Prifetrastat

每次听到人说创新药是新风向，我就有点想笑。是啊，哪里创新了呢？回过头看，这不过是夕阳的最后一抹灿烂的余晖罢了。黄昏过去后呢？大概是漫长的黑暗。 肿瘤药大断代 属于创新药的诸神黄昏 BGM Golden Hour Goodbye  在最后的暮光中狂舞 2026年4月13日，Revolution Medicines公布RASolute 302三期临床试验结果。入组患者都曾接受过治疗，胰腺癌已经转移。研究结果显示，用药组患者的中位总生存期为13.2个月，对照组患者的中位总生存期为6.7个月。研究者计算出的风险比为0.40，p值小于0.0001。 胰腺癌临床试验很少取得这样的结果，许多从业者因此感到了欣喜。 Daraxonrasib抑制的是RAS家族蛋白。1982年，Der、Krontiris与Cooper从一株人肺癌细胞系中分离出其中的KRAS基因，《美国国家科学院院刊》第79卷刊登了这项研究。此后三十年，制药行业一直将RAS列为“不可成药”的靶点。 四十四年后的春天，Daraxonrasib让一批胰腺癌患者获得了比对照组多六个半月的中位生存期。制药行业今天最令人振奋的进展，仍然依靠四十四年前的基础发现。 01 / 07追忆似水年华 “真正的天堂，是那些已经失去的天堂。” ——马塞尔·普鲁斯特 · 《追忆似水年华·重现的时光》 图 01 · 概念插画 1960年，Nowell和Hungerford在费城发现了一条短了一截的染色体。二十五年后，Shtivelman鉴定出BCR-ABL融合转录本。伊马替尼于2001年获得上市批准，这项治疗成果与最初的染色体发现相隔四十一年。 PARP相关药物经历了更长的研发过程。Chambon、Weill和Mandel于1963年首次描述PARP这种酶。2005年4月14日，《自然》同一期刊登了Bryant与Farmer的两篇论文，两项研究确认了PARP作为特定基因缺陷肿瘤治疗靶点的价值。奥拉帕利于2014年获得上市批准，PARP从发现到药物获批经历了五十一年。 PD-1的名称保留了研究者早期的误判。Ishida与Honjo于1992年克隆出这个基因，两人根据它可能参与细胞程序性死亡的判断，为它取了这个名字。十年后，Iwai团队与Dong、Chen团队分别确立了PD-1作为肿瘤免疫靶点的价值，研究者仍然沿用了原来的名称。帕博利珠单抗于2014年获得上市批准。 其他上市肿瘤药所使用的靶蛋白，也有相近的发现时间。Lipinski等人1981年找到TROP2；Nadler实验室1980年鉴定CD20，1983年鉴定CD19；Horoszewicz在1987年做出识别PSMA的单抗；Yamada于1992年克隆SSTR2受体；FAP则由两个团队在1990年分别发现。今天的制药行业已经围绕这些蛋白开发出一款或几款上市药，而研究者对这些蛋白的发现全部早于1993年。 今天在售的重要肿瘤药，都采用了研究者在2010年之前发现的靶蛋白。 LAG-3、DLL3和GPRC5D的研究，容易让人对这条时间界线产生疑问。Woo等人2012年阐明LAG-3在肿瘤免疫中的作用，瑞拉利单抗2022年获批；Saunders于2015年确立DLL3在小细胞肺癌中的价值，塔拉妥单抗2024年获批；Smith在2019年提出用GPRC5D做免疫治疗靶点，talquetamab于2023年获批。三款药都获得了上市批准，研究者对相应治疗价值的确认也都发生在2010年之后。 研究者发现这些蛋白的时间，则要早得多。Triebel在1990年克隆LAG-3，Dunwoodie在1997年克隆DLL3，Bräuner-Osborne在2001年克隆GPRC5D。后续研究补充了这些蛋白在不同细胞表面的分布情况，也找到了利用这些分布特点开展治疗的方法。 融合基因研究也为已知基因找到了新的治疗用途。Kohno在2012年确立RET融合驱动肺腺癌；Arai与Borad在2013年确立FGFR2融合驱动肝内胆管癌；Fernandez-Cuesta于2014年报告NRG1融合；Paik于2015年确立METex14跳读突变的临床可干预性。研究者此前已经认识这些基因，后续工作确认了它们能够驱动的具体肿瘤类型。 另一批工作找到了旧基因之间的关系。WRN与微卫星不稳定性高的肿瘤之间的合成致死关系，确立于2019年；PRMT5·MTA与MTAP缺失的依赖关系，确立于2016年；PKMYT1与CCNE1扩增的关系，确立于2022年；Polθ与同源重组缺陷的关系，确立于2015年。 这些工作确定了已知分子的分布，拓展了它们的治疗用途，也揭示了它们之间的相互关系。 突变型CALR构成了这份名单中的一个例外。2013年12月，Klampfl和Nangalia两个研究组独立在《新英格兰医学杂志》报告：骨髓增殖性肿瘤中存在突变型钙网蛋白。CALR基因末端的移码突变，产生了一段全新的蛋白序列。研究者发现这一突变时，也找到了这段能够作为治疗靶点的新序列。 其他靶点通常需要经历十几到二十年的验证。研究者完成基因克隆后，需要确认基因与肿瘤的关系，并证明阻断它能够产生疗效。化学家依据这些验证结果设计药物分子。CALR的移码突变产生了新的蛋白序列，研究者将这段序列作为识别对象，因而省去了基因发现与靶点发现之间的那段等待。 Incyte据此开发了专门识别突变型CALR的单克隆抗体INCA033989。2025年6月的欧洲血液学协会年会上，公司公布一期剂量递增数据：试验纳入49例经过治疗后耐药或不耐受的高危原发性血小板增多症患者。400毫克及以上剂量组中，86%的患者达到了完全或部分血液学缓解。研究者从报告突变到公布这组临床数据，用时不到十二年；这个项目具有名单上最短的转化周期。 制药行业仍在推出新药、公布试验结果并扩大销售。基础发现的停滞发生在这些工作之前：研究者需要找到一个此前无人认识的分子，并确认它能够引发疾病、接受药物干预。 过去十五年，这项工作交出的新结果是零。原本支持这类发现的研究人员和资金，已经转向其他领域。 02 / 07十日谈 “同情受苦的人，是人之常情。” ——乔万尼·薄伽丘 · 《十日谈》序言 图 02 · 概念插画 1996年，Yu等人在《科学》发表论文，克隆出Werner综合征的致病基因WRN。此后的二十三年里，数据库保存着这个基因的记录。 到了2019年，四个独立团队在十六天内报告了同一个发现：微卫星不稳定性高的肿瘤，对WRN存在合成致死依赖。 Lieb等人的论文取得了最早的发表日期，即3月25日。勃林格殷格翰与维也纳分子病理学研究所等机构开展合作，Lieb等人据此在eLife报告了Project DRIVE的shRNA筛选结果。四天后，IDEAYA Biosciences的Kategaya等人在iScience发表了相同结论。该团队采用了等基因HAP1细胞系统和siRNA敲低方法。 十二天后的4月10日，《自然》同时刊出两篇论文。Broad研究所的Chan等人用CRISPR和RNAi两套平台做了交叉验证；威康桑格研究所的Behan等人则使用Project Score全基因组CRISPR筛选，覆盖324个细胞系、30种瘤型。 4月29日，《自然评论：癌症》的研究亮点介绍Chan那篇论文，也提及另外三个团队近期通过癌细胞系筛选找到了同一依赖关系。 四个实验室使用了相近的材料和方法。它们选用的细胞系存在大量重叠，都属于研究者反复使用的公开体系。TKOv2、TKOv3、Avana和KY等sgRNA文库为这些筛选提供了公开可用的工具，normLRT、CERES和Chronos等统计方法则为相关研究提供了评估选择性依赖的判据。相近的数据和判据，让四个团队几乎同时找到了WRN。 公开的筛选资源为研究者提供了规模化发现靶点的条件。2017年7月，Project Achilles首次大规模公开依赖图谱，覆盖501个细胞系。2018年4月，DepMap门户上线，此后每季度更新。到2024年2月，Pacini等人整合Broad与桑格的数据，已经覆盖930个细胞系、17647个基因。其中500个基因呈现高度选择性的适应度谱，研究者据此提名了370个独特的抗癌靶点。 研究者最终送入临床的合成致死项目只有十几个。Huang、Garraway、Ashworth和Weber曾在综述中指出，CRISPR工具普及后，这类发现大幅增加；Achilles与DRIVE提名、经过充分验证的新可成药靶点仍然有限，PRMT5和WRN是其中最好的例子。 研究者提名了370个候选靶点，送入临床的合成致死项目却只有十几个。成药性问题限制了候选靶点向药物的转化。筛选实验能够证明肿瘤对某个分子具有依赖，药物研发还需要找到能够安全、选择性地阻断这种依赖的化合物。后者要求研究者完成更困难的工作，也决定了患者等待治疗的时间。 六年后，诺华在2025年欧洲肿瘤内科学会年会上公布HRO761首次人体I/Ib期试验的中期分析。35例入组者患有微卫星不稳定性高或错配修复缺陷的晚期实体瘤，总缓解率为8.6%。 四个团队在十六天里找到了靶点。六年后的首批临床数据记录了三名患者的肿瘤缩小。 03 / 07等待戈多 “什么也做不了。” ——塞缪尔·贝克特 · 《等待戈多》第一幕 图 03 · 概念插画 PSMA单抗于1987年问世，Pluvicto于2022年获得上市批准，两项成果之间相隔三十五年。研究者从1990年发现FAP到2018年将FAPI送入临床，经历了二十八年。1982年的KRAS克隆研究与2026年取得阳性结果的三期试验，则间隔四十四年。 一支风险投资基金通常设定十年的存续期，基金管理者一般在前五年完成新增投资。一家生物技术公司从成立到上市，中位时间接近六年。基金需要在十年内取得回报，而研究者将新发现的靶点验证成药，常常需要三十年以上。这样的期限差异，使基金更愿意接手其他研究者已经完成验证的成果。 药企也在减少对基础发现工作的投入。前二十大生物制药公司2015—2021年申报的138个获批新药中，65%来自外部，并购贡献了41%，内部发明只占28%。2012—2021年，十四家头部药企合计花掉9106亿美元研发经费，平均每个获批新药对应59亿美元。 十几年前，一些药企已经放弃了整个治疗领域的基础研究。2009年4月，赛诺菲叫停十几个在研项目。2010年1月，葛兰素史克关闭英国哈罗的神经科学研发机构，退出抑郁症和疼痛研究。2012年2月，阿斯利康裁撤约2200名科学家。2018年1月，辉瑞退出神经科学早期研究，裁撤300个岗位，终止四个阿尔茨海默病项目。安进在2019年底也终止了神经科学项目。 2025年，阿斯利康再次退出，将阿尔茨海默病、偏头痛和疼痛领域的三个在研药物移出管线。首席执行官帕斯卡·索里奥特当时说：“我们没有办法什么领域都做，中枢神经系统这个领域，或许交给专注于它的其他公司来做会更好。” 研究者首次获得资助的年龄，也反映了基础研究经费紧缩的影响。美国国立卫生研究院的统计显示，2021—2025财年，首次获得R01资助者的中位年龄为42至43岁。拥有博士学位的研究者，其首次获得R01资助的中位年龄从1990财年的36岁升至2016财年的43岁。他们从博士毕业到首次获得R01资助的中位间隔，则从六年延长到十二年。各年龄组获得资助的概率相近，等候时间却翻了一倍。 一名研究者在四十二岁之前，需要用十二年的时间完成其他人设定的研究题目。 长期资助和对失败的容许，会怎样影响研究者的工作？2011年，Azoulay、Graff Zivin与Manso在《兰德经济学杂志》比较了霍华德·休斯医学研究所资助的研究员与美国国立卫生研究院资助的对照组。霍华德·休斯提供长期资助，以人为考核对象，也容许早期失败。受其资助的研究员，总发文量比对照组高39%，进入被引用前1%的论文数量高97%；与此同时，他们的失败论文数量相对自身基线也高出35%。 研究者证明一个靶点成立之前，通常需要面对大量看似失败的实验。当资助考核周期短于验证所需的时间，资助者便会减少对这类实验的支持。 制药行业正在把资金投入其他治疗领域。德勤2026年5月发布的第十六期年度报告，统计了全球前二十大药企2025年的数据：这些药企的预测研发内部收益率为7%；剔除GLP-1和GIP资产后，剩余资产的预测研发内部收益率为2.9%。单个获批资产的平均研发成本，从2024年的22.3亿美元升至2025年的26.7亿美元。肥胖症药物占预测销售总额的比例，2022年还是1%，2025年已达四分之一。 这份报告发布十六年来，肥胖症药物的管线预测价值首次超过了肿瘤药物。 生物技术公司的数量也在下降。上市公司从2021年的977家减至2025年的758家；2025年底，三分之一的公司剩余现金不足以支持一年运营。首次公开募股数量则从2021年的约一百家，降至2025年的八家。 开展临床试验的研究团队，也在争取有限的患者资源。截至2021年底，PD-1和PD-L1单抗的临床试验累计5683项，涉及约300个不同靶点和通路。单药试验计划入组的平均人数，从2014年的892人降至2021年的110人。美国成年癌症患者参加过治疗性临床试验的比例为8.1%；未参加者中，55.6%所在的医疗机构没有与其癌种、分期匹配的试验。 肿瘤药临床成功率在2006—2015年为5.1%，2011—2020年为5.3%。另一个口径下，全领域的一期成功率正在下降：Citeline统计显示，它从2006—2008年的超过75%降至不足40%。两组统计采用了不同的口径，分别反映了肿瘤药研发与全领域一期试验的成功情况。 那批经过验证的靶点，支撑着肿瘤药5.3%的临床成功率。 研究者围绕同一靶点更换药物分子形态，需要承担的风险远低于开发新靶点的风险。制药行业因此依靠既有靶点，维持新药产出。 04 / 07机械复制时代的艺术作品 “在机械复制的时代，消逝的是艺术作品的灵韵。” ——瓦尔特·本雅明 · 《机械复制时代的艺术作品》第二节 图 04 · 概念插画 抗体偶联药物吸引了近年肿瘤研发领域的大量投入，行业通常将这类药物的繁荣归功于靶点发现。但这些靶点在药物中承担的具体作用，提供了另一种解释。 敲除TROP2并未妨碍小鼠存活，也没有损害小鼠正常生育和发育的能力。人类TACSTD2基因的双等位失功能突变，会引发胶样滴状角膜营养不良这种眼病。这些现象说明，TROP2在正常生理中的地位有限，肿瘤对它的依赖同样有限。研究者能够在多种正常组织中检测到TROP2，包括皮肤、宫颈和食管的复层鳞状上皮，以及乳腺、肾脏和胰腺。不同文献对TROP2是否属于驱动基因持有不同看法，部分综述已将它称为促瘤驱动因子。 研究者至今没有确定B7-H3的受体。后续研究未能验证此前提出的TLT-2结合关系，研究者对IL-20RA与PLA2R1的受体身份也仍然只有推测。针对B7-H3的I-DXd已进入IDeate-Lung02三期试验，计划纳入约540例接受二线治疗的复发性小细胞肺癌患者。该试验没有将B7-H3表达水平列入患者的入组标准。 研究者也缺少足够强的表达量与疗效关联证据，来支持严格的患者筛选。ASCENT最终分析认为，使用戈沙妥珠单抗无需检测Trop-2表达。治疗与表达水平的交互作用，在无进展生存期分析中未达到统计学显著性，在总生存期分析中则处于统计学显著性的临界水平。 研究者在更早的生物标志物分析中，根据H-score将患者分成高、中、低表达组。三组用药患者的中位无进展生存期分别为6.9、5.6和2.7个月。这个梯度显示了疗效随表达量升高而提高的趋势，但关联强度尚不足以支持研究者据此筛选患者。HERTHENA-Lung01纳入225例患者，研究者在具有不同HER3膜表达水平的患者中都观察到了疗效。DAISY的HER2免疫组化评分为0的队列中，T-DXd客观缓解率达到29.7%。 这类药物利用靶点标出的细胞表面位置，将载荷送到肿瘤细胞。 研究者发现这些载荷的时间，比发现靶蛋白的时间还要早。Wall与Wani在1966年从中国原产植物喜树的树皮中分离出喜树碱；Kupchan在1972年从Maytenus ovatus中分离出美登素。卡奇霉素来自1980年代中期采于德克萨斯Kerrville的一份白垩土样本；Pettit于1987年从截尾海兔中分离出海兔毒素10；研究者于1965年就已报告吡咯并苯二氮卓类母核蒽霉素的合成与结构。 第一制药在1995年做出水溶性的六环喜树碱exatecan，今天广泛使用的DXd是它的衍生物。SN-38是伊立替康在体内代谢生成的活性产物，同样源自喜树碱。六款抗体偶联药物使用喜树碱衍生物作为载荷，另有十一款使用微管抑制剂。唯一称得上现代设计的是2026年获批的pivekimab sunirine所用IGN烷化剂。其余载荷，几乎都来自六十年代至八十年代分离的天然产物。 靶蛋白的发现时间落在1980年前后至2001年，载荷的分离时间落在1965—1987年。近年的研究主要改进了连接子的化学设计，并提高了偶联比例的控制精度。这些成果推动了药物制造工艺的进步。 对啊，只是工艺。 05 / 07西西弗神话 “必须想象西西弗是幸福的。” ——阿尔贝·加缪 · 《西西弗神话》 图 05 · 概念插画 德里克·洛威在《化学世界》写过，蛋白质结构信息极少成为药物发现项目的限速步骤。他谈的是AlphaFold这类结构预测模型：小分子与靶点的结合会改变靶点构象，而研究者缺少模型训练所需的配体结合态结构数据。 2025年接受Bio-IT World采访时，洛威指出了两个更大的障碍：靶点选择和人体毒性预测。目前的人工智能还无法解决这两个问题，而这两个问题导致了大多数药物发现项目的失败。 几家从事人工智能制药的公司，已经公布了各自项目的临床结果。2020年1月30日，Exscientia与大日本住友制药将DSP-1181送入一期临床，宣称从设计到临床只用了不到一年，远短于行业平均的四年半。后来，住友因一期结果未达预期标准而终止项目。Exscientia的另一款药EXS-21546也遭终止；2024年，公司以约6.88亿美元被Recursion收购。 BenevolentAI的BEN-2293在二期a试验中达到了安全性和耐受性要求，疗效结果却是阴性。Recursion于2025年5月5日终止四个项目，其中治疗脑海绵状血管畸形的REC-994，在400毫克剂量组取得的结果与疾病自然病程一致。6月10日，公司宣布裁员两成。合并时，两家公司曾宣称十八个月内会有十项临床读出。 英矽智能的rentosertib二期a试验于2025年发表于《自然·医学》。研究者将71名入组者随机分入安慰剂组与三个剂量组，各组包含十七至十八人。试验为患者安排了十二周的治疗，并将安全性设为主要终点。研究者将FVC列为探索性终点。每日一次、每次60毫克剂量组的患者，其FVC平均增加了98.4毫升；安慰剂组患者的FVC平均减少了20.3毫升。论文作者指出，试验的样本量较小，研究地点集中，随访时间较短。 研究者判断靶点是否正确，仍然需要生物实验和人体临床试验提供证据。这类验证通常需要十五年以上，细胞实验、动物实验和患者的临床观察，共同决定了验证所需的时间。 人工智能的能力持续提升，新药研发的进度却在放慢。制药行业仍然需要解决生物实验和临床验证中的问题。 06 / 07百年孤独 “多年以后，面对行刑队，奥雷里亚诺·布恩迪亚上校将会想起那个遥远的下午……” ——加西亚·马尔克斯 · 《百年孤独》开篇节选 图 06 · 概念插画 今天受到关注的研发项目，也反映了制药行业对既有发现的依赖。 Daraxonrasib所属的泛RAS抑制剂，作用于RAS家族；1982年从人肺癌细胞系中克隆出的KRAS，是其中一员。Schulze等人在2023年8月的《科学》报告了这款药的三元复合物机制：小分子重塑亲环蛋白A的表面，使其能够结合活性状态的RAS。这项研究提出了新的化学方法，同时沿用了研究者对靶蛋白、突变和通路的既有认识。 研究者在上世纪九十年代已经认识PRMT5这种酶。1981—1982年的研究报告了MTAP缺失细胞可被选择性杀死的现象，2016年的研究确立了PRMT5·MTA相关依赖。Mirati的Smith于2022年提出协同抑制剂的化学概念。TNG462联合daraxonrasib，用于MTAP缺失且RAS突变的转移性胰腺癌，在12例患者中取得92%的客观缓解率。 研究者于1996年发现WRN基因，并于2019年确立了它与微卫星不稳定之间的依赖关系。 研究者于2001年发现B7-H3，但至今仍未确定它的受体。I-DXd的IDeate-Lung01二期主分析纳入137例患者。研究结果显示，确认客观缓解率为48.2%，中位总生存期为10.3个月。该药的PDUFA审批日期为2026年10月10日。 1996年的研究鉴定出了KAT6A和KAT6B。Turner-Ivey等人在2014年确立其管腔型乳腺癌依赖靶点价值。prifetrastat与氟维司群的联合治疗，在43例患者中取得了30.2%的客观缓解率。研究者正在开展三期KATSIS-1试验。 Gallo等人于2022年确立了PKMYT1与CCNE1扩增的依赖关系。两个实验室于2015年在同一期《自然》背靠背发表论文，报告了Polθ与同源重组缺陷的关系。2024年的研究则确立了KIF18A与染色体不稳定的关系。靶向CDH6的药物取得了突破性疗法认定，研究者正在开展raludotatug deruxtecan的三期REJOICE-Ovarian01试验。 研究者在1982年、上世纪九十年代、1996年和2001年发现了这些蛋白，又在2015年、2016年、2019年、2022年和2024年确认了旧蛋白之间的关系。这份名单采用的最新致癌分子，仍然来自2001年的发现。 突变型CALR需要单独列出。研究者于2013年发现该突变及其产生的新蛋白，并据此开发了治疗药物。突变、蛋白和药物都产生于2010年之后，使CALR成为这份名单中唯一的例外。相关药物针对的适应症，是一种血液病。 1966年，Wall与Wani分离出喜树碱时，在论文标题中将它称为一种新的生物碱类白血病与肿瘤抑制剂。当时的Wall已经五十岁，Wani已经四十一岁。六十年后，研究者将这个分子装到抗体上，再将它送入乳腺癌患者的肿瘤细胞。 1982年，Der分离出了KRAS。此前一年，他取得了博士学位。那时候的研究者拥有充足的研究时间。 07 / 07长日将尽 “黄昏是一天中最美好的时光。” ——石黑一雄 · 《长日将尽》 图 07 · 概念插画 肿瘤药研发的断代，发生在基础发现与后续开发之间。上一代研究者留下的分子、靶点和作用机制，仍在支撑今天的临床试验；新一代研究却没有提供足以接续它们的发现。 药企可以改进药物的递送方式，提高选择性，也可以让更多患者从旧靶点中获得收益。这些进步具有真实的治疗价值，但它们无法证明新的基础发现正在增加。 漫长的开发周期掩盖了这种变化：几十年前的研究还在转化为新药，今天减少的探索却要等到多年以后，才会表现为患者缺少新的治疗选择。当资本的退出期限决定了项目的取舍，当研究者必须先证明成果可期才能获得探索的时间，行业就会反复奖励那些已经得到验证的答案。 人工智能能够加快分子的设计，企业能够扩大临床试验的规模，而这些能力都无法替代对未知机制的发现。 医药行业因此迎来了一次黄昏。 旧发现仍在延长患者的生命，也让这个行业维持着繁荣的表象；这种繁荣掩盖了下一代发现的缺席。 黑夜还没有到来，我们仍然看得见光，但眼前的光来自过去。 尾声 / SONGGolden HourGoodbye 我们吃着冰淇淋，穿着银色舞鞋，用一支舞迎接世界的落幕。 VERSE 1 Streetlights blink like fireflies along the avenuePeach light on the telephone wires, melting into blueWe buy the last two ice creams as the sirens find a tuneYour silver shoes are full of sand; we're dancing on the moon PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky VERSE 2 Newspapers go wheeling where the buses used to runA wedding veil of chimney smoke comes floating past the sunYou stick a yellow flower in the button of my coatWe send our little wishes out on paper dinner boats PRE-CHORUS Count it down from ten, your fingers holding mineThe ocean lifts a little, spilling over every line CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky BRIDGE Your shadow on the pavement, my ribbon in your hairA record skipping softly in the empty summer airYou turn and bow; I take your handOne more spin above the sand FINAL CHORUS Dance with me, a golden hour goodbyeCherry-coloured clouds across a tangerine skyLet the old stars tumble, let the skylines swayKiss me when the sun goes out; we'll dance it all awayOh, hey, a golden hour goodbyeYour laughter like a paper kite against the burning sky OUTRO Goodnight, goodnight, the radio glowsRound and round on our tiptoesGoodnight, goodnight, the tide comes throughOne last turn, and I'm with you 肿瘤药大断代 · END

引言：一年10款靶向药，小分子在换一种方式破壁 AACR《Cancer Progress Report 2026》于2026年9月发布，盘点了2025年7月至2026年6月的全球抗癌进展：FDA在这一年批准了10款全新分子靶向治疗药物，并将2款老药扩展至新适应症。把镜头拉近到小分子，这一年的格局可以浓缩成一句话——已知靶点在换模态，全新靶点在冲临床。 一边是等待22年的首款PROTAC、第一个糖皮质激素受体拮抗剂正式落地；另一边，KAT6进入III期、WRN进入数据读出年、DGK两个亚型在I期分出胜负、STAT6在自免侧翼开启军备赛。本文按"已落地—在冲锋"两条线，盘点2026年医药人最值得记住的小分子靶点版图。 一、已落地的三记重锤1. 首款PROTAC获批：等了22年的监管"验尸报告"变"出生证" 2026年5月1日，FDA批准Arvinas/辉瑞的vepdegestrant（Veppanu），用于ESR1突变的ER+/HER2-晚期乳腺癌内分泌经治患者——这是PROTAC自2001年概念提出、2013年Arvinas创业以来的首个监管批准。支撑它的III期VERITAC-2（624例，其中ESR1突变270例）显示：突变人群经vepdegestrant治疗的中位PFS为5.0个月，对比氟维司群2.1个月（HR 0.57，p=0.0001），ORR 19%对4%。 机制上，PROTAC与传统抑制剂是两种哲学：抑制剂是"锁死门把手"，PROTAC是"把整扇门拆走"——异双功能分子一头抓住雌激素受体，一头招募E3泛素连接酶，把致癌蛋白直接交给蛋白酶体销毁。也需要冷静：这一细分市场此前已有礼来、Menarini两家口服SERD在售、罗氏在追，vepdegestrant未能明显拉开差距，获批时Arvinas/辉瑞仍在为其寻找第三方商业化伙伴——first-in-class不等于商业保险。2. 首个GR拮抗剂：给铂耐药卵巢癌"拆保护伞" 2026年3月，Corcept的relacorilant（Lifyorli）联合化疗获批用于铂耐药上皮性卵巢癌，成为首个选择性糖皮质激素受体（GR）拮抗剂。逻辑不在癌细胞基因组里：卵巢癌细胞高表达GR，糖皮质激素会向肿瘤"递保护伞"、降低化疗敏感性；relacorilant把这把伞拆掉，化疗重新起效，III期显示总生存获益。这是"肿瘤微环境激素信号"成药的标志性案例。3. HER2/EGFR TKI梯队：口服小分子补位 NSCLC的HER2突变（约占2%–4%，脑转移发生率更高）在报告期迎来两个口服新选择：zongertinib（Hernexeos，勃林格殷格翰，2025年8月加速批准经治人群、2026年2月扩展至一线，初治ORR约76%）与sevabertinib（Hyrnuo，拜耳，2025年11月加速批准，经治ORR 71%、中位DOR 9.2个月；2026年9月再获一线加速批准）。加上迪哲医药sunvozertinib（Zegfrovy，2025年7月FDA批准EGFR ex20ins经治NSCLC，ORR超45%）——国产小分子首次以"同类独家口服"身份切入这条全球赛道。三个分子的共同点值得注意：都瞄准大分子（ADC/双抗）已验证的通路，但用"高选择性口服"拿走了注射不便、毒副作用重的那部分病人——在成熟靶点上做剂型与选择性差异化，仍是被验证的小分子生存策略。4. 意外的黑马：dordaviprone打开脑瘤"无人区" 2025年8月，FDA批准dordaviprone（Modeyso）用于H3K27M突变的弥漫中线胶质瘤（DMG）——这是该病首个系统性治疗药物，患者既往确诊后中位生存仅约11–15个月，手术与放疗都鞭长莫及。这个小分子同时打两个靶点：阻断过度激活的多巴胺受体信号，并激活线粒体内的ClpP蛋白酶、扰动肿瘤细胞能量代谢，双路夹击诱导癌细胞死亡。对罕见病小分子研发，它的启示在于：老骨架加新机制组合，也能在"无药可医"的地方开出口子。 二、冲向临床的四个新靶点1. KAT6A/B：从表观源头"调音"雌激素信号 KAT6是组蛋白乙酰转移酶，通过催化H3K23乙酰化在ERα通路上游"调音"——它不作用于ER配体结合口袋，而是直接调低ER表达，因此理论上不依赖ESR1状态。它的价值锚在一个明确的未满足需求上：HR+/HER2-约占乳腺癌70%，内分泌联合CDK4/6抑制剂是一线标准，但约三成患者会耐药，ESR1突变者后线标准治疗的中位PFS仅5–6个月。辉瑞prifetrastat（PF-07248144）的I期数据（发表于Nature Medicine）显示：CDK4/6抑制剂经治患者联合氟维司群，ORR 30.2%、中位PFS 10.7个月，几乎翻倍，且ESR1突变与野生型获益一致。2026年5月，III期KATSIS-1完成首例给药——这是表观遗传靶点距成药最近的一次冲锋，国内康辰药业KC1086等也已跟进。2. WRN：合成致死的第二春进入"数据年" 2019年多篇Nature论文确认：MSI-H/dMMR肿瘤（错配修复缺陷，见于10%–30%的结直肠、子宫内膜、胃癌等）会积累异常的十字形DNA结构，极度依赖WRN解旋酶"救场"；抑制WRN可选择性诱导DNA损伤杀死肿瘤，而正常细胞错配修复完整、毫发无损——治疗窗极宽。成药路径也已跑通：诺华HRO761作为变构抑制剂锁定D1/D2解旋酶结构域界面，并在MSI细胞中诱导WRN自身降解，相关结构生物学工作发表于Nature。2026年，这个靶点进入数据读出年：全球约10个临床项目在跑，GSK双线布局（自主GSK4418959 + 与IDEAYA合作的IDE275）、Eikon共价抑制剂EIK-1005、江苏富适FS-207中美双报，人群均以MSI-H/dMMR生物标志物锚定，部分项目探索与PD-1联用，首波疗效数据在ASCO 2026前后陆续揭晓。比喻着说：正常细胞有两把钥匙，MSI肿瘤只剩一把——抽走WRN这把，肿瘤就被锁死。3. DGKα/ζ：T细胞内部的检查点，两个亚型分出胜负 T细胞识别肿瘤后，DAG是激活信号，而DGK会把DAG磷酸化"泄压"——相当于免疫反应的内置刹车。这个方向的意义在于：抗体时代的检查点（CTLA-4/PD-1）只覆盖了免疫回路的一部分，DGK代表"细胞内检查点"新范式——口服小分子直接在肿瘤微环境内调T细胞开关，与PD-1机制互补而非重复。AACR 2026年会上，拜耳两个分子的I期数据构成一次罕见的"同家族对照"：DGKα选择性抑制剂BAY2862789，血药浓度已超体外EC80却未见外周T细胞活化，疾病控制率43.6%、无影像学缓解，结论直接写明"单药抑制DGKα不足以调节抗肿瘤免疫"；而DGKζ选择性抑制剂BAY2965501，外周T细胞活化（Ki67+）提升2倍以上、约半数可评估患者活检显示瘤内T细胞活化/浸润增加2倍以上，单药及联合PD-1均见部分缓解（DCR分别为40%/53.1%）——代价是出现可逆的神经系统剂量限制毒性。同一靶点家族，一个亚型当场"阵亡"、一个继续在场：亚型选择与联用策略，决定这个新范式的生死。Incyte的α/ζ双抑制剂INCB177054仍在推进。4. STAT6：自免侧翼的"口服生物制剂"军备赛 肿瘤之外，STAT6是IL-4/IL-13信号的汇聚点、2型炎症的核心转录因子。它的看点在"选择性"：JAK抑制剂的前车之鉴是"拦错车"——JAK家族同时承担多条细胞因子通路，广谱抑制带来感染与血液学风险；STAT6只接近IL-4/IL-13这一条线，理论上能在保住"生物制剂级"疗效与安全性的同时，把给药方式换成口服。Recludix/赛诺菲的REX-8756（SAR448755）是全球首个进入临床的正构STAT6 SH2结构域抑制剂——不做降解、不做变构，直接堵正门，2026年1月启动I期（约100名健康志愿者），数据预计2026年下半年读出；该合作里程碑总额超12亿美元。辉瑞的STAT6降解剂项目亦已推进至II期。用口服小分子替代度普利尤单抗的故事，正在从设想变成赛程。三、2026小分子新靶点速览 靶点/模态 代表分子（公司） 机制一句话 2026年状态 PROTAC（ER降解） Vepdegestrant（Arvinas/辉瑞） 招募E3泛素连接酶降解ER 首款PROTAC获批（2026-05） GR拮抗 Relacorilant（Corcept） 拆除肿瘤的激素"保护伞" 首个GR拮抗获批（2026-03） HER2 TKI Zongertinib（BI）/ Sevabertinib（拜耳） 选择性抑制HER2 TKD突变 获批并推进至一线 EGFR ex20ins Sunvozertinib（迪哲医药） 口服覆盖多种ex20插入形式 FDA获批（2025-07） KAT6A/B Prifetrastat（辉瑞）/ KC1086（康辰） 表观源头下调ER表达 III期首例给药（2026-05） WRN GSK4418959 / HRO761 / FS-207 MSI-H合成致死解旋酶 约10项临床，首效读出 DGKα/ζ BAY2862789 / BAY2965501（拜耳） 解除T细胞内的"免疫刹车" I期分出亚型胜负 STAT6 REX-8756（Recludix/赛诺菲） 正构SH2抑制，2型炎症汇聚点 I期启动（2026-01）四、给医药人的三条判断 ① 老靶点的胜负手在模态，不在靶点本身。同一个雌激素受体：2025年给了口服SERD（礼来imlunestrant），2026年给了降解剂（vepdegestrant）。当"抑制"走到尽头，"清除"就是新赛道——模态迁移本身就是一种创新。 ② 新靶点的入场窗口在数据读出之前。KAT6刚进III期、WRN刚要读效、DGK刚分出亚型胜负——数据公布前后，同一个项目的交易价格与合作密度会是两个世界。 ③ 中国队的身位变了。迪哲sunvozertinib拿下FDA、富适FS-207卡位WRN中美双报、康辰KC1086追KAT6——从fast-follow到同代竞速，中国队第一次在"全新靶点"起跑线上站位靠前。 小分子的"破壁"，破的从来不是靶点本身，而是我们对"什么算一个靶点"的想象——从阻断到清除、从单点到合成致死、从肿瘤细胞内部到免疫细胞内部。2026年是承前启后的一年：PROTAC证明了模态迁移可以走完全程，KAT6、WRN、DGK、STAT6则证明，小分子的靶点地图仍在快速扩张。静待数据。 参考资料：AACR Cancer Progress Report 2026；FDA批准公告（vepdegestrant 2026-05-01、relacorilant、zongertinib/sevabertinib/sunvozertinib标签）；Pfizer KATSIS-1（NCT07062965）；AACR 2026摘要CT131/CT132；Recludix Pharma公告（2026-01/2026-05）；Nature（2019合成致死、2024 HRO761）；Nature Medicine（prifetrastat I期）。本文为行业研究性内容，不构成用药或投资建议，临床数据以官方披露为准。