ASC-41

肪性肝炎（MASH）这个领域的新药研发一直比较有挑战，因为致病机理比较复杂。此前多个备受关注的3期临床试验失败，包括奥贝胆酸和Selonsertib等。不过医药人已经取得了突破，美国FDA于2024年3月14日批准了Madrigal制药公司的Rezdiffra（Resmetirom），这是首款FDA批准的MASH特异性疗法。 MASH这个领域国内外也有多个医药在研发，涵盖了不同的机制：甲状腺激素受体β激动（resmetirom）靶向肝脏脂肪堆积；PPAR激动剂类（elafibranor、seladelpar、pemafibrate、saroglitazar）针对代谢功能障碍；FGF21类似物（efruxifermin、pegozafermin）直接靶向炎症和纤维化；GLP-1受体激动剂驱动体重减轻和代谢改善，进而转化为MASH获益；此外FASN抑制剂和SCD1抑制剂（aramchol）从源头阻断肝脏脂肪生成。 笔者前面发文章牛了，太牛了！国产新药登上Nature！评论区也有人关注ZSP-1601,今天就来聊一下这个代表性分子，来自于众生药业的ZSP-1601，这是一种口服泛磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，是一种全新的作用机制分子。与甲状腺激素受体激动剂、FXR激动剂和GLP-1受体激动剂相比，提供了一种机制上独特的MASH治疗思路。 这个药在2023年也登上了Nature子刊： 1.药物概要ZSP-1601是一种靶向3',5'-环核苷酸磷酸二酯酶的小分子口服磷酸二酯酶抑制剂。该分子处于2期临床开发阶段，以代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）为唯一研究疾病类别。ZSP1601是这个领域的先行者，具有全球自主知识产权、全新作用机制的治疗。从结构和已经上市的几个药也有很大的区别。 ZSP1601 Resmetirom                                                                    Elafibranor                                                                    Seladelpar 2.PDE机制与MASH病理生理学 环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内第二信使，可以调节许多生理过程的功能，包括炎症反应、细胞增殖和分化。磷酸二酯酶（PDE）可通过水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶键，终止细胞内的下游信号传导。PDE抑制可升高（或者维持）cAMP和cGMP水平，调节炎症细胞因子的产生、肝星状细胞活化和纤维化通路信号，这样起到治疗MASH病症的作用。 PDE有多个亚型，早期体外和体内研究表明，ZSP1601具有抗炎活性，其最高抑制作用发生在PDE2上，PDE2可以增加细胞内cAMP的浓度，以抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)的合成，肿瘤坏死因子α是一种促炎细胞因子，在MASH中诱导炎症和肝细胞损伤。除了PDE2，ZSP1601对PDE的其他亚类也有抑制作用，包括PDE1A、PDE4B和PDE5A,ZSP1601对PDE2具有更强的抑制作用。3.最新研发进展5月7日，众生药业宣布ZSP1601片治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的IIb期临床试验达到主要终点。感兴趣的可以在以下链接看到原始数据：https://static.cninfo.com.cn/finalpage/2026-05-08/1225282838.PDF临床结果表明，ZSP1601同时实现抗纤维化、降低肝脏脂肪含量、改善肝酶的三重获益，起效快、效果稳健、安全性优异。众生药业计划基于IIb期临床试验结果，准备推进ZSP1601片的关键性III期临床试验。中国本土MASH管线很多，海思科的HSK31679已经推进到三期，多个GLP-1受体激动剂（Mazdutide、Ecnoglutide、Efsubaglutide alfa）在2025至2026年间获得NMPA批准（减重适应症），这些药同步也在扩展到MASH适应症。其它多个代表性管线在推进，涉及到小分子，小核酸等。4.MASH疗法领域主要上市药物及在研管线汇总 MASH治疗领域有500+管线资产，涵盖多种机制类别。Madrigal Rezdiffra（resmetirom，THR-β激动剂，2024年3月FDA获批）作为唯一的MASH特异性批准药物领跑。 GLP-1受体激动剂扩展临床到MASH这个适应症：礼来Tirzepatide扩展研究、诺和诺德Semaglutide的MASH试验、信达生物Mazdutide、先为达Ecnoglutide以及Efsubaglutide 也都在扩展MASH适应症。此外，FGF21类似物、FXR激动剂和ACC抑制剂也有不少的的管线布局。 如下表： 企业 药物 机制/类型 状态与定位 Madrigal Pharma Resmetirom (Rezdiffra) THR-β选择性激动剂（口服） 2024-03 FDA获批； Ipsen/Genfit Elafibranor (Iqirvo) PPARα/δ双重激动剂（口服） 2024-06 FDA获批PBC Gilead (原CymaBay) Seladelpar PPARδ激动剂（口服） 2024-08 FDA获批PBC；以PBC为重点 礼来 Tirzepatide GLP-1/GIP双重激动剂 SYNERGY-NASH 3期；跨适应症MASH扩展 诺和诺德 Semaglutide GLP-1受体激动剂 ESSENCE 3期；MASH试验结果待出 信达生物/礼来 Mazdutide GLP-1/胰高血糖素双重激动剂 2025-06 NMPA获批；中国MASH/肥胖GLP-1 先为达生物 Ecnoglutide GLP-1 RA重组蛋白 2026-01 NMPA获批；最新的中国GLP-1入场者 89bio Pegozafermin FGF21类似物 3期；具抗纤维化活性的FGF21类 Akero Therapeutics Efruxifermin FGF21类似物 3期；强纤维化改善信号 Galmed Pharma Aramchol Meglumine SCD1抑制剂 3期；靶向脂肪生成机制 Sagimet Biosciences Denifanstat FASN抑制剂 3期；阻断从头脂肪生成 多个中国研发公司 HydronidoneHSK31679，ASC40等 多种MASH机制 1-3期；中国本土MASH浪潮 *Resmetirom 是同类首创MASH疗法，该甲状腺激素受体β选择性激动剂基于MAESTRO-NASH 3期试验获批，该试验在52周时证明了经活检证实的MASH消退和纤维化改善。2024FDA批准上市，首款且唯一FDA批准的MASH疗法。此外，Resmetirom针对非肝硬化MASH伴显著纤维化的患者，这是最大的MASH商业细分市场。 *GLP-1受体激动剂-跨适应症扩展GLP-1受体激动剂代表了非肠促胰岛素MASH疗法最具战略威胁的竞争类别。GLP-1类药物驱动体重减轻和代谢改善，即使没有特定的MASH适应症标签，也能转化为MASH获益。礼来的Tirzepatide（SYNERGY-NASH 3期）、诺和诺德的Semaglutide（ESSENCE 3期）以及勃林格殷格翰的Survodutide（3期）均在推进MASH特异性注册项目。值得注意的是，GLP-1 RA在肥胖和2型糖尿病中的主导地位已经推动了大量MASH超适应症用药，正式的MASH获批预计将进一步加速处方。同内信达生物/礼来的玛仕度肽（Mazdutide）中国已经批了病重及糖尿病的适应症，MASH适应症目前在三期临床阶段。机制：GLP-1 减重控糖 + GCGR 激活肝脏脂肪酸分解，同步解决肥胖、肝脂、纤维化，有望成为中国首批MASH市药物。*FGF21类似物-抗纤维化机制 89bio（被Roch收购）的Pegozafermin和Akero Therapeutics（现属于Novornodisk）的Efruxifermin领跑FGF21类似物类别，靶向MASH炎症和纤维化。这两款分子分别处于III期和IIb试验阶段。FGF21类似物展示的纤维化改善信号比某些PPAR或THR-β项目更为强劲，支持了潜在的差异化优势。此外，FGF21类似物的制造复杂性（具有大量糖基化要求的大分子蛋白）带来了ZSP-1601等小分子替代品所不具备的制造壁垒。值得注意的是，FGF21类别将在2025至2026年提供重要的3期数据，以确定抗纤维化FGF21机制是否能带来超越resmetirom代谢聚焦方法的显著获益。*其他中国本土代表性MASH管线 海思科HSK31679（THR-β 高选择性激动剂），2026 年 5 月正式启动全球多中心 III 期，国内首个进入 III 期的自研 THR-β；2026 年 3 月获 CDE 突破性疗法认定，计划 2028 年申报 NDA。 北京康蒂尼药业Hydronidone通过抗纤维化机制靶向纤维化。主线适应症：慢性乙肝（CHB）肝纤维化（国内 NDA 申报中）；拓展管线：MASH 相关肝纤维化（II 期筹备 / 启动阶段）。 歌礼制药ASC40（Denifanstat，FASN 脂肪酸合成酶抑制剂），临床进度：IIb 期， 推进全球 III 期国际多中心临床（中国分中心）机制：阻断肝脏从头脂质合成，直接减少甘油三酯堆积，抑制肝星状细胞纤维化激活，临床特点：纤维化改善突出，适合重度肝脂沉积、晚期纤维化人群；与 THR-β/GLP-1 具备联用协同潜力。 凯思凯迪的CS0159（Linafexor）是全球首个脉冲式FXR激动剂牛了，太牛了！国产新药登上Nature！目前MASH适应症在临床二期。 海创药业 HP515（THR-β 激动剂）2026 年 6 月 IIa 期最终分析达主要终点，12 周各剂量组 MRI-PDFF 肝脂显著下降，统计学差异极显著；推进 IIb 肝活检试验。 歌礼 ASC41（第二代 THR-β 激动剂），差异化肝脏靶向，IIa 降脂数据优于第一代 THR-β，IIb 肝活检进行中，与 ASC40 开展联合治疗临床。 东阳光 HEC88473（GLP-1 单受体激动剂），IIa 期 48 周肝脂降幅 47.21%，减重、降糖同步获益，适合糖肝共病人群，IIb 活检临床启动 恒瑞 HRS-4729（GLP-1/GCGR 双激动剂注射液）IIa 阶段，兼顾减重与肝脏能量代谢，布局肥胖 + MASH 双适应症。 其它更早期的主要有： 拓臻生物（FXR/PPAR 双靶点、FGF21 系列小分子），多条口服代谢管线，I 期开展，主打胆汁酸通路 + 抗炎协同；瑞博生物 ApoC3 siRNA（小核酸长效降脂），GalNAc 递送，长效降低肝脏甘油三酯，针对高甘油三酯型 MASH，II 期临床推进，差异化长效核酸赛道；恒瑞 siRNA 代谢管线、君实 GLP-1 多肽系列均处于临床 I 期，布局联合治疗管线储备。多款FGF21 类似物，同步对标罗氏 Pegozafermin（进口 III 期、突破性疗法）。 五.MASH领域未被满足的临床需求及ZSP1601的临床价值： 未满足需求 当前覆盖情况 ZSP-1601相关价值 进展期纤维化（F3-F4）逆转 有限；resmetirom显示适度纤维化获益 PDE介导的抗炎机制可能互补 对GLP-1胃肠道不耐受的患者 大量未满足人群 口服小分子，不同的耐受性特征 联合治疗选择 基本未开发 差异化机制使联合潜力成为可能 瘦型MASH GLP-1类别适用性较低 非减重机制仍具相关性 基于MASH的复杂致病机理，单一药物应答率存在天花板 联合治疗成为核心研发方向，，国内已启动大量联用临床：如THR-β + FASN（歌礼 ASC40+ASC41）,GLP-1 多肽 + THR-β 口服,Pan-PDE + GLP-1，针对难治性、重度纤维化 MASH 人群。 有分析机构指出：中国MASH市场结构可能有利于多机制联合疗法，这样如果ZSP-1601再上联合用药方案中比单药治疗定位更具潜力。这也给ZSP1601上市后带来更大的想象空间。综合来看，ZSP-1601是代表性MASH候选药物之一，临床进展结果积极，面且是差异化的机制路径。基于二期临床数据，众生睿创可能成为首个医药企业解锁MASH领域PDE抑制剂。ZSP-1601从目前进度看，应该在2028年的样子提交NDA,期待ZSP1601早日上市，造福患者！ 小编著简单就ZSP-1601这个管线做一下总结，可能有不妥之处，也请大家指正！