Pemafibrate

近期，我们盘点了国家药品监督管理局（NMPA）有望于2025上半年批准上市的国产新药，本篇将对2025年上半年NMPA有望获批的进口新药进行汇总。 1、罗氏/中外制药：伊那利塞 作用机制：PI3Kα抑制剂 适应症：乳腺癌 伊那利塞（Inavolisib）是新一代口服、强效的高选择性PI3Kα抑制剂及突变体降解剂，其双重作用机制显著增强了药物疗效，并扩大了安全性窗口，使其能够与其他抗癌药物联合使用，从而实现对PI3K通路的持续抑制，并最大化抗肿瘤效果。2024年10月，FDA正式批准伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群用于治疗内分泌耐药、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。 临床前及I/Ib期试验已经显示出，伊那利塞联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变HR+/HER2-乳腺癌患者中具有良好的安全性、耐受性和显著的抗肿瘤活性。 III期研究旨在评估伊那利塞或安慰剂联合哌柏西利和氟维司群用于PIK3CA突变HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗效果，结果显示：在中位随访21.3个月时，伊那利塞组的中位PFS为15.0个月，而对照组为7.3个月。伊那利塞组的ORR为58.4%，对照组仅为25.0%。伊那利塞组的中位缓解持续时间为18.4个月，对照组为9.6个月（HR 0.57；95%CI，0.33-0.99）。 在安全性方面，伊那利塞组和对照组的3-4级不良事件发生率分别为88.3%和82.1%；主要不良事件包括中性粒细胞减少（80.2%）、血小板减少（14.2%）、高血糖（5.6%）、口腔炎（5.6%）和腹泻（3.7%）。 2、G1 /嘉和生物：来罗西利 作用机制：CDK4/6抑制剂 适应症：乳腺癌 来罗西利是由嘉和生物和美国G1 Therapeutics共同开发的一款用于治疗乳腺癌的高选择性口服型CDK4/6抑制剂。2024年3月，NMPA正式受理来罗西利一线治疗乳腺癌适应症的NDA。 LEONARDA-1临床研究显示，与单独使用氟维斯群治疗相比，来罗西利与氟维斯群联用能够显着降低疾病进展及死亡风险，研究者评估风险比率（HR）为0.451，盲态独立中心阅片（BICR）评估的HR为0.353；研究者评估的中位无进展生存期（mPFS）为11.07 vs. 5.49 (月)；BICR评估mPFS为11.93 vs. 5.75(月)。在安全性上，与其它已上市CDK4/6抑制剂相比，安全耐受性的综合优势明显；腹泻发生率低19.7%，3/4级骨髓抑制比例较低，中性粒细胞4级发生率仅5.1%。 LEONARDA-2临床研究显示，与来曲唑联用治疗既往未接受过系统性抗肿瘤治疗的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，来罗西利显著降低患者疾病进展风险超过50%，基于研究者评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.464 (0.293，0.733)，p=0.0004；中位PFS在来罗西利组。基于独立评审委员会评估的PFS：风险比(95% CI)和p值分别为0.457 (0.274, 0.761)，p=0.0011。在安全性上，胃肠道不良事件总体发生率较低，且程度较轻，仅1例患者（0.7%）发生3级腹泻，无≥3级的恶心及呕吐发生，4级中性粒细胞降低发生率仅5.1%。 3、卫材：莱博雷生 作用机制：食欲素受体拮抗剂 适应症：失眠 莱博雷生（lemborexant）是一款双重食欲素受体拮抗剂，通过竞争性结合两种食欲素受体亚型（OX1R和OX2R），抑制食欲素神经传递，调节睡眠-觉醒节律。目前，莱博雷生已在日本、美国和中国香港等地获批。SUNRISE 1是一项为期一个月的临床研究，受试者为符合精神疾病诊断与统计手册-第5版（DSM-5）失眠障碍诊断标准的55岁及以上成年女性、65岁及以上成年男性；SUNRISE 2是一项为期6个月的临床研究，研究受试者为18岁及以上符合DSM-5失眠障碍诊断标准的患者。两项研究分析均表明，莱博雷生不会导致反跳性失眠，亦没有证据显示停药后会产生戒断效应，这表明服药达一年不会产生躯体依赖。 4、赫尔辛医药/格兰马克：福奈妥匹坦+帕洛诺司琼 作用机制：5-HT3受体拮抗剂+ NK1R拮抗剂 适应症：化疗引起的恶心呕吐 福奈妥匹坦+帕洛诺司琼（Akynzeo）是一款用于治疗化疗引起的恶心和呕吐的药物，最早于2014年在美国 FDA 获批。福奈妥匹坦（netupitant）是一种神经激肽NK1受体拮抗剂，能够选择性阻断NK1受体的激活，减少化疗引起的延迟性恶心和呕吐；帕洛诺司琼（palonosetron）是一种5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂，能够阻断5-HT3受体的激活，减少化疗引起的急性恶心和呕吐。作为新型长效NK-1受体抑制剂，该复方可发挥双通道止吐作用，一方面可以简化治疗方案，便于医生操作，减少患者错服及漏服情况的发生，提高治疗依从性；另一方面，相较第一代NK-1受体抑制剂，福奈妥匹坦对肝药酶抑制作用较小，与其他药物相互作用的发生率较低，降低了不良反应的发生。 5、兴和株式会社：佩玛贝特 作用机制：PPARα调节剂 适应症：高血脂症 佩玛贝特（Pemafibrate）是Kowa Company开发的一种新型、高选择性PPARα调节剂，通过与PPARα结合并调节参与脂质代谢的基因的表达，从而降低血浆甘油三酯(TG)水平和增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。PROMINENT试验显示，在合并2型糖尿病、TG轻中度升高（200~499mg/dl）、HDL-C水平偏低（≤40mg/dl），且均接受他汀类药物治疗的患者中，截至4个月时，与安慰剂相比，佩玛贝特将中位TG水平降低26.2%，且对HDL-C等其他血脂参数也有益处，但并未降低心梗、中风或心血管疾病死亡复合事件风险。 6、阿斯利康：Capivasertib 作用机制：AKT 抑制剂 适应症：HR阳性、HER2阴性乳腺癌 Capivasertib 是一种强效、选择性泛 AKT 抑制剂，最早于 2023 年11 月在美国获批上市，用于治疗 HR+/HER2- 乳腺癌，公司于2023 年 10 月首次向 NMPA 递交了 Capivasertib 的上市申请。III 期 CAPItello-291 试验评估了 Capivasertib 联合氟维司群治疗芳香化酶抑制剂耐药的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的疗效，结果显示：Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.2 个月（vs 对照组 3.6 个月），ORR 为 22.9%（vs 对照组 12.2%）。在 AKT 信号通路变异的肿瘤患者中，Capivasertib+ 氟维司群组患者的 mPFS 为 7.3 个月（vs 对照组 3.1 个月），ORR 为 28.8%（vs 对照组 9.7%）。 2024 年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会(2024 ESMO BC) 中，研究人员再次公布了 CAPItello-291 试验中的第二次无进展生存期 (PFS2) 和首次后续化疗时间 (TFSC) 的结果，显示：Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2 为 14.7 个月，而对照组为 12.5 个月；Capivasertib +氟维司群组的 mTFSC 为 11 个月，而对照组为 6.8 个月。在 PIK3CA/AKT1/PTEN 变异的肿瘤患者中，Capivasertib +氟维司群组的 mPFS2（15.5 个月 vs 10.8 个月）和 mTFSC（11 个月 vs 6 个月）也高于对照组。 7、Ardelyx/复星：替纳帕诺 作用机制：NHE3抑制剂 适应症：高磷血症 替纳帕诺（Tenapanor）是一款口服肠道钠/氢交换体3（NHE3）抑制剂，可选择性抑制肠上皮细胞管腔侧的NHE3，从而阻断磷酸盐通过细胞旁途径的吸收。该药物最早由Ardelyx研发，2012年10月，Ardelyx与阿斯利康签署协议，授予阿斯利康在全球开发Tenapanor，但2015年6月该协议终止，Ardelyx收回Tenapanor的所有权；2017年12月，复星医药与Ardelyx签订协议，获得Tenapanor在中国大陆、中国香港及中国澳门特别行政区域内的独家临床开发和商业化等许可。2023年7月，Tenapanor片用于控制正在接受血液透析治疗的慢性肾脏病（CKD）成人患者的高磷血症的药品注册申请获CDE受理。 一项随机、开放标签研究评估tenapanor单药、以及与磷结合剂（PBs）联用治疗达到目标血磷（P）≤5.5 mg/dl情况，基线时服用PBs的参与者随机分为三组，分别为从PBs转换为tenapanor的Straight Switch组；将PBs剂量减少50%并添加tenapanor的Binder Reduction组; PBs初治患者开始单独使用tenapanor的Binder-Naive组，结果显示：34.4%（Straight Switch组）、38.2%（Binder Reduction组）和63.3%（Binder-Naive组）的患者达到P≤5.5 mg/dl；从基线到A部分终点，Straight Switch组的平均P降低和中位药丸负荷降低分别为0.91± 1.7 mg/dl和4粒/d，Binder Reduction组为0.99± 1.8 mg/dl和1粒/d，Binder-Naive组的平均P降低为0.87± 1.5 mg/dl；在完成患者经验问卷的Straight Switch组和Binder Reduction组的患者中，腹泻是最常见的不良事件（39.9%）。 8、吉利德：来那帕韦 作用机制：HIV-1 衣壳抑制剂 适应症：HIV-1 感染 来那帕韦（Lenacapavir）是由吉利德开发的一种治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）的长效药物，能够直接与HIV衣壳蛋白质亚基结合，调节衣壳的稳定性及（/或）传送等，从而阻止HIV进入人体细胞或抑制病毒生命周期的其他多个关键步骤，且与其他现有药物不存在已知的交叉耐药性。3期PURPOSE 1研究评估了皮下注射、一年给药两次的来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）药物的有效性和安全性，通过与不同的预防性药物对比发现，使用来那帕韦作为HIV暴露前预防（PrEP）方案的受试者没有发生一例HIV感染，HIV预防有效性达到100%；此外，该药物总体上耐受性良好，没有一位受试女性出现药物导致的显著或新的安全问题。 9、Akebia/山东威高：枸橼酸铁 作用机制：—— 适应症：高磷血症 枸橼酸铁是一种新型的口服铁制剂，其中Fe3+与三羧酸（枸橼酸）和水的聚合物络合。枸橼酸铁最初是作为磷酸盐粘合剂引入的，随后获FDA批准用于治疗未接受肾脏替代治疗（KRT）的慢性肾脏病（CKD）患者的缺铁性贫血。枸橼酸铁通过在胃肠道中结合磷，在粪便中排出，降低磷的吸收，进而降低血清磷浓度。枸橼酸铁是水溶性金属盐高磷血症治疗剂，进入消化道后能迅速溶解，不依赖于肾功能，降低血磷，不增加血清钙和钙磷乘积。动物试验显示，枸橼酸铁对平均磷吸收量的降低作用优于碳酸钙和碳酸镧。 10、GSK/Scynexis/豪森：艾瑞芬净 作用机制：三萜类抗真菌药物 适应症：阴道念珠菌病 艾瑞芬净（Ibrexafungerp）是一种用于治疗真菌感染的新型三萜类抗真菌药物，通过靶向葡聚糖合成酶，导致真菌细胞死亡。与棘白菌素相比，艾瑞芬净具有口服生物利用度、广泛的组织分布、优异的组织渗透性等优点，并对大多数耐棘白菌素念珠菌保持活性。艾瑞芬净的一个重要消除途径是通过CYP3A4代谢，然后是羟基化无活性代谢物的葡萄糖醛酸化和硫化。该药物最早由美国SCYNEXIS公司开发，2021年2月，翰森制药与SCYNEXIS签订授权协议，负责Ibrexafungerp在中国（包括香港、澳门和台湾）的开发、监管批准及商业化；除此以外，2023年3月，GSK与SCYNEXIS达成独家许可协议，以 5.93亿美元引进抗真菌药ibrexafungerp在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益。 一项在中国成年外阴阴道念珠菌病患者中，评估HS-10366疗效和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验显示，在主要和关键次要研究终点上，研究达到方案预设的优效标准，成功取得了统计学上显著优于安慰剂的优势。 11、大熊/扬子江：非苏拉生 作用机制：钾离子竞争性酸阻滞剂 适应症：胃食管反流病 非苏拉生(Fexuprazan)是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），最早由大熊制药研发，扬子江药业及旗下海尼药业通过一项超20亿元的合作获得了其在中国的开发和销售权利。P-CAB与传统质子泵抑制剂不同，可直接抑制H+/K+-ATP酶，而无需在强酸环境下活化，无论H+/K+-ATP酶活化与否，P-CAB均可与之结合。该药物的上市申请已于2023年6月获CDE受理。 一项治疗糜烂性食管炎患者的3期临床试验显示，在治疗第8周，患者显示出99%的黏膜愈合率，且无论从白天还是晚上开始服药，fexuprazan均可立即改善胃灼热症状；此外，该药物还可改善由胃食管反流病引发的咳嗽。 12、柳韩洋行/强生：兰泽替尼 作用机制：EGFR T790M抑制剂 适应症：非小细胞肺癌 兰泽替尼（lazertinib）是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TK），最早由Yuhan（柳韩洋行）研发，韩国之外的权益已转让给美国强生旗下的杨森制药。该药物在具有激活EGFR突变、T790M突变和中枢神经系统（CNS）疾病的非小细胞肺癌患者中具有强活性。 一项采用EGFR-TKI一线治疗初治、EGFR突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者的研究中，患者随机接受拉泽替尼（n=196）或吉非替尼（n=197），结果显示：数据截至2022年7月29日，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位无进展生存期（PFS）为20.6个月 VS 9.7个月（HR为0.45；95%，置信区间：0.34-0.58；P< .001）。总体客观缓解率（ORR）为76.0% VS 76.1%。其中，大部分是部分缓解（PR），分别有2例和1例患者经历了完全缓解（CR）；此外，拉泽替尼治疗组 VS 吉非替尼治疗组的中位反应持续时间（DOR）为19.4个月 VS 8.3个月；疾病控制率（DCR）均为93.9%。在数据截止时，总生存期（OS）数据尚不成熟；然而，估计18个月的OS率为80.3% VS 72.4%，24个月的OS率为66.4% VS 58.4%。 13、强生/Astex：厄达替尼 作用机制：FGFR抑制剂 适应症：尿路上皮癌/膀胱癌 厄达替尼是一种口服的小分子抑制剂，同时也是全球首款 FGFRs 抑制剂药物。2019 年 4 月，美国 FDA 加速批准厄达替尼用于治疗携带有 FGFR3 或 FGFR2 突变的铂类化疗后疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌成人患者，包括新辅助或辅助铂化疗 12 个月内的患者。2024 年 1 月，FDA 批准厄达替尼用于具有易感 FGFR3 基因改变的局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者。 II期THOR研究评估了厄达替尼（n=136）与化疗（n=130）在晚期或伴有选择性FGFR改变的mUC患者中的疗效和安全性；结果表明，数据截止时，接受厄达替尼治疗的患者的中位OS超过了一年，与化疗组相比有显著改善（12.1个月 vs 7.8个月；HR=0.64)；此外，与化疗相比，厄达替尼治疗的中位PFS也有所改善（5.6个月 vs 2.7个月；HR=0.58，P=0.0002），两组的ORR分别为35.3% vs 8.5%。在安全性上，药物耐受性良好，接受厄达替尼和化疗治疗的患者中，分别有13.3% vs 24.1%的患者出现了严重的TRAEs，分别有8.1%和13.4%的患者因不良反应导致中断治疗。 14、UCB：罗泽利昔珠单抗 作用机制：FcRn抑制剂 适应症：重症肌无力 罗泽利昔珠单抗（Rozanolixizumab）一款新型新生儿 Fc 受体（FcRn）抑制剂，作为是一种高亲和力的人源化 IgG4 单克隆抗体，与 FcRn 结合降低循环 IgG 水平；2023年获FDA批准用于治疗成人 AChR 和MuSK 抗体阳性双亚型的 gMG 患者。 III 期 MycarinG 研究显示，采用Rozanolixizumab 皮下注射治疗 AChR 或 MuSK 抗体阳性gMG 患者，第一周能快速降低总 IgG 水平和MG-ADL 评分；43 天时，7 mg/kg 和 10 mg/kg Rozanolixizumab 治疗组较基线MG-ADL 评分分别降低3.37 分和 3.40 分；且在治疗期间接受 Rozanolixizumab 治疗的患者不需要进行急救治疗，整体耐受性良好。开放标签扩展研究（OLE）的事后分析显示：（1）治疗第 1 周期 MSE 达标的患者中，> 64% 的患者在第 2～4 周期持续达标，大多数 MSE 达标的患者在启动 Rozanolixizumab 治疗的第一个 6 周内达到 MSE，部分在进入治疗周期的第 1 周内就已实现 MSE。（2）采用Rozanolixizumab 治疗，在延髓肌、呼吸肌、眼肌等 5 个维度的评分，相较安慰剂均有明显改善。（3）长期安全性汇总分析中，预先设定的 TEAEs（包括头痛和感染）的发生率，没有随着后续治疗周期延长而增加；且在治疗期间，白蛋白或血脂水平未发生有临床意义的变化。 15、赛诺菲/ImmunoGen：艾沙妥昔单抗 作用机制：抗CD38单抗 适应症：多发性骨髓瘤 艾沙妥昔单抗是一款抗CD38单抗，通过靶向多发性骨髓瘤细胞上CD38受体的特异性表位，触发多种不同的作用机制，包括程序性肿瘤细胞死亡（凋亡）和机体免疫反应调节。III期IMROZ试验评估了艾沙妥昔单抗联合VRd方案治疗新诊断多发性骨髓瘤不适合移植（TIE-NDMM）患者的疗效，将纳入的446例TIE-NDMM患者并3:2随机分配至Isa-VRd组和VRd组，结果显示：（1）中位随访59.7个月时，与单独使用VRd相比，使用Isa-VRd治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了40%，Isa-VRd组和VRd组的中位PFS分别为未达到和54.3个月[HR=0.596，（98.5% CI，0.406–0.876），P=0.0005]；Isa-VRd组预计中位PFS将达到约90个月。在60个月时，使用Isa-VRd治疗的患者预估PFS率为63.2%，而VRd组患者为45.2%。（2）与VRd组相比，Isa-VRd组获得了更深且持久的缓解，CR率分别为74.7% vs 64.1%（P=0.008）；Isa-VRd组中超过半数（55%）患者获MRD阴性，而VRd组MRD阴性率为40.9%（P=0.0013）；此外，Isa-VRd组和VRd组≥12个月持续MRD阴性率分别46.8% vs. 24.3%（P＜0.0001）。（3）此外，两组安全性相似，均耐受性良好，未观察到新的安全事件。 16、阿斯利康：瑞利珠单抗 作用机制：抗C5 单克隆抗体 适应症：重症肌无力 瑞利珠单抗（Ravulizumab）是阿斯利康的一款长效 C5 单克隆抗体，具有比第一代 C5 补体抑制剂更长的半衰期。一项评估Ravulizumab对AChR+ve gMG患者的疗效和安全性的研究显示：（1）10名未接受过补体抑制剂治疗的患者中，平均MG-ADL评分从基线的6.4分降低至4.4分；其中60%（6名）的患者显示出临床意义的改善（评分变化>2分），20%（2名）的患者达到了最小症状表达（MSE）。（2）从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，平均MG-ADL评分从基线的3.25分降低至1.5分。没有患者的症状出现恶化。（3）未接受过补体抑制剂治疗的患者中，8名（9名评估了强的松剂量的患者中的8名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从20.44mg降低至15.55mg。（4）在从依库珠单抗转换至Ravulizumab的患者中，5名（5名评估了强的松剂量的患者中的3名）能够减少强的松剂量，平均日剂量从17mg降低至9mg。（5）4名患者经历了不良事件，其中3名患者出现头痛，1名患者出现上呼吸道感染和腹泻。所有不良事件均为轻微，患者能够耐受进一步输注。没有患者经历任何重大不良事件。 17、礼来：Donanemab 作用机制：靶向pGlu3-Aβ单抗 适应症：阿尔茨海默病 Donanemab是一款靶向pGlu3-Aβ单抗，是首个且唯一通过有限给药疗程靶向清除淀粉样蛋白斑块的疗法。2024年7月，FDA批准礼来的Kisunla（Donanemab）的上市申请，用于治疗成人早期症状性阿尔茨海默病（AD），包括轻度认知功能障碍（MCI）患者和轻度痴呆阶段AD且有确诊的淀粉样蛋白病理改变的患者。 3期TRAILBLAZER-ALZ 2研究旨在评估donanemab对早期症状性阿尔茨海默病（由阿尔茨海默病引起的MCI或轻度痴呆）且具有已确认的阿尔茨海默病神经病理学改变的患者的安全性和有效性，显示：（1）在18个月时，使用Kisunla治疗可以显著减缓包括低、中和高tau水平受试者的临床衰退；（2）在疾病进展较早的人群中，接受Kisunla治疗的患者在综合阿尔茨海默病评分量表（iADRS），包含记忆、思维和日常功能的衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%；在整体人群中，药物治疗则显著减缓了22%。（3）与研究开始时相比，Kisunla使用6个月平均减少了61%的淀粉样蛋白斑块，12个月时为80%，18个月时为84%。在安全性上，Kisunla可能会导致与淀粉样蛋白斑块靶向疗法相关的影像学异常，还可能引起某些类型的过敏反应，以及头痛等。 18、诺华/爱尔康：布西珠单抗 作用机制：VEGF-A 抑制剂 适应症：糖尿病黄斑水肿 布西珠单抗（Brolucizumab）是全 VEGF-A 抑制剂，属于新型人源化单链抗体片段，分子量仅为 26kDa，亲和力高、组织渗透力强、全身副反应小。与现有的治疗手段相比，该药物能够更早吸收视网膜内积液/视网膜下积液，负荷期后只需要每3个月注射一次，在持续改善解剖结构上具有一定优势，对nAMD（新生血管性年龄相关性黄斑变性）和DME（糖尿病黄斑水肿）等眼底病患者显示出较好的积液控制效果。公司于2023年8月向NMPA提交用于DME的上市申请，于2024年10月提交用于nAMD的上市申请。3期研究KITE显示，布西珠单抗治疗DME患者达到了主要终点和关键的次要终点，与对照药相比，6mg布西珠单抗在第1年（第52周）最佳矫正视力（BCVA）的平均变化上达到了非劣效性效果。 19、强生/Genmab：塔奎妥单抗 作用机制：靶向CD3/GPRC5D双抗 适应症：多发性骨髓瘤 塔奎妥单抗（Talquetamab）是一种CD3/GPRC5D双特异性T细胞结合抗体，可与T细胞表面的CD3受体和多发性骨髓瘤细胞、非恶性浆细胞和健康组织（如皮肤和舌头角质化组织中的上皮细胞）表面表达的G蛋白偶联受体C类5成员D （GPRC5D）结合；即通过吸引T细胞来靶向表达GPRC5D的血液癌细胞。该药物根据病人的体重来给药的，这使得临床医生能够针对患者定制剂量，提高药物的有效性和安全性。2023年8月，塔奎妥单抗获FDA加速批准，用于既往接受过至少4种以上前期疗法（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38抗体）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）成人患者的治疗。 1/2期MonumenTAL-1在多重经治RRMM患者中开展，研究显示接受皮下注射0.8mg/kg（每两周一次）剂量塔奎妥单抗治疗的患者客观缓解率为73.6%，58%的患者得到了非常好的部分缓解，33%的患者得到完全缓解；接受剂量0.4 mg/kg（每周一次）治疗的患者客观缓解率为73.0%，57%患者得到了非常好的部分缓解，35%的患者得到完全缓解。 20、强生/Genmab：埃万妥单抗 作用机制：靶向EGFR/MET双抗 适应症：非小细胞肺癌 埃万妥单抗（amivantamab）是一款靶向EGFR和MET的在研全人源化双特异性抗体，能够阻断EGFR和MET介导的信号传导以外，还可以引导免疫细胞靶向携带激活性和抗性EGFR/MET突变和扩增的肿瘤。该药物静脉制剂最早于2021年5月获得FDA的加速批准，抗皮下注射剂型上市申请也于今年6月和9月陆续获得FDA和NMPA受理。 一项埃万妥单抗皮下（SC）vs. 静脉注射（IV）联合拉泽替尼，治疗 EGFR 突变晚期非小细胞肺癌耐药后患者的全球 III 期随机对照试验 PALOMA-3 研究显示：（1）皮下注射组和静脉注射组在 C2D1 峰谷血药浓度的几何平均比率（GMRs）为 1.15（90%CI：1.04–1.26）；C4D1 峰谷血药浓度的 GMRs 为 1.43（90%CI：1.27–1.61）；AUC d1-15 的 GMRs 为 1.03（90%CI：0.98–1.09），研究结果符合非劣效标准。（2）皮下注射组和静脉注射组的 ORR 分别为 30.1% vs. 32.5%（RR 0.92；P = 0.001），符合非劣效标准，而中位缓解时间（DoR）方面，皮下注射组优于静脉注射组（11.2 vs. 8.3 个月）；（3）PFS 方面，皮下注射组相比静脉注射组有良好的获益趋势，中位 PFS 为 6.1 vs. 4.3 个月（HR 0.84；P = 0.20）。（3）皮下注射相比静脉注射显著延长了患者的 OS（HR 0.62；95%CI：0.42–0.92；nominal P = 0.017），12 个月的OS 率为 65% vs. 51%。（4）安全性方面，埃万妥单抗皮下注射安全性有所改善，输液反应和 VTE 发生率较低，预防性抗凝治疗安全性良好并有效降低 VTE 风险。 21、辉瑞：Elranatamab 作用机制：靶向BCMA/CD3 双抗 适应症：多发性骨髓瘤 Elranatamab是一款靶向BCMA/CD3双抗，2023年8月获FDA 加速批准用于治疗既往接受过至少 4 种疗法（包括一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗 CD38 单抗）的复发性或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。II 期 MagnetisMM-3 研究显示，此前曾接受 4 线或更多线数治疗患者（n=97），采用Elranatamab 治疗的ORR 为 58%，估计 82% 的患者维持至少9 个月的缓解，首次出现缓解的中位时间为 1.2 个月。队列 B研究数据显示，既往接受过 4 种疗法的患者，包括 BCMA 定向治疗（CAR-T 或抗体药物结合）的患者，ORR 为 33%，估计有 84% 的患者保持缓解至少 9 个月。长期疗效数据显示，中位随访时间为 14.7 个月时，ORR 为 61%，中位 DOR、OS 和 PFS 尚未达到。对于产生缓解的患者，在 15 个月时维持缓解的概率为 72%。 22、阿斯利康/BMS：Andexanet alfa 作用机制：Xa抑制剂 适应症：抗凝血 Andexanet alfa是一种经过修饰的、重组的、无活性的人类FXa，能可逆性地与FXa抑制剂分子结合，从而降低其其活性并恢复未结合的内源性FXa的量。一项在急性颅内出血前15小时内服用了Xa因子抑制剂，并接受Andexanet或常规护理的相关研究显示：接受Andexanet的224例患者中，有150例(67.0%)实现了止血效果，在接受常规护理的228例患者中，有121例(53.1%)实现了止血效果(校正后的差异为13.4%;95%CI 4.6~22.2;P=0.003)。从基线到1~2小时最低点的抗Xa因子活性中位数下降，使用Andexanet时为94.5%，使用常规护理时为26.9%(P<0.001)。在接受Andexanet的263例患者中，有27例(10.3%)发生了血栓事件，在接受常规护理的267例患者中，有15例(5.6%)发生了血栓事件(差异为4.6%;95% CI0.1~9.2;P=0.048);分别有17例患者(6.5%)和4例患者(1.5%)发生了缺血性卒中。两组在改良Rankin量表评分或30天内死亡方面没有显著差异。 23、罗氏/勃林格殷格翰：替奈普酶 作用机制：纤溶酶原激活剂 适应症：溶栓 替奈普酶是一种改良型组织型纤溶酶原激活剂，作为一种新型溶栓药物，该药物是基于阿替普酶的三个氨基酸结构位点修饰而来；在既往研究中，证实替奈普酶非劣效于标准治疗药物（阿替普酶），适用于卒中发作4.5小时内接受治疗的符合条件的患者。III期ORIGINAL临床研究显示，在主要疗效终点方面，72.7%（532/732）原研替奈普酶组和70.3% （515/733） 阿替普酶组达到了90天时的良好功能结局（调整后RR=1.0278，95% CI 0.9678–1.0915）；主要结局的敏感性分析和补充分析的结果与主要分析的结果保持一致。在安全性方面，原研普酶组和阿替普酶组中36h出现sICH的患者比例均为1.2%（RR=1.005，P>0.05），90天死亡率分别为4.6%和5.8%（RR=0.795，P>0.05），安全性相似。 参考资料 1、各公司官网 2、凯莱英药闻、Insight数据库、医药魔方info、肿瘤资讯、智慧芽新药情报库、肾医线、丁香园神经时间、丁香园肿瘤时间、医学界血液频道、征战重症肌无力、医学瞭望、医脉通神经科 END 免责声明：本文仅作知识交流与分享及科普目的，不涉及商业宣传，不作为相关医疗指导或用药建议。文章如有侵权请联系删除。 IND2025主会场授课已被预定，大会第一天下午茶歇前授课时间段预定开始，咨询热线：177 0186 0390。点击图片，查看IND2025首批重磅嘉宾

继今年3月，全球首款MASH新药——Resmetirom获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者，填补了MASH药物的空白状态后，近段时间以来，国内MASH领域的“新药曝光度”有目共睹的在增加。  10月15日，微芯生物宣布，其研发的西格列他钠治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢相关性脂肪性肝炎（MASH）的2期临床研究（CGZ203试验）摘要入选美国肝病研究学会年会（AASLD 2024），11月17日以口头报告形式公布。  10月18日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，康弘药业1类THR-β新药KH629片获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗成人非酒精性脂肪性肝炎。  为何沉寂40余年的MASH新药研究，短时间内俨然成为“流量”的代名词，成为众多药企争相入局的潜力市场，其背后又是怎样的底层逻辑使然？ 患病率高涨 MASH是临床需求愈发迫切 其实，与大多数肝脏慢性病不同，近年来非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的患病率不降反增，现阶段已取代乙肝成为我国最常见的慢性肝病。  资料显示，中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%，10年内整体增长10%，中国MASH患病率约为2.4%～6.1%，我国NAFLD/MASH患者疾病负担极其沉重。据弗若斯特沙利文报告预计， 2030 年全球 MASH 患病人数将达到 4.9 亿人，全球MASH药物市场将达到 322 亿美元。  作为NAFLD中最严重的发展阶段，原理上MASH是一种与代谢紊乱相关的肝脏疾病，其特征是肝脏中脂肪的异常积累，伴随着炎症和肝细胞损伤，早年间被称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。  40余年的相关研究下，人们对MASH的发病机制仍尚未完全明确，目前认为其乃是一种代谢应激性肝损伤，与多种因素相关，复杂的级联反应下的肝细胞损伤机制有以下几种，主要包括胰岛素抵抗、氧化应激、炎症反应和脂质代谢异常等多个环节。  在临床表现方面，MASH通常情况下起病隐匿且缓慢，且通常无症状，多于常规检查过程中无意发现，并且由于MASH通常情况下难以自发缓解，在早期无干预的情况下进展为肝纤维化的风险很高，大约有15%的患者会发展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。 临床药物缺乏 MASH传统治疗局限性大  在Resmetirom获FDA批准上市之前，全球尚无治疗 NAFLD/NASH 的靶向性药物，而由于MASH与肥胖、2 型糖尿病、高血压、血脂紊乱等疾病的密切相关性，目前普遍认为控制这些疾病可有效改善 NAFLD/NASH的代谢状态，从而延缓疾病进展。  因此，NAFLD以及MASH的治疗基础仍是生活方式的干预和饮食方案的优化，生活习惯的改善，尤其饮食的控制及锻炼减重等可减少肝脏脂肪沉积，有利于改善 MASH 的生化指标和肝组织学病变，相关研究显示，体重减轻 3% 即可改善 NAFLD患者脂肪肝病情程度，减重 7% 可改善肝脏炎症等组 织学指标，减重 10% 可逆转肝纤维化水平。  而在药物治疗方面，临床上主要针对抗胰岛素抵抗、抗氧化应激、降血脂、促进脂质代谢及保护肝细胞膜等对MASH进行治疗，如二甲双胍、维生素 E、熊去氧胆酸、FXR激动剂奥贝胆酸、肝损伤治疗药物等保肝药物的使用。  但同时，上述药物治疗方式的局限性也很大，一者药物的治疗剂量、有效性及安全性均尚不明确，有待进一步研究；二者，如奥贝胆酸等FXR激动剂的不良反应也极大限制了其在MASH领域的应用。  故现阶段的MASH临床治疗上，迫切需要一种副作用低、能逆转肝纤维化、患者顺应性佳的创新疗法。 四大方向 推动MASH机制逐渐清晰 就目前而言，通过对MASH的发病机制研究，目前已有多款靶点给予了MASH有效干预，是目前乃至未来MASH治疗的主要方向。从类型上来看主要分为代谢、消化、抗炎、抗纤维化四种方向：  代谢类：改善胰岛素敏感性、抑制脂肪生成各种酶、促进线粒体摄取脂肪酸等。 消化类：调控肝肠轴的循环、改善胆汁酸的循环与信号传导、改善肠道菌群的平衡等。 抗炎类：抑制炎症细胞聚集、阻断炎性信号传导、降低氧化作用和内质网应激反应、防止肝细胞凋亡等。 抗纤维化：针对肝脏中的星形细胞、减轻肝脏中胶原蛋白的沉积、增强纤维分解等。 而在这四种类型药物之下，又可以细分出不同的靶点选择，各靶点方向之下又存在不同的技术优势与产品差异。 数据来源：公开数据整理（点击查看大图） 据不完全统计，全球现有MASH在研疗法已突破350款。其中代谢类与消化类的数量最多，而前者主要机制集中于肝内，在逆转纤维化方面具有优势，而后者则是从肝外机制着手，在降低肝脏脂肪积累与纤维化进展方面优势明显，两者机制各有优劣，未来大概率会是协同合作的关系。  临床阶段方面，虽绝大多数创新疗法均集中在临床前阶段，但跨入临床阶段的产品依旧不少，其中以临床II期管线数量最多，共计108款；而进入临床III期产品则也有18款之多。 表1.MASH临床III期管线 药品名称 靶点 适应症最高阶段 原研单位 利莫纳班 rimonabant CB1 临床Ⅲ期 赛诺菲 依碳酸瑞格列净 remogliflozin etabonate SLC5A2 临床Ⅲ期 BHV Pharma Inc;格兰马克制药有限公司 沙格列扎镁 aroglitazar magnesium INS 临床Ⅲ期 Zydus Lifesciences Ltd 司美格鲁肽  semaglutide GLP-1R 临床Ⅲ期 丹麦诺和诺德公司 腺苷蛋氨酸 ademetionine Transferase 临床Ⅲ期 雅培制药 芦比前列酮 lubiprostone CFTR;ClC-2;PGE1 临床Ⅲ期 Sucampo Pharma LLC 佩玛贝特 pemafibrate PPAR-alpha 临床Ⅲ期 Kowa Co Ltd 塞拉德帕 seladelpar PPAR-delta 临床Ⅲ期 CymaBay Therapeutics Inc;强生创新制药 aramchol SCD1 临床Ⅲ期 Galmed Pharmaceuticals Ltd survodutide GLP-1R;GCGR 临床Ⅲ期 Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 FXR314 NR1H4 临床Ⅲ期 Organovo Holdings inc 拉尼兰诺 lanifibranor PPAR-alpha;PPAR-delta;PPAR-gamma 临床Ⅲ期 Inventiva 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 临床Ⅲ期 阿斯利康 瑟隆舍替selonsertib MAP3K5 临床Ⅲ期 美国吉利德科学公司 塞尼韦洛 cenicriviroc CCR2;CCR5 临床Ⅲ期 Tobira Therapeutics Inc;武田药品工业株式会社 ENB-106 / 临床Ⅲ期 上海轶诺药业有限公司 依鲁西夫明 efruxifermin FGF21 临床Ⅲ期 安进公司 norucholic acid / 临床Ⅲ期 德国霍克大药厂 数据来源：药智数据 三大靶点 引领MASH新药加速落地  就MASH在研药物靶点分布上而言，glp-1、FXR、THR-β、FGF19/21与PPAR是现阶段MASH最主要的在研药物类型。 数据来源：药智数据 从数量上来看，FXR激动剂、GLP1在研发热度上远超其他靶点，其在研数量也最多，目前均有超过30款相关疗法布局；其次是THR-β、FGF19/21与PPAR，分别有19、18与13款新药布局；其余靶点数量则相对较少，其临床阶段也相对靠后。  从趋势上来看，FXR激动剂虽然是MASH领域的老牌靶点之一，但由于靶点特殊作用机制，其在副作用上的局限性太大，直接影响了其在临床上的应用潜力。至少就现在而言，反而是glp-1与THR-β两种机制的MASH新药更受关注，未来也更容易占据头牌。 数据来源：药智数据 GLP-1  由于原理上GLP-1类似物能够有效改善糖脂代谢异常，因此GLP-1受体激动剂在糖尿病与减重适应症外，也被视为潜在的MASH治疗药物。 表2.GLP-1应用于MASH的创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 司美格鲁肽 semaglutide GLP-1R 丹麦诺和诺德公司 临床Ⅲ期 survodutide GLP-1R;GCGR Zealand Pharma A/S;勃林格殷格翰 临床Ⅲ期 可妥度肽 cotadutide GLP-1;GCGR 阿斯利康 临床Ⅲ期 替尔泊肽 tirzepatide GIPR;GLP-1R 礼来制药 临床Ⅱ期 RAY-1225 GLP-1;GIP 广东众生睿创生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HEC-88473 FGF21;GLP-1R 东莞市东阳光生物药研发有限公司 临床Ⅱ期 派维度肽 pemvidutide GLP-1R;GCGR Altor BioScience Corp合作：Altimmune Inc 临床Ⅱ期 尤曲格鲁肽 utreglutide GLP-1R 印度太阳药业有限公司 临床Ⅱ期 巴度肽 bamadutide GLP-1R;GCGR 赛诺菲 临床Ⅱ期 依福培肽 efocipegtrutide GIPR;GLP-1R;GCGR 韩美药品株式会社 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 截止目前，随着人们对 GLP-1 的焦点由减肥向在抗 MASH转变之下，已有超30种GLP-1药物正在研究其治疗MASH的潜力，临床上推进较快的产品不少，较出名的产品有诺和诺德的司美格鲁肽、勃林格殷格翰的survodutide、阿斯利康的cotadutide、礼来制药的tirzepatide。  其中，Semaglutide与替尔泊肽作为GLP-1两大重磅产品，在关于MASH的治疗研究中均显示出减少肝脏脂肪积累、降低炎症水平的潜力，极大地振奋了行业对GLP-1作用于MASH的信心。  但与此同时，GLP-1在治疗MASH上的局限性也逐渐体现，即虽然在减少肝脏脂肪积累和纤维化方面的效果显著，但对逆转肝脏纤维化上却缺乏足够、全面、多维度的有效证据。这就导致GLP-1疗法单药治疗既无法完全满足现有的临床需求，也很难与其他疗法拉开差距。  对此，有关人士表示，GLP-1未来要想在MASH领域站稳脚跟，要么就逆转纤维化做出更多差异化成果，要么依靠肝外机制改善代谢紊乱的特点，与众多肝内机制的MASH疗法形成联动与互补，以协同策略解决MASH的临床需求。 Fxr（NR1H4） 作为曾经治疗MASH最重要的靶点，也是MASH早期阶段最主要的在研药物形式，FXR作为一种肠肝调节因子，不仅参与胆汁酸信号传导，调控胆汁酸合成和转运，还可以调节葡萄糖稳态、脂质和胆固醇代谢等其他生理功能以及抑制炎症，在MASH治疗上，目前已显示出一定的治疗效果。  截止目前，除已经宣布终止MASH适应症开发的奥贝胆酸外，领域内仍有超过30款Fxr激动剂涉及MASH适应症，其中Organovo的FXR314已进入了临床III期，是现阶段推进最快的Fxr激动剂；之后，还有10余款管线进入了临床II期，较受期待的有吉利德的cilofexor、诺华制药的nidufexor、东阳光药业HEC96719等。 表3.MASH中Fxr激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 奥贝胆酸 obeticholic acid NR1H4 Intercept Pharmaceuticals Inc 注册申请 FXR314 NR1H4 Organovo Holdings inc 临床Ⅲ期 昔洛法克索 cilofexor NR1H4 Phenex Pharmaceuticals AG;美国吉利德科学公司 临床Ⅱ期 尼度法克索 nidufexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 HEC96719 NR1H4 广东东阳光药业股份有限公司 临床Ⅱ期 卓匹非索 tropifexor NR1H4 诺华制药 临床Ⅱ期 CS-0159 NR1H4 Van Andel Institute;中国科学院上海药物研究所;凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅱ期 EDP-305 NR1H4 Enanta Pharmaceuticals Inc 临床Ⅱ期 TERN-101 NR1H4 上海拓臻生物科技有限公司;礼来制药 临床Ⅱ期 MET-642 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 MET-409 NR1H4 Metacrine Inc 临床Ⅱ期 HPG1860 NR1H4 雅创医药技术（上海）有限公司 临床Ⅱ期 EYP-001 NR1H4 Poxel SA 临床Ⅱ期 数据来源：药智数据 而与此同时，虽然近年来Fxr激动剂领域用于MASH治疗的研究开发正在进入快速发展期，但临床获益有限，副作用严重等局限性也制约了其在临床上应用，最显著的例子就是奥贝胆酸，其2015年获FDA突破性疗法资格认定，是全球第一个进入临床3期的MASH候选产品，但最终仍因获益不确定性、副作用较大而折戟，经历多次被FDA否决后，最终无奈宣布终止其用于MASH领域的开发。  因此，对于Fxr激动剂整体而言，在保证创新疗法的有效性，研究机构未来更大的精力或将集中于创新疗法的不良反应的减少与安全性的提高上。  THR-β  THR-β是一种核激素受体，其主要在肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白，因此成为理论上MASH最具潜力的治疗靶点。  此外，THR-β还可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。这也是为何THR-β激动剂会具备调控多种肝脏代谢通路来治疗MASH的潜力的原因。其在MASH上的主要作用有以下5点：  调控脂肪合成 调控脂肪酸氧化作用 调控胆固醇代谢 调控线粒体功能 通过抑制TGF-β信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用 2024年3月，Resmetirom成为首款获FDA批准上市的治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的新药，也是THR-β激动剂领域首款撞线的产品。 表4.MASH中THR-β激动剂创新疗法 药品名称 靶点 原研单位 适应症最高阶段 瑞司美替罗 resmetirom THRB Madrigal Pharmaceuticals Inc;罗氏制药 批准上市 VK-2809 THRB Ligand Pharmaceuticals Inc;Viking Therapeutics Inc 临床Ⅱ期 ASC41 THRB 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅱ期 TERN-501 THRB 上海拓臻生物科技有限公司 临床Ⅱ期 HSK-31679 THRB 海思科医药集团股份有限公司 临床Ⅱ期 ALG-055009 THRB Aligos Therapeutics Inc 临床Ⅰ期 ASC-43-F THRB;NR1H4 歌礼制药有限公司;甘莱制药有限公司 临床Ⅰ期 RJ-4287 THRB 南京奥利墨斯医药科技有限公司 临床Ⅰ期 Kylo-0603 THRB 厦门甘宝利生物医药有限公司 临床Ⅰ期 CS-060304 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 CS-060380 THRB 凯思凯迪（上海）医药科技有限公司 临床Ⅰ期 数据来源：药智数据 Resmetirom的成功获批一方面为MASH患者的治疗提供了新手段，同时另一方面也证明了THR-β激动剂路线的可行性。  也正是因此，THR-β激动剂成为全球MASH新药研发的主要集中方向，多款THR-β激动剂紧随其后，均表现出不俗的潜力，目前临床阶段进展较快的主要有四款，分别是Ligand的VK-2809、歌礼制药的ASC41、拓臻生物的TERN-501以及海思科的HSK-31679，均已进入了临床II期。  而更值得注意的是，THR-β激动剂也是目前国内MASH在研新药最集中的方向，处于领先地位（临床进度靠前）的创新疗法数量远高于其他几种类型。未来，不出意外的话，国内在该领域的突破大概率也将集中此，或许还有望领先于海外药企，成为MNC争夺的关键。 小结  纵观MASH领域40余年的发展历史，从致病机制的不断完善，到临床上的对症治疗出现，再到今年首款新药获批上市，MASH的新药研发充满坎坷。  但随着MASH新药研发的四大机制方向、10余款创新靶点的逐步落地，领域内似乎正在逐渐形成一个系统化、宏观化的研发格局，过程中不断有更多如GLP-1、THR-β等全新的疗法加入，至少目前看来俨然一副百废待兴，可大展拳脚的状态。  而对于国内药企而言，虽然某种程度上做不到如海外一般全赛道布局，但在个别如THR-β激动剂等潜力领域的优势却反而更大，或许这种强调聚焦的国内赛道模式，未来或许真能让中国企业站上国际舞台，成为MASH领域的龙头之一。 来源 | 博药（药智网获取授权转载） 撰稿 | 头孢 责任编辑 | 八角 声明：本文系药智网转载内容，图片、文字版权归原作者所有，转载目的在于传递更多信息，并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题，请在本平台留言，我们将在第一时间删除。 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦