Adenosine Triphosphate

点击关注 | 面向临床，突出实用 作者：中国医药教育协会儿科专业委员会中华医学会儿科学分会呼吸学组间质性肺疾病协作组中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会中国研究型医院学会儿科学专业委员会中国非公立医疗机构协会儿科专业委员会中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会中国医药新闻信息协会儿童安全用药分会中国初级卫生保健基金会儿科专家委员会通信作者：刘秀云，国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京100045，Email:liuxiu_yun@126.com；申昆玲，国家儿童医学中心，国家呼吸系统疾病临床医学研究中心，首都医科大学附属北京儿童医院，北京100045/深圳市儿童医院，深圳518038，Email:kunlingshen1717@163.com本文刊发于 中华实用儿科临床杂志,2026,41(8):561-583.引用本文：中国医药教育协会儿科专业委员会,中华医学会儿科学分会呼吸学组间质性肺疾病协作组,中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组,等.儿童间质性肺疾病诊断与治疗循证指南（2026）[J].中华实用儿科临床杂志,2026,41(8):561-583.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20251210-00988. 摘要 儿童间质性肺疾病（chILD）是一组少见且异质性的呼吸系统疾病。由于目前对chILD的认知局限，临床实践中存在诊断分型一致性不足、治疗策略与证据衔接度不高等问题。为此，基于目前循证医学证据与临床实践，中国医药教育协会儿科专业委员会组织相关领域专家共同制订了本循证指南。本指南系统梳理了chILD的疾病分类体系、临床特征、标准化诊断路径及治疗策略。指南制订过程严格遵循循证医学原则，基于现有的循证医学证据和全国相关领域专家临床实践经验形成初稿，经多轮专家论证会议审议，最终确立包含16个临床问题、19条核心推荐意见的指南声明，并依据牛津循证医学中心证据分级体系进行证据分级。 关键词 儿童；间质性肺疾病；诊断；治疗；指南实践指南注册：国际实践指南注册与透明化平台（PREPARE-2025CN1190） 声明：本篇内容已经过同行评议，作为优先出版方式在线发表，可作为有效引用数据。因优先发表的内容尚未完成全部编校流程，不保证其内容与最终印刷版内容完全一致。 间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组少见的异质性呼吸系统疾病的总称，以肺间质的炎症或纤维化为特征。主要累及肺间质和/或小气道或肺泡，故又称弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal lung disease，DPLD）。ILD病因谱广泛且临床表现无特异性，其诊断分类和治疗困难。2013年，美国胸科协会发布了主要针对婴幼儿的儿童ILD（childhood interstitial lung disease，chILD）分类、评估和管理临床实践指南［1］；同年我国也发布了chILD诊断程序专家共识［2］，并在2018年发布了chILD治疗建议［3］。上述国内外有关chILD的诊断和治疗专家共识和实践指南，促进了chILD领域的快速发展。随着二代测序技术的广泛应用，越来越多的肺部单基因遗传相关的chILD被诊断［4］，在识别表征和病因诊断或分类方面取得了长足的进步［5-6］。在治疗领域，一些出生免疫错误（inborn errors of immunity，IEI）相关ILD的靶向疗法已经出现；尼达尼布针对儿童纤维化性ILD的临床研究公布了剂量、安全性及肺功能变化等关键结果［7］。2023年欧洲呼吸学会chILD 临床研究协作组组织发布了“chILD诊断程序”［8］。为此，中国医药教育协会儿科专业委员会组织相关领域专家围绕临床的热点问题，基于当前循证医学证据、临床实践和专家意见，制订了《儿童间质性肺疾病诊断与治疗循证指南（2026）》，旨在规范我国chILD的诊治和管理。本指南采用广义的chILD，除了弥漫性肺实质/间质疾病，还包括肺血管或淋巴管系统的疾病。 1 指南制订 1.1　制订方法　本指南由中国医药教育协会儿科专业委员会、中华医学会儿科学分会呼吸学组间质性肺疾病协作组、中华医学会儿科学分会呼吸学组哮喘协作组、中国医师协会呼吸医师分会儿科呼吸工作委员会、中国研究型医院学会儿科学专业委员会、中国非公立医疗机构协会儿科专业委员会、中国中药协会儿童健康与药物研究专业委员会、中国医药新闻信息协会儿童安全用药分会、中国初级卫生保健基金会儿科专家委员会于2024年6月联合发起，参照《世界卫生组织指南制订手册（2014年）》和《中国制订/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》，遵循指南研究与评价工具和卫生保健实践指南的报告条目。本指南已在国际实践指南注册与透明化平台（https://www.guidelines-registry.cn）完成了注册（注册号：PREPARE-2025CN1190）并上传计划书。本指南主要适用于儿科医师、呼吸专科医师、临床药师及护理团队，诊疗对象为0～18岁chILD患儿。1.2　制订过程　指南工作组包括指导委员会、专家组、秘书组、外部评审专家组，由来自儿科学、放射影像学、病理学、临床遗传学等专业领域的40位专家、学者和研究人员组成，方法学专家1名，外部评审专家5名不参与本指南制订。构建指南临床问题与结局指标：构建问题遵循临床研究设计使用的“PI（E）CO”原则：P代表研究对象（population），I（E）代表干预（intervention）或暴露（exposure），C代表比较（comparison），O代表结局指标（outcome）。系统检索PubMed、Embase、Cochrane Library及中国知网等数据库，收集截至2025年10月发表的chILD相关指南、系统评价及临床研究，建立证据数据库，初步遴选临床问题34个。随后完成3次德尔菲问卷调查，调研人员涉及各级医院的临床医师、放射科医师及病理科医师，经过4次会议讨论，经专家论证，最终形成涵盖诊断、治疗、随访等核心环节的16个临床问题，并达成19条推荐意见。采用英国牛津大学循证医学中心临床证据水平分级（2009年）对推荐意见进行评价与分级（表1）。为保持临床指导的时效性，工作组建立动态更新机制，指南发布5年后，工作组将进行文献检索及评估并适时更新指南。1.3　利益冲突声明　工作组所有成员填写《利益冲突声明表》，经严格审查，在本指南制订过程，所有成员不存在与本指南制订相关的利益冲突。 2 chILD的分类 ILD有超过200种不同的呼吸系统疾病，因其临床表现、影像特征的非特异性，分类或病因诊断较为困难。本指南的分类体系以美国胸科协会2013 年提出的儿童弥漫性肺疾病框架为基础，结合临床实践经验和近年来遗传学和免疫学进展，细化病因学诊断和分类，增加了原发于肺的ILD、IEI和全身疾病相关ILD、暴露或损伤因素相关ILD，并纳入了肺血管/淋巴管疾病相关ILD，以便临床管理（表2）。本指南还强调了遗传因素在chILD中的重要性，补充了部分新发基因突变相关ILD（表3、表4）。需要注意的是，“更多见于婴儿的ILD”指好发于2岁以下儿童，这一分类有助于指导临床对这个年龄组的chILD进行病因诊断，但这些疾病也可能在2岁以上儿童中诊断。2.1　更多见于婴儿的ILD　这类疾病患儿大多出生后起病，或在婴儿期就出现严重的呼吸道症状。部分疾病与单基因变异有关。发生于婴儿的ILD可分为以下4种亚类：（1）遗传性表面活性物质功能障碍疾病（genetic disorders of surfactant dysfunction，GDSD），如肺表面活性物质相关蛋白B（surfactant, pulmonary-associated protein B，SFTPB）、肺表面活性物质相关蛋白C（surfactant, pulmonary-associated protein C， SFTPC）、磷酸腺苷结合盒转运子A3（adenosine triphosphate-binding cassette member A3，ABCA3）及NK2同源盒-1（NK2 homeobox 1，NKX2-1）基因［编码甲状腺转录因子-1蛋白（thyroid transcription factor-1，TTF-1）］突变；（2）弥漫性肺泡发育障碍，如肺泡毛细血管发育不良伴肺静脉错位（alveolar capillary dysplasia with misalignment of pulmonary veins，ACD/MPV）、肺腺泡发育不良以及先天性肺泡发育不良；（3）肺泡生长异常，如肺发育不良、新生儿慢性肺疾病、染色体相关的疾病和先天性心脏病相关的生长障碍；（4）未知原因特殊类型疾病，如婴儿神经内分泌细胞增生症（neuroendocrine cell hyperplasia of infancy，NEHI）和肺间质糖原累积症（pulmonary interstitial glycogenosis，PIG）。2.1.1　GDSD　GDSD是由SFTPB、SFTPC、ABCA3及NKX2-1基因突变引起表面活性物质功能异常而导致的ILD［9-10］（表3）。表面活性物质蛋白（surfactant protein,SP)-B缺陷由SFTPB突变所致，多在足月新生儿期出现严重呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome， RDS），对机械通气和表面活性物质替代治疗无效，病理显示SP-B缺失及板层小体异常，预后极差，死亡率高。SP-C相关ILD 为SFTPC突变导致，发病年龄及临床表现差异较大，可在新生儿期出现RDS或小婴儿、儿童期出现渐进性呼吸困难、低氧血症、生长受限，也有些患儿成年后发病。ABCA3缺陷由ABCA3突变引起，多在新生儿期出现RDS，也可在儿童期发病，病理显示 Ⅱ 型肺泡上皮细胞增生和间质增厚，电镜下见板层小体变小且致密化。NKX2-1基因的缺失或完全丧失功能的突变影响表面活性物质生成及肺发育，可导致严重的RDS和ILD，同时伴有甲状腺、神经系统相关症状，即称“脑-肺-甲状腺”综合征［11］。本病高分辨计算机断层扫描（high-resolution computed tomography，HRCT）显示磨玻璃影（ground-glass opacity，GGO）及囊泡影（图1），部分患儿对糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）或羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）有效。因无特效药，部分GDSD患儿晚期需肺移植。2.1.2　弥漫性肺泡发育障碍2.1.2.1　ACD/MPV　ACD/MPV是一种罕见且致命的先天性肺发育异常，通常在新生儿早期引起严重呼吸衰竭和肺动脉高压。与染色体16q24.1微缺失和FOXF1杂合突变功能缺失有关［12-13］，其特点为肺泡与毛细血管异常排列，伴肺静脉错位。病理特征包括毛细血管网缺乏、肺静脉异常、肺动脉发育不良及间质纤维化。患儿出生后数小时至数天内出现严重低氧血症，持续性肺动脉高压，常伴其他器官畸形（如心脏、肾脏、胃肠道）。HRCT表现为GGO，确诊需依赖肺组织病理学检查及基因检测［14］。预后极差，大多数患儿在新生儿期死亡。2.1.2.2　肺腺泡发育不良和先天性肺泡发育不良　均为致死性疾病，出生不久就出现呼吸困难、肺动脉高压，多于出生数小时或数天因呼吸衰竭而死亡。该病可能与TBX4-FGF10-FGFR2信号通路及其相关基因相关，在肺腺泡发育不良病例报道中发现TBX4基因突变［15］。2.1.3　肺泡生长异常　该病并不属于传统意义上的经典chILD，与产前、产后因素影响肺泡发育有关［1］，如肺发育不良、新生儿慢性肺疾病，临床表现为呼吸困难、低氧血症和影像学弥漫性肺病变。肺泡生长异常占<2岁婴幼儿弥漫性实质性肺疾病行肺活检的25%。也有因FLNA基因突变引起肺泡生长不良。2.1.4　未知原因特殊类型2.1.4.1　NEHI　在婴儿期起病的ILD中，NEHI是常见的诊断之一［16］。该病患儿多于出生后3～8个月发病，80%以上为足月儿，66%为男婴。可能与遗传、环境暴露或胎儿肺发育异常有关。其病理特征为支气管和小气道神经内分泌细胞及神经内分泌簇增多，无明显纤维化或炎症。表现为不同程度的呼吸增快、低氧血症、三凹征、肺部爆裂音［17］，无杵状指（趾），常有生长发育落后。NEHI患儿胸片可正常，也可表现为过度通气。HRCT特征为地图样的GGO［18］，主要累及右中叶、左舌叶，还有其他较大区域的气体滞留（图2）。右中叶、舌叶和上下叶内侧段GGO是NEHI特征性的表现，结合临床表现可以确定NEHI诊断［14］。肺活检仅应用于不典型病例以及需要肺活检来排除其他严重的ILD［18］。治疗以对症治疗为主，85%的患儿在出生后2～3岁症状自然缓解。2.1.4.2　PIG　Canakis等［19］在2002年首次报道了7例PIG，发病年龄通常<6个月，也可以出生后数小时发病。该病病因不明，可能与肺泡发育异常、环境、感染及遗传因素有关。肺病理表现为肺内含大量糖原颗粒的间充质细胞增多，肺间隔增宽，无炎症或纤维化，肺泡结构正常［1］。该病常因呼吸增快而就诊，病情进展出现呼吸困难和低氧血症以及肺动脉高压。部分病例伴生长发育不良。HRCT主要表现为弥漫性GGO，确诊需依赖肺活检。全身GCs治疗可明显改善，预后相对较好［20］。2.2　原发于肺的ILD　包括先天性/遗传性肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）、特发性肺含铁血黄素沉着症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH）、肺泡微石症（pulmonary alveolar microlithiasis，PAM）及嗜酸性粒细胞增多性肺疾病（eosinophilic pulmonary diseases，EPD）等。2.2.1　先天性/遗传性PAP　PAP是一种因肺泡腔内大量的蛋白质和磷脂沉积导致的ILD，病因包括先天性/遗传性、继发性或自身免疫性等引起的肺表面活性物质产生异常或清除障碍。遗传性PAP由粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）受体基因突变引起；而SFTPB、SFTPC、ABCA3、NKX2-1基因突变引起的PAP，称为先天性PAP［21］。继发因素，如感染、肿瘤、免疫缺陷及代谢因素也可引起PAP［22］。自身免疫性PAP由抗GM-CSF抗体引起巨噬细胞功能障碍，儿童罕见［23］。PAP的临床表现为慢性咳嗽、活动耐受力下降、低氧血症及肺部感染。HRCT有典型的“铺路石”征（图3），肺泡灌洗液呈乳白色，过碘酸-希夫(periodic acid-Schiff，PAS)染色阳性。预后因病因而异，少部分原发性PAP患者可自然缓解，或经规范治疗后预后良好，但先天性PAP的预后较差［24］。2.2.2　IPH　IPH为原因不明的弥漫性肺泡出血（diffused alveolar hemorrhage， DAH），大多于10岁前起病。表现为反复DAH和肺组织含铁血黄素沉积，病因可能与环境、过敏、免疫或遗传相关［25］。主要表现为缺铁性贫血伴食欲不振、乏力，部分患儿有咯血、呼吸困难或低氧血症，易误诊为反复感染性肺炎。胸片可见实质浸润或弥漫的粟粒状影，HRCT在不同病程期和出血量不同时表现不同，可显示片絮影、GGO或实变影、网格影等（图4）。支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）见大量含铁血黄素细胞，肺组织病理可见肺泡出血和/或大量的含铁血黄素细胞，无肉芽肿、血管炎。IPH属于原因不明排他性诊断，需积极寻找病因，以排除免疫介导的DAH，如各种血管炎及结缔组织病、肺毛细血管瘤病等。IPH生存率在80%以上，预后的关键在于控制急性发作，减少复发次数。2.2.3　PAM　PAM是因SLC34A2基因突变导致肺泡内钙磷盐微石形成的罕见遗传性肺病，多呈常染色体隐性遗传，早期通常无症状，常因影像学检查偶然发现。病情进展缓慢，可表现为运动后干咳、胸闷及呼吸困难，晚期发展为肺源性心脏病、呼吸衰竭［26］。胸部X线显示“沙粒样”弥漫性病变，CT显示肺实质弥漫性细小结节，密度偏高。病理可发现肺泡内钙化和间质轻度纤维化。诊断主要靠肺活检及基因检测［27］。目前无特效治疗，晚期可考虑肺移植。只有个别病例报道应用依替膦酸酯治疗减少肺泡钙质沉着使其影像得到改善，而其他病例研究报告了该治疗没有益处［28］。2.2.4　EPD　EPD是一组由嗜酸性粒细胞在肺组织或气道中浸润引起的疾病，可由感染、药物、自身免疫、过敏反应或特发性因素导致［29］。EPD分为原发性，如嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）、单纯性肺嗜酸性粒细胞增多症、特发性急性或慢性嗜酸性粒细胞性肺炎等；继发性，如变应性支气管肺曲霉菌病等真菌感染，或寄生虫感染、药物暴露等；其他可能伴有嗜酸性粒细胞增多相关疾病，如恶性肿瘤、结缔组织病等。常伴发热、皮疹、关节痛等全身症状。对于有弥漫性肺内病变的难治性哮喘患儿需注意排除变应性支气管肺曲霉菌病及EGPA［30］。EPD病因复杂，常涉及多学科，需要多学科合作。2.3　IEI和全身疾病相关ILD2.3.1　IEI所致ILD　IEI常表现为反复感染，如巨细胞病毒、耶氏肺孢子菌等感染或因免疫异常累及肺，导致ILD。病理机制包括病原体持续感染引起肺间质水肿增厚，以及淋巴细胞浸润导致免疫激活和纤维化［31］。如普通变异型免疫缺陷病继发肉芽肿性淋巴细胞ILD［32］，其病理为浆母细胞浸润和炎性肉芽肿形成引起ILD；严重联合免疫缺陷病，如DiGeorge综合征，或IL2RG、STAT3、MARS1、GATA2、STAT5B、COPA及TMEM173/STING1等基因突变引起的间质性肺炎、PAP等。治疗包括免疫球蛋白替代、GCs、免疫抑制剂抑制过度免疫反应；部分患儿可采用靶向疗法，如JAK抑制剂或细胞因子受体拮抗剂［33］。2.3.2　全身疾病相关的ILD　包括结缔组织病相关ILD（connective tissue diseases associated ILD，CTD-ILD）、遗传代谢病相关ILD、结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）等。2.3.2.1　CTD-ILD　CTD-ILD是由机体免疫反应导致肺间质炎症和纤维化［34］。ILD是CTD的重要并发症，如多发性肌炎/皮肌炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症及干燥综合征等均可引起ILD，也可出现DAH。临床可无症状或表现为呼吸增快、心率增快，部分可出现运动耐受力下降、低氧血症。HRCT显示GGO、小叶间隔增厚（图5）或胸膜下网格样改变。肺组织病理常表现为非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP），也可有机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、淋巴细胞性间质性肺炎（lymphotic interstitial pneumonia，LIP）的表现。抗黑色素瘤分化相关基因蛋白5（anti-melanoma differentiation associated gene 5，MDA5）抗体阳性皮肌炎是儿童中最易合并ILD的结缔组织病，进展迅速，表现为呼吸困难和低氧血症。2.3.2.2　遗传代谢病相关ILD　遗传代谢病常累及多系统，部分患儿可以ILD为首发表现，如咳嗽、呼吸困难等。常见类型包括尼曼匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）、戈谢病和赖氨酸尿性蛋白不耐受症（lysinuric protein intolerance，LPI）。NPD因细胞内缺乏鞘磷脂酶或存在胆固醇转运蛋白缺陷，导致脂质（主要是鞘磷脂和胆固醇）无法正常代谢，引起溶酶体中脂质代谢障碍导致肺部炎症和纤维化。戈谢病因β-葡萄糖苷酶缺乏导致糖胺聚合物聚积，引发炎症和纤维化。LPI因SLC7A7基因缺陷引发PAP、间质性肺炎及纤维化［35］，肺外表现为胃肠症状、生长发育落后及高氨血症［36］。遗传代谢病诊断可依据血尿代谢物筛查和全外显子基因检查，NPD A/B型也可通过检查血酸性鞘磷脂酶活性，戈谢病可检查β-葡萄糖苷酶活性协助诊断，另外可通过BALF协助诊断溶酶体贮积病，如找戈谢细胞（葡萄糖脑苷脂贮积），尼曼匹克细胞即泡沫样巨噬细胞（鞘磷脂/胆固醇贮积）。另外，甲基丙二酸尿症合并同型半胱氨酸血症可累及肺部血管［37］，引起肺泡出血、肺动脉高压，HRCT可见小叶间隔增厚和GGO（图6），可通过血尿代谢物筛查和全外显子基因检查来诊断。2.3.2.3　结节病　结节病是一种原因不明的多系统肉芽肿性疾病，儿童罕见，年幼儿表现与成人不同。可能由遗传易感性和感染引发，通过T细胞和巨噬细胞异常活化致病。儿童结节病分为幼年型（<5岁，表现为皮疹、虹膜睫状体炎、关节病变）和青少年型（≥5岁，类似成人，以肺和淋巴结受累为主）。影像学表现包括双侧肺门淋巴结肿大及结节影、GGO或纤维化。可有血钙及尿钙的升高，肺活检见非干酪样肉芽肿［38］。 2.3.2.4　LCH　朗格汉斯细胞在肺部异常积聚引起的肺间质病变，出现咳嗽、呼吸增快等呼吸系统症状。儿童LCH与成人患者发病机制和预后不同，成人LCH与吸烟有关，预后好。儿童LCH病因不明，常有多系统受损。常有皮疹、骨质破坏、肝脾大等肺外表现。典型HRCT可见弥漫性肺部结节及囊性病变（图7）。以肺间质病变首诊的患儿需要进一步寻找其他部位的LCH证据，如皮疹、骨缺损等，必要时行皮疹、淋巴结及肺等组织活检，通过免疫组织化学染色（如CD1a、S-100蛋白）确诊［39］。2.4　暴露或损伤因素相关ILD　常见诱因包括环境致敏原（含放线菌、真菌孢子及鸟类排泄物等）、职业接触（如尘肺、石棉肺等）、药物（如博来霉素、胺碘酮、化疗药物、生物制剂等）、感染（如腺病毒，EB病毒等）及辐射等。主要包括过敏性肺炎（hypersensitivity pneumonitis，HP），药物或放射因素引起的间质性肺炎及闭塞性细支气管炎（bronchiolitis obliterans，BO）。2.4.1　HP　HP又称外源性过敏性肺泡炎，是由易感个体吸入已知或未知抗原，如霉菌、酵母菌、鸟类的羽毛、粪便、化学物质等，诱发 Ⅲ 型和 Ⅳ 型变态反应，导致肺泡和细支气管的炎症和肉芽肿形成。HP是2～18岁儿童和青少年较为常见的ILD［40］，可分为非纤维化型和纤维化型。HRCT表现依其过敏原暴露持续时间及量的不同，可见GGO、小叶中心性结节（图8）、马赛克征、空气滞留。纤维化期可有不规则线状影和网状影、牵拉性支气管扩张。BALF淋巴细胞比例增高，以CD8+T细胞为主［41］。2.4.2　药物或放射因素引起的ILD　多种药物可引起ILD，化疗药物如博来霉素、甲氨蝶呤；免疫抑制剂，如肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α抑制剂；抗菌药物，如硝基呋喃妥因；抗心律失常药物，如胺碘酮；以及近年来肿瘤治疗领域的新型药物免疫检查点抑制剂，如程序性死亡蛋白-1抑制剂［42］。另外，辐射暴露，如放射治疗后的放射性肺炎。药物、放疗、化疗病史是诊断的关键。临床表现多样，可表现为干咳、活动后气促、发热等，严重者可出现呼吸衰竭，也可起病隐匿，临床症状轻不易发现，或滞后于影像学表现。HRCT常显示GGO，部分伴有实变，常累及双侧肺，具有基底部、外周分布的特点。亚急性或慢性期可见网格状影、蜂窝肺或结节，部分牵拉性支气管扩张［43］。对于长期应用相关药物或血液肿瘤患者，需要注意呼吸道症状，定期检测肺功能。及时发现药物或放射因素引起的ILD至关重要，绝大部分病例在停用相关药物后可完全恢复。病程长、病情反复且遗留肺部慢性病灶者预后较差。2.4.3　BO　BO是细支气管的炎症与纤维化，导致气道狭窄或闭塞，引起不可逆的气流受限。主要诱因包括感染（特别是腺病毒感染）、毒气或化学物质吸入性损伤、移植后免疫反应和自身免疫性疾病。临床表现为持续或反复咳嗽、喘息及运动耐力下降。HRCT典型表现为过度充气、马赛克灌注征、支气管壁增厚或支气管扩张，肺功能检查（pulmonary function test，PFT）显示持续性的阻塞性或混合性通气功能障碍［44］。2.5　肺血管/淋巴管疾病相关ILD　包括肺静脉闭塞病（pulmonary veno-occlusive disease，PVOD）、肺毛细血管瘤病（pulmonary capillary hemangiomatosis， PCH）和淋巴管疾病相关ILD。2.5.1　PVOD和PCH　PVOD和PCH是少见的主要累及肺静脉系统的肺血管病。PCH病理特征包括毛细血管网明显增生、肺泡间隔增厚和血管瘤样病变。其发病机制可能与慢性炎症、血管上皮损伤、遗传突变有关［45］。PVOD病理表现为肺小静脉内膜增厚、纤维化及血栓形成，导致肺毛细血管淤血，压力升高扩张、肺水肿和肺泡出血［46］。部分患儿有家族遗传史，与EIF2AK4基因突变相关。PVOD和PCH的临床症状均为肺动脉高压表现，包括进行性呼吸困难、乏力，可有咯血、胸痛，进展期可出现右心衰竭症状。体检可发现杵状指（趾）、肺动脉瓣第二心音亢进等，部分患儿可有肺部湿啰音。HRCT典型特征为小叶间隔增厚、小叶中央型GGO、纵隔淋巴结大。PVOD更多见小叶间隔增厚（图9），而PCH可以无小叶间隔增厚，常有边缘不清的磨玻璃结节。在鉴别PVOD与PCH时，还需注意PCH患儿通常不会出现胸腔积液，而PVOD患儿则可能有此表现。肺活检是确诊的金标准，但操作风险较高，因此大部分患儿通过临床表现、影像学以及基因检测得以诊断。2.5.2　淋巴管疾病相关ILD2.5.2.1　淋巴管扩张　肺淋巴管扩张症（pulmonary lymphangiectasis，PL）分为先天性和继发性，先天性肺淋巴管扩张症（congenital pulmonary lymphangiectasis， CPL）是一种罕见的肺淋巴管发育障碍，特征是胸膜下、小叶间隔内、血管周围和细支气管周围淋巴管扩张，并无淋巴管增生。CPL患儿因乳糜胸或肺发育不良，出生后很快出现严重的呼吸窘迫和发绀；也有病例在婴儿期或儿童期起病，症状相对较轻。有些染色体异常疾病可表现为淋巴管扩张，如Noonan 综合征、Hennekam 综合征、黄甲综合征和Down 综合征，这些患儿更易以全身性淋巴管扩张就诊，其肺部症状与新生儿期发病的CPL患儿相比较轻。继发性肺淋巴扩张多见于Fontan手术并发症，与肺静脉血流阻塞有关。此外，胸导管发育不全和感染也可以阻塞淋巴管，引起PL。胸片通常显示间质浸润、过度通气，有时伴有胸腔积液。HRCT显示广泛小叶间隔增厚、胸腔积液、肺不张。淋巴管核素显像有助于发现肺淋巴管扩张和阻塞的部位。新生儿期起病的CPL预后差，死亡率高，多数患儿在出生后数周内死亡，少数存活数月［47］。2.5.2.2　淋巴管瘤病　淋巴管瘤病是指多发的淋巴管瘤，可以单个器官或多器官受累，广泛的骨和软组织受累被称为弥漫性淋巴管瘤病，有肺部受累的称为弥漫性肺淋巴管瘤病（diffuse pulmonary lymphangiomatosis，DPL）。DPL以肺淋巴管异常增殖为特征。DPL的症状轻重不一，可表现为轻微的喘息、咳嗽、咳乳糜液、咯血、呼吸困难和复发的乳糜性胸腔积液，累及骨骼出现病理性骨折，也可无临床症状。胸片可显示弥漫性间质浸润和胸腔积液、骨损伤，无特异性表现。HRCT显示小叶间隔增厚和GGO、胸腔积液、纵隔软组织渗出浸润等（图10）［48］。淋巴核素显影有助于淋巴管瘤病的诊断，了解疾病的进展和指导治疗。淋巴造影有助于与血管瘤、其他形式的淋巴管瘤鉴别。 3 诊断 chILD诊断目标在于明确病因或分类，为治疗决策及预后评估提供依据。在仔细采集病史（表5）、体格检查基础上，按照从无创到有创性检查的分层诊断原则，逐步结合相关辅助检查进行病因评估。下文将首先介绍ILD的临床特点以及解析不同层次辅助检查手段，随后整合多维度信息形成完整程序性诊断路径。3.1　临床表现及体征　chILD的临床症状多为非特异性，病情轻重可有明显差异，部分患儿可无症状或症状轻微。常表现为咳嗽、呼吸急促、渐进性呼吸困难［1］。咳嗽常为首发表现，82%～90%的患儿有不同程度的咳嗽，多为干性咳嗽。呼吸急促是chILD的常见表现，占75%～93%。呼吸困难可在活动（如婴儿/新生儿的喂养）或安静时出现。查体可见鼻翼扇动及三凹征/吸气性胸壁凹陷，出现发绀或持续低氧；听诊以双肺底部细湿啰音为主，亦可见呼吸音粗糙；病程较长或重症可见杵状指（趾）与胸廓畸形。 其他指向ILD可能病因的临床表现包括难以纠正的贫血、咯血、肺动脉高压、甲状腺功能减退症的体征、反复发热、皮肤病变、关节疼痛和/或神经症状，如肌张力低下、发育迟缓、舞蹈症和感觉障碍。生长迟缓是chILD的主要表现之一，可表现为婴幼儿体重不增，甚至下降，与ILD所致组织缺氧、消耗增加有关。3.2　辅助检查3.2.1　影像学　chILD常见HRCT影像学征象包括GGO、小叶间隔增厚、网格状影、囊泡影、牵拉性支气管扩张、结节或微结节、气体滞留、“铺路石”征等，可伴随实变或胸膜病变。这些病灶可呈现片状、弥漫性、小叶中心性、沿淋巴管或胸膜下分布。不同疾病的病变类型和分布区域有特征性。NEHI、LCH及BO的影像学特征具有一定的诊断指向性［8］，见表6。此外，病例系列研究显示chILD的HRCT表现随病程阶段变化而不同：急性期更常见GGO，伴小叶间隔增厚时更提示肺间质病变；在病程迁延或慢性阶段，囊泡影、网格状影更为显著［49］。 临床问题1：chILD诊断采用HRCT作为初始影像学检查，是否能提高病因诊断率？ 推荐意见1：建议胸部HRCT作为chILD诊断的初始影像学检查（证据水平2a；推荐等级B），以提高病因或分类诊断。 证据概述：常规胸部X线平片（胸片）是初诊时首选的影像学检查，但2项横断面设计的诊断准确性研究显示，在最终确诊为chILD的患儿中，初诊时胸片未见明显异常比例为10%～42%［50-51］。澳大利亚和新西兰chILD队列研究显示，胸片仅能发现55.4%有间质性改变；CT扫描可发现71.2%有GGO、30.7%有网状结节影等间质性改变［52］。法国chILD注册多中心队列研究显示，90.6%的患儿在诊断过程中进行了胸部CT检查，获得了GGO等间质性病变的影像模式［40］。另有研究表明，对于成人特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF），HRCT对小叶内间质、间隔不规则增厚、小叶性肺气肿及胸膜下弧线影的显示率均高于普通CT（P<0.05）［53］。 推荐说明：肺部CT是chILD诊断的重要检测手段，而且无创。HRCT在显示儿童肺部间质性病变（如网状阴影、小结节、GGO、肺气肿和细支气管病变）方面明显优于常规CT和胸片，能够精确显示次级肺小叶水平的肺实质结构，对于疾病的诊断和疗效观察具有更高的临床价值，可以在一定程度上确定ILD诊断及其病变模式。重点关注常见影像学征象及其分布特点，并结合病程阶段进行综合评估。但要注意保护儿童免受过多的射线暴露。鉴别淋巴结病变、大体结构异常或相关的心脏、血管异常，需要进行增强CT检查。 低剂量CT在空间分辨率和对ILD的疾病范围评估方面不如HRCT，存在低估网格状/蜂窝状阴影和高估GGO的倾向［54］。在成人ILD诊断中，将胸部CT辐射剂量从100%降低至67%时，细微间质性肺部改变，如网格状影和GGO检出率明显下降，而蜂窝影检出率基本不受影响，因此ILD诊断中需保证一定剂量以维持诊断的准确性［55］。建议chILD初次诊断时需要重视CT低剂量扫描模式和图像质量之间的平衡优化，选择合宜的低剂量扫描方案，提高空间分辨率，确保清晰的影像图像，在随访过程中可以考虑更低剂量方案［52］。3.2.2　心血管超声及PFT 临床问题2：chILD诊断和随访中进行心脏超声检查，是否能更有效地辅助早期诊断和预后评估？ 推荐意见2：建议chILD诊断时常规进行心血管超声检查，以进行鉴别诊断（证据水平2b；推荐等级B），判断疾病的严重程度和预后（证据水平2a；推荐等级B）。  证据概述：在疑似ILD的儿童中，超声心动图可检测到高达9%的心血管异常［1］。ILD患儿因慢性低氧血症和肺血管重塑可继发肺动脉高压，而肺动脉高压是评估儿童ILD严重程度及预后的重要指标［56］。系统综述表明，特定chILD亚型，如BO中肺动脉高压的发生率可高达43%，合并肺动脉高压的chILD 患儿死亡风险显著增加（最高可达7倍）［57］。 推荐说明：先天性心脏病可能导致肺弥漫性病变，心脏超声在chILD诊断中的核心价值在于其能够高效识别结构性心血管异常（如先天性心脏病、大血管畸形），还可以测定肺动脉直径和压力。因此在chILD诊断和随访中常规进行心脏超声检查，有助于病因诊断，监测肺动脉压力以判断疾病的严重程度和预后。 临床问题3:chILD诊断和随访时进行PFT，是否能更准确地评估病情和预测预后？ 推荐意见3：建议5岁以上儿童和青少年chILD，初诊和随访过程中常规进行肺通气和弥散功能检测，可从肺功能基线状态及其变化趋势（证据水平4；推荐等级C），评估病情和预后。 证据概述：多项描述性研究/病例系列研究显示，chILD限制性通气功能障碍更多见，阻塞性通气功能障碍见于BO等累及气道的疾病［56，58-59］。另一方面，病例系列研究显示［60］，限制性通气功能障碍和弥散功能异常是评估疾病严重程度的核心指标，并且动态监测肺功能变化可客观反映治疗效果及预后。PFT的无创性和可重复性使其成为chILD随访管理的关键工具［61］。 推荐说明：PFT可以帮助区分阻塞性和限制性通气功能障碍，这有助于指导进一步的诊断方法。需要注意的是，肺功能水平和胸部HRCT病变可能不平行，有病例报道胸部HRCT显示显著间质性病变，但通气肺功能仍处于正常范围，甚至在随访中有所增加，这可能与儿童肺持续生长有关［62-63］。肺弥散功能检测对chILD的敏感性更高，但正常儿童弥散功能数据有限。建议动态随访肺通气功能和弥散功能。 对于婴幼儿，目前临床使用的潮气呼吸PFT技术在自然呼吸状态下进行，一些参数改变并非能完全或准确地反映疾病状况［64］，结果还受清醒状态等因素的影响［65］，从而限制了其可重复性和用于长期随访的适用性［61］。建立在潮气呼吸肺功能基础上的一些婴儿PFT技术，研究提示可作为客观、定量的工具来评估管理婴幼儿ILD，确定治疗效果，并跟踪疾病进展［66］。如基于婴儿体积描记仪测量的功能残气量（functional residual capacity measured with baby-body plethysmograph，FRCpleth），对于NEHI诊断具有区分能力，当FRCpleth≥150%预测值时，其受试者工作特征曲线下面积为0.91（95%CI：0.82～1.00），敏感度为86.7%（95% CI：59.5%～98.3%），特异度为95.5%（95%CI：93.2%～97.3%）［67］。但在澳大利亚和新西兰的chILD队列中，也仅有1.9%的患儿在诊断时进行了婴儿PFT检查［52］。3.2.3　6分钟步行试验 （6-minute walk test，6MWT） 临床问题4：chILD病情评估时进行6MWT，是否能更有效地评估病情和判断预后？ 推荐意见4：建议4岁以上能够配合的儿童，在chILD病情评估中常规进行6MWT（证据水平4；推荐等级C），用以评估病情和判断预后。 证据概述：病例系列研究显示，感染后闭塞性细支气管炎（post-infectious bronchiolitis obliterans，PIBO）患儿，6MWT的步行距离与肺功能第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）相关［61］。在成人纤维化性ILD研究中，6MWT与肺功能密切相关，能够准确识别患者在日常生活中的缺氧情况及疾病严重程度，但需注意6MWT结果可能受多种因素影响［68-69］。一项系统性综述纳入了5 940例IPF成人患者，6MWT基线与IPF的死亡率相关，而24周内6MWT下降与较高死亡率风险密切相关［70］。6MWT是评估成人ILD心肺功能状态及疗效的指标［71］。临床观察性研究表明，6MWT在儿童肺动脉高压的预后评估中具有预测价值，可以反映疾病的严重程度和运动的耐受性［72］。 推荐说明：6MWT是一种通过测量患儿在6 min内以最快速度行走的最远距离，评估其心肺功能和运动耐力的亚极量运动测试。6MWT简单、无创、经济、安全、容易被患儿接受，且能很好地反映患儿日常生活能力。虽然目前关于chILD的6MWT研究证据仍较少，但基于成人ILD的研究结果以及其简单、实用且无创的特点，建议对4岁以上能够配合的chILD患儿在病情评估中常规开展6MWT，以评估心肺功能状态及疗效。3.2.4　血清唾液酸化糖链抗原（krebs von den lungen-6，KL-6） 临床问题5：对chILD患儿常规检测血清KL-6水平，能否辅助诊断以及监测病情变化？ 推荐意见5：建议选择血清KL-6作为评估部分chILD疾病进展、治疗效果及预后的辅助指标（证据水平3b；推荐等级B）。 证据概述:KL-6是一种高分子量糖蛋白，正常情况下在 Ⅱ 型肺泡上皮细胞、呼吸性细支气管上皮细胞及支气管腺浆液细胞中适度表达，并通过肺泡-毛细血管和淋巴管进入血液循环。在疾病状态下，再生的 Ⅱ 型肺泡上皮细胞高表达KL-6，使其血清水平显著升高［73］。我国成人ILD的研究表明，血清KL-6水平动态变化可作为预测ILD进展的独立指标（OR=2.569），尤其在IPF中表现出显著的预测价值（OR=3.611）［74］。血清KL-6水平与成人或儿童的系统性硬化症、类风湿性关节炎、干燥综合征及多发性肌炎/皮肌炎等CTD-ILD的严重程度、急性进展及药物治疗反应密切相关［73，75］。GDSD患儿KL-6水平升高，治疗后SFTPC基因突变组患儿KL-6水平显著下降，提示疗效良好；而治疗后NKX2-1基因突变组患儿KL-6 水平仍维持在较高水平，同时该组患儿病死率最高，提示KL-6水平与疾病严重程度和预后可能有关［76］。 推荐说明：血清KL-6水平在成人ILD中较健康对照显著升高［74］。KL-6在不同类型chILD中的表达水平存在差异。有研究显示，在GDSD中血清KL-6水平显著升高，4例SFTPC基因变异患儿血清KL-6水平为593~4 407 U/mL，9例ABCA3基因变异患儿血清KL-6水平为726~9 912 U/mL，但在NEHI中KL-6水平正常（47~352 U/mL）［77］。在新型冠状病毒肺炎等感染性疾病中，KL-6也可能有一定程度升高［73］。建议将血清KL-6作为评估部分chILD疾病进展、治疗效果及预后的辅助指标，KL-6在chILD诊断中的作用需要进一步研究。3.2.5　支气管镜 临床问题6：chILD患儿常规进行支气管镜检查及BALF分析，能否提高病因诊断率，并有效指导治疗？ 推荐意见6：建议对不明原因chILD，依据程序性诊断原则和病情轻重选择进行支气管镜检查及BALF分析（证据水平3b；推荐等级B），以提高病因诊断并有效指导治疗。 证据概述：支气管镜检查是不明原因chILD重要的检查手段。在一项多中心调查中，仅有约5.2%的儿童chILD患者通过非侵入性检查（如临床表现、HRCT）确诊，结合侵入性检查后总诊断率显著提升至89%，其中支气管镜是最常用的侵入性检查［78］。在法国的注册队列研究中，61.9%（424/685）的病例进行了支气管镜检查，耶氏肺孢子菌阳性率21.4%（42/196），在<2岁组更高［40］ 。BALF外观、细胞学分析和特殊染色可为ILD的病因诊断提供重要依据。外观血性BALF，并且在同一部位多次灌洗时血性颜色逐渐加深，含铁血黄素细胞比例>30%，提示DAH；外观乳白色BALF，泡沫样巨噬细胞、碎片及PAS染色阳性，提示PAP。BALF细胞学分析提供了多种疾病的诊断线索，如淋巴细胞比例>0.1提示系统性疾病、自身炎症性或自身免疫性疾病，或HP（CD8+细胞>CD4+细胞）及结节病（CD4+细胞>CD8+细胞）；嗜酸性粒细胞比例>0.1提示EPD；脂质油红O染色阳性可见于吸入性疾病及某些代谢性疾病，如溶酶体贮积症［79-80］。此外，BALF病原学检查包括高通量病原体测序，可有效鉴别肺部感染。 推荐说明：通过病史、体格检查、肺部影像学特点及血清学检测，仍不明确病因的chILD可行支气管镜检查及BALF分析。支气管镜检查可以提高病因的诊断率，如除外气道结构异常性疾病。BALF可用于病原学检测、DAH及PAP的诊断。3.2.6　基因检测 临床问题7：病因不明chILD诊断过程中常规行基因检测，能否更有效地协助诊疗及遗传咨询？ 推荐意见7：建议对经程序性诊断仍不明原因的chILD，常规进行基因检测（证据水平2a；推荐等级B）。 证据概述：单基因遗传相关chILD主要包括GDSD、先天性/遗传性PAP、IEI相关ILD和遗传代谢病相关ILD。单基因病在chILD病因谱中可高达20%～30%［81］。美国chILD登记研究显示，接受基因检测的儿童中，基因检测阳性（诊断性）率为22.8%（77/338），另有16.6%（56/338）的基因检测结果不能确定［82］。单基因遗传相关chILD以GDSD居首位，法国及美国的chILD注册研究显示，GDSD分别占16.3%及12.0%，在<2岁组病因中占首位［40］，为所有年龄组chILD病因的第3位［83］。我国chILD单中心及多中心临床研究显示，在不明原因chILD中，基因诊断阳性率为12.5%～15.0%［5，84］。 推荐说明：基因检测是诊断遗传性疾病的主要手段，可以协助病因诊断，指导治疗，判断预后。目前常用二代测序技术，临床表现指向某一类疾病时，可选择靶向基因组合检测；临床表现无指向性时，通常选择全外显子组测序或全基因组测序［85］。除点突变外，基因片段缺失或重复也可能导致基因功能异常，这种情况下可能还需要进行包括拷贝数变异（copy number variation，CNV）分析在内的检测，如染色体微阵列等，以确保全面评估潜在的遗传变异。随着分子生物学的进展，chILD 新致病基因将不断被发现［86］，定期重新评估和重新分析基因检测数据有助于最终明确诊断。基因检测无创，采集外周血或口腔黏膜即可。因此建议对经程序性诊断仍不能明确原因的chILD常规进行基因检测。3.2.7　肺活检及肺组织病理 临床问题8：对于病因不明chILD，胸腔镜肺活检（video-assisted thoracoscopic lung biopsies，VATS）能否提高病因诊断/分类？ 推荐意见8：经多学科讨论仍未能明确病因的chILD，以及随访过程中发现疾病发展、治疗反应与预期不符的chILD，建议行肺活检（证据水平3a；推荐等级B）。建议采用VATS（证据水平3b；推荐等级B）。 证据概述：肺活检被列为诊断程序的最后程序［1，8，56］。一项美国chILD登记研究显示，39%（n=214）进行了肺活检，且在chILD最常见诊断类型中肺活检的实施频率差异有统计学意义（P=0.002 8），其中NEHI（27%）和BO（25%）最低，GDSD（48%）和未分型ILD（46%）最高，说明肺活检对临床、影像和/或基因不能明确诊断的chILD具有重要的诊断意义［82］。法国多中心chILD登记研究显示，肺活检比例为24.4%（161/660）［40］ 。肺组织病理可确定病变性质及纤维化程度，有助于确定治疗策略，帮助确定个体是否从更积极的治疗或早期转诊肺移植中受益［87］。 关于肺活检安全性评价，Wee等［88］回顾了加拿大安大略省儿科肺活检的术后死亡率。2000年至2019年，1 474例患儿接受了肺活检。总体而言，肺活检后30 d内的死亡率为5.1%。开胸肺活检（open lung biopsy，OLB）的死亡率显著高于VATS（OR=13.13）。3个月以下患儿和合并症较多的患儿死亡率较高。本文强调，VATS通常是安全的，尤其是对于3个月以上且合并症较少的患儿。德国11年间对59例患儿进行了VATS，特异性诊断达98%（58/59），并发症15%（9/59），无活检死亡病例。在86%（51/59）的患儿中，活检结果对ILD的治疗有影响，包括改变治疗或撤回之前的药物［89］。以上说明儿童采用VATS是安全的，且取材好，能提供更好的病理诊断依据。 推荐说明：综合“临床-影像-基因”行多学科讨论仍尚未明确病因的chILD，以及随访过程中发现疾病发展、治疗反应与预期不符的chILD，建议行肺活检。肺活检可以确定NEHI、结节病和PIG的诊断［8］。肺活检方式有外科肺活检（surgical lung biopsy， SLB）、经支气管镜透壁肺活检（transbronchial lung biopsy， TBLB）、经支气管镜冷冻肺活检（transbronchial cryobiopsy，TBCB）和CT或超声引导下经皮穿刺肺活检（percutaneous lung biopsy，PLB）等，其中SLB包括OLB和VATS。TBLB 和PLB因取材小，获得的诊断信息有限，一般不推荐。OLB因创伤大，不作为首选。2019年我国发表了《经支气管冷冻活检技术临床应用专家共识》［90］。2024年发表的一项Meta分析纳入70项研究，包含6 183例成人参与者，结果表明TBCB在成人未分类ILD中具有较高的诊断价值，其诊断率为81%，约12%并发中重度出血、5%并发气胸［91］。欧洲呼吸学会TBCB在ILD诊断中的应用指南建议，对于HRCT病变主要位于次级肺小叶周围或特征混杂者，建议首先接受TBCB，如果仍无法明确诊断，再考虑行SLB［92］。但目前TBCB在儿童中的应用尚少，其安全性和有效性尚待更多的临床研究证实［93］。肺活检位置应根据HRCT选择ILD病变最严重的远端肺实质（避免终末期纤维化区域），同时在病灶相对正常组织交界部位取材活检，尽量从同侧肺的不同程度病变区域多点取材以提高诊断效能，不建议同时行双侧肺活检［90-92］；右中叶尖端与左舌段因解剖与微小炎症/非特异性纤维化易致假阳性，尽量避免取材；建议活检块边长至少1 cm，应包含细支气管与肌性动脉，以便识别BO、毛细血管增生、动脉炎等关键病变［94］。肺活检标本送检项目包括病原检测、免疫组织化学、电镜等。ILD患儿肺活检的方法及位置的选择建议儿童呼吸专科、影像科及外科或呼吸介入专科医师术前结合患儿的年龄、病情、典型病变位置等共同讨论后决定。 对于严重凝血功能异常、预计不能耐受手术的严重脏器功能不全、严重的肺动脉高压、心源性肺水肿、肝肺综合征等肺外疾病累及肺脏、急性加重期的ILD以及肺功能严重受损的患儿不建议行肺活检［90，94］。3.3　chILD的诊断程序 临床问题9：chILD诊断时结合临床、影像、基因和病理的特点，进行程序性诊断及多学科会诊，能否提高分类或病因诊断率？ 推荐意见9-Ⅰ：建议基于年龄分层、临床表现、指向性体征及肺部影像学特点进行从无创检查到有创检查的程序性诊断（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：欧洲和美国的chILD指南均推荐根据完整的病史采集、体征、影像学表现，再到基因检测以及肺活检的程序性诊断，以确定ILD的诊断，逐步进行分类/病因诊断［56，95］。程序性诊断的目的是减少肺活检，提高病因诊断。年龄是分类的线索。法国的多中心研究发现，在2岁前诊断的chILD中（507/790，64.2%），表面活性物质功能障碍83 例（16.3%），NEHI 60 例 （11.8%）。2～18岁诊断的chILD中（228/790，28.9%），肺泡出血和肺含铁血黄素沉着症（n=28，12.2%）、与风湿免疫疾病相关的ILD（n=26，11.4%）、HP（n=20，8.8%）较多。该研究中90.6%（644/711）的患者进行了肺CT扫描，76.9%（543/706）进行了基因检测，仅24.4%（161/660）的患儿行肺活检，而且70.2%（113/161）是2015年前进行的肺活检［40］。美国的注册研究显示，NEHI的肺活检和基因检测率均很低，主要通过临床、影像学表现进行诊断［82］。随着基因诊断的应用，肺活检已不再是诊断的金标准。病理诊断放在了基因检测之后，基因前移策略可能减少30%的肺活检［8］。 推荐说明：临床评估和影像学检查（HRCT）是诊断chILD的基本依据。2岁以下儿童，在未知病因的前提下，可采用“chILD综合征”这一定义，至少符合以下4条标准中的3条即可临床诊断：（1）呼吸道症状，如咳嗽、气促、活动不耐受；（2）体征，如静息时气促、啰音、杵状指（趾）、生长发育迟缓、呼吸衰竭；（3）低氧血症；（4）胸片或肺CT上的弥漫性异常［1］。部分chILD也可能是无症状的。符合chILD综合征的患儿首先需要排除弥漫性肺疾病的其他常见病因，如囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、先天性心脏病、支气管肺发育不良和肺部感染。2岁以上儿童可根据低氧血症的临床表现以及影像学的弥漫异常而诊断chILD。 chILD涵盖 200余种潜在类型，根据美国胸科学会和欧洲呼吸学会联合声明，病因诊断是制定个体化治疗计划的基础［1，95］，寻找病因或分类需要从无创检查到有创检查的程序性诊断［95-96］。首先在详细询问病史的基础上，结合不同起病年龄及特异性体征［97］，初步分类或寻找病因，如足月儿出现新生儿呼吸窘迫或婴儿期呼吸急促、低氧血症，应考虑GDSD、NEHI、PIG，如有家族史，则更多考虑GDSD［98］；当婴儿期就出现冻疮样皮损、肺部有弥漫性异常时要警惕婴儿期起病的干扰素基因刺激蛋白相关血管病（stimulator of interferon genes associated vasculopathy with onset in infancy，SAVI）［99］；伴有明确关节症状的DAH或间质性炎症时则要考虑COPA综合征［100］；若有肺外表现皮疹或关节症状，查体发现肌力减低、皮下结节或关节畸形等应考虑全身疾病或自身免疫相关性ILD，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、皮肌炎；如发现头皮、腋下等隐匿位置的斑丘疹、脂溢性或咖啡渣样皮疹，常提示LCH的可能性。病史中有明确的环境或药物暴露史，需要警惕HP；若有反复咳喘，既往有重症肺炎病史，应警惕PIBO。体格检查也至关重要，如肝脾大常提示存在代谢异常或慢性感染，病因可能为IEI、遗传代谢病等；当伴有黄疸、肝酶升高时需警惕α-1抗胰蛋白酶缺乏症。chILD部分病因的影像学存在特征性，可以协助病因诊断［101］，随后可根据病史、临床表现及影像学的指向性，进行非侵入性检查，如通过病原学检查、血清免疫学检查、血清IgG/IgA/IgM、淋巴细胞亚群分析、血生化、代谢指标可以协助感染、结缔组织病/血管炎、自身炎症、结节病的诊断。如铁蛋白明显升高常提示自身免疫性疾病的全身强烈炎症反应，若血钙、血管紧张素转换酶升高提示结节病的可能，甲状腺功能异常的chILD应警惕NKX2-1/TTF1基因突变。有遗传代谢病指向时可进一步行酶学分析、血尿筛查、血清同型半胱氨酸等协助诊断。如仍不能明确病因，进行基因检测，最后进行有创性检查肺组织活检。如存在先天性/遗传性ILD家族史，或婴儿期起病ILD，或高度怀疑为先天性/遗传性疾病时，则可优先选择基因检测［81］。如经上述程序性诊断仍无明确病因的患儿，需要定期再行评估。诊断流程见图11。 推荐意见9-Ⅱ：建议多学科诊断，尤其需要临床遗传学专家的参与，以提高病因诊断水平（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：在成人ILD诊断中，多学科讨论诊断是金标准［102］。国内成人也建立了多学科讨论诊断的规范共识［103］。欧洲chILD协作网研究表明，在2014年1月至2016年11月的多中心研究中，346例患儿进行多学科讨论（呼吸、影像、病理、风湿免疫及临床遗传学），其中13%（44例）改变了诊断［104］。216例chILD经过定期多学科会议讨论研究发现，25%（55例）的病例纠正了诊断，7%（15例）的病例排除了chILD。46%的病例改变了治疗，同时也可以增强医师对疾病的认识和诊断治疗的信心［105］。 推荐说明：2023年欧洲chILD诊断程序中强调了ILD诊断过程中需要有临床遗传学专家的参与，并将基因检测放在了肺活检之前，建议所有慢性ILD患儿无论是散发还是家族性，均有必要进行基因检测［8，95］。及时发现遗传性ILD，完善家族遗传咨询，明确遗传模式，进一步评估同胞或后代风险，辅助生育决策［81，106］。程序性诊断和多学科讨论是相辅相成的，共同构成了chILD诊断的完整策略。 4 治疗 chILD是一组罕见病，现有治疗多基于病例研究的经验性总结，大样本随机对照研究仍缺乏，治疗手段相对有限［107］。全球多中心chILD研究明确提出了“多学科协作+原发病针对性治疗+个体化管理”的核心治疗理念，对于评估治疗效果、改善患儿生活质量及预后具有重要意义［105，108］ 。同时，近年来随着基因组学、靶向治疗和器官移植技术的突破，chILD的诊疗模式正从经验性治疗转向精准医学驱动的个体化干预，显著提升了部分患儿的生存率和生活质量［109］。4.1　药物治疗　对于病因不明的chILD，需要更细致的病情评估和综合性的治疗方案，炎症反应和纤维化是chILD发病过程中均可能涉及的主要病理过程，故常用抗炎药物及免疫抑制剂。目前最常用的药物是GCs、HCQ和阿奇霉素。一项关于治疗药物选择的回顾性研究报道显示，GCs占首位，之后依次为阿奇霉素、其他免疫抑制剂和HCQ［40］。chILD药物的治疗推荐见表7。 临床问题10：在chILD患儿中，使用GCs能否通过有效控制炎症来缓解病情？ 推荐意见10：建议GCs用于HP、DAH、嗜酸性粒细胞性肺炎及CTD-ILD等对GCs反应敏感的chILD（证据水平2b；推荐等级B）；可考虑GCs用于病因不明的危急重症chILD（证据水平4；推荐等级C）。 证据概述：2015年发布的欧洲chILD指南通过德尔菲问卷（Delphi method）建议GCs是推荐的一线治疗药物。《糖皮质激素类药物临床应用指导原则（2023版）》表明，GCs冲击治疗适用于急性加重期患儿［110］。法国全国性chILD队列研究发现，约77.5%（612/790）的chILD患儿接受GCs治疗，部分患儿症状缓解［40］。 推荐说明：GCs具有抗炎、免疫抑制、抗过敏和抗纤维化等多重作用，是chILD的一线治疗药物。GCs对chILD的疗效取决于chILD类型。因此，明确chILD类型是评估GCs潜在疗效的关键。不同疾病对GCs的反应不同。GCs通过抑制白细胞介素（interleukin，IL）-6、TNF-α等炎症因子减轻肺泡损伤［109］。研究发现，病理类型为炎症浸润的chILD［如肺泡巨噬细胞肺炎（alveolar macrophage pneumonia，AMP)、NSIP、HP］以及DAH急性期对GCs反应良好，肺功能显著改善［106］；而对无炎症型chILD疗效有限，如NEHI、弥漫性肺发育障碍、肺泡生长异常、原发性肺动脉高压。部分PIG用GCs有效。 GCs剂量和疗程尚无统一标准。口服泼尼松或静脉用甲泼尼龙，通常剂量为1～2 mg/（kg·d），足量4～8周后，逐渐减量。GCs冲击治疗适用于急性加重期患儿，尤其在严重呼吸困难和氧合差的情况下，可选择甲泼尼龙10～30 mg/（kg·d），每月1次，连续3 d给药。当病情平稳时，可以减少剂量，延长使用间隔。对GCs有效者在病情控制后可逐渐减量至最小有效维持量，疗程通常达6个月，甚至可达数年，而无效者在使用8周后逐渐减停。 长期使用GCs治疗，必须考虑其可能引起的不良反应。儿童长期使用GCs最重要的不良反应包括儿童白内障、身材矮小、肾上腺和生长抑制、感染易感性增加以及潜伏感染的激活、对疫苗反应下降、骨密度下降等［111］。接受GCs治疗的儿童脊柱骨密度显著降低，临床骨折发生率达2%～33%，形态学椎体骨折发生率为6%～10%［112］。应用GCs后还可出现激素相关性高眼压或白内障［113］。 临床问题11：特定类型chILD，加用免疫抑制剂能否有效稳定病情、辅助GCs减量？ 推荐意见11-Ⅰ：推荐对于GCs治疗效果不佳（包括激素依赖）或不良反应明显及特定病因，如CTD-ILD、表面活性物质功能障碍所致的chILD，联合使用免疫抑制剂（证据水平1b；推荐等级A）。 推荐意见11-Ⅱ：建议HCQ作为GDSD患儿（特别是SFTPC和ABCA3突变）的辅助治疗，尤其适用于GCs抵抗或不耐受者（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：法国RespiRare®队列研究显示。相对于单用GCs治疗，联合免疫抑制剂治疗有助于GCs减量及疾病控制［114］。HCQ是chILD常用的经验治疗，可改善chILD临床症状［115］。DAH患儿接受HCQ联合GCs治疗，HCQ可减少GCs用量或减少出血复发［116］。HCQ单药或联合GCs在SFTPC、ABCA3突变患儿中有效率达50%～70%［117］，因而推荐HCQ用于chILD治疗。 推荐说明：HCQ治疗chILD推荐剂量为5～6 mg/（kg·d），疗程目前尚不明确。HCQ在儿童多种风湿免疫性疾病治疗中安全有效［118］，HCQ治疗chILD安全耐受性好［119］。HCQ通过抑制Toll样受体信号通路，减少炎症因子释放（如γ干扰素、TNF-α）；稳定溶酶体膜，减少中性粒细胞胞外诱捕网形成；改善肺泡上皮细胞功能，减轻渗出和纤维化倾向。在使用前及随访中需定期监测（如眼科检查、心电图）［118］。HCQ主要不良反应为视野缺损、黄斑病变及视力下降以及胃肠道反应或心脏毒性。不良反应通常与使用剂量及疗程相关，每日最大剂量不超过6.5 mg/kg发生视网膜损害的风险低。常用免疫抑制剂包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯等，推荐剂量及不良反应见表8。法国RespiRare®队列研究显示，对GCs耐药或存在GCs严重不良反应的IPH患儿，加用免疫抑制剂治疗后控制良好［114］。 临床问题12：chILD患儿长期低剂量阿奇霉素辅助治疗，能否有效控制病情？  推荐意见12：阿奇霉素不应作为chILD的常规辅助治疗手段，但建议PIBO及移植后闭塞性细支气管炎综合征（bronchiolitis obliterans syndrome，BOS）联合使用阿奇霉素治疗（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：尚无针对chILD的高质量随机对照试验证据，欧洲呼吸学会chILD治疗指南基于专家共识推荐应用阿奇霉素。法国的回顾性研究也显示阿奇霉素是常用的抗炎药物［40］。在儿童PIBO治疗中，阿奇霉素可改善75%患儿的临床症状，使FEV1平均提高12.5%±4.3%［120］，PIBO的随机对照试验研究对29例患儿进行6个月治疗随访，显示阿奇霉素未能改善肺功能或减少急性加重［121］，但该研究例数少，且研究周期短，仍需要更大规模和长周期的研究。 对于造血干细胞移植后BOS，氟替卡松+阿奇霉素+孟鲁司特钠（FAM）联合方案较单用GCs显著提高完全缓解率（41%比19%），并减少GCs用量62%±18%［122］。一项2022年纳入15项研究、共694例患者的Meta分析发现，短期（≤12周）和中期（12～24周）阿奇霉素能显著提升FEV1，并降低死亡风险（HR=0.26）［123］。现有阳性结果均来自回顾性研究或联合治疗方案，证据级别较低，阿奇霉素可作为特定患儿（常规治疗无效、以中性粒细胞炎症为主）的个体化尝试性治疗。 推荐说明：推荐采用5 mg/kg或10 mg/kg，1次/d，每周3 d，用于维持治疗，疗程为6个月以上［124］。临床应用中需注意，持续用药6个月以上可能增加大环内酯类抗生素耐药菌定植风险（34%）和QT间期延长发生率（7.2%），建议根据患儿个体特征（如移植前后巨细胞病毒血清状态、炎症标志物）制定个体化治疗方案，并加强用药监测。 阿奇霉素作为大环内酯类抗菌药物，在PIBO/BOS的治疗中展现出多方面的作用机制和临床价值。其通过抑制核因子-κB通路显著降低炎症因子表达（IL-8降低58%±12%，TNF-α降低42%±9%），调控中性粒细胞迁移（中性粒细胞弹性蛋白酶活性降低67%），并干预气道重塑过程（基质金属蛋白酶-9/金属蛋白酶组织抑制剂-1比值下降0.82±0.15）［125］。 临床问题13：PAP使用GM-CSF治疗，能否有效稳定病情？ 推荐意见13：推荐吸入GM-CSF替代治疗用于有症状的自身免疫性PAP（证据水平1b；推荐等级A）。 证据概述：GM-CSF替代治疗主要用于自身免疫性PAP，可改善患者临床症状和氧合［126-127］，并显著减少全肺灌洗频率，尤其适用于全肺灌洗风险高的患儿［127］。一项3期临床试验研究也证实，300 μg/（次·d）的GM-CSF吸入治疗较安慰剂能明显改善自身免疫性PAP患者肺的气体交换［128］。一项系统综述显示，吸入组的有效率（77.31%）显著高于皮下注射组（54.55%），疗程超过24周的患者有效率显著更高，可达到88%，且安全性更优［129］。 推荐说明：欧洲呼吸学会和国内的自身免疫PAP专家共识均强推荐使用GM-CSF［130-131］。先天性/遗传性PAP因存在基因突变（如CSF2RA/CSF2RB），GM-CSF受体功能异常，GM-CSF替代治疗无效，需采用其他治疗（如肺移植）。GM-CSF治疗主要用于有症状的自身免疫性PAP。给药途径包括皮下注射［3～20 μg/（kg·d），疗程12～48周］、雾化吸入（300 μg/次，1次/d或150 μg/次，2次/d），病情稳定后可减少剂量或隔周间歇治疗，疗程约为6个月［130］。儿童自身免疫性PAP少见，但可以优选无创的GM-CSF替代治疗［132］。 临床问题14：进行性肺纤维化（progressive pulmonary fibrosis，PPF）表型且标准治疗无效的chILD，加用抗纤维化药物，能否稳定病情？ 推荐意见14：病理或影像学显示有PPF改变的chILD，建议使用尼达尼布（证据水平2b；推荐等级B），或可考虑选择吡非尼酮（证据水平4；推荐等级D）抗纤维化治疗。 证据概述：2024年的德国指南建议IPF及非IPF的PPF时用抗纤维化治疗［133］。一项汇总了4项安慰剂对照试验数据的Meta分析表明，在不同类型的肺纤维化成人受试者中，尼达尼布均能使52周内的用力肺活量（forced vital capacity，FVC）下降速率减半，在减缓FVC下降方面具有一致的治疗效应［134］。一项注册研究显示，尼达尼布和吡非尼酮均能显著延缓自身免疫相关ILD患者的肺功能恶化进程［135］。这2种药减缓肺功能下降的作用相当［136］。纳入74项真实世界研究的系统回顾和Meta分析，共计23 119例IPF患者的研究显示，尼达尼布与吡非尼酮可显著延缓IPF患者肺功能的下降［137］。研究表明，当肺纤维化进展时（如肺功能恶化、呼吸症状加重或影像学纤维化增加）应开始抗纤维化治疗［138］，仅在持续无效或疾病恶化时停止。 针对患有纤维化性ILD的儿童和青少年基于体重使用尼达尼布，药代动力学和药效学与成人相似，且安全性可靠，不良反应主要为胃肠道反应、出血及QT间期延长［6］，该研究治疗组仅有39例患儿，随后基于贝叶斯借用方法，结合InPedILD试验的安全性发现，借助成人观察到的一致治疗效应的数据外推，支持尼达尼布在儿童及青少年的纤维化性ILD治疗中可获益［139］。仅少数病例报道提示吡非尼酮对chILD有效，剂量为125 mg/（m2·d）逐渐增至500 mg/（m2·d），分3次口服，需密切监测光敏性皮疹等不良反应［140］。 推荐说明：德国的指南推荐在IPF诊断时应该启动抗纤维化治疗。对于PPF患者，若针对其特定诊断的其他适当治疗措施（如抗炎治疗、避免暴露）疗效不足，则应启动抗纤维化治疗。针对具体患者的治疗决策应在ILD多学科讨论的框架下做出。儿童纤维化和成人纤维化的一个重要区别是前者缺乏成纤维细胞灶。在儿童chILD，纤维化和进行性这2个术语具有挑战性。引起儿童纤维化的疾病包括表面活性物质功能障碍性疾病，如SP-C、ABCA3缺陷；自身免疫性疾病，如编码干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）的基因激活及系统性红斑狼疮等。暴露因素如HP、药物或射线暴露。根据德尔菲问卷专家意见，建议儿童间质性肺纤维化进展时在多学科团队讨论后可尝试抗纤维化治疗，但要注意监测不良反应。尼达尼布推荐使用剂量为50 mg（13.5～<23.0 kg）、75 mg（23.0～<33.5 kg）、100 mg（33.5～<57.5 kg）、150 mg（≥57.5 kg），每日2次，并在治疗过程中根据患儿的体重调整剂量［6］。4.2　非药物治疗 临床问题15：内科治疗无效出现终末期表现chILD，及时启动肺移植评估并接受移植，能否延长生存期？ 推荐意见15：建议终末期且其他治疗无效的chILD，综合评估患儿及家庭情况，在有经验的中心进行肺移植（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：肺移植是多种肺疾病（如SFTPB、SFTPC、ABCA3基因突变、BOS及肺纤维化）终末期唯一有效的治疗方法［141］。一项对GDSD患儿的回顾性研究显示，婴儿期移植1年生存率约为83%，5年生存率56%；儿童期移植1年生存率100%，5年生存率80%［142］。 推荐说明：严重chILD患者，肺移植可能是提高生存率的一种选择。患儿接受最佳的药物治疗后仍存在呼吸功能不全，或合并肺动脉高压，应转诊进行肺移植评估；如果呼吸衰竭持续存在，或呼吸功能不全、进行性加重且对药物治疗无反应者，以及病情进展的PIBO/BOS、肺纤维化患儿，应予肺移植评估，按标准必要时列入肺移植名单［143］。但肺移植术后可能出现早期并发症（如原发性移植物失功、细菌/真菌/巨细胞病毒感染等）、远期并发症（如慢性移植物功能障碍、BOS等），需长期免疫抑制治疗等。肺移植应在有经验的儿童中心进行，并综合考虑家庭、经济、风险等多种因素［141，143］。4.3　支持治疗与管理　对于chILD患儿的长期管理，定期评估营养状态、每日监测外周血氧饱和度（peripheral oxygen saturation，SpO2）及有效氧疗、接种疫苗预防感染、避免胃食管反流加重疾病、长期专科门诊随诊评估功能、酌情行康复训练等治疗非常重要。此外，需加强家长教育，提升早期症状识别能力，规范家庭氧疗、感染防控及家庭康复治疗；对家族聚集性或表型不典型病例，建议多学科协作进行遗传代谢病筛查，必要时行基因检测（如全外显子组测序）以明确遗传病因及家系再发风险。 临床问题16：chILD实施多学科的综合支持治疗与长期管理方案，能否改善病情及生活质量？ 推荐意见16-Ⅰ：可考虑对chILD患者进行多维度个体化功能监测、营养状态评估、积极接种疫苗、肺康复训练（证据水平4；推荐等级C）。 推荐意见16-Ⅱ：建议家庭自备指脉氧监测仪监测SpO2，氧疗目标SpO2>94%（证据水平2b；推荐等级B）。 证据概述：研究表明间歇性低氧血症在患有肺病的儿童中更常见，并且与肺循环、神经发育、认知、睡眠和生长的有害后果有关。劳力性呼吸困难、睡眠或运动时SpO2下降，平静状态下血SpO2在 91%～93%等这些慢性低氧状态可导致相关后遗症［144］。研究表明，肺康复训练可降低成人ILD死亡率或肺移植风险［144］。多项研究支持chILD患儿肺康复训练改善呼吸困难和运动耐受力，6MWT增加［145-147］。 推荐说明：监测过程中如出现呼吸困难加重、呼吸频率增加、需氧量增加和/或FVC、FEV1下降提示急性加重［148］，如出现肺动脉高压、生长迟缓及严重肺纤维化提示预后不良［141，149］。功能监测应每1～3个月进行1次，病情稳定后可延长至每3～6个月1次以早期识别病情变化，及时调整治疗。建议慢性呼吸系统疾病患儿家庭中自备指脉氧监测仪，每日监测血氧饱和度（包括不同状态如活动、安静、入睡等），平均氧饱和度<92%，连续监测中≥5%的时间SpO2 <90%；或间歇监测中至少3次独立测量SpO2<90%，需提供氧疗。有效的氧疗对维持患儿的生长发育及预防肺动脉高压至关重要。实施家庭SpO2监测首先应规范培训照护者，使其能按标准化流程检测，其次，需选择质量可靠的脉搏血氧仪，出院前及在家庭监测中定期检查测试脉搏血氧仪的准确性［150］。定期监测和评估患儿营养状况，提供充足的热量和营养素，以改善其营养状况［151］。需通过系统化评估（在随访中评估体重、身高、体重指数、无脂肪质量指数、年龄别体重/身高等指标）和分阶段干预改善患儿预后，包括：（1）预防性营养教育（高热量、高蛋白、高脂肪的均衡饮食）；（2）口服营养补充剂（如能量密集型食物）；（3）肠内喂养（如胃造瘘术）或肠外营养（肠内喂养失败时）［152］。chILD患儿常伴随生长迟缓和体重不足，可能与能量需求增加、慢性缺氧、胃食管反流病相关，这可进一步损害肺功能，降低抗感染能力，并加速疾病进展［108］。肺康复可提高运动能力，还可改善呼吸困难和生存质量，对于儿童PIBO，也提倡通过肺康复训练来改善呼吸道分泌物潴留，促进肺不张复张，帮助呼吸肌康复等。感染是chILD患儿急性发作和死亡的重要诱因［153］。建议每年接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗，注射呼吸道合胞病毒单克隆抗体［154］。积极治疗继发感染，对有免疫缺陷的患儿，应常规预防肺孢子菌感染。避免吸入香烟等有害物质。4.4　其他治疗及展望　支气管肺泡灌洗是PAP的核心治疗手段，主要包括全肺灌洗和分次肺叶/肺段灌洗2种方式。全肺灌洗作为一线治疗方案，适用于中至重度呼吸困难［改良呼吸困难指数（modified medical research council，mMRC）≥2级］、低氧血症［动脉血氧分压<60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或SpO2<90%］、肺功能显著恶化［肺一氧化碳弥散量（diffusing capacity of the lungs for carbon monoxide，DLCO）年下降≥15%］或影像学进展（HRCT的GGO增加≥25%）的患儿［130］。德国10年回顾性研究证实，即使在3.5岁幼儿中全肺灌洗也是安全可行的，57次操作有效率达83.3%，严重并发症发生率为14%，包括低氧血症和高碳酸血症（动脉血二氧化碳分压峰值148 mmHg）［155-156］。对于特殊人群：幼儿（<3岁）推荐采用“低容量多频次”肺段灌洗［3～5 mL/（kg·次）］策略［157］，高危患儿需备体外膜肺氧合支持［158］。灌洗量推荐10～15 mL/（kg·次）（全肺灌洗）或3～5 mL/（kg·次）（肺叶灌洗），治疗周期建议初始每4～8周1次，维持期每3～6个月1次。 虽然目前chILD目前治疗手段有限，但新研究不断出现，如通过外泌体传送间充质干细胞治疗，可改善肺功能，减少纤维化和肺血管重塑，并通过调节肺泡巨噬细胞的表型发挥抗炎作用。新的小分子靶向药物用于SAVI、COPA综合征等自身炎症性疾病的治疗。关于基因治疗，针对SFTPC、SFTPB和ABCA3缺陷合成基因转移载体已在患儿体外和体内实验模型中开展研究［159-161］，上述这些方法均为未来chILD的治疗提供了新希望。 （姚瑶　陈杰华　钟礼立　陈德晖　蒋敏　郑跃杰　刘秀云　申昆玲　执笔）姚瑶和陈杰华对本文有同等贡献参与本指南制订和审校的专家（按姓氏拼音排序）：艾涛（成都市妇女儿童中心医院）；曹玉红（深圳大学总医院）；车大钿（上海市儿童医院）；陈德晖（广州医科大学附属第一医院）；陈杰华（深圳市儿童医院）；陈莉娜（四川大学华西第二医院）；陈宁（中国医科大学附属盛京医院）；陈嫕（上海交通大学医学院附属新华医院）；崔玉霞（贵州省人民医院）；丁俊丽（安徽省儿童医院）；管仁政（青岛大学附属医院儿童医学中心）；郝创利（苏州大学附属儿童医院）；郝振华（首都医科大学附属北京儿童医院）；蒋敏（广西壮族自治区妇幼保健院）；李渠北（重庆医科大学附属儿童医院）；李小乐（天津市儿童医院）；林娟（福建省福州儿童医院）；刘爱红（山西省儿童医院）；刘秀云（首都医科大学附属北京儿童医院）；刘雪茹（武汉儿童医院）；刘雅莉（首都医科大学附属北京儿童医院）；农光民（广西医科大学第一附属医院）；彭芸（首都医科大学附属北京儿童医院）；钱莉玲（上海交通大学医学院附属儿童医院）；申昆玲（首都医科大学附属北京儿童医院/深圳市儿童医院）；司利钢（哈尔滨医科大学附属第六医院）；孙欣荣（西安市儿童医院）；覃敏（广西壮族自治区妇幼保健院）；唐兰芳（浙江大学医学院附属儿童医院）；王桂兰（中山市博爱医院）；姚瑶（首都医科大学附属北京儿童医院）；叶乐平（北京大学第一医院）；袁艺（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；张楠（首都医科大学附属北京儿童医院）；张艳丽（郑州大学第三附属医院）；张园园（浙江大学医学院附属儿童医院）；赵志鹏（首都医科大学附属北京儿童医院）；郑宝英（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；郑跃杰（深圳市儿童医院）；钟礼立（湖南省人民医院）秘书组（按姓氏拼音排序）：彭力（湖南省人民医院）；吴笑（广西医科大学第一附属医院）；张亚文（广州医科大学附属第一医院）；赵志鹏（首都医科大学附属北京儿童医院）外部评审专家（按姓氏拼音排序）：曹玲（首都医科大学附属首都儿童医学中心）；卢根（广州医科大学附属妇女儿童医疗中心）；秦强（首都医科大学附属北京儿童医院）；尚云晓（中国医科大学附属盛京医院）；徐保平（首都医科大学附属北京儿童医院）利益冲突：　所有作者声明不存在利益冲突 参考文献（上下滑动查看） ［1］ Kurland G,Deterding 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嘌呤能受体在肝脏疾病中的作用 PPS  周天祎 1, 尹力 1, 胡庆华 2*  (1. 中国药科大学药学院，江苏南京 211198;2. 中国药科大学生命科学与技术学院，江苏南京 211198) 胡庆华 中国药科大学教授、博士生导师，生命科学与技术学院院长。国家级高层次青年人才计划入选者，国家重点研发计划首席青年科学家，江苏省 “青蓝工程” 中青年学术带头人；兼任中国药理学会心血管药理专业委员会青委会副主任委员，中国药理学会抗炎免疫专业委员会委员，中国生物物理学会代谢生物学分会青年理事。主要研究领域为疾病治疗原创靶标发现和新药研发，先后主持国家重点研发计划、国家自然科学基金、江苏省自然科学基金等纵向课题 7 项和企事业单位横向合作课题多项。近年来以通信作者在 Eur Heart J,Nat Commun,J Adv Res,J Med Chem 等国际权威期刊发表科研论文 60 余篇；申请发明专利 17 项，获授权 15 项，其中 1 项抗痛风新药专利以 2000 万金额完成转化。获高等教育 (研究生) 国家级教学成果奖二等奖 1 项、江苏省教学成果奖二等奖 1 项；获第十三届全国大学生创新创业年会优秀指导教师；全国药学专业学位研究生核心教材《医药知识产权》副主编，全国高等医药院校药学类专业第五轮规划教材《药物毒理学》主编、《药理学》编委。 [摘要] 嘌呤能受体在人体内分布广泛，参与调节细胞内能量稳态、核苷酸合成和化学信号传导等多种生物学过程。现有研究表明，嘌呤能受体与代谢综合征相关的非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤、肝纤维化、肝细胞癌和一系列肝脏炎症性疾病的发生有着紧密联系。在炎症或损伤状态下，细胞会释放出核苷酸作为危险信号，内源的核苷酸通过与嘌呤能受体结合调节细胞的生理反应，在维持肝功能方面起关键作用。通过对不同嘌呤能受体在维持肝脏稳态中的生物学功能和靶向嘌呤能受体的药物研发现状进行综述，重点阐述了其在肝脏疾病中的作用，旨在为肝脏疾病发病机制的阐明与临床治疗方案的开发提供参考。 嘌呤及其衍生物作为内源性信号分子，能够选择性地与细胞膜上的嘌呤能受体结合，介导嘌呤能信号在人体内的传导。嘌呤能受体不仅在细胞增殖、分化、迁移和凋亡中发挥重要作用，还与人体生长发育、心肌功能和神经传导等密切相关。嘌呤能信号传导紊乱会引发多种疾病，例如神经变性、自身免疫性疾病、炎症和癌症等。嘌呤能受体在肝脏中表达较高，肝细胞实质、Kupffer 细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、肝星状细胞 (hepatic stellate cell,HSC)、肌成纤维细胞、免疫细胞和胆管上皮细胞都表达嘌呤能受体。这些嘌呤能受体参与调节细胞外嘌呤能信号介导的多种病理过程，在正常的生理条件下，细胞外基质中的核苷酸水平能够维持正常的肝脏功能；而在病理条件下，肝损伤相关的细胞应激或细胞死亡会释放出嘌呤及其衍生物作为危险信号，招募大量免疫细胞引发炎症反应。嘌呤能受体在非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)、酒精性肝病 (alcoholic liver disease,ALD)、药物性肝损伤、肝纤维化和肝细胞癌 (hepatocellular carcinoma,HCC) 等多种疾病中都发挥着重要作用。本文通过对目前有关嘌呤能受体在肝脏疾病中的作用进行综述，以期为靶向嘌呤能受体治疗肝脏类疾病提供支持。 1 嘌呤能受体的分类与分子功能 嘌呤及其衍生物在调节细胞内能量稳态和核苷酸合成中发挥着重要作用。这些嘌呤及其衍生物通过激活相应的嘌呤能受体，维持整个机体的嘌呤能信号传递。根据内源性配体的不同可以将嘌呤能受体分为嘌呤能 P1 受体 (purinergic P1 receptor,P1) 和嘌呤能 P2 受体 (purinergic P2 receptor,P2), 其中 P1 受体以腺苷和腺苷一磷酸为内源性配体，而 P2 受体的内源性配体为三磷酸腺苷 (adenosine triphosphate,ATP) 和其他核苷酸。 P1 受体分为腺苷A1受体 (adenosine A1 receptor A1R)、腺苷A2A受体 (adenosine A2A receptor,A2AR)、腺苷A2B受体 (adenosine A2B receptor A2BR) 和腺苷A3受体 (adenosine A3 receptor A3R),4 种受体均为 G 蛋白偶联受体，A1R和A3R优先与Gi/o蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶和胞内环磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP) 的产生，而A2AR和A2BR通常与Gs蛋白偶联，激活腺苷酸环化酶进而增加 cAMP 的水平 [1]。 P2 受体分为 P2X 和 P2Y 共 2 个亚型。P2X 受体是一类可被内源性 ATP 激活的非选择性阳离子通道，目前已发现 7 种 P2X 亚型 (P2X1−7)。当胞外 ATP 与 P2X 受体结合时，P2X 受体通道打开，允许Na+、K+和Ca2+通过，激活胞内下游信号通路，进而介导一系列的生理和病理现象 [2]。P2Y 受体属于 G 蛋白偶联受体，由 8 种 P2Y 亚型 (P2Y1,2,4,6,11−14) 组成。它们可以被 ATP 和其他核苷酸配体激活，包括二磷酸腺苷 (adenosine diphosphate,ADP)、二磷酸尿苷 (uridine diphosphate,UDP)、三磷酸尿苷 (uridine triphosphate,UTP) 和尿苷二磷酸葡萄糖 (uridine diphosphate glucose,UDPG)[2]。大部分 P2Y 受体通过偶联 G 蛋白，介导磷脂酶 C (phospholipase C,PLC) 激活和Ca2+相关通路，而少部分的 P2Y 受体则通过抑制腺苷酸环化酶 (adenylate cyclase,AC) 而发挥功能作用。其中P2Y1,2,4,6,11主要与Gq/11蛋白偶联，激活 PLC 和Ca2+通路，而P2Y12~14与Gi/o蛋白偶联，抑制 AC 进而降低胞内 cAMP 水平 [3]。总之，嘌呤能受体在机体内分布广泛，其种类与功能的多样性使其在生物体内发挥关键作用。 2 嘌呤能受体在 NAFLD 中的作用及相关治疗药物研究 NAFLD 是从非酒精性脂肪肝 (nonalcoholic fatty liver,NAFL) 进展为非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis,NASH) 的肝脏异常的连续过程，最终可能导致肝硬化和肝癌。在营养过剩和肥胖的情况下，肝脏脂肪酸代谢发生改变，导致肝细胞内甘油三酯和脂毒性物质积累，导致内质网应激和炎性小体激活。长期的肝细胞炎性浸润、HSC 活化和细胞外基质的进行性积累导致 NASH 表型的形成。目前已有的研究表明，嘌呤能受体通过调控炎症和脂质代谢等途径在 NAFLD 中发挥着重要作用。 2.1 P1 受体在 NAFLD 中的作用及相关治疗药物研究 腺苷受体在肝脏中表达丰富，在肝细胞和肝脏巨噬细胞等多种免疫细胞的表面均有表达，在肝脏疾病的信号传导中发挥着重要作用。有研究发现，小鼠全身A2AR的敲除增强了高脂饮食 (high fat diet,HFD) 诱导的 NAFLD 的严重程度和肝脏炎症，且肝细胞和巨噬细胞中A2AR特异性缺失也会导致炎症增强，这归因于A2AR能够抑制固醇调节元件结合蛋白 (sterol regulatory element-binding protein,SREBP) 表达并抑制其转录活性 [4]。在另一种 NAFLD 模型中，A2AR对炎症的影响也得到了证实。蛋氨酸 - 胆碱缺乏 (methionine-choline deficient,MCD) 诱导的 NASH 小鼠中，A2AR敲除通过募集大量的巨噬细胞造成更为严重的肝脏炎症 [5]。目前已有研究表明，A2AR激动剂 CGS21680 可在体内条件下降低肝细胞脂毒性，增加调节性 T 细胞 (regulatory T cell,Treg) 的免疫抑制活性，并通过抑制细胞因子和趋化因子的产生以抑制 MCD 诱导的 NASH 的发生发展 [6]。而另一种A2AR激动剂 PSB0777 可以通过激活A2AR抑制致病信号的传导，从而改善 HFD 诱导的 NASH 小鼠的肝脏和心脏功能障碍 [7]。有研究报道，A3R也在 NAFLD/NASH 中的发挥着重要作用。与正常人相比，NAFLD 患者肝脏中A3R的表达降低了 1.9 倍，HFD 诱导的全身敲除A3R小鼠的肝脏炎症和脂肪变性更加严重，同时给予小鼠A3R激动剂前药 MRS7476 治疗可显著改善 NASH 的进展 [8]。同时，另一种A3R激动剂 namodenoson (CF102) 是一种小型、口服、抗炎和抗癌候选药物，目前处于治疗 NASH 的 Ⅱ 期临床试验中 [9]。总之，目前研究表明，针对A2AR和A3R的激动剂通过抑制炎症反应，在减少与 NAFLD/NASH 和代谢综合征相关的治疗中发挥着重要作用 (见表 1)。 2.2 P2 受体在 NAFLD 中的作用及相关治疗药物研究 目前已有的关于靶向 P2R 治疗 NAFLD 的研究主要围绕P2X7受体的作用展开。P2X7受体在多种炎性疾病中表达上调，参与多种炎性反应和免疫反应，诱导细胞损伤和细胞凋亡。有研究报道，在 MCD 诱导的 NASH 模型中，肝细胞、Kupffer 细胞和肝窦内皮细胞上的P2X7受体表达增加，从而促进氧化应激诱导的自噬、炎症激活和疾病进展 [10]。在浸润单核细胞和常驻 Kupffer 细胞中，P2X7受体的药理学抑制主要阻断了白细胞介素1β(interleukin1β,IL-1β) 的释放，也调节了单核细胞中P2X7受体触发的几种促炎细胞因子的分泌，从而使得肝细胞损伤和 HSC 纤维化减少 [11]。Nishiyama 等 [12] 的研究发现肝脏P2Y6mRNA 表达水平在从 NAFL 到 NASH 的进展过程中逐渐增加，但敲除 P2Y 受体后未能改善反而加重了 NASH 小鼠模型的肝损伤和炎症反应。这些研究结果表明，以P2X7受体为代表，抑制P2X7受体能够抑制 HSC 的激活和炎性因子的释放，P2X7受体拮抗剂或A2AR激动剂可能作为治疗 NASH 的有效策略。 3 嘌呤能受体在ALD中的作用及相关治疗药物研究 ALD 是由于长期大量饮酒引起的肝脏病理损伤。酒精在肝脏内经过一系列代谢过程，产生乙醛等有害物质，损伤肝细胞，导致脂肪变性、炎症、坏死和纤维沉积。此外，酒精还会影响线粒体功能、抑制脂肪酸氧化、促进脂肪合成，从而加重肝脏脂肪堆积 [13]。 3.1 P1 受体在 ALD 中的作用及相关治疗药物研究 有研究报道，在急性乙醇诱导的肝损伤模型中，A1R敲除小鼠的血清和肝脏中甘油三酯积累增加，与脂肪生成相关的基因表达水平上调，且A1R敲除会加剧乙醇诱导的氧化应激和肝脏损伤 [14]。在药物治疗方面，给予A1R拮抗剂 DPCPX 预处理会增加小鼠对乙醇诱导的肝损伤的敏感性，内源性A1R激活通过减少氧化应激和减少脂质积累来保护小鼠免受急性乙醇诱导的肝损伤 [14]。总之，P1 受体在 ALD 中的作用呈现多样性，提示靶向 P1 受体为 ALD 的治疗提供了新思路。 3.2 P2 受体在 ALD 中的作用及相关治疗药物研究 P2X7受体在肝细胞、巨噬细胞和肝星状细胞中均有表达，在酒精性脂肪性肝病中发挥着重要作用 [15]。有研究表明，天然对苯醌化合物 embelin 通过靶向转录激活因子 6 (activating transcription factor 6,ATF6) 介导P2X7受体相关通路，显著改善ALD[16]。有研究发现，槲皮素在 ALD 中发挥各种生物活性，例如抗肥胖作用、抗炎和抗氧化等，槲皮素通过影响P2X7受体介导的磷脂酰肌醇 3 激酶 (phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/Kelch 样 ECH 关联蛋白 1 (Kelch-like ECH-associated protein 1,Keap1)/ 核转录因子红系 2 相关因子 2 (nuclear factor-erythroid 2-related factor 2,Nrf2) 信号通路减轻乙醇诱导的斑马鱼肝脂肪变性 [17]。在 ALD 模型中抑制P2Y2受体能够通过抑制上皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR)/ 胞外信号调节激酶 (extracellular signal-regulated kinase,ERK) 信号通路和肝细胞凋亡来减轻炎症反应 [18]。还有研究发现，P2Y6受体水平在酒精性脂肪性肝炎和乙醇诱导的巨噬细胞中显著升高，可以通过介导钙内流诱导丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen-activated protein kinase,MAPK) 信号通路的激活，在酒精性脂肪性肝炎小鼠腹膜内注射P2Y6受体的特异性抑制剂 MRS2578 和在乙醇诱导的巨噬细胞中沉默P2Y6受体后均能改善脂肪变性和炎症反应，提示靶向 P2Y 可能是治疗酒精性脂肪性肝炎的有效策略 [19]。这些研究提示，抑制 P2 受体可能通过影响蛋白激酶 C (protein kinase C,PKC),ERK 和 MAPK 相关通路，在治疗 ALD 过程中发挥重要作用。 4 嘌呤能受体在药物性肝损伤中的作用及相关治疗药物研究 在药物使用过程中，由于各类药物及其代谢产物所导致的不同程度的肝脏损害称为药物性肝损伤 (drug-induced liver injury,DILI)。对乙酰氨基酚 (acetaminophen,APAP) 在临床上应用广泛，常用作解热镇痛剂。但 APAP 使用过量可能会引起严重的肝毒性，称为对乙酰氨基酚诱导的肝损伤 (APAP-induced liver injury,AILI), 是临床上常见的 DILI 类型。 嘌呤信号在 AILI 中起着至关重要的作用，因为 APAP 损伤的坏死肝细胞会释放大量 ATP 到细胞外区域 [20]。P2X1受体在 DILI 患者和 AILI 模型中表达水平升高，敲除P2X1受体可通过改善线粒体功能障碍和干扰素基因刺激因子 (stimulator of interferon gene,STING) 相关通路介导的炎症反应，减轻 APAP 诱导的细胞死亡和肝损伤 [21]。在 APAP 过量后立即给予A2BR激动剂 BAY60-6583, 其通过减弱肝细胞线粒体通透性防止肝细胞坏死，而一段时间后再次给予A2BR激动剂可防止 APAP 诱导的常驻 Kupffer 细胞减少，并在浸润单核细胞中诱导抗炎表型 [22]。总之，通过给予P2X7受体拮抗剂和A2BR激动剂均能够抑制 DILI 中的炎症反应，从而在 DILI 中发挥保护作用。 5 嘌呤能受体在肝纤维化中的作用及相关治疗药物研究 正常肝细胞在受到反复的炎症刺激及致病因子损伤后，肝脏会出现以瘢痕组织和纤维结缔组织异常增生为表现的病理性修复反应，称为肝纤维化。在慢性肝损伤过程中，肝实质细胞、Kupffer 细胞、肝窦内皮细胞等多种细胞释放炎性因子诱导 HSC 活化，使其由静息状态转为肌成纤维样细胞表型并分泌大量细胞外基质，同时大量增殖并迁移、收缩，导致门静脉压力增高，进一步激化肝纤维化进程。如未及时发现并治疗，持续性的肝纤维化会导致正常肝小叶结构异常和肝细胞结节性持续增生，最终进展为肝硬化，严重威胁患者的生命安全 [23]。 5.1 P1 受体在肝纤维化中的作用及相关治疗药物研究 目前有关 P1 受体在肝纤维化中的作用研究主要聚焦于A2AR。在硫代乙酰胺诱导的小鼠肝纤维化模型中，A2AR在肝脏中的表达增加，敲除A2AR或使用A2AR特异性拮抗剂 ZM241385 治疗对硫代乙酰胺或四氯化碳诱导的肝纤维化有一定的抵抗能力 [24]。有研究发现，过表达A2AR能够增加纤维化标志物的表达，研究者还发现了一种新的A2AR拮抗剂 RAD11, 其能够抑制A2AR介导的信号传导、抑制 HSC 激活、减轻脂质积累诱导的氧化应激介导的肝损伤，从而抑制肝纤维化的进展 [25]。 5.2 P2 受体在肝纤维化中的作用及相关治疗药物研究 现有研究表明，在肝纤维化中，多种 P2 受体与 HSC 的活化密切相关。P2X4受体在经受胆管结扎 (bile duct ligation,BDL) 或 MCD 诱导的小鼠中表达增加，P2X 敲除和给予P2X4受体拮抗剂 5BDBD 均能够抑制小鼠肝纤维化的发生发展，这是由于P2X4相关信号通路通过溶酶体依赖性 ATP 释放和促纤维化分子分泌的机制促进肝脏肌成纤维细胞激活 [26]。还有研究发现，在 BDL 诱导的大鼠肝纤维化模型中给予帕罗西汀能够抑制P2X4的表达从而有效地抑制肝纤维化的进展 [27]。Mederacke 等 [28] 的研究表明肝细胞死亡时会释放一系列的P2Y14配体，这些配体激活 HSC 中的 ERK 和 Yes 相关蛋白 (yes-associated protein,YAP) 介导 HSC 激活。这些数据表明，靶向 P2X 受体和 P2Y 受体均能抑制 HSC 的活化和肝纤维化的发展，提示嘌呤能受体是肝纤维化非常有前景的治疗方法。 6 嘌呤能受体在肝癌中的作用及相关治疗药物研究 肝癌是全球第 6 大常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的第 2 大常见原因，HCC 是最常见的原发性肝癌 [29]。HCC 致病因素包括慢性肝炎病毒感染、饮酒和 NAFL [30]。尽管 HCC 治疗方法不断取得突破性进展，但目前 HCC 治疗选择仅包括手术切除、肝移植、肝脏定向疗法，如肝动脉插管化疗栓塞术 (transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 和全身治疗，而这些方法往往受到晚期诊断和疾病异质性的限制 [31]。总体来说，HCC 是一种发病率高、复发率高、诊断率低、生存率低的严重疾病，对公众健康构成严重威胁。 6.1 P1 受体在肝癌中的作用及相关治疗药物研究 有研究人员发现，A2A基因的沉默会诱导小鼠全身性代谢失调，从而诱发自发性 HCC 并加速致癌物诱导的 HCC。在人 HCC 中，A2A基因表达水平与患者肝脏炎症和肝硬化的程度呈负相关，髓细胞和肝细胞来源的A2AR分别通过抑制肝脏炎症和脂肪生成在抑制肝脏癌变中发挥突出作用 [32]。A2AR抑制剂和抗程序性死亡受体 1 (programmed death-1,PD1) 治疗的联合治疗在 2 种原位肝癌小鼠模型中具有强大的抗肿瘤作用，A2AR阻断可促进小鼠模型中的免疫治疗效果，提示A2AR抑制剂在晚期肝癌患者的临床治疗中可以发挥重要作用 [33]。据报道，在 HCC 患者的肿瘤组织和外周血单核细胞中也高表达A3R。用A3R激动剂 namodenoson (CF102) 治疗可促进细胞凋亡并以剂量依赖性方式抑制 HCC 细胞的生长，CF102 目前正处于治疗 HCC 的 Ⅲ 期临床试验中 [34]。综上，靶向 P1 受体抑制 HCC 细胞增殖可能是未来 HCC 治疗的潜在方向。 6.2 P2 受体在肝癌中的作用及相关治疗药物研究 已有研究显示，多种 P2 受体在肝肿瘤组织中表达上调。P2X3与丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus HCV) 诱导的 HCC 患者的无复发生存率有关，使用P2X3受体拮抗剂 AF-353 或 A317491 治疗可抑制 ATP 诱导的细胞增殖并调控细胞周期进程 [35]。P2X7的基因的转录和蛋白表达水平在 HCC 患者的肿瘤细胞中升高。抑制P2X7通过抑制人 HCC 中的糖酵解和蛋白激酶 B (protein kinase B,PKB, 又称 AKT) 激活而导致细胞毒性 [36]。P2Y2敲除小鼠肝肿瘤发病率和肿瘤数量明显减少，使用 MRS2312 选择性抑制P2Y2受体以剂量依赖性方式降低 HepG2、SK-Hep1、SNU449、Huh7 和 Hep3B 细胞的增殖活力 [37-38]。Khalid 等[39]的研究发现，与正常肝脏组织相比，P2Y11受体在人 HCC 组织中表达水平升高，ATP 通过激活P2Y11受体介导人 HCC 细胞中的Ca2+信号转导和细胞迁移，用P2Y11受体拮抗剂 (NF340) 处理减弱了 ATP 对 HCC 细胞的影响。血小板在肝细胞癌中发挥着复杂的作用，有研究发现，血小板在 NAFLD 的情况下通过P2Y12受体依赖性 CD40 配体的释放发挥抗肿瘤效力 [40]。综上所述，靶向嘌呤能受体的相关药物在治疗 HCC 方面有着巨大的潜力 (见表 2), 提示嘌呤能受体或可成为肝癌治疗领域药物研发的新靶点。 7 结语与展望 嘌呤能受体通过调节肝脏的基本生理功能，在多种与细胞代谢和肝脏炎症相关的肝脏疾病的发病过程中发挥着关键作用，靶向嘌呤能受体的相关药物在肝脏疾病的治疗中展现出积极作用。目前有关腺苷受体的临床前研究强调了A2AR激动剂在治疗 AIH,NASH 和 HCC 中的重要作用，A3R拮抗剂也有望成为治疗肝纤维化的潜在策略。而 P2Y 受体家族中，P2Y6或P2Y14受体拮抗剂被证明有助于预防 NAFLD 和与肥胖相关的肝脏炎症，P2X7受体拮抗剂可用于治疗酒精相关性肝病，NASH 和肝纤维化等。这一系列的研究提示，深入了解肝脏疾病中特异性嘌呤能受体表达及其在基础细胞生物学中的基本功能，进而设计合成一系列针对嘌呤能受体的高选择性激动剂或拮抗剂，将有助于推进不同肝脏疾病的临床药物治疗研究。现已合成多种有效的嘌呤能受体拮抗剂和激活剂，未来可以在肝病的临床前小鼠模型中测试其治疗效果，为开发全新的治疗药物提供实验依据。 但同时嘌呤能信号在肝纤维化和 HCC 中的作用仍存在一些争议，其在免疫细胞通信中的分子机制仍有待进一步的研究。尽管基于嘌呤能信号的治疗药物在多种肝脏疾病的动物模型中都显示积极的治疗效果，但进入临床试验的药物数量有限，开发新的临床治疗药物任重道远。以嘌呤能受体为靶点的创新药物研发展现出巨大的研究潜力，对嘌呤能受体的功能及其在肝脏疾病中的作用的进一步探索，将为减轻药物的不良反应、新型药物靶标的筛选以及肝脏疾病的治疗提供新的思路。 参考文献: [1] Carracedo S,Launay A,Dechelle-Marquet P A,et al. 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