Insulin Glargine(Boehringer Ingelheim)

2015年，美国（US）上市了首个生物类似药（Zarxio；山德士/Sandoz），作为安进公司（Amgen）原研药Neupogen（非格司亭/filgrastim）的替代选择，用于治疗重度慢性中性粒细胞减少症。自此以后，已有针对14种原研生物制品的生物类似药在美国上市。据估计，通过处方生物类似药，美国医疗系统已节省了360亿美元，仅2023年一年就节省了超过124亿美元。此外，生物类似药的上市也扩大了患者对生物制剂的可及性。 然而，开发生物类似药的企业在将产品推向市场过程中面临重大的法律和财务障碍，包括原研生物药企业（即原研药或参照药企业）构建的密集专利网（“专利丛林”），以及在进入医保报销目录（formulary access）方面遇到的困难。因此，在美国FDA已批准的75个针对20种参照药的生物类似药中，截至目前仅有50个实现了商业化上市。 2023年，艾伯维公司（AbbVie）的肿瘤坏死因子（TNF）靶向单克隆抗体（mAb）修美乐（Humira，阿达木单抗/adalimumab）的多个生物类似药在美国上市——该药是2022年全球销售额最高的药物（全球净收入达212亿美元）——这一事件标志着市场竞争格局的重大转变，业界普遍预期这将带来更广泛的药物可及性、降低医疗成本，并推动生物类似药的市场采纳。 本文分析了影响美国生物类似药采纳的相关政策与策略，并展望未来五年生物类似药市场的发展前景。 影响生物类似药采纳的因素 促进生物类似药采纳的监管政策2010年，《生物药价格竞争与创新法案》（Biologics Price Competition and Innovation Act, BPCIA）建立了简化审批路径，使生物类似药得以在美国上市。当时，监管机构建议开展转换研究（switching studies）作为支持生物类似药“可互换性”（interchangeability）所需证据的一部分。然而，2024年，美国FDA发布的关于可互换性的草案指南提出取消转换研究要求，允许生物类似药制造商通过在其原始《生物制品许可申请》（BLA）中提交的比较性分析和临床数据，以声明形式证明其产品的可互换性。 2022年，《通胀削减法案》（Inflation Reduction Act, IRA）通过为Medicare D部分（由私营保险公司提供的可选处方药保险计划）的受益人设定自付费用上限（每年2,000美元），激励生物类似药的使用。若无此类规定，对于65岁以上的老年患者而言，转向生物类似药在经济上并无优势，因为原研药企通常提供共付援助（co-pay assistance），鼓励患者继续使用品牌药而非转用价格更低的生物类似药。此外，针对覆盖门诊和居家医疗服务的Medicare B部分（医疗保险B部分），相关政策也加强了对医疗机构选用生物类似药的经济激励：如果生物类似药的平均销售价格（ASP）低于原研参照药，则其返点（rebate）比例从原先的原研药ASP的6%提高至8%，且该返点是在生物类似药自身成本之外额外给予的。 原研药企抑制生物类似药采纳的策略尽管政策环境有所改善，但并非所有生物类似药都实现了显著的市场渗透（见图1）。为获得优先报销目录地位，生物类似药制造商通常需提供比原研药净价低25–30%的折扣。然而，即使生物类似药净价更低，支付方（payers）与原研药企之间的合同义务也限制了报销目录调整在所有保险计划中的普遍适用。 例如，修美乐属于“特殊药品层级”（specialty tier），患者需按高标价（每月超6,000美元）支付至少20%的共付比例。面对生物类似药的竞争，艾伯维将修美乐的净价降至1,000美元以下，使其有资格被归入“非优选三级品牌药”（non-preferred tier-3 brand），患者只需支付固定共付额（如每月50–100美元）。这一策略通过将患者自付费用从高昂的比例共付转为低廉的固定费用，有效削弱了生物类似药在自付成本上的优势，从而将患者留在修美乐上——后者仍享有品牌忠诚度和医生处方习惯的优势。 因此，艾伯维通过激进的长期合同谈判和大幅折扣（返点高达批发采购价/WAC的60–85%），成功维持了修美乐可观的市场份额。此外，艾伯维还战略性地利用其更广泛的免疫学产品组合（包括Skyrizi [risankizumab] 和 Rinvoq [upadacitinib]）作为合同谈判的一部分，以巩固并捍卫修美乐的市场地位。 双WAC策略与私有标签生物类似药的兴起原研生物药企还采取了一项策略：推出其原研药的“无品牌版本”（unbranded versions），以维持与支付方的报销目录准入，保护原研药市场份额并限制生物类似药的采纳。例如，针对英夫利昔单抗（Remicade）、甘精胰岛素（Lantus）、阿达木单抗（Humira）和乌司奴单抗（Stelara），原研企业均在生物类似药竞争出现后推出了带标价折扣的无品牌版本。 该策略的关键在于为无品牌版本提供两种WAC选项：一种WAC较高（比原研品牌药低5%），提供高额返点，吸引药品福利管理公司（PBMs）；另一种WAC极低（比原研品牌药低80%），返点较低，适合高免赔额的健康保险计划。 三大主要PBM公司——CVS Caremark、Evernorth和Optum——正聚焦于与单一制造商合作开发联合品牌（co-branded）产品，尤其是那些通过药房福利报销的生物类似药（其自付费用可立即计入年度免赔额和最高自付限额）。例如，CVS Health的子公司Cordavis已与山德士和艾伯维合作，在美国商业化一系列生物类似药。作为该战略的一部分，CVS已将其全国商业报销目录模板中的修美乐移除，全面替换为阿达木单抗生物类似药Hyrimoz。同时，Cordavis与艾伯维达成协议，供应特定数量的联合品牌修美乐，后者仍将保留在部分报销目录中。这一策略助力Hyrimoz在阿达木单抗生物类似药市场中占据领先地位。 EverNorth和Optum Rx也采取了类似做法：分别通过Quallent Pharmaceuticals和Nuvaila推出自有品牌的阿达木单抗生物类似药，产品分别由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）生产Cyltezo、安进（Amgen）生产Amjevita。2025年1月，安进推出的乌司奴单抗生物类似药Wezlana（原研药为强生的Stelara）上市，并由Nuvaila以私有标签形式提供高WAC和低WAC两个版本，均由安进生产。 生物类似药研发管线与市场展望 随着多款高价值生物药的专利将于2025年和2026年到期，美国生物类似药市场将迎来显著增长和多元化发展。尤其值得关注的是，当前全球最畅销药物——PD-1靶向单抗Keytruda（帕博利珠单抗/pembrolizumab，默克公司/Merck & Co.）及其竞品癌症免疫疗法Opdivo（纳武利尤单抗/nivolumab，百时美施贵宝/Bristol Myers Squibb）的关键专利将于2028年到期，这将为生物类似药制造商带来高价值的市场机遇。此外，山德士的Enbrel（依那西普/etanercept，安进）生物类似药Erelzi预计将于2029年上市，也值得特别关注——该药虽早在2016年获批，但因诉讼一直未能上市，美国最高法院已拒绝受理山德士提出的专利挑战。 2025至2029年间，将有60种生物药失去专利保护。表1列出了正处于后期开发阶段的生物类似药所对应的原研药，其中大多数在2024年美国销售额超过25亿美元。由此可见，针对低价值生物药的生物类似药开发存在明显缺口，错失了进一步节约医疗支出的机会。 未来，PBM与制造商合作推出的私有标签生物类似药预计将主导市场，在新一代疗法取代现有标准治疗之前，率先抢占最大价值份额。这一趋势对于通过药房福利覆盖的自用型生物药（self-administered biologics）尤为关键。

｜中肽生化内容团队编辑 在经历了跌宕起伏的2025年后，多肽药物开发在2026年又将迎来一批后期临床的“到彼岸”。本文选取在clinicaltrials.gov上注册，在中国或美国进行的3，4期多肽药物的临床试验，它们将于2026年实现主要终点的完成。所涉适应症涵盖遗传性生长障碍、代谢与肥胖相关疾病、肿瘤辅助或免疫治疗、内分泌功能紊乱、炎症与自身免疫疾病，以及分子影像诊断等多个彼此独立的临床场景。 多肽药物：Vosoritide 开发商：BioMarin 适应症：Hypochondroplasia (轻型软骨发育不全) 临床：NCT06455059 ，（CANOPY-HCH-3 ）3期 Primary Completion: 2026-08-01 这项 III 期临床研究（NCT06455059）聚焦于轻型软骨发育不全（Hypochondroplasia）这一由 FGFR3 激活突变驱动的遗传性骨骼发育障碍，评估 Vosoritide 作为疾病干预手段的疗效与安全性。Vosoritide 是一种 C 型利钠肽（CNP）类似物，通过激活 NPR-B（NPR2）–cGMP 信号通路，在生长板软骨细胞中功能性对冲 FGFR3 过度信号，从而改善内软骨成骨过程；这一机制已在同一通路相关的骨骼发育障碍中建立了明确的生物学合理性。此前的 II 期研究显示，在经基因检测确诊的 HCH 儿童中，vosoritide 治疗可带来相较基线具有一致方向性的年化生长速度（AGV）改善，且整体安全性特征与其既往在 FGFR3 相关疾病中的经验相符，为进入确证性研究奠定了基础。在此背景下，CANOPY-HCH-3 采用随机、分层、安慰剂对照、双盲、多中心设计，对从既往研究滚入的儿童患者进行 52 周每日皮下注射治疗，以 AGV 作为主要终点，系统验证该机制导向的多肽治疗能否在 HCH 人群中转化为稳定、可重复的临床获益。研究由 BioMarin Pharmaceutical赞助，代表其在 FGFR3 相关罕见骨骼发育障碍领域对既有平台的进一步拓展。 多肽药物： GLSI-100（GP2 + GM-CSF） 开发商： Greenwich LifeSciences, Inc. 适应症： HER2/Neu 阳性乳腺癌（高复发风险、完成新辅助及辅助治疗后人群） 临床阶段： III 期（FLAMINGO-01，NCT05232916） Primary Completion： 2026-12 这项 III 期临床研究（FLAMINGO-01，NCT05232916）评估 GLSI-100 在 HER2/Neu 阳性乳腺癌高复发风险人群中的疗效与安全性。GLSI-100 是一种多肽肿瘤疫苗型免疫治疗，由 HER2/Neu 衍生肽 GP2 联合 GM-CSF 佐剂构成，其靶点为 HER2 蛋白跨膜区表位，设计目标是在完成新辅助治疗及术后辅助曲妥珠单抗为基础标准治疗后，通过诱导HER2 特异性 CD8⁺ T 细胞免疫反应，降低残余病灶或高复发风险患者的复发概率。既往 II 期研究在 HLA-A*02 阳性、HER2 阳性乳腺癌患者中显示，GLSI-100 可诱导持久的抗原特异性免疫应答，并在部分亚组中观察到无病生存期（DFS）改善趋势，且安全性良好，主要不良反应为注射部位反应和轻度全身免疫相关症状。在此基础上，FLAMINGO-01 采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心设计，计划入组约 750 例 HER2 阳性受试者，主要研究人群为 HLA-A*02 阳性患者，同时设置第三个开放标签队列探索非 HLA-A*02 阳性人群的免疫治疗潜力。研究旨在系统验证该 HER2 靶向多肽疫苗策略是否能够在高复发风险人群中转化为具有临床意义的长期结局改善。 多肽药物： PJ009 开发商： Chongqing Peg-Bio Biopharm Co., Ltd.（重庆派金生物科技） 适应症： Short Bowel Syndrome（短肠综合征）； 临床阶段： III 期（NCT06512584，CQPJ-PJ009-III） Primary Completion： 2026-03-30 这项 III 期临床研究（NCT06512584）评估 PJ009 在短肠综合征（Short Bowel Syndrome，SBS）且需长期肠外营养支持患者中的疗效与安全性。治疗方案为按体重每日皮下注射，核心评估围绕肠外营养依赖程度的变化及整体安全性展开，验证 PJ009 是否能够在 SBS 人群中带来具有临床意义的营养支持负担改善。 多肽药物： 68Ga-PSMA-11 开发商： Telix Pharmaceuticals (Innovations) Pty Limited 适应症：前列腺癌（Prostate Cancer，影像学检测） 临床阶段： III 期（NCT07052214） Primary Completion： 2026-06 这项 III 期研究评估 68Ga-PSMA-11 PSMA PET 联合 MRI (磁共振成像) 相较标准诊疗路径在前列腺癌检测中的诊断价值。研究以 PSMA 靶向多肽放射性配体成像为核心，通过与 MRI 结果联合指导系统性及靶向活检，旨在提高临床显著性前列腺癌的检出率并减少不必要的活检。 多肽药物： Avexitide 开发商： Amylyx Pharmaceuticals Inc. 适应症： Post-Bariatric Hypoglycemia（术后低血糖，Roux-en-Y 胃旁路术后） 临床阶段： III 期（NCT06747468，LUCIDITY / AVX-001） Primary Completion： 2026-03 这项 III 期临床研究（LUCIDITY，NCT06747468）评估 Avexitide 在减重手术后低血糖（Post-Bariatric Hypoglycemia，PBH）患者中的疗效与安全性。PBH 常见于 Roux-en-Y 胃旁路术（RYGB）后，其核心病理与术后 GLP-1 信号异常增强、继发高胰岛素反应密切相关。Avexitide 为一款 GLP-1 受体拮抗多肽，通过抑制过度的 GLP-1 介导信号，减少餐后胰岛素峰值，从而降低低血糖事件发生频率。该研究由 Amylyx Pharmaceuticals Inc. 赞助，验证这一机制导向的多肽拮抗策略是否能够为 PBH 提供稳定、可长期使用的药物治疗方案。 多肽药物： iGlarLixi（insulin glargine + lixisenatide） 开发商： Sanofi 适应症： 2 型糖尿病（T2D，口服降糖药控制不佳的中国初治胰岛素人群） 临床阶段： IV 期（NCT06671587，China Soli-CGM / LPS18034） Primary Completion： 2026-09-18 这项 IV 期、多中心、随机、开放标签研究（China Soli-CGM，NCT06671587）比较 iGlarLixi 与胰岛素甘精 U100（Gla-100）在中国口服降糖药治疗失败的 2 型糖尿病患者中的血糖控制效果。研究以连续血糖监测（CGM）测得的血糖达标时间（TIR）变化为主要终点，评估在真实世界治疗路径中，将基础胰岛素与 GLP-1 受体激动剂（lixisenatide）组合是否能够在不增加治疗复杂度的前提下，带来更优的整体血糖稳定性。研究结果将为固定复方注射制剂在中国 T2D 人群中的临床定位与使用策略提供循证依据。 多肽药物： CagriSema（cagrilintide + semaglutide） 开发商： Novo Nordisk A/S 适应症： 2 型糖尿病（T2D，已使用二甲双胍和/或 SGLT2 抑制剂但控制不佳） 临床阶段： III 期（NCT06534411，REIMAGINE 5） Primary Completion： 2026-06-02 这项 III 期随机对照研究（REIMAGINE 5）比较 CagriSema 与 Tirzepatide 在 2 型糖尿病患者中的降糖与减重效果。CagriSema 为 cagrilintide（胰淀素类似物）与 semaglutide（GLP-1 受体激动剂）的联合给药方案，研究采用每周一次皮下注射，评估其在标准口服降糖治疗基础上的血糖控制和体重改善潜力。该研究计划定位于与双/多靶点肠促胰素类药物的头对头比较，为 CagriSema 在 T2D 治疗中的临床价值提供直接对照证据。 多肽药物： CagriSema（cagrilintide + semaglutide） 开发商： Novo Nordisk A/S 适应症： 2 型糖尿病（T2D，二甲双胍治疗后控制不佳，可合并或不合并 SGLT2 抑制剂） 临床阶段： III 期（NCT06221969） Primary Completion： 2026-02-20 这项 III 期随机对照研究（NCT06221969）比较 CagriSema（cagrilintide + semaglutide，2.4 mg/2.4 mg，每周一次皮下注射）与 Tirzepatide（15 mg，每周一次）在 2 型糖尿病患者中的降糖与减重效果。研究入组约 1,000 例在二甲双胍基础治疗下血糖控制不佳的患者，允许合并或不合并 SGLT2 抑制剂，核心在于通过胰淀素通路（cagrilintide）与 GLP-1 通路（semaglutide）的联合调控，评估其相较多靶点肠促胰素药物的临床获益幅度，为 CagriSema 在 T2D 治疗中的定位提供直接头对头证据。 多肽药物： Tirzepatide 开发商： Eli Lilly 适应症： 2 型糖尿病（T2D，斋月禁食期间用药管理） 临床阶段： IV 期（NCT06635057） Primary Completion： 2026-04 这项 IV 期、多中心、多国家、开放标签、单臂研究（T-RAM，NCT06635057）评估 Tirzepatide 在斋月禁食背景下启动并按说明书用药的有效性与安全性。研究关注在禁食—进食节律显著改变的情境中，每周一次给药的 GLP-1/GIP 双受体激动多肽是否能够维持稳定的血糖控制并避免低血糖风险，为穆斯林 T2D 人群在斋月期间的真实世界用药策略提供循证依据。 多肽药物： Tirzepatide 开发商： Eli Lilly 适应症：青少年肥胖或超重（伴至少一种体重相关合并症） 临床阶段： III 期（NCT06075667） Primary Completion： 2026-05 这项 III 期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT06075667）评估 Tirzepatide 在青少年肥胖或超重合并症人群中的疗效、安全性与药代动力学。研究采用每周一次给药方案，在生活方式干预基础上比较其相较安慰剂的体重改善效果，并设置长期延伸治疗以评估持续用药的安全性与维持效应，为 GLP-1/GIP 双受体激动多肽在青少年体重管理中的临床应用提供确证性证据。 多肽药物： Tirzepatide 开发商： Eli Lilly 适应症：肥胖或超重（伴体重相关合并症，体重减轻后的维持治疗） 临床阶段： III 期（Phase 3b）（NCT06047548） Primary Completion： 2026-05 这项 III 期（Phase 3b）随机对照研究（SURMOUNT-MAINTAIN，NCT06047548）评估 Tirzepatide 在完成初始体重下降后的体重维持阶段的疗效与安全性。研究设计为先进行 60 周开放标签减重期，在达到随机条件后进入 52 周双盲维持期，比较固定低剂量（5 mg）或最大耐受剂量（MTD）的 tirzepatide 与安慰剂在维持既有体重减轻效果方面的差异。该研究重点回答 GLP-1/GIP 双受体激动多肽是否能够在长期治疗中稳定维持减重获益，为肥胖的慢病化、长期管理策略提供循证依据。 多肽药物： Retatrutide 开发商： Eli Lilly 适应症：肥胖症 临床阶段： III 期（NCT06662383） Primary Completion： 2026-12 这项 III 期随机、双盲研究（NCT06662383）头对头比较 Retatrutide 与 Tirzepatide 在成人肥胖人群中的疗效与安全性。Retatrutide 为 GLP-1/GIP/胰高血糖素三受体激动多肽，在 GLP-1/GIP 双通路基础上引入胰高血糖素通路调控，旨在进一步增强能量消耗与体重下降幅度；Tirzepatide 则作为已建立临床基准的 GLP-1/GIP 双受体激动多肽作为直接对照。研究计划入组约 800 例受试者，治疗随访约 89 周，定位于评估三重肠促胰素策略是否能够在肥胖治疗中实现相较现有双靶点方案的增量获益。 多肽药物： Inpegsomatropin 开发商： Xiamen Amoytop Biotech Co., Ltd. 适应症：特发性矮小（Idiopathic Short Stature，ISS） 临床阶段： III 期（NCT06927310，PEGPESEN-4-2-001） Primary Completion： 2026-03 这项 III 期、多中心、随机、开放标签、阳性对照研究（NCT06927310）比较 Inpegsomatropin 与重组人生长激素（rhGH）在特发性矮小（ISS）儿童中的疗效与安全性。Inpegsomatropin为经 PEG 修饰的人生长激素多肽，采用每周一次皮下注射给药方案，研究以 52 周治疗期为核心，评估其在促进线性生长方面是否能够达到或接近每日给药 rhGH 的疗效，同时验证长效给药在依从性与长期安全性方面的潜在优势。 多肽药物： JNJ-77242113 (Icotrokinra) 开发商：J&J 适应症：中重度斑块型银屑病（Plaque Psoriasis） 临床阶段： III 期（NCT06934226，ICONIC-ASCEND） Primary Completion： 2026-03-30 这项 III 期、多中心、随机、双盲研究（ICONIC-ASCEND，NCT06934226）比较 JNJ-77242113 (Icotrokinra) 与安慰剂及 Ustekinumab 在中重度斑块型银屑病患者中的疗效与安全性。JNJ-77242113 是一款口服 IL-23 受体拮抗多肽，通过阻断 IL-23/IL-23R 通路抑制 Th17 相关炎症反应；Ustekinumab 作为 IL-12/IL-23 单抗提供成熟生物制剂对照。研究旨在验证口服多肽直接拮抗受体的策略，是否能够在保持生物学疗效的同时，提供不同于注射抗体的给药便利性与长期管理潜力。 多肽药物： Cyclosporine（眼用凝胶） 赞助商： Zhaoke (Guangzhou) Ophthalmology Pharmaceutical Ltd. 适应症：中至重度干眼病（Dry Eye Disease） 临床阶段： III 期（NCT06766357） Primary Completion： 2026-02 这项 III 期、多中心、随机、双盲、载体对照研究（NCT06766357）评估环孢素（Cyclosporine）眼用凝胶在中至重度干眼病患者中的疗效与安全性。Cyclosporine 是一款环状十一肽免疫抑制剂，通过抑制钙调神经磷酸酶（calcineurin），下调 T 细胞介导的炎症反应，从而改善干眼相关的炎症病理。研究以 84 天双盲治疗期作为主要疗效分析阶段，随后进入开放用药的安全性观察期，旨在验证局部多肽免疫调节策略在中重度干眼治疗中的临床价值与耐受性。