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关注并星标CPHI制药在线 近日，罗氏宣布以最高35亿美元收购美国生物制药公司89bio，将全球首创FGF21类似物pegozafermin收入囊中，再度加码代谢性疾病领域布局。这款处于III期临床阶段的明星产品，有望成为中重度纤维化MASH（代谢功能障碍相关脂肪性肝炎）患者的变革性疗法。在MASH竞争日趋白热化的当下，罗氏此次出手不仅彰显其对心血管代谢疾病矩阵的战略补齐，更体现出巨头对全新作用机制药物的信心。能否凭借pegozafermin改写MASH治疗格局，已成为行业关注的新焦点。 35亿美元收购逻辑 罗氏×89bio 罗氏宣布与89bio达成最终收购协议，以每股14.5美元现金收购89bio全部流通股，交易完成时股权价值约24亿美元；此外，89bio股东还将获得最高每股6美元的不可交易的或有价值权（CVR），交易总价值最高可达35亿美元。CVR与未来销售里程碑挂钩，首次在F4MASH肝硬化患者中商业销售pegozafermin时，每股现金2.00美元；当pegozafermin在任何年份全球年度净销售额达到至少30亿美元时，每股现金1.50美元；当pegozafermin在任何年份（截至2035年12月31日）的全球年度净销售额达到至少40亿美元时，每股现金2.50美元。 这种交易结构对Biotech公司具有很强的激励意义，若产品后续商业化表现出色，股东可获得额外高额回报，促使89bio团队在交易完成后仍全力推进产品开发和商业化进程。罗氏之所以愿意给出如此高额的收购价格，看中的不仅是pegozafermin单药在治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）上的潜力，也包括其与罗氏现有心肾代谢管线联用的可能性，以形成更完善的治疗方案，覆盖更多患者群体，提升市场竞争力。 Pegozafermin凭什么值这个价？ FGF21类似物 Pegozafermin作为全球首创的FGF21类似物，有着独特的作用机制。成纤维细胞生长因子21（FGF21）是一种内源性激素，在调节能量消耗及脂质和葡萄糖的代谢过程中发挥着关键作用。然而，内源性FGF21的半衰期较短，不适合直接用于治疗。89bio利用独特的糖基聚乙二醇化技术对其进行优化，开发出pegozafermin，延长了半衰期，优化了生物活性，使其能够实现按周皮下给药。 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）治疗中，pegozafermin具有抗纤维化与抗炎的双重作用。其可通过激活特定受体复合物，调节相关信号通路，减少肝脏中的脂肪堆积，改善肝脏组织学特征，减轻肝脏炎症反应，并在一定程度上逆转肝纤维化进程。 临床进展方面，目前pegozafermin针对F2-F4期MASH患者开展研究。其中针对F2-F3期非肝硬化MASH患者的Ⅱb期ENLIVEN研究结果显示，与安慰剂相比，pegozafermin各剂量组均显示出纤维化改善和NASH消退的患者比例显著提高。2024年5月启动了针对F4期MASH肝硬化患者的Ⅲ期ENLIGHTEN-Cirrhosis试验，计划招募760名受试者，旨在评估其降低患者肝硬化失代偿风险的效果；针对F2-F3期非肝硬化MASH患者的Ⅲ期ENLIGHTEN-Fibrosis试验也在进行中，计划招募1000名受试者，主要评估52周时纤维化改善且MASH无恶化以及MASH痊愈且肝纤维化无恶化的比例。 对比同类FGF21通路药物，如Akero公司的Efruxifermin，虽然二者都靶向FGF21通路，但在分子结构、作用效果和临床开发策略上存在差异。Efruxifermin同样是在探索治疗NASH等肝脏疾病，不过pegozafermin凭借独特的糖基聚乙二醇化修饰，在半衰期和生物活性上表现出差异化优势，在临床前和临床研究中展现出对肝脏组织学、代谢指标等更显著的改善效果，且其在中重度纤维化及肝硬化MASH患者中的深入开发，使其在细分患者群体治疗上更具针对性，巩固了“全球首创”地位，这也是其能获得高额估值的重要原因之一。 市场格局 MASH药物 代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH），是脂肪性肝病的严重形式，全球约25%的成年人患有脂肪肝，其中20%-30%会进展为MASH，患者基数超数亿人。若未及时干预，MASH可发展为肝硬化、肝癌，甚至需肝移植。据Frost&Sullivan预测，到2030年全球MASH药物市场规模将达322亿美元，中国市场规模亦有望突破355亿元人民币，有着巨大的市场空间。 然而在2024年之前，全球尚无治疗MASH的靶向性药物获批，在Madrigal公司的Resmetirom于2024年3月获FDA批准用于治疗伴有肝纤维化的成人MASH患者后，才填补了这一治疗空白。此前患者主要依赖生活方式干预，如饮食控制、增加体育活动等，或针对并发症进行治疗，但效果有限，大量患者仍面临疾病进展风险，临床治疗需求远未被满足。 目前进入III期的MASH治疗药物涉及多种机制。GLP-1类药物通过改善胰岛素抵抗、降低血糖、减轻体重，进而改善肝脏脂肪堆积和炎症情况，如诺和诺德的司美格鲁肽，在III期临床研究中显示出对MASH患者肝脏组织学的显著改善，脂肪性肝炎缓解率和纤维化减轻率均优于安慰剂组。THR-β激动剂通过调节脂质代谢发挥作用，Resmetirom是该类药物代表，临床Ⅲ期数据显示治疗组肝纤维化改善率达26%，显著优于安慰剂组。FGF21类似物除了pegozafermin，还有GSK以12亿美元预付款收购的Efimosfermin，已完成Ⅱ期试验，计划进入Ⅲ期临床，主要针对MASH和酒精性肝病，其Ⅱ期数据显示45.2%患者肝纤维化改善≥1阶段，显著优于安慰剂组，还能同步降低甘油三酯和血糖。 Pegozafermin在中重度纤维化患者中有独特定位与竞争优势。从作用机制上，其抗纤维化和抗炎双重作用能更直接针对MASH中肝脏纤维化和炎症这两个关键病理特征进行治疗，相比部分仅侧重代谢调节的药物，对改善肝脏组织学变化更具针对性。在临床开发上，其专注于F2-F4期MASH患者，尤其是针对F4期肝硬化患者开展的Ⅲ期试验，是目前少有的深入探索肝硬化阶段MASH治疗的药物，有望满足这部分病情严重患者的治疗需求，而其他同类药物在这一细分患者群体中的研究相对较少。 罗氏的心肾代谢野心 产品线布局思路 罗氏集团首席执行官ThomasSchinecker表示，此次收购进一步夯实了罗氏在心血管、肾脏及代谢疾病领域的投资组合，并提供与现有管线联合开发的机遇。Pegozafermin有潜力成为MASH这一肥胖最常见并发症的变革性治疗方案，满足复杂疾病带来的多样化患者需求，其抗纤维化与抗炎双重机制有望为所有中重度MASH患者提供同类最佳疗效。 从产品线布局思路来看，心血管、肾脏和代谢疾病领域是罗氏近年来重点拓展的方向。在心血管疾病方面，罗氏已有一些在研项目针对高血压、动脉粥样硬化等常见病症，肾脏疾病领域关注慢性肾病等。代谢疾病领域，除了此次收购涉足MASH，此前罗氏通过收购CarmotTherapeutics，获得多款围绕GLP-1靶点的减重降糖候选药物，包括GLP-1R/GIPR双靶点激动剂CT-388、CT-868，以及小分子GLP-1药物CT-996，在降糖减重领域开始布局。此次收购89bio，是其在代谢疾病治疗领域进一步深耕的体现，完善了在肝脏代谢疾病方面的管线。 收购的pegozafermin与罗氏现有管线存在诸多协同可能性。在炎症和纤维化领域，罗氏有在研的免疫调节药物和抗纤维化药物。Pegozafermin的抗纤维化与抗炎作用，可与这些在研产品联用，针对MASH患者复杂的病理生理过程，从不同作用机制协同发挥治疗效果，比如在减轻肝脏炎症的同时，增强抗纤维化效果，提高整体治疗效率。在代谢调节方面，与罗氏现有的GLP-1类在研产品联合使用，可能通过不同的代谢调节通路，更全面地改善患者的代谢紊乱状态，如更好地控制血糖、血脂，减少肝脏脂肪堆积，进一步提升对MASH患者的治疗效果。 罗氏在全球拥有强大的商业化能力，其销售网络遍布全球多个国家和地区，拥有专业的销售团队和成熟的市场推广策略。一旦pegozafermin获批上市，罗氏能够借助这些资源，快速将其推向全球市场，提高药物的可及性，让更多MASH患者受益。同时，罗氏丰富的临床开发经验和庞大的临床试验资源，也有助于加速pegozafermin后续临床试验进程，开展更多拓展性研究，探索其在不同患者群体、不同治疗场景下的应用，进一步挖掘药物价值，巩固罗氏在MASH治疗领域乃至整个心肾代谢疾病领域的市场地位。 结语 黄金赛道卡位 罗氏收购89bio的35亿美元交易，本质是对MASH治疗黄金赛道的提前卡位。在GLP-1竞争白热化的背景下，罗氏选择通过FGF21通路实现差异化突破，展现出对代谢疾病复杂机制的深度理解。Pegozafermin的价值不仅在于单一产品的市场潜力，更在于其与罗氏现有管线的协同效应——这种“靶点纵深+生态整合”的策略，或将成为未来跨国药企在慢性病治疗领域的主流竞争模式。对于中国创新药企业而言，罗氏的布局启示在于：在热门赛道中寻找未满足的细分需求，通过技术差异化与全球化商业能力的结合，才能在巨头博弈中占据一席之地。 END 智药研习社近期直播预告 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~

摘要：礼来公司的口服 GLP-1 药物 Orforglipron 凭借 “首款口服肥胖疗法” 的先发优势，一度被视为肥胖治疗市场的新标杆。但其 III 期临床数据未达预期，为竞争对手留下了可乘之机。目前，五种差异化显著的口服肥胖候选药物正加速推进，它们或靶向全新机制，或优化给药便利性，或在减重效果上展现潜力。这场 “口服争霸战” 不仅将重塑肥胖治疗市场格局，更可能为全球数亿肥胖患者带来更易接受的治疗选择。礼来的 “领跑者” 困局 作为当前临床进展最领先的口服肥胖药，Orforglipron 的 III 期 ATTAIN-1 研究数据曾备受期待：72 周时平均减重 12.4%，近 60% 高剂量组患者减重超 10%。但这一结果并未让分析师满意 —— 其效果不及注射剂型 GLP-1 药物（如诺和诺德的 Wegovy、礼来自身的 Zepbound），被指 “在礼来近乎无懈可击的肥胖药版图上敲出了一道裂痕”。 即便如此，Orforglipron 的 “口服” 属性仍是其核心竞争力。正如威廉・布莱尔分析师 Andy Hsieh 所言，它为 “极度恐针” 或偏好片剂的患者打开了大门，有望扩大肥胖治疗的受众群体。瑞穗证券分析师 Graig Suvannavejh 也指出，口服药物无需患者学习注射技巧，医生更易处方，且小分子制剂更易量产，可能降低成本、提升可及性。 但市场从不缺挑战者。Suvannavejh 强调：“辉瑞的 Lipitor 并非首个他汀类药物，却最终成为市场霸主。” 如今，五种候选药物正从机制、数据、进展等多个维度，向 Orforglipron 发起冲击。五强选手：差异化路径竞逐市场诺和诺德 Amycretin：双机制瞄准 “下一代” 作为诺和诺德押注的核心资产，Amycretin 的独特之处在于同时靶向 GLP-1 受体与胰岛淀粉样多肽（amylin）受体。Amylin 是胰腺分泌的一种激素，与 GLP-1 协同调控食欲与血糖，被分析师视为 “肥胖治疗的新热门机制”。 其注射剂型在 IIa 期研究中展现出惊人潜力：20mg 剂量 20 周减重 22%，36 周时进一步提升至 23.9%；口服剂型 I 期数据也显示，12 周平均减重 13.1%，且安全性良好。目前，诺和诺德已计划将两种剂型推进至 III 期，试图用 “GLP-1+amylin” 的组合拳，复制甚至超越现有注射剂的疗效。Viking VK2735：双受体靶向的 “快速跟进者” Viking Therapeutics 的 VK2735 与礼来的 Zepbound 机制相同，均靶向 GLP-1 和 GIP 双受体，但更聚焦口服剂型的开发。其 I 期数据显示，100mg 剂量 28 天平均减重 8.2%，远超安慰剂组。 目前，VK2735 的 II 期 VENTURE-Oral 研究已完成入组，计划测试每日一次给药方案。分析师预测，其数据可能于下月公布，若结果理想，有望成为 Orforglipron 最直接的竞争对手。罗氏 CT-996：通路 “偏爱” 求突破 罗氏通过收购 Carmot Therapeutics 获得的 CT-996，是一款 “偏向性” GLP-1 类似物 —— 它更倾向于激活特定细胞通路，理论上能在提升疗效的同时降低副作用。I 期数据显示，4 周治疗平均减重 7.3%，远超安慰剂的 1.2%。 不过，其安全性仍需验证：快速加量时 85% 患者出现恶心，而逐步加量耐受性更佳。罗氏已加快推进步伐，计划今年启动 II 期研究，并利用现有小分子生产网络快速扩产，试图凭借 “疗效 - 安全平衡” 后来居上。Terns TERN-601：以 “便利” 取胜 Terns Pharmaceuticals 的 TERN-601 虽未突破 GLP-1 机制，却在给药便利性上做足文章：每日一次给药即可实现 24 小时疗效覆盖，无需严格空腹，且剂量调整最简单，可与其他药物联用。 其 I 期数据显示，最高剂量 28 天减重 5.5%，67% 患者减重超 5%。目前 II 期 FALCON 研究已完成入组，数据预计年底公布。不过，由于肥胖药市场趋饱和，Terns 正为其寻找合作方，自身转向癌症领域。Rhythm Bivamelagon：小众机制的 “差异化奇兵” 与前四种药物不同，Rhythm 公司的 Bivamelagon 瞄准了全新靶点 —— 黑皮质素 - 4 受体（MC4R），该受体调控饥饿感与能量代谢，其功能异常会导致严重肥胖。 在针对下丘脑性肥胖（一种罕见病）的 II 期研究中，600mg 剂量 14 周使患者 BMI 降低 9.3%，远超安慰剂的 2.2%。分析师认为，其独特机制不仅适用于罕见肥胖人群，未来或可与其他药物联用扩大适应症，但直肠出血、局部色素沉着等副作用可能限制其应用。口服时代：市场格局未定 口服肥胖药的崛起被业内视为 “游戏规则改变者”。相比注射剂，它们能提升患者依从性、降低医疗门槛，而量产优势可能推动价格下探，惠及更多人群。 但竞争的核心仍在于 “疗效 - 安全 - 便利” 的平衡。礼来 Orforglipron 虽暂居领先，但后发者可能凭借更优数据或差异化机制实现超越。正如 Suvannavejh 所言：“肥胖治疗市场足够大，容得下多种赢家。” 这场较量的最终受益者，将是全球亟待更优治疗方案的肥胖患者。 参考来源：https://www.biospace.com/drug-development/5-oral-obesity-drugs-challenging-lillys-orforglipron 识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入 生物制品微信群！ 请注明：姓名+研究方向！ 版 权 声 明 本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观不本站。