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更新于：2025-04-25

Adenosine Triphosphate

三磷酸腺苷

更新于：2025-04-25

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

ATPace

靶点

Purinergic P2 receptor

作用方式

激动剂

作用机制

P2嘌呤受体激动剂

治疗领域

心血管疾病神经系统疾病其他疾病

在研适应症-

非在研适应症

阿尔茨海默症心动过缓恶病质+ [2]

原研机构

Cordex AG

在研机构-

非在研机构

University of PennsylvaniaCordex Pharma, Inc.Cordex AG

+ [4]

最高研发阶段终止临床3期

首次获批日期-

最高研发阶段(中国)-

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C10H16N5O13P3

InChIKeyZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-N

CAS号56-65-5

关联

项与三磷酸腺苷相关的临床试验

ChiCTR2400081293

/ SuspendedN/AIIT

Application of Adenosine triphosphate in stress myocardial perfusion imaging

开始日期2024-03-01

申办/合作机构-

NCT03722849

/ CompletedN/AIIT

A Functional Magnetic Resonance Imaging Study to Investigate ATP-sensitive Cough Neural Pathways in Patients With Chronic Cough Hypersensitivity

Persistent cough is a distressing symptom for people with respiratory disorders. Patients also often experience an ongoing urge-to-cough that prompts coughing, and which fails to resolve the sensation. Understanding how the brain controls cough and the urge-to-cough could lead to new cough suppressing therapies. The overall objective of this project is to use functional brain imaging (fMRI) to identify brain regions that are involved in the exaggerated urge-to-cough in humans with chronic cough. Our focus will be on the brainstem where information from the airways first arrives in the central nervous system.

开始日期2019-03-01

申办/合作机构

University of Melbourne

[+3]

NCT02789358

/ CompletedN/AIIT

A Time-to-effect Based Dosing Strategy in Cryoballoon Ablation of Patients With Paroxysmal Atrial Fibrillation. Results of the the plusONE Randomized Multicenter Trial

This study aims to validate a new dosage of cryotherapy based on time to effect in pulmonary vein ablation procedures in patients with paroxysmal atrial fibrillation.

开始日期2015-12-01

申办/合作机构-

100 项与三磷酸腺苷相关的临床结果

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100 项与三磷酸腺苷相关的转化医学

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100 项与三磷酸腺苷相关的专利（医药）

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151,935

项与三磷酸腺苷相关的文献（医药）

2025-12-31·Virulence

The sulfur-related metabolic status of Aspergillus fumigatus during infection reveals cytosolic serine hydroxymethyltransferase as a promising antifungal target

Article

作者: Amich, Jorge ; Alharthi, Reem ; Storer, Isabelle ; Al-Shidhani, Reem ; Zhao, Can ; Fortune-Grant, Rachael ; Tabernero, Lydia ; Bromley, Michael ; Sueiro-Olivares, Monica ; Bignell, Elaine ; Bin Shuraym, Hajer ; Scott, Jennifer

Sulfur metabolism is an essential aspect of fungal physiology and pathogenicity. Fungal sulfur metabolism comprises anabolic and catabolic routes that are not well conserved in mammals, therefore is considered a promising source of prospective novel antifungal targets. To gain insight into Aspergillus fumigatus sulfur-related metabolism during infection, we used a NanoString custom nCounter-TagSet and compared the expression of 68 key metabolic genes in different murine models of invasive pulmonary aspergillosis, at 3 time-points, and under a variety of in vitro conditions. We identified a set of 15 genes that were consistently expressed at higher levels in vivo than in vitro, suggesting that they may be particularly relevant for intrapulmonary growth and thus constitute promising drug targets. Indeed, the role of 5 of the 15 genes has previously been empirically validated, supporting the likelihood that the remaining candidates are relevant. In addition, the analysis of gene expression dynamics at early (16 h), mid (24 h), and late (72 h) time-points uncovered potential disease initiation and progression factors. We further characterized one of the identified genes, encoding the cytosolic serine hydroxymethyltransferase ShmB, and demonstrated that it is an essential gene of A. fumigatus, also required for virulence in a murine model of established pulmonary infection. We further showed that the structure of the ligand-binding pocket of the fungal enzyme differs significantly from its human counterpart, suggesting that specific inhibitors can be designed. Therefore, in vivo transcriptomics is a powerful tool for identifying genes crucial for fungal pathogenicity that may encode promising antifungal target candidates.

2025-12-31·Virulence

Decarboxylase mediated oxalic acid metabolism is important to antioxidation and detoxification rather than pathogenicity in Magnaporthe oryzae

Article

作者: He, Zhengquan ; Wei, Yi ; Fan, Xiaoning ; Zhang, Shihong ; Dang, Yuejia ; Liu, Chang ; Hu, Yan ; Batool, Wajjiha

Oxalic acid (OA), an essential pathogenic factor, has been identified in several plant pathogens, and researchers are currently pursuing studies on interference with OA metabolism as a treatment for related diseases. However, the metabolic route in Magnaporthe oryzae remains unknown. In this study, we describe D-erythroascorbic acid-mediated OA synthesis and its metabolic and clearance pathways in rice blast fungus. By knocking out the D-arabino-1,4-lactone oxidase gene (Moalo1), one-third of oxalic acid remained in M. oryzae, indicating a main pathway for oxalic acid production. M. oryzae OxdC (MoOxdC) is an oxalate decarboxylase that appears to play a role in relieving oxalic acid toxicity. Loss of Mooxdc does not affect mycelial growth, conidiophore development, or appressorium formation in M. oryzae; however, the antioxidant and pathogenic abilities of the mutant were enhanced. This is owing to Mooxdc deletion upregulated a series of OA metabolic genes, including the oxalate oxidase gene (Mooxo) and Moalo1, as well as both OA transporter genes. Simultaneously, as feedback to the tricarboxylic acid (TCA) cycle, the decrease of formic acid in ΔMooxdc leads to the reduction of acetyl-CoA content, and two genes involved in the β-oxidation of fatty acids were also upregulated, which enhanced the fatty acid metabolism of the ΔMooxdc. Overall, this work reveals the role of OA in M. oryzae. We found that OA metabolism was mainly involved in the growth and development of M. oryzae, OA as a byproduct of D-erythroascorbic acid after removing H₂O₂, the OA-associated pathway ensures the TCA process and ATP supply.

2025-12-31·Virulence

Guanosine enhances the bactericidal effect of ceftiofur sodium on Streptococcus suis by activating bacterial metabolism

Article

作者: Zhang, Zhiyun ; Cao, Mingyu ; Liu, Yanyan ; Qu, Qianwei ; Dong, Chunliu ; Dong, Yue ; Liu, Xiaona ; Xiong, Shanshan ; Wu, Haojie ; Zhao, Mengmeng ; Chen, Long ; Li, Yanhua ; Zheng, Yadan

The emergence and rapid development of antibiotic resistance poses a serious threat to global public health. Streptococcus suis (S. suis) is an important zoonotic pathogen, and the development of its antibiotic resistance has made the infections difficult to treat. The combination of non-antibiotic compounds with antibiotics is considered a promising strategy against multidrug-resistant bacteria. However, the mechanism by which metabolites act as antibiotic adjuvant remains unclear. Here, we found that guanosine metabolism was repressed in multidrug-resistant S. suis. Exogenous guanosine promoted the antibacterial effects of ceftiofur sodium (CEF) in vitro and in vivo. Furthermore, we demonstrated that exogenous guanosine promoted the biosynthesis of purine pathway, TCA cycle and bacterial respiration, which make bacteria more sensitive to the killing effect of antibacterial. In addition, the function of the cell membrane is affected by guanosine and the accumulation of antimicrobials in the bacteria increased. Bacterial-oxidative stress and DNA damage induced by guanosine is also one of the mechanisms by which the antibacterial effect is enhanced. These results suggest that guanosine is a promising adjuvant for antibacterial drugs and provide new theoretical basis for the clinical treatment of S. suis infection.

项与三磷酸腺苷相关的新闻（医药）

2024-12-04

·CPHI制药在线

小檗碱对神经系统的保护作用研究进展

关注并星标CPHI制药在线小檗碱又称黄连素，是从黄连属植物根茎中提取的一种异喹啉生物碱，目前临床已制成片剂，用于治疗腹泻。小檗碱分子功能主要包括与受体结合、激酶活性、蛋白结合、转录活性、DNA结合及激酶调控因子活性，通过体外研究生物靶点的生化过程进行分类，其中常见的包括信号转导、细胞运动、调控细胞周期、调节免疫及蛋白质代谢过程。此外，小檗碱可作用阿尔兹海默病（AD）早老蛋白和分泌酶途径、血管生成、凋亡信号通路、趋化因子和炎性因子介导的炎性通路、白细胞介素通路和P53通路等。小檗碱对神经系统退行性病变、脑血管病、脑外伤引起的炎症反应等具有治疗作用。 01 AD AD是中老年人群中常见的一种神经退行性疾病，主要临床表现为记忆力减退及认知功能缺失，其典型病理特征为β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）沉积、神经纤维缠结和神经元细胞死亡等。小檗碱能增强脑内血小板-内皮细胞黏附分子、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、人血管生成素-1 等表达，降低 Aβ 积累并抑制神经元凋亡，促进脑微血管形成和脑血流量恢复，改善 AD模型（3×Tg-AD）转基因小鼠的认知功能障碍。小檗碱还能通过磷酸化细胞外调节蛋白激酶（phosphorylated extracellular regulated protein kinase，p-ERK）/真核翻译启动因子2α（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIF2α）/淀粉蛋白前β-分解酶1（β-secretase 1，BACE1）信号通路抑制Aβ42 的产生，增强Aβ自噬清除来缓解 Aβ 产生过程，抑制神经元凋亡，改善神经纤维缠结状态，从而改善 AD 模型大鼠海马区认知学习和记忆保持能力。此外，AD 的发生进程与淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein， APP）表达相关。研究发现小檗碱不仅能通过显著上调 Aβ25～35 诱导的人神经母细胞瘤 SK-N-SH 细胞中 miR-137 的表达，下调 APP 表达，降低 APP 和 APP C端片段的高度磷酸化来调节APP 过程，还能通过抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/p70 核糖体蛋白 S6 激酶（p70 ribosomal protein S6 kinase，p70S6K）信号通路活化，降低 Aβ在APP/PS1 小鼠中的表达，抑制内质网应激 pERK/eIF2α 信号转导的 APP 裂解酶水平等多种途径降低细胞凋亡率，发挥其保护作用。研究报道小檗碱对Aβ25-35诱导的神经元损伤能够发挥显著的神经保护作用，主要表现在细胞色素C的表达以及Bcl-2/Bax和Bcl-xl /Bax比率的恢复导致细胞凋亡率下降。小檗碱处理可显著缓解鱼藤酮诱导的SHSY5Y 细胞活力下降，恢复线粒体跨膜电位，增加Bcl-2 /Bax比值，降低 Caspase-3活化。另有研究显示小檗碱能降低三转基因阿尔茨海默病模型小鼠的Aβ表达，其机制可能与增加海马组织Bcl-2表达以及降低 Bax 表达相关。 02 抑郁和焦虑抑郁症是一种慢性情绪障碍，其发病机制较复杂，涉及环境、遗传、生理等多种因素。小檗碱能够显著改变 5XFAD 转基因小鼠和去卵巢大鼠在旷场实验、高架十字迷宫实验中的抑郁和焦虑行为学指标。另外，小檗碱能缓解抑郁模型小鼠强迫游泳实验不动时间和蔗糖偏好实验中糖水偏爱比的变化水平，减少乳酸和丙酮酸含量，而这些作用可能与促进腺嘌呤核苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）含量和 5′-单磷酸腺苷激活的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）蛋白表达、促进脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）表达从而逆转miR-34b-5p 和 miR-470-5p 对抑郁行为和海马神经元生长的调控有关。 03 神经损伤神经细胞损伤在一定程度上会引起细胞凋亡，引起神经系统功能损失，该过程受脑内胶质细胞、神经元的成熟度、细胞因子、炎症因子等影响。研究发现小檗碱通过激活 mTOR 磷酸化，抑制内质网应激和自噬过程来提高氧糖剥夺/再灌注肾上腺嗜铬细胞瘤 PC12 细胞的活力，通过上调过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome proliferatorsactivated receptor γ，PPARγ）、抑制核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）等因子发挥对大鼠海马神经元体外氧糖剥夺模型的保护作用。小檗碱还能通过p-ERK//C/EBP同源蛋白（C/EBP homologous protein，CHOP）/半胱氨酸蛋白酶-3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3， Caspase-3）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/糖原合成酶激酶3β（glycogen synthase kinase 3β，GSK3β）/ERK、磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/Akt、沉默调节蛋白1（silent mating type information regulation 2 homolog 1， SIRT1）、低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）/p53 等多个信号通路来影响脑神经凋亡相关通路，发挥对脑损伤模型的保护作用。不仅如此，小檗碱可促进海马CA1-CA3 区中小白蛋白免疫反应神经元和神经纤维数量，调节神经元中 Ca2+水平，从而对抗神经元损伤。此外，小檗碱能缓解化疗、物理损伤导致的神经损伤。研究发现小檗碱可通过抑制脑组织中胶质纤维酸性蛋白、NF-κB 和 Caspase-3 等蛋白水平，上调过氧化物酶体增殖受体 γ 辅激活因子-1α（peroxisome proliferators-activated receptor γ coactivator-1α， PGC-1α）和锰超氧化物歧化酶来激活抗氧化和炎症防御，进而减轻阿霉素诱发的病理组织异常、认知障碍和行为缺陷；可通过下调 NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）炎症小体信号通路，减少炎症因子白细胞介素-1β（interleukin-1β， IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）释放，降低降钙素基因相关肽表达水平，提高眶下神经缩窄术制备三叉神经痛大鼠神经面部感觉区域的机械痛阈值。 04 帕金森病帕金森病是世界上第2大神经退行性疾病，且帕金森病炎症过程与 NLR 家族 NLRP3 炎症小体激活密切相关。研究发现小檗碱可增强黑质自噬活性，降低 NLRP3 炎性小体水平；可通过调节长链非编码 RNALINC00943/微小 RNA-142-5p/KPNA4/NF-κB 和激活单磷酸腺苷、AMPK，降低α突触核蛋白、微管相关蛋白 1 轻链 3I（I microtubule-associated protein 1 light chain 3II，LC3II）水平等来抑制炎症和凋亡，保护 1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶诱导帕金森病小鼠和1-甲基-4-苯基吡啶离子诱导小鼠小胶质瘤 BV2 细胞的神经元退化和损伤。此外，小檗碱可以穿透血脑屏障，实现在线粒体中积累，进而抑制患帕金森病斑马鱼大脑六羟基多巴损伤细胞抑癌基因诱导的假定激酶 1（PTEN induced putative kinase 1， PINK1）蛋白积累和 LC3 蛋白过表达，进而缓解斑马鱼多巴胺能神经元的损失。肠道菌群可能也是小檗碱多功能作用的靶点。苯基丙氨酸-酪氨酸-多巴胺通路能向大脑提供多巴胺，而酪氨酸羟化酶（tyrosine 3-monooxygenase，TH）以四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin， BH4）为辅酶，是羟化酪氨酸并生成左旋多巴的限速酶。临床研究发现小檗碱通过细菌产生的二氢小檗碱供应硝基还原酶，促进二氢小檗碱产生BH4，进而增强 TH 的活性来加速肠道细菌产生左旋多巴，且粪肠或屎肠球菌移植与小檗碱联用更能显著增加帕金森病小鼠的脑多巴胺水平，改善帕金森病症状。此外，帕金森动物模型中会出现加速细胞凋亡性神经元死亡的现象，小檗碱能增强 Bcl-2表达并降低Bax表达，降低Bax与Bcl-2的比率，抑制海马细胞凋亡，进一步改善短期记忆障碍。 05 癫痫癫痫是脑部神经元高度同步化异常放电引起的感觉、运动、意识、精神、行为等异常，约30%患者应用抗癫痫药物难以控制病情，严重影响生活质量。颞叶癫痫是最常见类型，目前认为海马结构改变是癫痫重要病理基础。利用不同浓度小檗碱对红藻氨酸诱导的颞叶癫痫大鼠模型进行处理，观察其对癫痫发作的影响，结果显示小檗碱可明显减少大鼠癫痫发作次数，通过对氧化应激标志物丙二醛、亚硝酸盐和超氧化物歧化酶进行测定，结果显示丙二醛和亚硝酸盐水平降低，超氧化物歧化酶水平无明显变化，提示小檗碱可通过降低丙二醛和亚硝酸盐水平抑制氧化应激反应以减少癫痫发作。对小檗碱（黄连素）在毛果芸香碱诱导的大鼠癫痫模型中抗抽搐和减轻记忆损害作用的研究显示，在癫痫大鼠模型中注入25mg/kg小檗碱后，可明显推迟首次抽搐发作时间，且注入50、100mg/kg时延迟时间更长，说明小檗碱抗癫痫作用具有浓度依赖性；此外，过氧化氢酶、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶作为大脑中重要的抗氧化成分，癫痫发作24h后，海马中过氧化氢酶水平增高，经小檗碱处理后过氧化氢酶和谷胱甘肽水平均明显升高，而超氧化物歧化酶水平与处理前无明显变化，说明小檗碱可通过提高过氧化氢酶和谷胱甘肽水平来抑制氧化应激反应，而对超氧化物歧化酶无影响。另外，该实验提示小檗碱可改善癫痫模型鼠的记忆障碍，但对无癫痫发作的对照组大鼠记忆功能无影响，因此小檗碱可抑制抽搐发作，且无记忆力损害等不良反应。此外，另有研究显示，小檗碱可通过阻断海马CA1神经元钾离子通道而抑制细胞凋亡，促进细胞存活。参考资料： [1]马洪歌,姚丽芬.小檗碱治疗中枢神经系统相关疾病研究进展[J].中华实用诊断与治疗杂志,2017,31(09):929-931. [2]陈美琳,李芝奇,范琦琦,等.小檗碱药理作用及其相关作用机制研究进展[J].中草药,2022,53(18):5861-5872. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。 END 【智药研习社近期直播预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

2024-02-06

·CPHI制药在线

运动性疲劳产生的机制研究进展

关注并星标CPHI制药在线运动疲劳是发生于多器官、多细胞和多分子水平上的一连串事件，其产生的内在机制非常复杂。根据各种生理诱发因素的作用途径、位点和方式可以将运动疲劳分为外周疲劳和中枢疲劳。外周疲劳通常被定义为肌肉功能的受损，而中枢疲劳是指大脑无法维持产生所需动力或输出所需能量的驱动力，指的是运动神经元和中枢神经系统内部的过程。虽然中枢疲劳的产生机制仍不完全清楚，但研究表明，中枢疲劳可能与某些神经递质的消耗或积累有关。5-羟色胺(5-HT)在中枢神经系统中主要作为神经递质发挥生理功能，其以色氨酸作为原料在色氨酸羟化酶(TPH)等酶的催化作用下合成。研究认为，5-HT在神经元中的浓度变化与中枢疲劳密切相关，5-HT在脑组织中的累积会造成中枢疲劳。现有研究成果认为，造成5-HT在神经元细胞中的累积主要是通过血脑屏障氨基酸转运体调节的，5-HT的合成前体色氨酸与支链氨基酸（BCAA）竞争性地通过血脑屏障氨基酸转运体从血液进入神经元，在长时间、高强度运动过程中，血液中的BCAA被大量消耗，造成更多的色氨酸进入神经元，产生更多的5-HT以致过量累积，最终造成中枢疲劳。多巴胺(DA)是中枢神经系统中含量最丰富的儿茶酚类神经递质。研究表明，DA可以抑制5-HT合成途径中的限速酶TPH的活性，进而抑制5-HT的形成。研究发现，中枢神经系统中5-HT/DA较低时可以提升运动表现，而其比例较高时会降低机体的兴奋度，降低运动的协调性和积极性，造成中枢疲劳。另外，根据巴甫洛夫学派的观点，大脑产生的保护性抑制引发了运动疲劳。在高强度的脑力或体力运动时，大量冲动刺激大脑皮质相应的神经元，产生长时间兴奋，为避免糖原等能量物质过多消耗，当达到一定程度时，大脑皮层会产生保护性抑制作用，产生疲劳感提醒身体停止运动，在长时间高强度的运动中，血浆支链氨基酸的含量会减小，使芳香族氨基酸(AAA)/支链氨基酸(BCAA)值增加，此外，疲劳时大脑中的γ-氨基丁酸含量增加，也会导致大脑皮层产生抑制。能量耗竭、代谢产物蓄积、氧化应激和Ca2+代谢紊乱是当前疲劳产生机制的主流学说，它们对肌肉和中枢神经系统的影响可能直接导致了疲劳的产生。 1、能量物质耗竭三磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)是人体各项生命活动中的直接能源物质，此外还有糖类、脂肪、蛋白质等营养物质为机体运动间接供能。运动时，磷酸原系统、乳酸能系统、有氧氧化系统为生命活动提供能量。当能量供应充足时，肌肉组织工作正常，从而完成运动过程，随着运动时间的延长或运动强度的提高，机体逐渐依赖肝脏和肌肉中的糖原分解供能。当糖原产生的能量无法维持需求且得不到及时补充时，机体就会出现外周疲劳。研究发现，机体运动的持续时间和强度是通过影响能源物质消耗速率从而影响运动疲劳产生：在短时间、高强度的运动中，ATP-CP 系统提供主要能量，体内ATP和磷酸肌酸等高能磷酸物含量下降，当疲劳产生时，肌肉中的磷酸肌酸含量降至运动前的20%，在长时间、低强度的运动中，有氧氧化系统提供主要能量，糖原作为储能物质被分解用以供给运动消耗和维持血糖平衡，长时间的运动会大量消耗糖原，产生运动性疲劳。动物实验发现，当狗运动至疲劳时，血糖含量下降，注射肾上腺素，机体对肌组织的糖利用率提高，使血糖浓度升高，狗的运动能力明显恢复。此外，脂肪水解会产生大量的自由脂肪酸，血浆游离脂肪酸的累积会促进游离色氨酸的增加，过多的色氨酸进入脑内则会引起5-羟色胺水平上升，从而抑制大脑工作能力，加强中枢疲劳。 2、代谢产物积累相对于静息状态下，运动员在高强度运动时消耗更多能源物质，同时也产生更多的代谢产物(乳酸、NH4+、H+等)，如果这些代谢产物不能被及时清除，将会对正常的物质代谢造成通道堵塞，导致肌肉组织运动功能下降，产生运动性疲劳。在高强度运动中，运动员主要通过乳酸能系统供能，体内糖原(葡糖糖)缺氧分解产生乳酸，随着运动强度的增加，体内乳酸含量持续堆积，剧烈运动时，肌肉乳酸含量可达40 mmol/kg湿重，血乳酸可达18 mmol/L，乳酸解离产生H+降低内环境pH 值，抑制磷酸化酶和磷酸果糖激酶活性，从而抑制乳酸能系统供能，造成ATP供应不足，产生疲劳感。此外，脑细胞对血液酸碱度的变化非常敏感，血液pH值下降，可造成脑细胞工作能力下降。研究证实，乳酸含量越高，机体运动功能下降越明显，疲劳恢复期增长。人体运动时肌肉收缩还可产生 NH4+(AMP经脱氨酶催化)，当体内ATP被大量消耗时，体内氨含量增高，氨含量增高可促进糖酵解反应，产生乳酸和 H+，导致一些酶活性降低甚至失活，乳酸和氨共同作用使身体机能下降，产生疲劳。研究表明，体内NH4+的生成与运动强度呈正相关，在运动过程中，由于氨基酸代谢增强及肌肉中二磷酸腺苷浓度升高，引起血氨浓度上升，抑制柠檬酸脱氢酶活性，影响机体能量代谢及运动平衡，甚至引起肌肉痉挛。研究证实，血氨含量升高后可进入脑组织，对大脑细胞有神经毒性作用，破坏谷氨酸和 γ-氨基丁酸的平衡，导致中枢疲劳产生。 3、氧化-抗氧化系统失衡长时间、高强度运动会导致机体氧化-抗氧化系统的失衡，引发氧化应激症状，造成细胞内自由基的累积，诱发蛋白质、脂类物质的氧化损伤，最终导致运动疲劳。还原型谷胱甘肽(glutathione，GSH)是机体内一种重要的抗氧化物质，其通过清除自由基维持氧化还原稳态。研究表明，马拉松跑和高强度自行车运动后，运动员血浆中的GSH浓度显著下降30%。运动过程中自由基的生成与肌肉收缩强度有关。短暂或低强度的肌肉收缩诱导生成的活性氧（ROS）/NO水平具有增强骨骼肌收缩相关蛋白如Ca2＋释放通道蛋白（RyR1）和肌钙蛋白I（troponin I）的S-亚硝基化和S-谷胱甘肽酰化作用，从而提高肌原纤维的钙敏感性及增强骨骼肌收缩力量；而运动产生过量ROS/NO时可引起RyR1超S-亚硝基化致使其与亚基calstabin1分裂，肌原纤维的钙敏感性受到抑制，导致骨骼肌收缩功能及力量输出受损。此外，自由基与物质输送有关。在安静状态下，机体内的氧化应激处于较低水平，适量的自由基具有促进血管舒张的作用，增强O2和营养物质的流通；而过高的自由基水平却会抑制血管扩张并且减少血液流量，引起身体各组织器官如骨骼肌、心脏、皮肤和大脑所需的O2和营养物质的供应不足，加速疲劳的产生。 4、Ca2+代谢紊乱 Ca2+在细胞内神经-肌肉信号传导、有氧运动产生的运动性疲劳中为重要的调控因子。研究发现，高浓度的Ca2+长时间存在于胞浆中可以诱发正常肌细胞的凋亡，肌细胞内钙稳态失调最终会导致肌肉疲劳及损伤。此外，运动引起胞浆Ca2+浓度增加，线粒体具有缓冲调节胞浆Ca2+浓度的功能，当疲劳发生时，引发细胞膜系统脂质过氧化反应，线粒体膜对Ca2+的通透性增加，大量 Ca2+进入线粒体，出现钙反常，过量的钙离子积累又会抑制线粒体的氧化磷酸化过程，使氧化磷酸化脱耦联，ATP 生成减少，进而造成细胞钙离子代谢紊乱，形成恶性循环，引起不同程度的肌肉疲劳及损伤。参考资料 [1]赵静.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品安全质量检测学报，2021，12(09):3565-3571. [2]倪冰倩，李秀婷，张成楠等.天然物质抗运动性疲劳活性分子机理的研究进展[J].食品研究与开发，2023，44(10):208-214. [3]陈慧，马璇，曹丽行等.运动疲劳机制及食源性抗疲劳活性成分研究进展[J].食品科学，2020，41(11):247-258. 作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。【智药研习社课程预告】来源：CPHI制药在线声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼点击阅读原文，进入智药研习社~

2023-09-07

·生物制品圈

共递送ATP提升mRNA-LNP细胞内蛋白表达水平数十倍

Owen S. Fenton 教授在麻省理工学院 Daniel Anderson 和 Robert Langer 教授实验室完成博士及博士后期间的科研训练，目前，任职于美国北卡罗来纳大学（UNC）埃谢尔曼药学院，其课题组聚焦基因药物的开发，特别是 RNA 疗法。照片来自 Anderson Lab 实验室聚餐，大佬云集，盲猜左二是 Owen 。2023 年 5 月 15 号，Owen 团队在 Jounal of the American Chemical Society 发表文章，首次发现氧浓度会对 mRNA-LNP 在细胞内的蛋白表达水平产生影响。在缺氧条件下 mRNA-LNP 蛋白表达水平要比正常氧浓度条件下发生显著降低。而且，他们发现在缺氧条件下，细胞中 ATP 浓度要低于正常浓度条件下，因而，怀疑可能是 ATP 浓度的差异导致 mRNA-LNP 在在缺氧条件下蛋白表达水平的降低，因为 mRNA 翻译蛋白的过程是一个耗能的过程。正是基于此前的结果，2023 年 9 月 1 号，Owen 团队再次在 Jounal of the American Chemical Society 发表篇思路属实奇特的文章：A Unified Strategy to Improve Lipid Nanoparticle Mediated mRNA Delivery Using Adenosine Triphosphate，简单来说，他们找到了一种提升 LNP 递送效率的奇特且通用的方法，那就是在 LNP 成分中加入 ATP。与没有添加 ATP 的 mRNA-LNP 相比，共递送 ATP 的 mRNA-LNP 能够将 mRNA 的蛋白表达水平提升几十倍。更重要的是，这种共递送 ATP 的 LNP 策略对于不同 LNP 成分，不同类型的细胞，有氧或者无氧，体内或体外，分泌蛋白或者胞内蛋白表达均完全适用，具有普遍性，蛋白表达水平的提升效果绝佳，同时，耐受性也非常好，关键还非常简单，不用费力去开发新型脂质。为测试共递送 ATP 对于 LNP 递送效率的影响，Owen 团队制备了 4 种不同类型的 LNP，主要区别在于两点：第一，可电离脂质不同，SM102 或者 ALC-0315；第二，是否添加 Tannic acid（单宁酸）。这种 4 不同类型的 LNP，又各自分为共同包封 ATP 或者不含有 ATP。分析 4 种不同类型的 LNP 理化特征分析，发现一个很奇怪的现象: FLuc mRNA 包封效率可达到 64-85%，然而，ATP 包封效率只达到 18%-29%。这个很难理解，因为在 LNP 制备的时候，水相中 mRNA 浓度为 0.26 mg/mL，ATP 浓度为 2 mg/mL，而且，ATP 要远远小于 mRNA，那包封的时候，难道不应该是 ATP 被包封进 LNP 更多嘛。Owen 团队对此作出的解释是 mRNA 分子上带负电荷的磷酸骨架与 ATP 分子上的负电荷相互排斥可能导致 ATP 包封效率不高，因此，他们未来会在 LNP 中加入额外的带中性或者正电荷的物质来消弱 mRNA 与 ATP 之间的静电排斥作用，提升 ATP 包封效率。在 3 种不同类型的细胞中，利用 4 种不同类型的 LNP，在共递送 ATP 或者不含有 ATP 的情况下，转染 Fluc mRNA 或者 EPO mRNA。结果发现，在正常氧气浓度条件和缺氧条件下，共递送 ATP 均能够显著提升 Fluc 蛋白（胞内蛋白）或者 EPO 蛋白（分泌蛋白）表达水平，尤其是 LNP1 和 LNP4 效果最为显著。共递送 ATP 对于蛋白表达水平的提升不受限于 LNP 类型、氧气浓度、细胞类型及蛋白类型。当然，我们还应该注意到同一种 mRNA 的递送效率和表达水平会受到蛋白表达类型、LNP 成分、细胞类型及氧气浓度等多种因素的影响，并不是仅仅受到单一因素的限制。此外，共递送 ATP 的 LNP 和不含有 ATP 的 LNP 转染细胞后，细胞内 ATP 浓度不存在差异。这里比较奇怪，按理说，相比没有包封 ATP 的 LNP，LNP 中要是有 ATP，转染细胞后，细胞内 ATP 浓度应该更高，不然，没法解释包封进去的那么多 ATP 去了哪里？难道是因为共递送 ATP 时，细胞蛋白表达水平的提升消耗掉了递送进入细胞内的外源 ATP？这好像也解释不通，因为在培养基中添加游离的 ATP，细胞会吸收 ATP，导致胞内 ATP 浓度升高，那么蛋白表达水平是不是就应该会升高呢？结果发现，用不含有 ATP 的 LNP 递送 mRNA 到细胞内，蛋白表达水平不会受到培养基中游离ATP浓度的影响。有意思的是，如果增加包封进 LNP 中的 ATP 浓度，转染细胞后，会普遍提升胞内蛋白表达水平，也就是包封有 ATP 的 mRNA-LNP 在细胞内的蛋白表达水平与包封进LNP里面的ATP 浓度存在非常明显的剂量效应。研究人员证实在小鼠体内，不同成分的 LNP，不同类型的表达蛋白，共递送 ATP 均会提升 mRNA-LNP 在体内的蛋白表达水平。相比不含有 ATP 的 mRNA-LNP，共递送 ATP 会提升mRNA-LNP在肝脏中的蛋白表达水平。测试不同类型的 LNP，是否共递送 ATP，均不会影响 LNP 主要聚积在肝脏和脾脏中的天然属性。那么，共递送 ATP，导致 mRNA-LNP 在细胞内蛋白表达水平背后的机制是什么呢？Owen 团队从三个角度出发进行分析：首先，不管 LNP 中是否含有 ATP，添加缺氧诱导因子（HIF）抑制剂并不会普遍对蛋白表达水平造成影响，这就说明共递送 ATP 对于 mRNA-LNP 蛋白表达水平的提升与 HIF 相关的代谢过程无关；第二，共递送 ATP 会增强细胞对于 LNP 内化过程（cell association）；第三，共递送 ATP 会增强 LNP 内体逃逸。值得关注的是，对于不含有单宁酸的 LNP1 来说，添加 ATP，会导致细胞内分布更多的钙黄绿素信号，相反，对于含有单宁酸的 LNP4 来说，添加 ATP 与否，细胞内分布的钙黄绿素信号没有差异。使用 V-type ATPase 抑制剂阻断质子和氯离子泵入内体或者溶酶体，会减少细胞内分布的钙黄绿素信号（Calcein），这说明共递送 ATP-LNP 的内体逃逸机制可能与质子泵相关。总的来说，这项研究找到了一种方便且通用的增强 mRNA-LNP 在体内外递送效率，提升蛋白表达水平的方法—共递送 ATP，这种递送增强策略背后的机制在于在 LNP 中添加 ATP 有助于增强 LNP 内化和胞内体逃逸过程，从而表现为蛋白表达水平的提升。今年是COVID-19大流行趋于稳定后的第一年，人民生活逐渐走向正轨，经济也在缓慢但有力的复苏之中，而各抗体企业也依然在不断奋进、不断突破、不断超越，使抗体领域蓬勃发展，硕果累累。为促进抗体行业的交流与创新，2023年10月14-15日第六届金秋十月抗体产业发展大会如约而至。会议旨在为研究人员提供一个互动交流的平台，有助于推动抗体产业的进一步发展。会议内容时间：2023年10月14-15日地点：苏州（酒店定向通知）规模：600-800人主办单位：生物制品圈、抗体圈指导单位：康维讯生物、夏尔巴生物会议费用：免费FREE!（仅收取50元报名定金，含参会学习、茶歇、会议手册，定金概不退还），9月15日报名定金提高到100元，先到先得，报完即止，超过9月20日预登记将收取会议费！报名方式：扫描下方二维码或点击文章最底部“阅读原文”→ 填写表格 → 报名成功（报名志愿者，承担一定工作，请慎重考虑，免交定金）！组委会获得报名信息后，根据报名信息进行初筛，并进一步与报名者沟通确认，实现精准邀请。最终有机会进入大会微信群（严格审核通过）。日程安排更多嘉宾仍在邀请中。。。。。。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。

信使RNA基因疗法

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
心动过速	临床3期	-	DSM Biomedical, Inc.	-
心动过速	临床3期	-	Pfizer Inc.	-
心动过速	临床3期	-	University of Pennsylvania	-
心动过速	临床3期	-	Cordex AG	-
阿尔茨海默症	临床2期	西班牙	Fundació Clinic per a la Recerca Biomedica	2014-12-01
心动过缓	临床2期	美国	Cordex Pharma, Inc.	-
心动过缓	临床2期	加拿大	Cordex Pharma, Inc.	-
心动过缓	临床2期	-	University of Pennsylvania	-
心动过缓	临床2期	-	DSM Biomedical, Inc.	-
心动过缓	临床2期	-	Pfizer Inc.	-

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NCT03722849 (CTgov)	N/A	难治性慢性咳嗽	58	Functional Brain Imaging+Capsaicin+Adenosine Triphosphate (Chronic Cough Participant)	築夢醖襯繭餘選淵觸簾(壓範願鹽憲積簾鹽積製) = 襯廠醖繭廠獵衊襯淵淵築醖鹽窪顧餘醖艱積膚 (窪艱築鏇襯鏇範鑰鬱觸, 0.60) 更多	-	2024-08-22
				Functional Brain Imaging+Capsaicin+Adenosine Triphosphate (Healthy Control Participant)	築夢醖襯繭餘選淵觸簾(壓範願鹽憲積簾鹽積製) = 製製鑰積憲簾艱積遞壓築醖鹽窪顧餘醖艱積膚 (窪艱築鏇襯鏇範鑰鬱觸, 0.47) 更多
ESC2019	N/A	-	119	Intravenous ATP infusion	積艱壓鏇製窪衊積選淵(糧膚蓋鹽餘膚鹽窪鹽觸) = 齋鹽夢壓鏇繭積鏇鬱鏇顧糧襯衊顧構網顧觸觸 (鏇鑰夢網構顧積廠窪糧 ) 更多	-	2019-09-03
				Additional intracoronary papaverine administration	積艱壓鏇製窪衊積選淵(糧膚蓋鹽餘膚鹽窪鹽觸) = 遞鬱鹹鬱遞衊製獵繭壓顧糧襯衊顧構網顧觸觸 (鏇鑰夢網構顧積廠窪糧 ) 更多
2019 ARVO Annual Meeting (ARVO2019)	N/A	-	-	oATP	鏇憲窪製構糧鏇鑰艱醖(網鹽醖網網襯鏇淵築製) = 顧繭遞築蓋餘衊獵觸鹹糧淵鹹鏇鑰糧積齋艱衊 (窪鹽築構壓衊觸淵鹹選 ) 更多	积极	2019-07-01
				Control (sterile saline)	鏇憲窪製構糧鏇鑰艱醖(網鹽醖網網襯鏇淵築製) = 獵廠夢構鑰鬱衊積構蓋糧淵鹹鏇鑰糧積齋艱衊 (窪鹽築構壓衊觸淵鹹選 ) 更多