The overall goal of this study is to address fundamental questions regarding how the molecule acetylcholine interacts with the sympathetic nervous system to regulate blood flow and oxygen delivery to working skeletal muscle in young and older adults. With advancing age, blood vessels supplying active muscle lose their ability to override sympathetic constriction, which limits delivery of oxygen and results in fatigue. Findings from these studies will serve as the foundation for new strategies to improve regional blood flow regulation in older adults and clinical populations, which will increase quality of life and help to preserve functional independence.

开始日期2019-04-16

申办/合作机构

Colorado State University

NCT03722849 / CompletedN/AIIT

A Functional Magnetic Resonance Imaging Study to Investigate ATP-sensitive Cough Neural Pathways in Patients With Chronic Cough Hypersensitivity

Persistent cough is a distressing symptom for people with respiratory disorders. Patients also often experience an ongoing urge-to-cough that prompts coughing, and which fails to resolve the sensation. Understanding how the brain controls cough and the urge-to-cough could lead to new cough suppressing therapies. The overall objective of this project is to use functional brain imaging (fMRI) to identify brain regions that are involved in the exaggerated urge-to-cough in humans with chronic cough. Our focus will be on the brainstem where information from the airways first arrives in the central nervous system.

开始日期2019-03-01

申办/合作机构

University of Melbourne

[+3]

100 项与三磷酸腺苷相关的临床结果

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100 项与三磷酸腺苷相关的转化医学

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100 项与三磷酸腺苷相关的专利（医药）

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209

项与三磷酸腺苷相关的文献（医药）

2024-09-01·JOURNAL OF ORAL REHABILITATION

Pharmacologic management of trigeminal nerve injury after endodontic treatment: A retrospective analysis

Article

作者: Choi, Eunhye ; Park, Keun Jeong ; Jung, Il Young ; Kim, Seong Taek

Abstract:

Background:

Trigeminal nerve injury following endodontic treatment, leading to unpleasant sensations or partial sensory loss in the face or oral mucosa, is uncommon but significant when it occurs.

Objective:

This study analysed the pharmacological management of trigeminal nerve injuries (TNI) in a university‐based hospital.

Methods:

We conducted a retrospective analysis of 47 patients who visited the Department of Orofacial Pain and Oral Medicine at Yonsei University Dental Hospital, Seoul, Korea, after TNI following endodontic procedures in primary clinics. Both objective tests and subjective evaluations, assessed the extent and duration of sensory injury during the initial visit. The patient's initial symptoms, presumed cause of TNI, referral delay (time interval between TNI and the first visit to our clinic), and medications were analysed to determine whether these factors affected the outcomes.

Results:

Most patients with TNI experienced dysesthesia with hypoesthesia (70.2%). The mandibular molars were predominantly affected (72.3%), with the inferior alveolar nerve (IAN), lingual nerve (LN), both IAN and LN, and maxillary nerve compromised in 83.0, 12.8, 2.1, and 2.1% of cases, respectively. Causes of TNI included local anaesthesia (29.8%), overfilling/over‐instrumentation (25.5%), endodontic surgery (17.0%), and unknown factors (27.7%). A shorter referral delay was associated with better outcomes, with an average delay of 8.6 weeks for symptom improvement compared with 44.1 weeks for no change. The medication regimens included steroids, NSAIDs, topical lidocaine, vitamin B complex, Adenosine Triphosphate (ATP), antiepileptics, antidepressants, and opioids administered alone or in combination, with a mean duration of 20.7 weeks. 53.2% of the patients reported improvement in their symptoms, 27.7% experienced no significant change, and 19.1% had unknown outcomes.

Conclusions:

Swift referral to an orofacial pain specialist is recommended for effective recovery in cases of TNI arising from endodontic treatment.

2024-07-03·Journal of the American Nutrition Association

Acute Effect of Oral Adenosine Triphosphate (ATP) Supplementation on Muscular Performance in Trained Adults

Article

作者: Ferreira Dos Santos, Claudinei ; Fambrini, Danilo Luiz ; Campos Neto, Eurico Lara de

INTRODUCTION:

Adenosine Triphosphate is a molecule with the function of generating energy, where high levels are directly related to cellular and muscular health. Oral supplementation appears as a possibility to guarantee such levels, and is normally consumed in capsules, which can be acute or chronic.

OBJECTIVES:

To verify the influence of a dose of ATP on muscular performance in adults.

METHODS:

This is an acute, crossover, randomized, double-blind, placebo-controlled intervention study. 18 trained men were recruited, with an average age of 27.95 years. Two visits were made to the laboratory, where each of the protocols consisted of randomized supplementation of 400 mg of Peak ATP® or placebo, and 30 min later, five series were performed, where the first consisted of five repetitions and the following four of ten repetitions at 60° per second in knee extension and flexion on a Biodex® 4.0 isokinetic dynamometer, where the volunteers' muscle strength and resistance to fatigue were measured. For data analysis, data normality was assessed using Shapiro Wilk, the ANOVA repeated measures test with Bonferroni post hoc. To identify the size of the effect, the Cohen test was performed, and the statistical package used was SPSS 25 with an applied significance of p < 0.05.

RESULTS:

Acute supplementation was unable to achieve significant improvements in muscle strength indicators. The supplement delays drops in strength as the exercise progresses in knee extension compared to the placebo.

CONCLUSIONS:

An acute dose of 400 mg of ATP did not improve the volunteers' muscle strength indicators, but it was able to reduce fatigue levels as the exercise progressed, enabling greater performance for longer.

2024-04-01·Journal of Cancer Research and Therapeutics

Antitumor activity of extracellular signal-regulated kinases 1/2 inhibitor BVD-523 (ulixertinib) on thyroid cancer cells

Article

作者: Xue, Junyu ; Chen, Yulu ; Hu, Guanghui ; Xiao, Xi ; Liu, Rengyun

ABSTRACT:

Objective::

This study aimed to investigate BVD-523 (ulixertinib), an adenosine triphosphate (ATP)-dependent extracellular signal-regulated kinases 1/2 inhibitor, for its antitumor potential in thyroid cancer.

Materials and Methods::

Ten thyroid cancer cell lines known to carry mitogen-activated protein kinase (MAPK)-activated mutations, including v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B (BRAF) and rat sarcoma virus (RAS) mutations, were examined. Cells were exposed to a 10-fold concentration gradient ranging from 0 to 3000 nM for 5 days. The half-inhibitory concentration was determined using the Cell Counting Kit-8 assay. Following BVD-523 treatment, cell cycle analysis was conducted using flow cytometry. In addition, the impact of BVD-523 on extracellular signal-regulated kinase (ERK)- dependent ribosomal S6 kinase (RSK) activation and the expression of cell cycle markers were assessed through western blot analysis.

Results::

BVD-523 significantly inhibited thyroid cancer cell proliferation and induced G1/S cell cycle arrest dose-dependently. Notably, cell lines carrying MAPK mutations, especially those with the BRAF V600E mutation, exhibited heightened sensitivity to BVD-523’s antitumor effects. Furthermore, BVD-523 suppressed cyclin D1 and phosphorylated retinoblastoma protein expression, and it robustly increased p27 levels in an RSK-independent manner.

Conclusion::

This study reveals the potent antitumor activity of BVD-523 against thyroid cancer cells bearing MAPK-activating mutations, offering promise for treating aggressive forms of thyroid cancer.

项与三磷酸腺苷相关的新闻（医药）

2024-02-06

·CPHI制药在线

运动性疲劳产生的机制研究进展

关注并星标CPHI制药在线运动疲劳是发生于多器官、多细胞和多分子水平上的一连串事件，其产生的内在机制非常复杂。根据各种生理诱发因素的作用途径、位点和方式可以将运动疲劳分为外周疲劳和中枢疲劳。外周疲劳通常被定义为肌肉功能的受损，而中枢疲劳是指大脑无法维持产生所需动力或输出所需能量的驱动力，指的是运动神经元和中枢神经系统内部的过程。虽然中枢疲劳的产生机制仍不完全清楚，但研究表明，中枢疲劳可能与某些神经递质的消耗或积累有关。5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中主要作为神经递质发挥生理功能，其以色氨酸作为原料在色氨酸羟化酶(TPH)等酶的催化作用下合成。研究认为，5-HT在神经元中的浓度变化与中枢疲劳密切相关，5-HT在脑组织中的累积会造成中枢疲劳。现有研究成果认为，造成5-HT在神经元细胞中的累积主要是通过血脑屏障氨基酸转运体调节的，5-HT的合成前体色氨酸与支链氨基酸（BCAA）竞争性地通过血脑屏障氨基酸转运体从血液进入神经元，在长时间、高强度运动过程中，血液中的BCAA被大量消耗，造成更多的色氨酸进入神经元，产生更多的5-HT以致过量累积，最终造成中枢疲劳。多巴胺(DA)是中枢神经系统中含量最丰富的儿茶酚类神经递质。研究表明，DA可以抑制5-HT合成途径中的限速酶TPH的活性，进而抑制5-HT的形成。研究发现，中枢神经系统中5-HT/DA较低时可以提升运动表现，而其比例较高时会降低机体的兴奋度，降低运动的协调性和积极性，造成中枢疲劳。另外，根据巴甫洛夫学派的观点，大脑产生的保护性抑制引发了运动疲劳。在高强度的脑力或体力运动时，大量冲动刺激大脑皮质相应的神经元，产生长时间兴奋，为避免糖原等能量物质过多消耗，当达到一定程度时，大脑皮层会产生保护性抑制作用，产生疲劳感提醒身体停止运动，在长时间高强度的运动中，血浆支链氨基酸的含量会减小，使芳香族氨基酸(AAA)/支链氨基酸(BCAA)值增加，此外，疲劳时大脑中的γ-氨基丁酸含量增加，也会导致大脑皮层产生抑制。能量耗竭、代谢产物蓄积、氧化应激和Ca2+代谢紊乱是当前疲劳产生机制的主流学说，它们对肌肉和中枢神经系统的影响可能直接导致了疲劳的产生。 1、能量物质耗竭三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)是人体各项生命活动中的直接能源物质，此外还有糖类、脂肪、蛋白质等营养物质为机体运动间接供能。运动时，磷酸原系统、乳酸能系统、有氧氧化系统为生命活动提供能量。当能量供应充足时，肌肉组织工作正常，从而完成运动过程，随着运动时间的延长或运动强度的提高，机体逐渐依赖肝脏和肌肉中的糖原分解供能。当糖原产生的能量无法维持需求且得不到及时补充时，机体就会出现外周疲劳。研究发现，机体运动的持续时间和强度是通过影响能源物质消耗速率从而影响运动疲劳产生：在短时间、高强度的运动中，ATP-CP 系统提供主要能量，体内ATP和磷酸肌酸等高能磷酸物含量下降，当疲劳产生时，肌肉中的磷酸肌酸含量降至运动前的20%，在长时间、低强度的运动中，有氧氧化系统提供主要能量，糖原作为储能物质被分解用以供给运动消耗和维持血糖平衡，长时间的运动会大量消耗糖原，产生运动性疲劳。动物实验发现，当狗运动至疲劳时，血糖含量下降，注射肾上腺素，机体对肌组织的糖利用率提高，使血糖浓度升高，狗的运动能力明显恢复。此外，脂肪水解会产生大量的自由脂肪酸，血浆游离脂肪酸的累积会促进游离色氨酸的增加，过多的色氨酸进入脑内则会引起5-羟色胺水平上升，从而抑制大脑工作能力，加强中枢疲劳。 2、代谢产物积累相对于静息状态下，运动员在高强度运动时消耗更多能源物质，同时也产生更多的代谢产物(乳酸、NH4+、H+等)，如果这些代谢产物不能被及时清除，将会对正常的物质代谢造成通道堵塞，导致肌肉组织运动功能下降，产生运动性疲劳。在高强度运动中，运动员主要通过乳酸能系统供能，体内糖原(葡糖糖)缺氧分解产生乳酸，随着运动强度的增加，体内乳酸含量持续堆积，剧烈运动时，肌肉乳酸含量可达40 mmol/kg湿重，血乳酸可达18 mmol/L，乳酸解离产生H+降低内环境pH 值，抑制磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性，从而抑制乳酸能系统供能，造成ATP供应不足，产生疲劳感。此外，脑细胞对血液酸碱度的变化非常敏感，血液pH值下降，可造成脑细胞工作能力下降。研究证实，乳酸含量越高，机体运动功能下降越明显，疲劳恢复期增长。人体运动时肌肉收缩还可产生 NH4+(AMP经脱氨酶催化)，当体内ATP被大量消耗时，体内氨含量增高，氨含量增高可促进糖酵解反应，产生乳酸和 H+，导致一些酶活性降低甚至失活，乳酸和氨共同作用使身体机能下降，产生疲劳。研究表明，体内NH4+的生成与运动强度呈正相关，在运动过程中，由于氨基酸代谢增强及肌肉中二磷酸腺苷浓度升高，引起血氨浓度上升，抑制柠檬酸脱氢酶活性，影响机体能量代谢及运动平衡，甚至引起肌肉痉挛。研究证实，血氨含量升高后可进入脑组织，对大脑细胞有神经毒性作用，破坏谷氨酸和 γ-氨基丁酸的平衡，导致中枢疲劳产生。 3、氧化-抗氧化系统失衡长时间、高强度运动会导致机体氧化-抗氧化系统的失衡，引发氧化应激症状，造成细胞内自由基的累积，诱发蛋白质、脂类物质的氧化损伤，最终导致运动疲劳。还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是机体内一种重要的抗氧化物质，其通过清除自由基维持氧化还原稳态。研究表明，马拉松跑和高强度自行车运动后，运动员血浆中的GSH浓度显著下降30%。运动过程中自由基的生成与肌肉收缩强度有关。短暂或低强度的肌肉收缩诱导生成的活性氧（ROS）/NO水平具有增强骨骼肌收缩相关蛋白如Ca2＋释放通道蛋白（RyR1）和肌钙蛋白I（troponin I）的S-亚硝基化和S-谷胱甘肽酰化作用，从而提高肌原纤维的钙敏感性及增强骨骼肌收缩力量；而运动产生过量ROS/NO时可引起RyR1超S-亚硝基化致使其与亚基calstabin1分裂，肌原纤维的钙敏感性受到抑制，导致骨骼肌收缩功能及力量输出受损。此外，自由基与物质输送有关。在安静状态下，机体内的氧化应激处于较低水平，适量的自由基具有促进血管舒张的作用，增强O2和营养物质的流通；而过高的自由基水平却会抑制血管扩张并且减少血液流量，引起身体各组织器官如骨骼肌、心脏、皮肤和大脑所需的O2和营养物质的供应不足，加速疲劳的产生。 4、Ca2+代谢紊乱 Ca2+在细胞内神经-肌肉信号传导、有氧运动产生的运动性疲劳中为重要的调控因子。研究发现，高浓度的Ca2+长时间存在于胞浆中可以诱发正常肌细胞的凋亡，肌细胞内钙稳态失调最终会导致肌肉疲劳及损伤。此外，运动引起胞浆Ca2+浓度增加，线粒体具有缓冲调节胞浆Ca2+浓度的功能，当疲劳发生时，引发细胞膜系统脂质过氧化反应，线粒体膜对Ca2+的通透性增加，大量 Ca2+进入线粒体，出现钙反常，过量的钙离子积累又会抑制线粒体的氧化磷酸化过程，使氧化磷酸化脱耦联，ATP 生成减少，进而造成细胞钙离子代谢紊乱，形成恶性循环，引起不同程度的肌肉疲劳及损伤。参考资料 [1]赵静.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品安全质量检测学报，2021，12(09):3565-3571. [2]倪冰倩，李秀婷，张成楠等.天然物质抗运动性疲劳活性分子机理的研究进展[J].食品研究与开发，2023，44(10):208-214. [3]陈慧，马璇，曹丽行等.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品科学，2020，41(11):247-258. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2024-01-24

·生物探索

Natl Sci Rev | 哈尔滨医科大学徐万海等团队合作开发新的纳米颗粒，诱导线粒体病样损伤靶向治疗膀胱癌

引言线粒体病引起的三磷酸腺苷(ATP)消耗已被认为是控制肿瘤生长的有力途径。然而，在复杂的生物环境下，ATP的选择性封存或耗竭仍然是一个巨大的挑战。2024年1月22日，哈尔滨医科大学徐万海、国家纳米科学技术中心王浩、武汉理工大学程冬炳共同通讯在National Science Review（IF=21）在线发表题为“Inducing mitochondriopathy-like damages by transformable nucleopeptide nanoparticles for targeted therapy of bladder cancer ”的研究论文，该研究利用体内自组装纳米材料的优势，设计了一种细胞内ATP隔离(IAS)系统，专门在肿瘤核表面与暴露的ATP结合位点构建纳米纤维纳米结构，从而通过诱导线粒体病样损伤高效抑制膀胱癌。简而言之，报道的可转化核肽(NLS-FF-T)在水条件下自组装成核靶向纳米颗粒，内部包裹有ATP结合位点。NLS-FF-T通过与KPNA2相互作用，转化为肿瘤核表面基于纳米纤维的ATP捕集器，阻止了细胞内能量的产生。结果，多个膀胱肿瘤细胞株(T24、EJ和RT-112)显示，NLS-FF-T的半最大抑制浓度(IC50)降低了大约是NLS-T的4倍。经静脉给药后，发现NLS-FF-T在T24异种移植小鼠肿瘤部位呈剂量依赖性积累。更重要的是，根据T24肿瘤的恶化情况，该IAS系统显示出极强的抗肿瘤功效，同时延长了T24原位异种移植小鼠的总生存期。总之，该研究清楚地证明了细胞内ATP隔离诱导线粒体病样损伤的治疗优势，这为恶性肿瘤提供了一种潜在的治疗策略。约75%的膀胱癌病例被归类为非肌性浸润性膀胱癌(NMIBC)，主要的治疗方法是经尿道膀胱肿瘤切除术(TURBT)和化疗。目前，用于膀胱内治疗膀胱癌的一线药物如丝裂霉素C、表柔比星、吡柔比星、吉西他滨、卡介苗等已显示出良好的效果。然而，大量证据表明，由于药物对侵袭性更强的肿瘤活性较低且副作用严重，术后给药已显示治疗失败。此外，即使在TURBT和立即化疗药物治疗后，NMIBC仍有50-70%的复发率，使膀胱癌成为实体肿瘤中最昂贵的治疗方法之一。因此，开发具有最小全身毒性的抗肿瘤新药可能会大大改善NMIBC患者的治疗效果。通过改变代谢途径，肿瘤细胞表现出更高的能量产生和生物合成过程，以促进不受控制的生长。因此，据报道，三磷酸腺苷(adenosine triphosphate, ATP)在肿瘤细胞中上调和过度集中，在细胞呼吸、信号转导和酶催化等多种细胞内过程中发挥核心作用。几十年来，靶向调节代谢途径一直被认为是一种很有前途的肿瘤治疗方法。然而，很少有临床试验通过肿瘤营养饥饿策略为患者带来足够的益处。与肿瘤细胞ATP生成增加相反，线粒体病是指一组影响线粒体功能的遗传疾病，线粒体是负责能量产生的细胞器。由于ATP的合成减少和能量生产不足，广泛的症状，包括肌肉无力，神经问题和器官衰竭将自发出现。因此，线粒体病引起的ATP消耗已被广泛认为是通过减少细胞内能量产生来控制肿瘤生长的一种有效方法。然而，在复杂的生物环境下，ATP的选择性封存或耗竭仍然是一个巨大的挑战。模式图：可转化核肽纳米颗粒诱导线粒体病样损伤靶向治疗膀胱癌（Source: National Science Review ）利用体内自组装纳米材料，该研究设计了一种细胞内ATP隔离(IAS)系统，用于靶向抑制膀胱癌。IAS系统涉及在肿瘤细胞核表面构建具有暴露ATP结合位点的纳米纤维纳米结构，诱导线粒体病样损伤。可转化核肽(NLS-FF-T)自组装成具有封装ATP位点的核靶向纳米颗粒。NLS-FF-T与核内转运蛋白亚单位α-2 (KPNA2)相互作用后，转化为纳米纤维基ATP捕集器，阻碍细胞内能量的产生。在该研究中，多个膀胱肿瘤细胞系(T24、EJ和RT-112)对NLS-FF-T的半最大抑制浓度(IC50)比NLS-T降低了大约4倍。静脉注射IAS系统导致T24异种移植小鼠肿瘤部位的剂量依赖性积累。值得注意的是，IAS系统表现出了显著的抗肿瘤功效，这可以通过T24肿瘤的降解和T24原位异种移植小鼠的总生存时间延长来证明。该研究强调了细胞内ATP隔离诱导的线粒体病样损伤的治疗优势，提示了恶性肿瘤的潜在治疗策略。原文链接https://doi.org/10.1093/nsr/nwae028责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观Nat Med | 黄荷凤院士/张静澜/徐晨明团队发表综合性无创产前筛查临床研究成果热文Science最新发布：全世界最前沿的125个科学问题热文不孕症治疗新方向！又一导致女性不孕的关键因素被发现热文Let-7家族miRNA或为癌症潜在免疫治疗靶点热文一项最新发现或可用于阿尔茨海默病药物开发

临床研究

2023-10-07

·生物探索

NAD+逆转衰老相关血脑屏障功能新机制

血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是指脑毛细血管内皮细胞、周细胞与神经胶质细胞伪足共同形成的血液与脑细胞之间的屏障，能够透过营养物质并阻止血液中的有害物质进入大脑。血脑屏障这一选择透过性结构可使脑组织免受循环血液中有害物质的损害，从而保持脑组织内环境的稳定，对维持中枢神经系统正常生理状态具有重要的生物学意义。衰老过程中血脑屏障通透性会逐步增加。血脑屏障功能紊乱与一系列的脑血管病变以及中枢神经系统疾病密切相关，包括缺血性卒中（stroke）、癫痫、阿尔茨海默症和渐冻症等。然而，衰老过程中，如何保护血脑屏障完整性，逆转后续的神经损伤，目前并不清楚。2023年9月7日，北京大学血管稳态与重构全国重点实验室与北京天坛医院的郑乐民教授团队联合王拥军教授和董尔丹教授团队在Neuron 报道了题为“NAD+ rescues aging-induced blood-brain barrier damage via the CX43-PARP1 axis”的研究论文，该文章报告了CX43-PARP1-NAD+ 通路在血脑屏障相关血管细胞衰老中的重要作用，并揭示了该通路在衰老过程中保护血脑屏障功能的潜在治疗策略。本研究中，作者首先通过小鼠脑皮层组织单细胞核测序，对BBB相关细胞亚群进行了划分，并对BBB相关细胞亚群进行了特征基因表达的表征，之后通过比较老年组和年轻组的差异，发现基因Gja1（gap junction 1的缩写，蛋白名为connexin 43，CX43）主要富集在BBB相关细胞亚群，并且在老年组中表达水平显著下降。作者继续使用了人脑前额叶皮层切片样本和老年小鼠脑组织切片样本对这一发现进行了验证，并且通过使用全身敲除CX43和血管Cdh5+组织特异性敲除CX43小鼠，利用活体双光子共聚焦荧光成像技术，发现了缺失CX43会进一步破坏BBB完整性。图1. 衰老脑皮层单细胞核测序及血脑屏障相关细胞亚群的划分为了找到CX43影响血脑屏障功能的分子机制，作者团队对小鼠脑皮层组织进行了代谢组学筛选，发现了在敲除CX43的杂合小鼠脑皮层组织中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+ ，是参与多种细胞代谢的电子受体和参与线粒体三羧酸循环和电子传递链的脱氢酶的辅酶，在代谢过程中通过转递电子，转换为其还原形式NADH）的水平明显下降。通过活体双光子荧光寿命成像技术，验证了CX43缺失导致的脑血管相关细胞内NAD+ 代谢活性率的下降。图2. 代谢组学筛选发现CX43缺失显著降低了NAD+ 水平为了进一步弄清楚CX43调控NAD+ 水平的具体机制，对与CX43相互作用的蛋白质进行了蛋白质组学分析。首先利用免疫共沉淀的方法，获得了与CX43相互作用的蛋白质，再通过高效液相-质谱/质谱联用的方法，对与CX43相互作用的蛋白质进行了分析筛选，发现了与CX43直接作用的蛋白腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP1，EC 2.4.2.30）。PARP1是NAD+的消耗酶之一，通过消耗三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）和NAD+ ，参与蛋白二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）化修饰和DNA损伤修复。接下来本研究验证了CX43与PARP1的直接相互作用，并且发现在老年样本和CX43缺失样本中，PARP1在血管相关细胞的细胞核内表达显著上升，揭示了CX43缺失条件下，PARP1活性增强，过度消耗NAD+ 的这一分子机制。最后，通过长期干预烟酰胺单核苷酸（nicotinamide mononucleotide，NMN，可经过NMN腺苷酸转移酶（NMN adenylyl-transferase，NMNAT，EC 2.7.7.1）代谢合成NAD+ ）或奥拉帕尼（Olaparib，PARP抑制剂，也作用于BRCA1或BRCA2突变，临床上用于治疗BRCA突变的肿瘤，比如乳腺癌，前列腺癌等）给药等方式，能够有效逆转衰老引起的血脑屏障损伤，并对缺血性卒中模型具有良好的保护作用。图3. CX43-PARP1轴通过调控NAD+ 水平逆转衰老相关血脑屏障损伤的示意图综上，这些发现确立了内皮细胞CX43-PARP1-NAD+ 通路在脑血管衰老中的重要作用，提出了通过奥拉帕尼抑制PARP1活性或烟酰胺单核苷酸（NMN）补充是一种潜在的治疗策略，通过缓解衰老相关的血脑屏障渗漏，以对抗衰老相关的脑血管病变和认知损伤等疾病。本文的亮点包括，1、单细胞核测序发现自然衰老过程中血脑屏障相关细胞中CX43的减少；2、Cdh5+细胞中CX43的缺失导致血脑屏障渗漏；3、CX43通过与PARP1相互作用的分子机制来调控NAD+ 水平；4、NMN干预或Olaparib给药能够有效改善衰老小鼠血脑屏障损伤。郑乐民课题组已出站博士后战锐博士（现已加入康复大学（筹）进一步开展代谢调控血脑屏障功能的相关研究，北京大学-清华大学生命科学联合中心基金支持获得者）、北京天坛医院王拥军团队孟霞医生为论文的共同第一作者。北京大学心血管研究所郑乐民教授、北京天坛医院王拥军教授、北京大学心血管研究所董尔丹教授为该论文的共同通讯作者。参与作者汕头大学田东萍教授，北京天坛医院许杰博士为本文提供了重要帮助。文章同时受到了美国贝勒医学院孙正教授、美国密歇根大学陈育庆教授的大力支持与帮助。该研究工作获得了国家自然科学基金、北京市自然科学基金、国家重点研发计划等项目支持，得到了北京大学血管稳态与重构全国重点实验和国家神经系统疾病临床医学研究中心脑库的大力支持和帮助。郑乐民也作为第一获奖人获得北京医学科技奖一等奖，目前该团队也在和北大临床医院联合招收博士后。文章来源“iNature”责编|文竞择校对|文竞择End往期精选围观历史性突破！不需卵子和精子就可以合成人类胚胎热文富豪用儿子血浆“回春”科学吗？Science：血液牛磺酸缺乏驱动衰老热文世界首例！35岁的她，通过机器人操刀移植的子宫，成功诞下宝宝热文为了避免心脏骤停，53岁的他成为“第一个”植入开创性除颤器的心脏病患者热文首次披露！175家生物制药公司的薪资数据：薪资中位数达20万美元点击“阅读原文”，了解更多~

100 项与三磷酸腺苷相关的药物交易

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
心动过速	临床3期	-	DSM Biomedical, Inc.	-
心动过速	临床3期	-	Cordex AG	-
心动过速	临床3期	-	University of Pennsylvania	-
心动过速	临床3期	-	Pfizer Inc.	-
心动过缓	临床2期	美国	Cordex Pharma, Inc.	-
心动过缓	临床2期	加拿大	Cordex Pharma, Inc.	-
心动过缓	临床2期	-	University of Pennsylvania	-
心动过缓	临床2期	-	Cordex AG	-
心动过缓	临床2期	-	DSM Biomedical, Inc.	-
心动过缓	临床2期	-	Pfizer Inc.	-

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NCT03722849 (CTgov)	N/A	难治性慢性咳嗽	58	Functional Brain Imaging+Capsaicin+Adenosine Triphosphate (Chronic Cough Participant)	遞憲餘壓餘構製簾遞鹹(選夢範夢鬱繭遞廠製壓) = 簾膚醖齋蓋觸艱選醖憲構網繭簾夢夢鬱願夢觸 (艱鑰鬱鏇鏇襯遞範鏇積, 憲衊築築鹹願鏇鏇醖膚 ~ 觸簾鹹衊遞艱製願鹹糧) 更多	-	2024-08-22
				Functional Brain Imaging+Capsaicin+Adenosine Triphosphate (Healthy Control Participant)	遞憲餘壓餘構製簾遞鹹(選夢範夢鬱繭遞廠製壓) = 製衊鬱鏇齋構觸鏇積遞構網繭簾夢夢鬱願夢觸 (艱鑰鬱鏇鏇襯遞範鏇積, 願鹹鹹醖選製膚鹹壓窪 ~ 選範膚製夢積獵窪壓鹽) 更多
ESC2019	N/A	-	119	Intravenous ATP infusion	構憲獵艱觸遞選艱襯鏇(積窪糧鹽夢簾艱醖糧範) = 願築壓獵廠襯壓範鏇獵餘積齋繭製蓋窪窪廠壓 (選廠醖觸壓獵窪夢顧鬱 ) 更多	-	2019-09-03
				Additional intracoronary papaverine administration	構憲獵艱觸遞選艱襯鏇(積窪糧鹽夢簾艱醖糧範) = 醖願積鹹鑰醖選選繭鹹餘積齋繭製蓋窪窪廠壓 (選廠醖觸壓獵窪夢顧鬱 ) 更多
2019 ARVO Annual Meeting (ARVO2019)	N/A	-	-	oATP	選網網鏇積蓋艱鏇醖積(選醖鑰淵獵醖簾壓蓋鬱) = 製齋艱繭餘鬱衊鏇遞願繭鹹範選觸鏇壓鬱積醖 (鹹襯築壓積鬱糧餘繭壓 ) 更多	积极	2019-07-01
				Control (sterile saline)	選網網鏇積蓋艱鏇醖積(選醖鑰淵獵醖簾壓蓋鬱) = 鹽齋糧繭製齋築窪顧鏇繭鹹範選觸鏇壓鬱積醖 (鹹襯築壓積鬱糧餘繭壓 ) 更多