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2025 年 8 月19 日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，欧盟委员会已对其核心药物 Rezdiffra（通用名：Resmetirom）授予有条件上市许可，用于治疗伴中重度肝纤维化的非肝硬化代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者。这是欧盟首款获批的 MASH 治疗药物，亦是继2024年FDA加速批准后，该药物在全球市场取得的又一关键突破，为全球数亿受MASH 困扰的患者带来全新治疗选择，更推动全球 MASH 药物研发竞赛进入新阶段。 MASH：隐匿的 “肝脏杀手” 作为一种曾被称为 “非酒精性脂肪性肝炎（NASH）” 的慢性肝病，MASH发病隐匿却进展迅猛，可从单纯的肝脏脂肪堆积逐步恶化至肝纤维化、肝硬化，最终引发肝癌、肝功能衰竭，甚至迫使患者接受肝移植，成为全球范围内导致过早死亡的重要肝病类型之一。 随着全球对 MASH 疾病认知的深化及患病率的持续攀升，临床需求缺口不断扩大。目前全球 MASH 患病率约为 4%-6%，据行业预测，未来伴中度至晚期纤维化（F2-F4C）的确诊患者数量将持续增长，为 MASH 治疗药物市场奠定了庞大的患者基础。 Rezdiffra：直击病因的 “破冰者” 此次欧盟获批的Rezdiffra，凭借独特的作用机制与临床数据，成为 MASH 治疗领域的 “标杆药物”。作为一款每日一次口服的肝脏靶向性甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂，其设计核心在于直击 MASH 的病理根源，通过精准激活肝脏中的THR-β受体，调节脂质代谢、抑制肝脏炎症与纤维化进程，而非仅缓解表面症状，为从机制上改善疾病提供了可能。 千亿研发 “九死一生” Rezdiffra的成功，背后是全球药企数十年的艰辛探索与 “试错”。自1980年 MASH（原称 NASH）概念首次提出以来，全球制药行业在该领域累计投入已超千亿美元。然而，MASH 发病机制涉及代谢、炎症、纤维化等多重复杂通路，单一靶点药物难以覆盖全部病理环节，导致多款 “明星候选药” 折戟沉沙：吉利德的 selonsertib（靶向炎症通路）、诺华的 emricasan（靶向凋亡通路）等曾被寄予厚望的药物，或因作用机制间接、或因疗效未达预期，最终止步于临床试验阶段。据行业统计，仅公开报道的 MASH 领域失败药物便达 9 款，研发难度可见一斑。 即便如此，MASH 庞大的未被满足需求与市场潜力，仍让其成为全球药企的 “必争之地”。根据 Frost & Sullivan 预测，到 2030 年，全球 MASH 患病人群将增至 4.86 亿人，对应的全球药物市场规模有望突破 322 亿美元，这一 “百亿美元蓝海” 正吸引更多企业入局。 近期，MASH 治疗领域喜讯频传，除 Rezdiffra 外，GLP-1 受体激动剂也实现 “跨界突破”。2025 年 8 月 15 日，诺和诺德宣布其 GLP-1 类药物Wegovy®（主要成分为司美格鲁肽）获美国 FDA 批准，用于治疗伴中重度肝纤维化的非肝硬化 MASH 成人患者，使其成为全球首个且唯一获批治疗 MASH 的 GLP-1药物。这一突破不仅丰富了 MASH 治疗手段，更印证了多机制药物联合应用的潜力。 临床实践已初步验证联合治疗的优势：真实世界数据显示，已有大量患者开始联用 Rezdiffra 与 GLP-1 受体激动剂。究其原因，MASH 治疗需同时实现 “降肝脂、抗纤维化” 双重目标，单一机制药物难以兼顾，而 Rezdiffra 的抗纤维化优势与 GLP-1 药物的减重、调节代谢作用形成互补，可更全面地改善疾病进程。Madrigal 在财报会议中明确表示：“MASH 的复杂性决定了单一药物无法满足所有需求，多种机制药物联合应用，将成为未来 MASH 治疗的核心范式。” 为推进联合治疗战略，Madrigal已展开实质性布局。2025 年 7 月 30 日，该公司与中国石药集团达成超 20 亿美元的授权合作，引进石药口服 GLP-1 小分子激动剂SYH2086。据Madrigal 首席医疗官 David Soergel 博士介绍，这一合作的核心逻辑在于 “协同增效”—— 通过结合 GLP-1 的减重效应与 Rezdiffra 的抗纤维化、调脂作用，既能优化疗效，又能提升耐受性，且两款药物均为每日一次口服剂型，可显著改善患者用药依从性。此外，III 期MAESTRO-NASH 试验数据显示，若患者在使用Rezdiffra 期间实现≥5% 的体重下降，其抗纤维化效果将显著增强，进一步为联合治疗的科学性提供支撑。 中国创新力量崛起，多赛道布局冲刺全球竞争 Rezdiffra的成功，不仅推动全球 MASH 研发加速，更带动甲状腺激素受体 β（THR-β）激动剂成为当前最热门的研发方向，这一趋势在中国市场尤为显著。目前，中国本土创新药企已快速跟进，歌礼制药的 ASC41、拓臻生物的TERN-501、海思科的HSK-31679 等多款国产 THR-β激动剂已进入临床 II 期阶段，研发进度与国际接轨。业内普遍预测，THR-β 激动剂赛道将成为中国 MASH 领域实现突破的关键方向，部分项目甚至有望在适应症拓展、患者人群细分等领域超越海外药企。 在 THR-β赛道之外，中国 MASH 研发呈现 “多靶点、多技术” 并行的多元化格局： PPAR 靶点领域：正大天晴的 Lanifibranor 是国内首个进入临床 III 期的 MASH 口服药物，通过激活 PPARα/δ/γ 三种亚型，实现抗炎症、抗纤维化双通路调节。其原研企业 Inventiva 更于2025年宣布战略聚焦，终止所有非Lanifibranor 相关的临床前项目，集中资源推进该药物上市，足见其对 MASH 治疗潜力的认可。 双靶点药物领域：东阳光药于2024 年 11 月与英国Apollo Therapeutics 达成近 10 亿美元授权协议，将其FGF21/GLP-1 双靶点融合蛋白HEC88473 的海外权益对外授权，创下中国 GLP-1类双功能分子对外合作的金额纪录；2025 年，信达生物也启动了GLP-1R/GCGR 双重激动剂玛仕度肽治疗 MASH 的 II 期临床，进一步丰富双靶点研发管线。 小核酸技术领域：瑞博生物与勃林格殷格翰于 2024 年 1 月达成超 20 亿美元合作，共同开发 MASH 领域小核酸创新疗法，该项目已于 2025 年初达成首个关键里程碑。小核酸药物凭借其精准靶向 “不可成药” 靶点的优势，有望为 MASH 治疗开辟全新技术路径。 从 “无药可治” 到首款药物破冰，再到如今新机制不断涌现、联合治疗成为主流，MASH 治疗领域已实现跨越式发展。在这一全球研发浪潮中，中国创新药企不再是 “追随者”，而是逐步成长为 “参与者” 与 “引领者”。随着研发进程不断加速，MASH 治疗的 “精准化、协同化” 未来，正加速到来。 Ref： [1]https://www.globenewswire.com/news-release/2025/08/19/3136003/0/en/Madrigal-Receives-European-Commission-Approval-for-Rezdiffra-resmetirom-for-the-Treatment-of-MASH-with-Moderate-to-Advanced-Liver-Fibrosis.html 立即扫码加入药事纵横交流群

6月30日，歌礼制药（01672.HK）发布一则公告，披露其美国专利（专利号：12,234,236）遭石药集团（01093.HK）附属公司康久普乐生物医疗有限公司的挑战。石药向美国专利商标局提交复审申请，质疑该专利权利要求中21项的有效性。这是歌礼在九个月内第二次卷入美国知识产权纠纷。去年10月，其两款代谢功能障碍相关性脂肪肝炎药物ASC41和ASC43F因美国公司VikingTherapeutics的指控，被美国国际贸易委员会初裁禁止进入美国市场，而此次的挑战者来自本土的竞争对手。专利纠纷围绕一种名为GLP-1R激动剂的化合物。石药集团在专利申请中的“化合物10”（申请号：PCT/CN2024/140920）与歌礼已获授权的专利化合物1（Compound1）分子结构完全一致。但歌礼的专利申请提交时间比石药提前了三个多月，而石药的专利申请至今仍在审查中。而就在今年3月下旬，石药管理层曾主动向歌礼提出关于该化合物全球授权许可的请求，但遭婉拒，两个月后，石药便发起了专利复审挑战。此次涉案专利是歌礼研发管线中的关键一环，正应用于其候选药物ASC30的开发。该药物属于GLP-1受体激动剂类，正是当前全球糖尿病和肥胖症治疗领域最热门的靶点。歌礼强调，该专利基于其专有技术开发，USPTO已于2025年2月25日正式授予专利权，认定其“相较于现有技术具有新颖性和非显而易见性”。专利布局对歌礼具有战略意义。石药发起的是授权后复审程序（PostGrantReview），这是美国《莱希-史密斯美国发明法案》创设的专利无效挑战机制。它独特在两点：时效卡位与火力全开。PGR必须在专利授权后9个月内提起，歌礼专利2月25日授权，石药6月24日出手，时间拿捏精准。与仅能挑战新颖性/非显而易见性的多方复审（IPR）不同，PGR允许挑战者以任何专利无效理由发起攻击，包括公开不充分、权利要求不清等更主观的条款。这种“全方位打击”虽成本高昂，却显著提高了一击致命的概率。不过PGR也是双刃剑,根据USPTO统计，PTAB（专利审判和上诉委员会）通常在受理后18个月内作出裁决。这种“快节奏”看似高效，实则压缩了双方举证周旋的空间，对证据准备度和律师应变力要求极高。一旦PTAB裁决专利无效，歌礼不仅可能丧失关键权利项，更可能引发连锁反应，波及其他市场的同类专利。2012年苹果“橡皮筋”专利被USPTO裁定无效后，三星立即以此为由要求法院撤销10.5亿美元赔偿判决的案例，就是前车之鉴。PTAB在裁量时也拥有一定的自由空间，例如在2025年6月Tessellv.Nutanix案中，USPTO代理局长虽认定“转让人禁止反悔”原则不直接适用于IPR程序，但仍以“不公平交易”为由，行使自由裁量权拒绝启动复审。若歌礼能证明石药的行为构成策略性干扰或权利滥用，或可争取类似法理同情。歌礼在公告中明确表示：“对专利有效性充满信心，将采取一切必要法律手段捍卫知识产权”。但法律程序漫长且成本高昂，这对正处于业务转型期的歌礼构成压力。医药行业知识产权竞争现状这一事件也反映了当下医药行业激烈的知识产权竞争态势，医药研发需要投入大量的时间、资金和人力，而专利则是保护企业创新成果、获取市场独占权和经济效益的关键手段，在全球医药市场规模不断扩大的背景下，企业之间的专利竞争也日益白热化。一方面，大型药企纷纷通过专利布局来巩固自身在特定疾病治疗领域的优势，构建技术壁垒，限制竞争对手的进入。另一方面，一些新兴的医药企业也在积极寻求专利突破，以获得市场份额和发展机遇。这种竞争不仅体现在原研药与仿制药之间，也存在于不同原研药企业以及生物类似药企业之间。对行业的启示与影响加强专利保护意识：此次事件再次提醒医药企业要高度重视专利保护工作，从研发早期就开始进行全面、系统的专利布局，确保自身的技术创新得到充分的法律保护。同时，要密切关注竞争对手的专利动态，及时采取有效的应对措施，如开展专利预警分析、专利导航等，以规避潜在的专利风险。提升专利质量与稳定性：企业在申请专利时，应注重提升专利的质量和稳定性，确保专利具有足够的新颖性、创造性和实用性，这不仅有助于提高专利授权的成功率，也能在面对专利挑战时更具底气和优势。如歌礼制药所述，其专利与现有技术相比具有新颖性和非显而易见性，这为其应对此次复审提供了有力支撑。合理利用专利法规：无论是专利权人还是挑战者，都应熟悉并合理利用专利法规来维护自身的利益，对于专利权人来说，要充分利用法律赋予的权利，如及时缴纳专利年费、积极应对专利复审和无效宣告请求等，以延长专利的保护期限和维护专利的有效性。对于挑战者而言，则可以通过提交专利复审、无效宣告请求等方式，对不合理的专利进行挑战，打破技术垄断，促进市场的公平竞争。推动行业创新发展：从行业发展角度来看，适度的专利竞争可以激发企业的创新活力，促使其不断加大研发投入，开发出更多更好的药物和治疗方案，推动整个医药行业的技术进步和发展。企业也应避免过度的专利纠纷，以免对行业的发展环境造成负面影响，应该在尊重知识产权的基础上，积极开展合作与交流，共同推动医药行业的健康发展。总之，歌礼制药与石药集团之间的这场专利复审风波，让我们看到了医药行业知识产权竞争的复杂性和激烈程度。对于企业而言，只有不断提高自身的专利实力和应对能力，才能在激烈的市场竞争中立于不败之地，实现可持续的发展。而对于整个医药行业来说，也需要建立健全更加完善的知识产权保护体系，平衡好创新与竞争的关系，为行业的创新发展营造良好的环境和氛围。信息来源：[1]歌礼制药-B. (2025). 公告：有关附属公司一项美国专利遭石药集团附属公司提交复审[2]https://hk.stockstar.com/IG2025063000004809.shtml[3]https://bydrug.pharmcube.com/news/detail/888eca6c26960c3b7d012ca8a9b28bec药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿