2在胃肠道耐受性方面表现出优于或与GLP-1类药物（如orforglipron）相当的效果。比如，方案1无呕吐发生。基于前两种给药方案的安全性和疗效结果，设计了第三种给药方案（高起始剂量、快速递增：5毫克、15毫克、30毫克和60毫克），旨在验证方案1和2显示了最佳的耐受性和疗效。使用方案3治疗4周后，体重相对基线平均下降为4.8%（n=7，对比安慰剂p=0.0015），经安慰剂校正后为5.0%。方案3的体重相对基线下降最大幅度为9.3%。在方案3中，有两例受试者的数据存在偏离现象，体重相对基线下降为1.8%，而方案1和2未出现这种情况。剔除这两例受试者的数据后，方案3经安慰剂校准后的体重相对基线平均下降为6.1%，与方案2相当。方案3的体重相对基线下降最大幅度也与方案2相当（分别为9.3%和9.1%）。此外，由于方案3高起始剂量及快速递增的设计，其胃肠道耐受性不如方案1和2。上述三种方案均未报告严重不良事件（SAEs），也未观察到3级及以上AE（包括胃肠道相关AE）。包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）和总胆红素（TBL）在内的肝酶在治疗期间均未升高。实验室检查、生命体征、ECGs（心电图，包括按心率校正的QT间期（QTc））和体格检查均未发现异常。ASC30片Ib期研究的耐受性与疗效数据均支持ASC30每日一次口服片IIa期研究设计（13周疗程）采用“更低起始剂量与更缓递增速度”的策略。该IIa期研究方案（13周疗程）采用低起始剂量和缓慢地每周递增至目标维持剂量，在与美国食品药品监督管理局（FDA）初步沟通后已向FDA完成递交。本公司预计美国IIa期研究（13周疗程）将于2025年第三季度初开展。由歌礼自主研发的ASC30是首款也是唯一一款既可每日一次口服也可每月一次皮下注射的用于治疗肥胖症的在研小分子GLP-1受体（GLP-1R）激动剂。吴劲梓博士歌礼创始人、董事会主席兼首席执行官Ib期研究的顶线结果显示ASC30有望成为治疗肥胖症的同类最佳药物的特性，我们对此非常振奋。美国Ib期研究结果为ASC30每日一次口服片为期13周的IIa期研究设计提供了关键科学依据。作为一种小分子药物，如获批，ASC30有望提供每日一次口服和每月一次皮下注射两种给药选择治疗肥胖症。  关于ASC30ASC30是一款正在临床研究中的小分子GLP-1R偏向激动剂，具有独特和差异化性质，使得同一小分子同时适用于皮下注射和口服片剂给药成为可能。ASC30是一种新化学实体（NCE），拥有美国和全球化合物专利保护，专利保护期至2044年。关于歌礼制药有限公司歌礼是一家在香港证券交易所上市（1672.HK）的创新研发驱动型生物科技公司，涵盖了从新药研发至GMP生产的完整价值链。歌礼的管理团队具备深厚的专业知识及优秀的过往成就，在团队的带领下，歌礼聚焦代谢性疾病，致力于解决尚未满足的医疗需求，并以全球化的视野进行布局。歌礼的代谢疾病管线拥有多款临床阶段在研药物。欲了解更多信息，敬请登录网站：www.ascletis.com。关于该临床试验（NCT06680440），可点击“阅读原文”查看详细信息！