Insulin Glargine(Boehringer Ingelheim)

从饿死疗法到减重神药：糖尿病药物的百年长征 你有没有想过，在胰岛素被发现之前，得了糖尿病的人是怎么活下来的？ 我查了一下资料，说实话，看得我后背发凉。 他们被要求——饿。 饿到皮包骨头，饿到酮症酸中毒，饿到死。 这不是哪个野路子诊所的偏方，这是1910年代西方糖尿病治疗的"金标准"。 一、一个被饿死的病 糖尿病这个名字听起来很温和，但它的本质是身体失去了调节血糖的能力。血液里的葡萄糖本是细胞的燃料，而胰岛素是打开细胞大门的钥匙——没有这把钥匙，葡萄糖只能在血管里游荡，细胞却在"饿死"。 1921年之前，医学界对糖尿病几乎束手无策。1型糖尿病患者（胰岛β细胞被自身免疫系统摧毁，几乎不产生胰岛素）的平均生存期只有一到两年。儿童糖尿病更是绝症。 1890年代，美国医生弗雷德里克·阿尔斯伯格（Frederick Allen）发明了一套"饥饿疗法"。原理简单粗暴：既然血糖高是因为吃了糖，那不吃糖就行了。每天只摄入几百大卡的热量，主食和甜食全部禁止，只允许吃一点点蔬菜和肉汤。 这套疗法的逻辑是成立的。减少碳水摄入，血糖确实会降。 代价是孩子被饿成骷髅。 接受饥饿疗法的糖尿病儿童，有些在被疾病杀死之前，就已经死于营养不良。他们眼神涣散，浑身骨骼分明，最后无一例外，全部死亡。区别不过是死于糖尿病还是饿死。 1914年发表的一项研究记录了饿疗法患者的最终命运：36名接受治疗的患者中，只有2人存活超过两年。 这不是治疗，这是让人在缓慢的酷刑中死去。 1921年之前，整个地球上，没有任何一个医生能救一个1型糖尿病患者。 直到一个加拿大的年轻人走进实验室。 二、班廷的赌注 1920年10月30日深夜，加拿大多伦多大学，一个叫弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）的年轻外科医生在自己简陋的公寓里读到一篇论文。 这篇论文是关于胰腺酶的，作者在实验中发现，如果把狗的胰管结扎起来，胰腺在几周后会萎缩，但分泌消化酶的细胞会退化和死亡，而分泌胰岛素的细胞（后来被称为胰岛的β细胞）却能完好保留。 班廷盯着这个细节，突然冒出一个念头： 既然萎缩的胰腺不分泌消化酶了，那能不能从里面提取出"某种东西"来降血糖？ 这个念头改变了一切。 但当时没人支持他。多伦多大学的教授们觉得这个年轻人异想天开，经费申请不到，实验室也不给。最后是生理学教授约翰·麦克劳德（John Macleod）勉强给了他一个破旧实验室和几条实验用狗。 班廷几乎是赌上了自己的一切。他卖掉婚戒维持实验开支，每天睡在实验室地板上，忍受助手的不配合和狗叫声。 1921年7月，实验取得了突破。他们从结扎胰管的狗胰腺中提取出了一种液体，注射到另一只被切除了胰腺、血糖飙升的狗体内。 血糖开始下降。 但降得太多了。有两只实验狗死于低血糖。 这说明提取物确实有效，但剂量控制是下一个难题。 三、那个14岁的孩子 1922年1月，多伦多总医院。 14岁的莱昂纳德·汤普森（Leonard Thompson）躺在病床上。这个孩子已经被诊断为1型糖尿病两年，身体极度虚弱，体重只剩下约29公斤。他的父亲已经做好了他随时死去的心理准备。 汤普森是第一个接受胰岛素注射的人类。 第一次注射后，效果并不理想——提取物太不纯，混入了杂质，导致注射部位产生了无菌性脓肿。但血糖确实下降了。 两周后，班廷的助手查尔斯·贝斯特（Charles Best）改进了提取工艺，进行了第二次注射。 这一次，血糖从520 mg/dL（正常人空腹血糖约70-100 mg/dL）降到了120 mg/dL。 汤普森开始进食了。 他吃了两年来的第一顿正常晚餐。 班廷后来把这项发明称为"胰岛素"。1923年，班廷和麦克劳德共同获得诺贝尔生理学或医学奖。班廷做了一件在科学史上极为罕见的事——他把自己那份奖金分了一半给贝斯特，那个在实验室里日日夜夜协助他改进提取工艺的年轻人。 "奖应该属于活着的人，"班廷说。 四、胰岛素的一百年：从动物到芯片 胰岛素的故事，不是发现就结束了，恰恰相反，才刚刚开始。 第一代：动物胰岛素（1922-1980s） 最早的胰岛素是从牛和猪的胰腺中提取的。牛胰岛素效果最强，但容易引起过敏；猪胰岛素与人胰岛素结构更接近，免疫反应相对较轻。 动物胰岛素最大的问题是纯度。早期的制剂杂质含量很高，患者长期使用后频繁出现注射部位红肿、脂肪萎缩、甚至全身过敏反应。很多人对第一代胰岛素是又爱又恨——它是救命药，但也让人受苦。 第二代：人胰岛素（1982年至今） 1982年，基因重组人胰岛素（重组人胰岛素）上市。这是现代生物技术的里程碑之一。科学家利用大肠杆菌或酵母菌，通过基因工程手段合成出与人体完全一致的胰岛素序列，彻底告别了动物来源制剂的免疫原性问题。 从此，胰岛素从一个生物提取物变成了工业化生产的标准药物。 第三代：胰岛素类似物（1990s至今） 人胰岛素的结构可以被人为改造，于是科学家开始"魔改"分子，做出更快或更慢起效的变体。 速效胰岛素类似物（门冬胰岛素、赖脯胰岛素、谷赖胰岛素）：起效更快，餐前注射后15分钟内即可起效，更贴近生理性餐时胰岛素分泌，可以餐后即刻注射甚至餐后补打。 长效胰岛素类似物（甘精胰岛素、德谷胰岛素、甘精胰岛素U300）：作用时间更长，可以覆盖全天基础血糖，打一针管一天甚至更久，大幅减少注射次数。 德谷胰岛素是目前作用时间最长的基础胰岛素类似物，作用时间可达42小时以上，允许偶尔漏打而不至于血糖失控。 五、被嫌弃了七十二年的神药 说完胰岛素，该聊聊口服降糖药了。 很多人不知道的是，在胰岛素被发现的前后脚，世界上还有一类降糖药也在酝酿之中。它的命运比胰岛素曲折得多——从发现到上市，花了七十二年。 主角是二甲双胍。 故事要从一种叫"山羊豆"的植物说起。 山羊豆（Galega officinalis）原产欧洲，19世纪末，欧洲农民发现山羊吃了这种草后产奶量增加了——这是因为山羊豆含有丰富的胍类化合物，能降低血糖。但问题是，天然胍的毒性太强，直接吃会抽搐、昏迷甚至死亡。 1918年，科学家尝试用山羊豆提取物治疗糖尿病，因为毒性太大，失败了。 1922年，科学家在合成一系列胍类衍生物的过程中，合成出了一种叫二甲双胍的化合物。初步实验显示它有降血糖效果，而且毒性比天然胍低得多。 然后，一搁就是三十年。 原因是胰岛素太耀眼了。1922年之后，全世界都在为胰岛素疯狂，没人关心一个降糖小分子化合物。二甲双胍就这样躺在了实验室的抽屉里，无人问津。 1957年，法国医生让·斯特内（Jean Sterne）重新捡起了二甲双胍，在临床上系统验证了它对2型糖尿病患者的疗效，并给它起了一个后来名震天下的名字：二甲双胍（Metformin）。 二甲双胍在法国上市了。 但它在英语世界的审批之路漫长而曲折。1994年，二甲双胍终于获得美国FDA批准用于2型糖尿病。 从1922年到1994年，七十二年。 讽刺的是，直到今天，科学家对二甲双胍的具体作用机制都没有完全搞清楚。目前主流观点认为，二甲双胍主要通过抑制肝脏的糖异生（肝脏过度制造葡萄糖）和改善外周组织对胰岛素的敏感性来降血糖，但这个机制的解释至今仍有争议和未解之谜。 一个被研究了七十年、机制都没完全搞清楚的药，却是2型糖尿病的一线用药。 这不是药学史上的孤例。科学发现从来不是"先搞清原理，再开发药物"这么线性。往往是先用上，原理慢慢研究。 更重要的是，近年来大量研究发现，二甲双胍可能还有抗衰老、减重、改善心血管、甚至预防某些癌症的效果。2020年以来，国际上多个大型临床试验（如TAME研究）正在探索二甲双胍作为"抗衰老药"的潜力。 一个百年前被嫌弃的化合物，如今稳坐糖尿病药物的"常青树"宝座。 六、其他口服降糖药：各有各的精彩 二甲双胍不是唯一的口服降糖药。这个家族里还有几个值得被记住的角色。 磺脲类药物（1940s至今） 1942年，法国医生发现了一种叫磺胺的抗生素在患者身上造成了低血糖。顺着这个意外的发现，科学家找到了磺脲类药物——它能直接刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。 换句话说，磺脲类药物是"逼"胰腺多干活，而不是像二甲双胍那样"省着用"。 这类药物的代表有格列本脲、格列齐特、格列美脲等，至今仍在广泛使用。但它们有一个致命弱点：会引低血糖，尤其是老年患者或饮食不规律的病人。而且长期使用会加剧胰岛β细胞的负担——本来β细胞功能就在衰退，再逼着它们加班，加速耗竭。所以磺脲类药物通常作为二甲双胍之后的二线选择。 α-葡萄糖苷酶抑制剂（1980s-1990s至今） 这类药物的代表是阿卡波糖（拜唐苹）和伏格列波糖。 原理很巧妙：我们吃下去的碳水化合物，要在肠道里被α-葡萄糖苷酶分解成葡萄糖才能吸收入血。这类药物就像一群"占位符"，把酶的位点给占了，让碳水消化变慢，餐后血糖就不会一下子冲得太高。 换句话说，它是在肠道里"刹车"。 这类药对亚洲以碳水为主食的人群特别友好，所以在中国使用广泛。副作用是腹胀和排气增多——因为碳水在肠道里发酵了。这个副作用说来尴尬，但也从侧面说明药确实在起作用。 格列酮类（TZDs，1990s-2010s） 罗格列酮和吡格列酮属于胰岛素增敏剂，作用机制是激活脂肪组织中的PPAR-γ受体，改善全身胰岛素敏感性。 这类药降糖效果不错，还能保护胰岛β细胞，一度被认为是糖尿病治疗的明日之星。但2007年的一项荟萃分析发现，罗格列酮可能增加心血管事件风险（心肌梗死、心衰）。FDA对此发出黑框警告，并在2013年对这类药的使用加了严格限制。 这就是现代药物警戒的代价：一种曾经被寄予厚望的药物，因为安全信号而被边缘化。 七、GLP-1：一条蜥蜴引发的革命 现在要聊的，可能是最近十年整个制药行业最激动人心的故事之一：GLP-1受体激动剂。 故事要从一种叫希拉毒蜥（Gila monster）的北美蜥蜴说起。 1992年，美国内分泌学家约翰·恩（John Eng）在这种蜥蜴的毒液中发现了一种与人类GLP-1结构相似的分子。这种分子后来被命名为艾塞那肽（Exenatide）。 为什么要关注GLP-1？ 先解释一下GLP-1是什么。**GLP-1（胰高糖素样肽-1）**是一种肠道L细胞在进食后分泌的激素，主要作用有三个： 促进胰腺β细胞在血糖升高时分泌胰岛素 抑制胰高血糖素分泌（胰高血糖素是升高血糖的激素） 作用于下丘脑饱食中枢，抑制食欲，同时延缓胃排空 理论上，这是人体自带的一套完美血糖调节机制。但问题是，天然的GLP-1在体内只存在几分钟，就会被一种叫DPP-4（二肽基肽酶-4）的酶降解掉。想直接补充GLP-1？没用，还没到达目标器官就被代谢干净了。 所以你需要一种"改造版"GLP-1——耐DPP-4降解，更长时间停留在体内。 蜥蜴毒液里的艾塞那肽恰好满足这个条件。艾塞那肽对DPP-4降解的抵抗性比人GLP-1强得多，注射后能在体内存留数小时。 基于这个发现，2005年，全球第一款GLP-1受体激动剂——**艾塞那肽（商品名Byetta）**获批上市，用于2型糖尿病患者的血糖控制。 一开始，这只是一个降糖药。 但医生们很快发现了一件意外的事：用了药的病人，体重也在往下掉。 减重效果太显著了。 八、减重神药：一个意外，一个时代 2014年，**利拉鲁肽（Liraglutide）**成为第一个获FDA批准减重适应症的GLP-1药物。当时的减重数据是：每日注射一次，配合饮食和运动，平均可减重约8%。 2021年，**司美格鲁肽（Semaglutide）**以更大剂量获批减重适应症，每周只需注射一次，临床试验显示平均减重约15%，部分患者减重超过20%。 2022年，替尔泊肽（Tirzepatide）获批。它是第一个GIP/GLP-1双受体激动剂，同时激活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）和GLP-1两条信号通路。临床试验结果震惊了整个医学界：最高剂量组平均减重22.5%，有超过三分之一的受试者减重超过25%。 减重25%是什么概念？150斤的人变成112斤。 这不是治疗，这是改造。 GLP-1药物之所以能疯狂减重，不仅仅是因为抑制食欲——研究表明，它们可能还直接作用于脂肪组织，促进脂肪分解和"褐化"（将储存能量的白色脂肪转化为消耗能量的棕色脂肪）。此外，GLP-1对大脑奖赏系统的作用，可能降低了患者对高适口性食物（如垃圾食品、甜食）的渴求。 换句话说，这类药不仅让人"不想吃"，还让人"不馋了"。 这在历史上是从未有过的。 九、缺药风波与伦理困境 2022年到2023年，一个荒诞的现实出现了：2型糖尿病患者在医院开不到司美格鲁肽了。 因为减重需求太大了。 全球GLP-1药物产能严重不足，FDA多次发出短缺警告。丹麦诺和诺德和美国礼来两大药企的生产设施满负荷运转，依然供不应求。中间商囤货、现货价格翻倍、黑市交易等现象层出不穷。 很多内分泌科医生怒了：这是糖尿病患者救命的药，健康人拿来打减肥针，这不就是在抢病人的资源吗？ 但另一派的观点也有道理：肥胖本身就是一种慢性代谢疾病，与高血压、高血脂并列，需要长期药物管理。GLP-1不是美容针，是正经的治疗用药。健康人通过药物改善代谢，跟高血压患者吃降压药本质上没有区别。 这场争议至今没有定论。但它折射出了一个深刻的社会问题：我们对"正常身体"的定义，到底是什么？医学治疗和审美追求之间的边界，到底在哪里？ 更复杂的是GLP-1药物的长期安全性。目前最长随访数据约5年，但很多人可能需要终身用药。更长期的心血管结局、胰腺癌风险、甲状腺髓样癌风险（已在动物实验中被观察到，人类的证据尚不充分）等，仍需更长时间来回答。 另外，一个被很多人忽视的问题是：停药后体重反弹。临床试验数据显示，停止GLP-1治疗后，相当比例的患者体重会逐渐回升。减重是一场马拉松，而不是冲刺跑。GLP-1降低了饥饿感，一旦停药，生理性的食欲回归，如果没有生活方式的根本改变，反弹几乎是必然的。 十、SGLT-2抑制剂：肾脏里开一扇窗 GLP-1讲完了，还有另一类近年来迅速崛起的降糖药值得一说——SGLT-2抑制剂。 这类药的原理非常巧妙。 正常情况下，血液里的葡萄糖经过肾脏时，会被肾小管近端完全重吸收回到血液里，尿里几乎不含葡萄糖（正常血糖范围内）。SGLT-2（钠-葡萄糖共转运蛋白2）是负责葡萄糖重吸收的主要通道。 SGLT-2抑制剂就像在肾小管上开了一扇窗，让过量的葡萄糖从尿里排出去。 目前临床上使用的SGLT-2抑制剂包括恩格列净（Empagliflozin）、**达格列净（Dapagliflozin）和卡格列净（Canagliflozin）**等。 降糖效果之外，这类药还带来了意外的惊喜——心血管保护和肾脏保护。 2015年发表的EMPA-REG OUTCOME试验显示，恩格列净能将心血管死亡风险降低38%，全因死亡降低32%。这个结果震惊了整个糖尿病领域——一种降糖药，居然能直接降低心血管死亡。 后来科学家解释了这个机制：SGLT-2抑制剂通过促进尿糖排泄，可以减轻心脏的糖负荷，改善心肌代谢效率，同时还有轻度利尿和降压效果。这种"心脏获益不依赖于降糖"的发现，改变了整个糖尿病管理的理念。 此外，2020年的DAPA-CKD试验证实，达格列净能显著延缓慢性肾脏病进展，即使在没有糖尿病的慢性肾病患者中也有效。 目前，SGLT-2抑制剂已经与GLP-1药物并列，被各大指南推荐为2型糖尿病合并心血管疾病或慢性肾病患者的优选药物。 十一、复方制剂：联合作战的逻辑 糖尿病的发病机制是多因素的：胰岛素分泌不足、胰岛素抵抗、肝糖输出过多、肠促胰素效应减退、肾脏葡萄糖重吸收增加……没有哪一种药能覆盖所有环节。 因此，联合用药成了必然趋势。 临床上常见的复方制剂包括： 二甲双胍+磺脲类：增加胰岛素分泌+改善胰岛素敏感性 二甲双胍+DPP-4抑制剂：双重机制，副作用叠加少 GLP-1+二甲双胍：肠促胰素效应+抑制肝糖异生 胰岛素+GLP-1：外源补充+激发内源分泌，GLP-1同时抑制食欲，减少胰岛素用量 此外，基础胰岛素（长效）+餐时胰岛素（速效）的组合模式，是1型糖尿病和部分严重2型糖尿病患者的标准方案。胰岛素泵（持续皮下胰岛素输注）则更接近生理性胰岛素分泌模式，能更精细地控制血糖波动。 十二、未来的方向：人工胰腺、基因与细胞 说了这么多历史，现在聊聊前沿。 人工胰腺（闭环系统） 所谓人工胰腺，不是真的装一个人造器官，而是由一个持续血糖监测仪（CGM）+胰岛素泵+控制算法组成的三合一系统。血糖高了，自动计算并输注胰岛素；血糖低了，自动减少甚至停止胰岛素输注。 2016年，美敦力（Medtronic）的MiniMed 670G成为全球第一个商业化的"混合闭环系统"（需要用户手动输入餐时胰岛素剂量）。2023年，以Tandem Control-IQ为代表的全自动闭环系统开始在欧美广泛应用。 目前最新的发展方向是双激素闭环——同时自动输注胰岛素和胰高血糖素。这样在低血糖时，系统可以主动升高血糖，而不仅仅是减少胰岛素。这一技术还在临床试验阶段，但有望在未来大幅减少低血糖事件。 干细胞疗法与β细胞再生 1型糖尿病的核心问题是胰岛β细胞被免疫系统摧毁。那么，能不能重新生成β细胞？ 目前两条路线在推进： 干细胞分化：将诱导多能干细胞（iPSC）或胚胎干细胞定向分化为功能性β细胞，移植到患者体内。这方面的先驱是ViaCyt公司的VX-880项目，2021年启动了1/2期临床试验，初步数据显示患者在接受干细胞治疗后胰岛素用量大幅减少。 β细胞再生：不靠外部补充β细胞，而是激活胰腺中已有的α细胞（分泌胰高血糖素）或其他内分泌细胞，让它们"转分化"成β细胞。这条路线的优势是不需要外部细胞来源，但技术难度更大。 基因治疗 基因编辑技术（CRISPR-Cas9）也被尝试应用于糖尿病治疗。理论上，可以敲除导致1型糖尿病的自身免疫相关基因片段，或者插入保护性基因，提高β细胞对免疫攻击的抵抗力。目前这些研究主要停留在动物实验阶段，距离临床应用仍有相当距离。 十三、写在最后：药越先进，病越少了吗？ 写到这里，我想停下来，说几句不太好听的话。 从1921年的胰岛素，到2026年的GLP-1和SGLT-2，糖尿病药物的进步令人叹为观止。这些药物挽救了无数人的生命，改善了无数人的生活质量。 但数字不会说谎。 全球糖尿病患者人数，1980年是1.08亿，2000年是1.71亿，2021年是5.37亿，预计2045年将突破7.8亿。 药越先进，病人越多。 这个结论让人沉默。 原因当然复杂。人口老龄化、城镇化进程、精制碳水化合物和超加工食品的普及、久坐生活方式成为主流——这些因素叠加在一起，让糖尿病成了一场现代文明病。 我们的身体是在"随时可能饿死"的远古环境中进化出来的。那个时候，高热量食物是稀缺品，甜味几乎等同于安全。所以人类的本能是拼命摄入糖和脂肪，多余的能量则以脂肪形式储存起来，以备不时之需。 而今天的世界，食物是无限供应的，运动是稀缺的。这种环境与基因之间的错配，造成了肥胖和糖尿病的全球大流行。 一百年的药物研发，本质上是在弥补这种错配带来的代价。我们发明了降糖药、胰岛素、GLP-1，让身体能够勉强应对过量的葡萄糖摄入，而不是直接崩溃。 但这只是延缓，不是根治。 更让人焦虑的是，当我们用药物控制住了血糖，糖尿病的慢性并发症——失明、肾衰竭、足部溃疡导致截肢、心脏病、中风——依然在悄然发生。血糖控制良好只是降低了并发症的风险，不是彻底消除了风险。 所以问题来了：我们能不能不只是吃药，而是从根本上改变饮食结构、运动习惯和生活方式？ 答案是能，但难。 人性是懒惰的，食物是廉价的，改变是反本能的。GLP-1之所以爆火，本质上是因为它绕过了"意志力"这个最大的障碍——直接压制食欲，让生活方式干预变得不那么痛苦。 这是科技的智慧，也是人类的悲哀。 不过，写到这里，我也不想太丧。 毕竟，没有班廷的那支胰岛素，1922年那批孩子连延缓的机会都没有。 救命这件事，从来不需要"治本"才算数。 那些研发GLP-1的科学家，那些改良胰岛素类似物的工程师，那些在临床试验里当受试者的普通人——他们的努力，让无数人能够正常地活着，正常地吃饭，正常地度过每一天。 这本身就是意义。 人类或许无法战胜进化留给我们的这副身体。 但我们一直在用自己发明的东西，跟它周旋。 一百年了，还在继续。 下一个百年，会更精彩。 以上，既然看到这里了，如果觉得不错，随手点个赞、在看、转发三连吧，如果想第一时间收到推送，也可以给我个星标⭐～ 谢谢你看我的文章，我们，下次再见。