Orforglipron

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Science：雌激素调控L细胞-EC细胞轴，让女性更易腹痛 Science——[45.8] ① 研究背景与设计 ：针对女性肠易激综合征（IBS）高发问题，本研究利用雌性小鼠模型及Esr1条件性敲除技术，探究了雌激素在肠道内分泌细胞间通讯及内脏痛觉调控中的作用。② 核心发现与意义 ：研究揭示了“雌激素—L细胞—EC细胞—感觉神经”的旁分泌轴，阐明了雌激素通过上调Olfr78增强细菌代谢物感知并引发内脏高敏感的分子机制。③ ERα的细胞特异性 ：组织学分析发现雌激素受体ERα（由Esr1编码）特异性表达于结肠L细胞而非肠嗜铬细胞（EC细胞），且肠上皮Esr1缺失可显著缓解雌性小鼠的内脏痛觉高敏。④ PYY激活EC细胞 ：实验证实L细胞分泌的PYY1-36作为关键介质，通过激活EC细胞上的NPY1R受体促进5-羟色胺（5-HT）释放，该过程可被NPY1R拮抗剂阻断。⑤ 代谢物感知的增敏 ：转录组分析显示雌激素通过ERα上调L细胞的短链脂肪酸受体Olfr78表达，增强细胞对细菌代谢物乙酸的敏感性。⑥ 神经通路的传导 ：药物阻断实验表明，EC细胞释放的5-HT激活粘膜传入神经上的5-HT3R受体，从而将放大的痛觉信号传递至中枢神经系统。⑦ 临床与饮食启示 ：该机制解释了低FODMAPs饮食（减少发酵产生的短链脂肪酸）缓解IBS症状的原因，并提示NPY1R和5-HT3R是女性内脏痛的潜在治疗靶点。 【原文信息】 A cellular basis for heightened gut sensitivity in females 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adz1398 孙文献/何胜洋/王善之等Science：揭示病菌迫使植物产"特供粮"机制，建立抗营养病害防控新策略 Science——[45.8] ① 研究背景与设计 ：针对黄单胞菌属（Xanthomonas）细菌的广谱致病难题，本研究结合生化分析与转基因水稻模型，解析效应子AvrBs2介导的病原菌营养劫持策略。② 核心发现与科学价值 ：研究发现，黄单胞菌使用AvrBs2-XanT-XanP构成的“合成-摄取-利用”系统，让植物合成“特供粮”供其专享，并证明通过在植物中表达降解酶切断该营养补给，可实现广谱、安全的病害防控。③ 效应子酶活功能鉴定 ：AvrBs2被鉴定为一种甘油磷酸二酯酶衍生的合成酶，通过病原菌的III型分泌系统进入宿主细胞，催化UDP-α-D-半乳糖合成新型糖磷酸二酯xanthosan。④ 特异性代谢产物解析 ：经核磁共振确证xanthosan为双-(1,6)-环二半乳糖-磷酸酯，该物质是细菌诱导植物合成的专用营养源，宿主自身无法代谢。⑤ 细菌摄取与利用通路 ：病原菌通过外膜转运体XanT将细菌胞外的xanthosan摄入胞内，并利用磷酸二酯酶XanP将其水解为半乳糖-1-磷酸以供能。⑥ 抗营养工程策略验证 ：构建异源表达xanP基因的水稻，通过在植物胞外降解xanthosan切断细菌能量补给，显著增强对细菌性条斑病的抗性。⑦ 广谱应用潜力拓展 ：该营养劫持机制在黄单胞菌属病原菌中高度保守，为防控柑橘溃疡病、番茄细菌性斑点病等提供了通用解决方案。 【原文信息】 A bacterial nutrition strategy for plant disease control 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.ady8325 Science：柑橘病菌劫持果实成熟程序，通过T3SS-T2SS协同循环获取木糖营养 Science——[45.8] ① 研究背景与设计 ：针对柑橘溃疡病菌（柑橘黄单胞菌柑橘亚种）如何降解宿主细胞壁获取营养的问题，本研究利用柑橘和本氏烟草模型，结合转录组学与ChIP-seq技术解析致病机理。② 核心研究发现 ：揭示了III型效应子PthA4通过激活宿主成熟调控因子CsLOB1，启动细菌木聚糖利用系统，建立了T3SS与T2SS协同的正反馈循环。③ 靶标基因鉴定 ：多组学分析证实，转录因子CsLOB1直接调控约100个宿主基因（含大量细胞壁降解酶），并确认C9G基序为其必需且充分的DNA结合元件。④ 劫持成熟程序 ：发现CsLOB1在成熟果实中高表达并调控软化相关基因，表明病原菌劫持了宿主内源性果实成熟程序以瓦解细胞壁防线。⑤ 代谢协同机制 ：宿主细胞壁降解释放的木糖作为代谢信号，诱导细菌表达木聚糖CUT系统并分泌II型效应子XynB（一种内切木聚糖酶），从而加速营养获取。⑥ 机制普适性 ：在非果实植物本氏烟草中过表达CsLOB1同样促进细菌增殖，证实该致病机制不依赖于果实组织，具有跨物种保守性。⑦ 研究科学意义 ：阐明了病原体通过“劫持发育程序”实现T3SS-T2SS效应子协同的新策略，为阻断细菌营养获取提供了潜在的抗病靶点。 【原文信息】 Xanthomonas coordinates type III–type II effector synergy by activating fruit-ripening pathway 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adz9239 郑春苗/吴明红/董兆敏/裘文慧等Science：警惕餐桌上的"永久化学品"，全球鱼类贸易重塑PFAS暴露版图与隐患 Science——[45.8] ① 全球暴露网络构建 ：本研究整合生物放大模型、全球0.5°网格化渔获及贸易数据，绘制了212种海洋鱼类中“永久化学品”PFAS的全球分布与人群暴露图谱。② 核心发现 ：国际贸易（尤其是欧洲内部）彻底改变了PFAS暴露的地理分布，且未受控的长链PFAS健康风险已超过受控的C8-PFAS。③ 污染物地理分布特征 ：全球鱼类C8-PFAS中位浓度为0.34 ng/g湿重，亚洲（沙特、泰国）与大洋洲因工业排放与沿海污染呈现显著高值。④ 经济地位与暴露关联 ：高收入国家人群日均摄入量（EDI）显著更高（0.068 ng/kg/日），北美、大洋洲和欧洲是全球暴露热点区域。⑤ 贸易驱动的风险转移 ：欧洲主导全球PFAS隐形贸易网，瑞典和芬兰通过出口高富集鱼类（如鲱鱼、鲑鱼），导致波罗的海沿岸国家暴露风险剧增。⑥ 公约成效与执行悖论 ：尽管斯德哥尔摩公约使PFOS（全氟辛烷磺酸）风险总体下降72%，但部分欧洲国家因进口高污染鱼类，其健康危害指数（HI）反呈上升趋势。⑦ 未受控长链PFAS威胁 ：PFDA和PFUnDA等长链同系物因高生物蓄积性和毒性权重，其累积健康风险已成为当前食品安全的主要威胁。 【原文信息】 Risks of per- and polyfluoroalkyl substance exposure through marine fish consumption 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adr0351 Science：水通道蛋白AQP5——胃癌干细胞的标志物与新靶点 Science——[45.8] ① 胃癌干细胞鉴定困境 ：针对胃癌干细胞（CSC）表面标志物缺乏特异性的难题，本研究结合携带Apc/Pten/Kras突变的基因工程小鼠、患者来源类器官及异种移植模型，探究幽门肿瘤的细胞层级与致瘤源头。② 核心发现与突破 ：研究确立水通道蛋白AQP5为小鼠和人类胃幽门癌中特异、稳健且具有功能的表面CSC标志物，为靶向治疗提供了新策略。③ 亚群分布与特异表达 ：单细胞测序与空间转录组学显示，AQP5特异性高表达于肿瘤上皮的一个独特亚群，其表达模式主要富集于MUC6+区域，且与传统干细胞标志物Lgr5的群体存在显著空间分离。④ 验证干性与成瘤潜能 ：体内外功能实验证实，分选出的AQP5+细胞具备长期自我更新能力，且在移植后表现出远超AQP5-细胞的高效肿瘤起始能力及多谱系分化潜能。⑤ 靶向清除与肿瘤消退 ：特异性清除AQP5+细胞能阻断肿瘤起始并诱导既有肿瘤消退，而反复清除策略能有效克服肿瘤可塑性以根除病灶。⑥ 解析促癌分子机制 ：AQP5 不仅作为标志物，还通过激活WNT、PI3K及MAPK信号通路直接驱动癌细胞的增殖与侵袭，敲除AQP5则显著抑制肿瘤恶性进展。⑦ 转移灶维持机制 ：在晚期肝肺转移模型中，AQP5+细胞同样作为功能性CSC维持转移灶生长，且AQP5缺失可限制肿瘤向远处器官的侵袭与定植能力。 【原文信息】 AQP5: A functional gastric cancer stem cell marker in mouse and human tumors 2025-12-18 , doi: 10.1126/science.adr2428 邵峰等Nature：激活胞质细菌受体ALPK1，新型激动剂UDSP-Hep强效抗癌 Nature——[48.5] ① 研究背景与模型 ：本研究针对免疫检查点阻断疗法响应率有限的临床挑战，利用多种小鼠同基因肿瘤模型，探究胞内细菌代谢物ADP-庚糖（ADP-Hep）受体ALPK1通路的抗肿瘤免疫潜力。② 核心发现与意义 ：研究确立了ALPK1激动剂作为新型肿瘤免疫调节剂的地位，开发了ADP-Hep的高活性衍生物UDSP-Hep，证实其能通过独特机制诱导全身性抗肿瘤免疫并产生免疫记忆。③ ALPK1介导抗瘤效应 ：ALPK1激活以宿主Alpk1依赖的方式诱导CXCL10和CCL2等趋化因子表达，抑制黑色素瘤、结肠癌及肝癌等多种实体瘤生长。④ 新型激动剂开发 ：通过化学修饰合成的UDSP-Hep具有极高的代谢稳定性和细胞效力，其EC50达纳摩尔级，能区分小鼠Alpk1基因多态性，并在人源化模型中显示显著疗效。⑤ 关键细胞亚群机制 ：该疗法依赖于肿瘤微环境中的巨噬细胞和cDC1型树突状细胞，通过促进抗原交叉提呈，驱动肿瘤引流淋巴结内特异性CD8+ T细胞的激活与扩增。⑥ 独特优势与联合治疗 ：与STING激动剂不同，UDSP-Hep不引起T细胞凋亡并显著促进记忆T细胞分化，且能与抗PD-1/CTLA-4抗体或STING激动剂产生强效协同作用，克服单一疗法耐药。 【原文信息】 Agonists for cytosolic bacterial receptor ALPK1 induce antitumour immunity 2025-12-10 , doi: 10.1038/s41586-025-09828-9 钱镭/赵家军/朱大龙等Nature：玛仕度肽显著改善中国T2D患者血糖与体重 Nature——[48.5] ① 3期临床研究设计 ：中国48家中心开展随机双盲安慰剂对照3期临床试验，纳入320名血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者，评估了GLP-1R/GCGR双重激动剂玛仕度肽（Mazdutide）治疗24周的疗效与安全性。② 核心发现与意义 ：玛仕度肽能显著降低糖化血红蛋白（HbA1c）并减轻体重，改善多重心血管代谢指标，安全性良好，确立了其作为强效降糖减重双靶点疗法的临床价值。③ 血糖控制优异 ：治疗24周后，4 mg和6 mg组HbA1c分别降低1.57%和2.15%（均显著优于安慰剂组的0.14%），且6 mg组的HbA1c达标率（<7.0%）达81.8%。④ 减重效果显著 ：玛仕度肽展现出剂量依赖性的减重获益，6 mg组体重较基线平均下降7.81%，且逾60%的患者实现了≥5%的体重减轻目标，显著优于安慰剂组。⑤ 多重代谢获益 ：玛仕度肽还显著降低患者腰围、血压、甘油三酯及丙氨酸转氨酶水平，改善胰岛素敏感性指标和肝脏代谢参数。⑥ 安全性与耐受性 ：最常见不良事件为腹泻、恶心和食欲减退等胃肠道反应，多为轻中度且主要发生在剂量递增期，未观察到严重低血糖事件或心血管风险信号。 【原文信息】 Mazdutide versus placebo in Chinese adults with type 2 diabetes 2025-12-17 , doi: 10.1038/s41586-025-10026-w 杨文英等Nature：玛仕度肽头对头度拉糖肽，中国T2D降糖减重双优效 Nature——[48.5] ① 研究背景与设计 ：针对口服降糖药控制不佳的中国2型糖尿病患者，开展一项随机、开放标签的3期临床试验（DREAMS-2），对比了GLP-1/GCG受体双重激动剂玛仕度肽（Mazdutide）与GLP-1受体激动剂度拉糖肽的疗效与安全性。② 核心发现与意义 ：玛仕度肽在降低糖化血红蛋白（HbA1c）和减轻体重方面均优于度拉糖肽，且安全性可控，支持其作为该类患者的新治疗选择。③ 血糖控制优效性 ：治疗28周后，玛仕度肽 4 mg和6 mg组的HbA1c降幅（-1.61%和-1.66%）均显著优于度拉糖肽组（-1.36%），且更多患者实现HbA1c <7.0%的控制目标。④ 体重减轻显著性 ：玛仕度肽组展现出剂量依赖性的减重优势，6 mg组平均减重达8.53%，显著高于度拉糖肽组的2.77%，且更高比例患者实现≥5%和≥10%的减重目标。⑤ 复合终点高达标 ：在“HbA1c <7.0%且体重减轻≥5%”这一复合终点上，玛仕度肽 6 mg组达标率达59.9%，远超度拉糖肽组的18.9%，体现了双重激动剂的综合代谢获益。⑥ 心血管代谢获益 ：玛仕度肽还带来了腰围、血压、甘油三酯、肝酶及尿白蛋白/肌酐比值的显著改善，提示潜在的心肾保护作用。⑦ 安全性与耐受性 ：最常见的不良事件为腹泻、恶心等胃肠道反应，多为轻中度且随时间缓解，未发现新的非预期安全信号。 【原文信息】 Mazdutide versus dulaglutide in Chinese adults with type 2 diabetes 2025-12-17 , doi: 10.1038/s41586-025-10031-z NEJM：替尔泊肽心血管安全性不输度拉糖肽，降糖减重效果更优 New England Journal of Medicine——[78.5] ① 双靶点药物心血管评估 ：本研究将13,299例2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者随机分组，开展双盲随机对照试验，对比了GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽与GLP-1受体激动剂度拉糖肽的心血管安全性。② 核心发现 ：替尔泊肽在主要复合终点（心血管死亡、心梗或卒中）上非劣于度拉糖肽（HR 0.92），虽未达优效性统计学显著差异，但全因死亡风险呈现下降趋势（HR 0.84）。③ 代谢指标显著改善 ：与度拉糖肽相比，替尔泊肽治疗组实现了更大幅度的糖化血红蛋白下降（-1.66% vs -0.88%）及体重减轻（-11.6% vs -4.8%），且甘油三酯降幅更为显著。④ 安全性与耐受性特征 ：两组严重不良事件发生率相似，替尔泊肽组胃肠道不良事件（如恶心、腹泻）发生率略高（42.5% vs 35.9%），但胰腺炎等关注事件无差异。⑤ 临床治疗策略意义 ：该研究表明，替尔泊肽在保障心血管安全性的同时，能提供超越现有标准GLP-1疗法的减重与降糖获益，支持其作为高风险2型糖尿病患者的优选方案。 【原文信息】 Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes 2025-12-18 , doi: 10.1056/NEJMoa2505928 Nature Reviews：2025减重药物新局面，从高剂量注射到口服小分子（年度回顾） Nature Reviews Endocrinology——[40] ① 2025年肠促胰素疗法回顾 ：本文综述了2025年抗肥胖药物的最新进展，重点对比了司美格鲁肽、替尔泊肽及MariTide等新型候选药物的疗效与安全性。② 替尔泊肽头对头优势 ：在非糖尿病肥胖患者中，替尔泊肽减重效果比司美格鲁肽高出6%，且恶心发生率更低，但两者在改善血压血脂方面效果相当。③ 高剂量司美格鲁肽探索 ：将司美格鲁肽剂量提升至7.2mg虽能较2.4mg剂量多减重3.1%，但会导致恶心和呕吐等胃肠道不良反应显著增加。④ CagriSema联合疗法强效 ：由司美格鲁肽与长效胰淀素类似物卡格列肽组成的CagriSema，其减重超20%的患者比例是单药的两倍以上，但胃肠道副作用较多。⑤ MariTide长效机制创新 ：月服药物MariTide通过结合GLP-1受体激动剂与GIP受体拮抗性抗体，实现了两位数的减重比例，但需警惕胆囊疾病等严重副作用。⑥ Orforglipron口服药前景 ：小分子口服激动剂Orforglipron虽减重幅度略逊于注射类药物，但凭借口服便利性，有望成为高性价比的替代方案。⑦ 未来研发挑战 ：新一代药物虽展现了差异化优势，但仍需进一步评估MariTide的剂量安全性及Orforglipron潜在的胰腺炎风险。 【原文信息】 Advances in incretin-based drug discovery in 2025 2025-12-12 , doi: 10.1038/s41574-025-01219-4 潘文/曹丹等Cell子刊：肠道分泌甲基转移酶METTL9，通过"饿死"战术抑制真菌 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究背景与设计 ：本研究聚焦肠道黏膜抗真菌免疫，利用小鼠结肠外植体模型及无标记定量蛋白质组学技术，筛选肠上皮细胞应对白色念珠菌感染的分泌蛋白。② 核心结论与意义 ：研究鉴定出组氨酸甲基转移酶METTL9是一种跨界抗真菌效应因子，揭示了宿主通过甲基化真菌锌载体实施“营养封锁”的新机制，为应对耐药真菌提供了新策略。③ 分泌调控机制 ：肠道上皮细胞经Dectin-1和TLR2识别真菌β-葡聚糖后，依赖NF-κB信号通路及内质网-高尔基体经典途径将METTL9分泌至胞外环境。④ 体内防御功能 ：在Mettl9基因全身性或肠上皮特异性敲除小鼠中，白色念珠菌的肠道定植量、屏障损伤及系统性扩散导致的死亡率均显著增加。⑤ 抑菌作用机理 ：胞外METTL9直接结合并甲基化真菌锌载体PRA1的His290/His292位点，显著降低其锌结合亲和力，通过阻断锌摄取抑制真菌生长。⑥ 临床相关性 ：对炎症性肠病患者的临床样本分析显示，结肠黏膜中METTL9蛋白水平显著下调，且与白色念珠菌丰度呈显著负相关。⑦ 抗耐药菌潜力 ：重组METTL9蛋白能有效抑制保留有PRA1同源物的多重耐药耳念珠菌，证实该机制可绕过现有药物靶点。 【原文信息】 A gut-secreted histidine methyltransferase enforces cross-kingdom catalytic antifungal defense 2025-12-17 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.015 Cell子刊：时序性双向互作研究揭示，婴儿肠道菌群反向预测母乳代谢物 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 母婴微生态纵向分析 ：本研究对布基纳法索农村152对母婴进行多组学纵向追踪，旨在解析母体微生物组、母乳成分（HMOs、营养素、代谢物）与婴儿肠道菌群建立的时序性双向关联。② 核心发现与意义 ：研究揭示早期婴儿肠道菌群受产前母体菌群和HMOs驱动，而其早期定植模式反向预测后期母乳代谢物组成，提示存在适应性的“母-婴”生理反馈回路。③ 鉴定早期肠道分型 ：1-2月龄婴儿肠道菌群聚类为埃希氏菌属主导型、双歧杆菌属主导型及病原体（如沙门氏菌属）高丰度的多样化类型，且各型伴随特异性的短链脂肪酸代谢特征。④ 解析母体驱动因素 ：孕晚期母体肠道普雷沃菌属丰度与婴儿双歧杆菌属主导型呈正相关，早期母乳微生物及特定HMOs（如LNT、DFLac）进一步塑造了婴儿早期的菌群结构。⑤ 发现婴儿反向调控 ：婴儿1-2月龄的肠道菌群特征显著预测母亲3-4月龄的母乳代谢物谱（特别是甘油三酯），结构方程模型证实了从婴儿肠道到母乳成分的逆向关联路径。⑥ 揭示后期营养驱动 ：至5-6月龄婴儿菌群结构趋同，驱动因素由早期的HMOs转变为母乳微量营养素（如铁、维生素B族）及代谢物，反映了微生物代谢需求的阶段性演替。 【原文信息】 Time-specific bidirectional links between the maternal microbiome, milk composition, and infant gut microbiota 2025-12-17 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.014