Tifeglipron

-01- 引言 胰高血糖素样肽1（GLP-1）是肠道L细胞在食物摄入后迅速释放的一种刺激胰腺胰岛素分泌的激素，后来观察到GLP-1也抑制胰腺胰高血糖素分泌和胃排空。这些发现共同推动了一类新的基于GLP-1药物的开发，作为2型糖尿病（T2D）的降糖疗法。随后对大鼠和小鼠的临床前研究表明，GLP-1还通过影响参与喂养调节的大脑区域来减少食物摄入，从而实现减肥。 第一个人类GLP-1R激动剂（GLP1RA），利拉鲁肽含有一个16碳的脂质侧链，能够与白蛋白非共价结合。这种修饰延长了循环半衰期（t1/2），对DPP-4产生了部分耐药性，并延迟了肾脏清除。利拉鲁肽于2010年获批用于2型糖尿病，每日一次给药。随后每周一次的T2D药物，艾塞那肽的缓释形式，于2012年获得批准。随后在2014年杜拉鲁肽，一种基于免疫球蛋白的GLP1RA获得了每周一次的批准。最新的GLP-1药物，例如含有连接到Lys26的C18十八烷二酸部分的semaglutide和含有C20二十烷二酸脂质部分的GIPR-GLP1R共激动剂替西帕肽，也已被批准用于T2D和肥胖。 目前针对肥胖和相关并发症的GLP-1药物开发集中在可能提供更大减肥、改善耐受性、减少给药频率以及理想情况下降低制造成本的分子上。正在开发的GLP-1药物包括小分子和肽，以及基于抗体的GLP-1RA。此外，目前人们集中开发基于GLP-1的多重激动剂，包括GIPR–GLP1R双激动剂、GCGR–GLP1R双激动剂，GCGR–GIPR–GLP1R三重激动剂，胰淀素受体（AMLNR）–GLP1R共激动药和GIPR拮抗剂–GLP1RA。 -02- 一、已批准的基于GLP-1的疗法 基于GLP-1的药物领域已经从最初批准的短效药物，如艾塞那肽每日两次和利司那肽，发展到长效疗法，如利拉鲁肽每日一次和每周一次的疗法，如艾塞纳肽每周一次和杜拉鲁肽。基于GLP-1的现代药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，可增强葡萄糖控制和更大的减肥效果，并被批准用于治疗T2D和超重伴一种或多种与体重相关的并发症或肥胖。 2005年批准的第一种GLP-1药物艾塞那肽的t1/2非常短，约为2.4h、 需要每天两次给药，才能使HbA1c降低0.6-0.8%，体重适度减轻1-2%。利司那肽是一种艾塞那肽衍生物，在羧基末端含有氨基酸修饰，以提高稳定性，其循环t1/2为3h，用于T2D患者的血糖控制。艾塞那肽每周一次，以微球包封的艾塞那肽-聚（d，l-丙交酯-co-乙交酯）混合物形式皮下注射给药，延长释放对葡萄糖控制的疗效更高，与每天两次相比，体重减轻的效果相当。 利拉鲁肽，一种人GLP-1类似物，每天给药一次，剂量为1.2毫克或1.8毫克，于2010年被批准用于T2D，其循环t1/2为13-15h通过与白蛋白的非共价结合。与艾塞那肽相比，利拉鲁肽每周一次可显著降低HbA1c，减轻体重，利拉鲁肽治疗受试者的胃肠道不良事件更多。杜拉鲁肽是一种基于免疫球蛋白Fc的分子，含有两种经修饰的GLP-1肽，其药代动力学特征适合每周给药一次。杜拉鲁肽1.5毫克每周一次不亚于利拉鲁肽1.8毫克每日。 新一代GLP-1药物，如索玛鲁肽和替西帕肽，是每周给药一次的长效肽，比旧分子更有效地控制血糖和减肥，这可能反映了受体参与度的增强和药代动力学的优化。替西帕肽的优越疗效可能反映了GIPR和GLP1R偏倚的受体信号传导的贡献，有利于cAMP的产生而不是β-抑制蛋白的募集。 所有GLP-1药物引发的主要不良事件是恶心、腹泻、便秘和呕吐，反映了与呕吐反应相关的中枢神经系统GLP-1R+神经元的激活，以及胃排空的减少。与当前GLP-1药物相比，优化的药代动力学和较慢的CMax时间可能会实现更大的疗效和耐受性，这是包括小分子口服GLP-1RA在内的新型GLP-1药物的重要目标。 -03- 二、新型GLP-1R小分子激动剂 目前批准的GLP-1RA都是通过皮下注射递送的肽，尽管有口服的semaglutide，但生物利用度仍然很低，并且该片剂必须空腹服用。多种小分子口服GLP-1RA正在开发中，口服GLP-1RA不需要注射笔的供应，也不需要冷链进行分发。现有数据表明，这些试验性口服GLP-1RA中表现出适合每日口服一次的药代动力学和药效学特征，最有希望的分子可能在肥胖人群中实现至少15-20%的体重减轻。 ASC30 ASC30是一种小分子GLP-1RA，由Ascletis Pharma开发，已在肥胖受试者的两个I期28天多次递增剂量（MAD）试验中进行了研究，每周递增2 mg至40 mg的剂量，在最大耐受剂量下，体重比基线减轻4.3%至6.3%。Ascletis还打算开发每月一次的ASC30皮下制剂。 AZD5004 ECC5004，现在与阿斯利康共同开发命名为AZD5004，是一种有偏向性的小分子GLP-1RA，有利于cAMP积累，而不需要β-arrestin募集或受体内化。AZD5004已在单次递增剂量和MAD研究中进行了探索，在T2D患者中，剂量范围为10mg至50mg，每天一次，持续4周。在28天内，每天服用50mg的受试者体重减轻了5.8%。IIB期SOLSTICE试验正在评估HbA1c为7-10.5%的T2D患者在26周内服用AZD5004的一系列剂量。 CT-996 CT-996最初由Carmot Therapeutics开发，是一种每日一次的口服小分子GLP-1RA，表现出有偏向性的信号传导，罗氏公司目前正在为T2D和肥胖开发这种药物。在一项为期4周的I期试验中，CT-996每日一次，在最终剂量为120μg时，与安慰剂相比，减体重高达6.1%，第二阶段研究计划于2025年进行。 Danuglipron 小分子GLP-1RA danuglipron是通过药物化学研究获得的，主要侧重于优化cAMP的积累，相对于βArr1的募集，对cAMP有微妙的偏向。Danuglipron在T2D患者中进行了一系列剂量的研究，从2.5mg到120mg。在16周内，最高剂量的Danuglipron降低HbA1c比例从0.47%至1.14%，但由于不良事件，一例药物诱导的肝损伤，Danuglipron的临床开发于2025年4月停止。 GSBR-1290 Structure Therapeutics正在开发GSBR-1290（aleniglipron），这是一种每日一次的小分子口服GLP-1RA，对cAMP的激活有偏向，与β-arrestin的结合最小。在超重和肥胖人群中，GSBR-1290治疗的受试者平均减轻了6.2%，然而有相当一部分受试者因为不良反应减少了GSBR-1290的剂量（40.5%）或停药（18.9%）。 KAI-7535 KAI-7535是Kailera Therapeutics开发的一种小分子口服GLP-1RA，已在健康志愿者的单次递增剂量和MAD人体研究中进行了评估。在28天的MAD研究中，与基线体重67.9kg相比，体重平均减少4.38kg。 Orforglipron LY3502970（现称orforglipron）是一种小分子GLP-1RA，最初由中外制药公司发现，作为GLP-1R的部分激动剂，偏向于G蛋白激活。在II期研究中，orforglipron对T2D和肥胖患者的疗效显著，HbA1c降低高达1.67%，最高剂量下减重高达7.9kg，目前正在T2D和肥胖症的单独III期试验中进行研究。 RGT-075 RG-075是由Regor Therapeutics Group开发的一种小分子GLP-1RA。在研究超过12岁的超重或肥胖患者时，其减重效果高达5%，其正在进行IIB期试验探索高剂量效果。 TERN-601 TERN-601是一种小分子GLP-1RA，其药代动力学特征适合每日一次给药。在最高测试剂量下，观察到4.9%的体重减轻。TERN-601的药效活性被认为部分反映了其在肠道黏膜内的长期暴露，可能会触发局部GLP-1Rs，从而激活促进饱腹感的肠脑轴，从而促进24小时的药物覆盖。 MET-097 MET-097是一种长效脂质化完全偏向的GLP-1RA，t1/2为380h，可能适合每月服用一次。在I期研究中，MET-097在125名健康、非糖尿病、超重或肥胖的成年参与者中进行了评估， MET-097 1.2mg每周一次，36天体重减轻7.5%，57天体重减轻8.1%。不良事件，主要是胃肠道不良事件，报告为轻度至中度和短暂的，与GLP-1类报告的数据一致。其未来的试验计划探索每月一次给药的可行性。 Ecnoglude Ecnoglude是一种高亲和力、cAMP偏向、DPP-4抗性的酰化GLP-1RA，表现出GLP-1R内化减少，t1/2为124-138h、 适合每周服用一次。一种口服形式的ecnoglude，命名为XW004，正在一项I期临床试验中进行评估。结果显示，1.2mg每周一次，持续数周后，HbA1c从基线8.67%降低了2.39%。两项III期试验正在研究ecnoglude作为单一疗法，或作为T2D患者二甲双胍的补充。 GZR18 GZR18（Bofanglutide）是一种长效脂质化试验性GLP-1RA，正在中国进行评估，用于治疗肥胖和T2D。在一项为期30周的IIB期试验中，评估了超重或肥胖受试者的每周和每两周给药，观察到体重减轻高达17.29%和17.78%，最大有效剂量为48mg每两周一次，24mg每周一次。一项针对中国超重或肥胖患者的III期试验正在评估中。 NPM-115 NPM-115是一种通过NanoPortal皮下植入物递送的长效艾塞那肽制剂，正在进行为期17周的试验，评估其安全性、耐受性和药代动力学特征。 -04- 三、基于GLP-1的多重激动剂  一些新一代GLP-1疗法基于与其他肽受体激动剂的共制剂，如cagrilintide（一种胰淀素类似物）和索玛鲁肽（Cagri-Sema）的组合，或者更常见的是，GLP-1药物的单分子设计，如替西帕肽，带有一个或多个额外的代谢活性肽表位，以实现多种受体的同时激活和卓越的代谢结果。 Tirzepatide Tirzepatide是第一种GIPR-GLP1R共激动剂，与semaglutide相比，其葡萄糖控制和体重减轻效果更好。值得注意的是，替西帕肽也在单独的试验中与MC4R激动剂bremelanotide联合评估，用于肥胖人群的减肥（NCT06565611）。 除了Tirzepatide，多种GIPR-GLP1R药物也在开发中。有些是每周或每月注射一次的，而另一些则是合成/配制成小分子或肽，每天口服一次。GIP刺激葡萄糖依赖性胰岛素分泌，通过持续给药降低食欲导致体重减轻，并通过非减肥机制增强胰岛素敏感性。 VK2735 VK2735是另一种GIPR-GLP1R共激动剂，II期VENTURE试验研究了176名超重或肥胖的成年人，高达88%的VK2735治疗受试者体重减轻至少10%。VK2735的口服制剂也在开发中，在一项为期28天的MAD研究中，口服制剂产生了高达3.3%体重减轻，57%的受试者报告体重减轻>5%。VK2735注射制剂的III期试验计划于2025年进行。 KAI-9531 Kailera Therapeutics正在开发HRS-9531，现更名为KAI-9531。该分子是一种双重GIPR–GLP1R共激动剂，平均t1/2约为1周。HRS-9531已在T2D和肥胖患者的单独II期试验中进行了研究，在体重指数22-40的T2D患者中，HbA1c从8.2%的基线减去高达2.2%，90%的研究受试者的HbA1c降至<6.5%。不良事件为轻度至中度，主要是胃肠道不良事件，与GLP-1类别一致。 CT-868 罗氏正在开发有偏向的GIPR-GLP1R激动剂CT-868，作为T1D和超重/肥胖患者的每周一次治疗，以及一种相关分子CT-388，用于患有或不患有T2D的肥胖患者。在IB期试验中，CT-388 22mg在肥胖患者中体重减轻19%。 BGM0504 BGM0504是一种双GLP-1R-GIPR C-末端酰化的C18脂肪二酸脂化长效共激动剂，在体外和临床前研究中，与替西帕肽相比，它在两种受体上都表现出更大的效力。在中国健康志愿者中评估了BGM0504的安全性、耐受性和药代动力学特征，剂量15mg每周一次，在15天减少体重5.4kg。 Maridebart cafraglutide 有趣的是，GIPR的功能获得和功能丧失方法都能与GLP-1R激动相结合。MariTide（AMG-133或maridebart cafraglutide）是一种双特异性人GIPR阻断抗体，含有两个偶联的GLP-1RA。 MariTide在临床前和I期临床试验中表现出了强大的疗效，每月注射三次后，体重减轻了14.6%。 MariTide的II期试验共研究了592名肥胖和/或T2D患者，MariTide使受试者体重最高减轻了20%， 98%的试验受试者报告体重减轻至少5%。在超重或肥胖和T2D患者中， MariTide使平均体重减轻了17%，HbA1c从基线7.9%降低了2.2%。与GLP-1类别一致的胃肠道副作用是MariTide报告的最常见的不良事件。单独阻断GIPR的抗体和小分子拮抗剂或肽，如AT-7687，也处于早期临床开发阶段。 Pemvidutide Pemvidutide是一种29个氨基酸平衡的长效GCGR-GLP1R共激动剂，适合每周给药一次。MOMENTUM试验探索了Pemvidutide的减肥效果，2.4mg每周一次，在48周达到13.4%的体重减轻。超过30%的受试者在最高测试剂量下实现了至少20%的体重减轻， MOMENTUM试验中报告的不良事件与GLP-1药物类别一致。  Mazdutide Mazdutide是一种酰化GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周给药一次，主要在中国开发用于治疗T2D和肥胖。在T2D患者的II期测试中，3mg、4.5mg和6.0mg的Mazdutide与基线相比，体重减轻的百分比分别为0.9%、5.0%和5.4%，而1.5mg杜拉鲁肽每周一次的体重减轻百分比为0.9%，安慰剂为1.1%。马度他肽与杜拉鲁肽治疗患者的安全性基本相似。一项为期48周对超重或肥胖人群的III期研究中，Mazdutide每周一次、在最高测试剂量下，体重减轻达到14.7%，血压、腰围、胆固醇、甘油三酯和转氨酶水平也相应降低。 Survodutide Survodutide是一种29个氨基酸的酰化降解抗性GCGR-GLP1R共激动剂，适用于每周一次给药，与天然肽相比，其体外对GCGR和GLP1R的效力低约十倍。在为期46周的II期研究中，在研究的最高剂量下，产生了12.1%的体重减轻。目前，Survodutide正在进行III期试验，以评估患有（NCT06066528）或不患有（NCT0666515）T2D的人的体重减轻情况。 Retatrutide Retatrutide是一种正在开发的GCGR-GIPR-GLP1R三激动剂药物，用于治疗肥胖、T2D和代谢性肝病。Retatrutide对人类GCGR和GLP-1R的作用较弱，对人类GIPR的作用更强。一项II期试验对338名超重或肥胖的受试者进行了为期48周的多剂量评估，结果显示：在48周时，8mg组的体重减轻了22.8%，12mg组的重量减轻了24.2%，而安慰剂治疗组的体重减少了-2.1%。 其他GCGR-GLP1R共激动剂 AZD9550是一种早期GCGR-GLP1R共激动剂，正在代谢性肝病患者以及超重和肥胖伴或不伴T2D的个体中进行研究（NCT06151964）。UBT251是美国联邦实验室发现的一种三重GCGR-GLP1R-GIPR多激动剂，目前正与诺和诺德共同开发。Bioglutide（NA-931）是一种研究性的四重受体肽激动剂，可激活GCG、GIP、GLP-1和IGF-I受体，作为每日一次的口服制剂（胶囊）开发用于慢性体重管理，可能实现有意义的体重减轻和脂肪组织质量的优先减轻。 -05- 四、基于GLP-1疗法的新适应症 基于GLP-1的治疗始于2005年艾塞那肽治疗T2D的批准，随后在2014年首次批准了这类肥胖药物（利拉鲁肽）。在过去的十年中，基于GLP-1的疗法已被批准用于多种新的适应症，将GLP-1疗法的临床适应症扩展到血糖和体重控制之外。 心血管疾病 2016年，在LEADER试验中，为使用利拉鲁肽等长效GLP-1药物治疗的T2D患者建立了心脏保护的第一个明确证据，特别是非致命性心肌梗死、非致命性中风和心血管死亡的减少。在PIONEER-6和SUSTAIN-6 CVOT中，分别使用口服和注射索玛鲁肽证明了GLP-1药物对心血管的保护性作用。 SELECT试验探索了semaglutide在17604名有动脉粥样硬化性心血管疾病病史、超重和一种或多种与体重相关的合并症或肥胖且无T2D的个体中的心血管保护作用。接受semaglutide治疗的受试者的非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡人数减少了20%，全因死亡率减少了19%。 肾病 FLOW试验研究了semaglutide在T2D和慢性肾病患者中的效果，数据安全监测委员会提前停止了FLOW试验，因为接受semaglutide治疗的个体主要综合结局降低了24%。随机分配到semaglutide的试验受试者表现出肾终点和心血管死亡率的降低。根据FLOW试验的结果，监管机构现已批准使用semaglutide预防T2D患者更严重的慢性肾病和心血管死亡，以及慢性肾病的早期证据。 骨关节炎 STEP-9试验检查了semaglutide对407名68岁以上肥胖和膝骨性关节炎患者的疗效，主要终点是体重和疼痛评分的变化。结果显示，semaglutide治疗可改善疼痛和身体功能评分，与安慰剂相比，塞马谷肽的体重分别减轻了13.7%和3.2%。接受semaglutide治疗的受试者镇痛剂的使用减少更多。 睡眠呼吸暂停 Tirzepatide在对469名轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖患者中进行了为期数周的研究。结果显示，接受Tirzepatide治疗的患者呼吸暂停低通气指数降低，睡眠障碍和缺氧负担减轻，体重、血压和高敏CRP122循环水平降低。根据这两项试验的结果，美国食品和药物管理局（FDA）批准了一种新的适应症，即Tirzepatide是第一种获批用于治疗肥胖成年人中重度阻塞性睡眠呼吸暂停的药物，可与运动方案和低热量饮食联用。   其他 GLP-1药物的一些心血管益处可能部分独立于减肥和改善葡萄糖控制的观察结果，以及多种疾病临床改善的临床前数据和报告，引发了人们对评估GLP-1药物在一系列炎症、神经退行性疾病和神经精神疾病中的治疗效用的兴趣。正在进行的注册试验正在测试GLP-1药物在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）、外周动脉疾病、帕金森病和阿尔茨海默病患者中的疗效。 -06- 结语 GLP-1受体激动剂从单一的降糖药物，逐步发展为涵盖代谢、心血管、神经等多领域的“多面手”。随着多重激动剂、口服制剂和新型适应症的开发，其临床应用边界不断拓展。未来，GLP-1疗法或将成为慢性病管理的核心支柱之一，真正实现“一药多效，惠及众病”的愿景。 参考资料： 1. GLP-1-based therapies for diabetes, obesity and beyond. Nat Rev Drug Discov.2025 Apr 25 小药说药系列电子书 《CAR-T细胞疗法的基础与前沿》 《小药说药肿瘤免疫全集》 《抗体药物与抗体技术》 《双特异性抗体与T细胞衔接器》 《抗体偶联药物：从基础到临床》 《ADC的最新研究进展》 《自身免疫疾病药物开发前沿》 《疫苗原理与研究前沿》 《肿瘤微环境》 《肿瘤免疫细胞生物学》 《肿瘤免疫检查点：机制、靶点与临床转化》 《分子靶向核药：从基础到临床》 《靶点说》

二甲双胍退下神坛？糖尿病一线市场争夺战重新开打。 撰文｜Erin 统治全球糖尿病基础用药近70年的二甲双胍，这回可能真要“下台”了。 10月2日，美国糖尿病协会（ADA）与欧洲糖尿病研究协会（EASD）联合发布2026版《2型糖尿病管理共识》。这份全球糖尿病领域最具影响力的指导文件之一，再次松动了二甲双胍延续数十年的“默认首选”地位。共识明确指出，尽管二甲双胍凭借降糖效果、安全性和低成本，长期被推荐为2型糖尿病一线治疗，但越来越多证据显示，对部分患者而言，其他起始治疗方案同样合理；尤其是GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂带来的心血管、肾脏获益，并不依赖于此前是否使用二甲双胍。 与此同时，新版共识进一步强调根据患者心血管、心衰、慢性肾病、体重以及肝脏等风险和治疗目标选择药物，推动GLP-1、SGLT2等新一代药物更早进入治疗路径。 要知道，对于大量新诊断患者，过去最常见的路径都是先用二甲双胍，控制不佳后再逐步加药，这使得二甲双胍如今的全球市场仍接近50亿美元。即使GLP-1、SGLT2已经成长为数百亿美元级重磅赛道，在相当长时间里，它们仍更多扮演二甲双胍之后的“升级治疗”，或者在心肾高风险等特定患者中提前介入。 而现在，这场延续数十年的全球用药格局即将发生剧变。 一旦所有患者不再默认从二甲双胍出发，GLP-1、GIP/GLP-1、SGLT2、口服小分子GLP-1乃至小核酸、Amylin等新机制，争夺的就不再只是二线、三线用药市场，而是糖尿病最庞大、用药周期最长的基础治疗人群。 那么，二甲双胍之后，谁会上位？当一款新药可以从确诊之初就进入处方，药企的研发、竞争和商业化逻辑又将发生怎样的剧变？ 二甲双胍为什么不再是唯一首选？ 事实上，在人类与糖尿病漫长的斗争史上，很少有一种药像二甲双胍一样，统治一个疾病近70年。 1957年，法国医生Jean Sterne首次将二甲双胍用于糖尿病临床治疗，并为其取名“Glucophage”，意为“葡萄糖吞噬者”。当时的“双胍家族”并不只有二甲双胍，苯乙双胍、丁双胍一度因为降糖作用更强受到关注，但严重的乳酸性酸中毒风险最终让它们陆续退出市场。二甲双胍反而凭借更好的安全性留了下来，并于1958年进入英国市场、1994年获FDA批准。 真正奠定二甲双胍糖尿病“药王”地位的是1998年的UKPDS 34研究。在超重新诊断2型糖尿病患者中，与以饮食控制为主的常规治疗相比，二甲双胍将糖尿病相关终点发生风险降低32%、糖尿病相关死亡风险降低42%、全因死亡风险降低36%。此后，低血糖风险低、不明显增加体重、价格低廉，又有长期安全性数据积累，让二甲双胍逐渐成为全球指南中最稳定的起始用药。直到2017年，ADA仍明确将其称为无禁忌且耐受情况下的“首选初始药物”。 与此同时，伴随二甲双胍在全球树立权威地位，糖尿病的全球发病率也持续攀升。公开数据显示，1980年全球糖尿病成人患者只有约1.08亿，到2014年已经增至4.22亿；IDF最新数据显示，2024年全球20-79岁糖尿病患者达到5.89亿，预计2050年还将增加至8.53亿。几十年来，“确诊2型糖尿病-生活方式干预-二甲双胍”的路径，几乎成为全球公认的“金标准”，也将二甲双胍的市场规模推到了新高度。到2024年，即使即使已经是一个成熟度极高的品种，全球仿制药种类数不胜数，其全球市场规模仍能达到50亿美元。 不过，伴随科学家对于糖尿病及相关疾病的研究深入，糖尿病治疗的游戏规则也在发生改变。 过去几十年，2型糖尿病治疗最核心的指标是HbA1c，即糖化血红蛋白，反映过去2-3个月平均血糖水平的糖化血红蛋白。二甲双胍能够有效降糖，又便宜、安全、几乎不带来低血糖和明显体重增加，在这个评价体系下几乎找不到明显短板。因此传统治疗路径往往是一种“阶梯式加药”：先使用二甲双胍，血糖控制不住，再增加第二种、第三种药物。 不过，越来越多研究证明，糖尿病患者真正需要解决的并不只有血糖问题。 心血管疾病、慢性肾病、心衰、肥胖乃至代谢功能障碍相关脂肪性肝病，才是影响大量患者长期结局的关键因素。随后的GLP-1产品和SGLT2抑制剂恰恰跨过了单纯“降糖”这道门槛：它们不仅能够降低HbA1c，还陆续拿出了减重、降低心血管事件风险、延缓CKD进展、降低心衰住院风险等证据。更关键的是，这些心肾获益并不依赖患者此前是否使用二甲双胍。 也正因如此，在2026年ADA/EASD共识明确指出，伴有或高风险心血管疾病、心衰或CKD的人群，应使用GLP-1RA或SGLT2抑制剂，而无需以二甲双胍使用为前提。 伴随治疗建议的升级，糖尿病的治疗目标也发生了迁移。 10月2日刚刚发布的2026年ADA/EASD共识还指出，糖尿病管理已经从“hyperglycaemia management（高血糖管理）”扩展到整体管理，除了血糖，还要同时考虑体重以及心脏、肾脏、肝脏保护。共识甚至提出，大多数2型糖尿病患者都可能从更早使用SGLT2抑制剂和/或GLP-1类药物中获益，时间点甚至可以前移至确诊时。对于超重或肥胖患者，具有高减重效力的GLP-1类药物也被明确要求优先考虑。 当然在市场层面，这也意味着，“糖尿病治疗先用二甲双胍”的时代开始结束。 不过，但这并不意味着二甲双胍已经进入生命倒计时。恰恰相反，2026年ADA仍评价其有效、安全、价格低廉且全球广泛可及。它的新增量也没有完全消失。2026年ADA仍推荐部分高风险糖尿病前期人群考虑二甲双胍预防T2D，并新增提出，在接受PI3Kα抑制剂以及大剂量糖皮质激素的高风险患者中，可考虑使用二甲双胍预防高血糖；与此同时，以二甲双胍为基础，与SGLT2i、DPP-4i等组成固定复方制剂，仍是延长这一成熟品种生命周期的重要方式。 推荐阅读  *GLP-1的“颠覆者”来了！这个技术赛道正在批量创造“神药”...... *GLP-L赛道“掀桌”战开启！礼来“上桌”后，恒瑞、信达、华东下半场拼什么？ 谁能接过二甲双胍的衣钵？ 当然，更值得关注的变化在于，这样一款竞争激烈、全球市场规模仍在几百亿元的成熟药品失去唯一首选地位之后，将给市场留下一块怎样的蛋糕？ 要知道，过去数十年，糖尿病的商业逻辑始终建立在“二甲双胍之后”。例如在中国市场，GLP-1、SGLT2等新药的医保支付适应症也多被严格限制于二甲双胍治疗失败后。一旦这些创新药跨入确诊即用的“起始治疗”时代，其市场天花板将被彻底打开。 那么，会有人成为下一个二甲双胍吗？会是谁呢？ 必须承认的是，二甲双胍不再是唯一首选，并不意味着另一款药会立刻取而代之。 2026年ADA/EASD共识已经提出，SGLT2抑制剂和/或GLP-1类药物可以更早使用，甚至从确诊开始，以获得器官保护和长期结局获益。也就是说，糖尿病治疗或将走向多个技术路线分食起始治疗的新时代。 目前最有能力争夺这一位置的是GLP-1、双靶点/多靶点GLP-1和SGLT2三股力量。 GLP-1类无疑是最凶猛的竞争者，兼具卓越的降糖与减重疗效，并向心血管、肾脏及肝脏获益延伸。公开数据显示，2025年GLP-1在全球糖尿病处方中占比仅升至8.1%，表明即使拥有司美格鲁肽、替尔泊肽等超级大药，其在庞大患者群中仍处于早期渗透阶段。起始治疗门槛一旦打通，其争夺的将是全新的初诊人群。 SGLT2的优势则完全不同，凭借在心衰与慢性肾病（CKD）领域建立的成熟临床价值，牢牢占据心-肾-代谢（CRM）交叉地带，是合并高风险患者早期治疗的刚性选择。 真正可能改变全球市场格局的，则是口服GLP-1，尤其是口服小分子GLP-1。注射、价格和供应能力始终限制着GLP-1向庞大糖尿病基础用药市场进一步渗透。一旦口服小分子能够在疗效、安全性和成本之间找到平衡，它面对的就不只是现有GLP-1市场，而可能直接进入传统口服降糖药的腹地。跨国药企已经密集卡位，诺和诺德早已凭口服司美格鲁肽占据先发优势，礼来的小分子GLP-1 orforglipron已在美国获批用于体重管理，并继续推进2型糖尿病注册；阿斯利康的elecoglipron已启动Ⅲ期开发，罗氏CT-996进入Ⅱ期，默沙东则通过从翰森制药引进HS-10535（MK-4082）切入口服小分子GLP-1赛道。 与此同时，竞争已延伸至肠促胰素之外：从 GKA 机制（如多格列艾汀），到针对 INHBE、ALK7、GCGR 等靶点的 siRNA/ASO 小核酸药物，以及 Amylin 类似物与多靶点协同药物，包括瑞博生物、康哲药业、若弋生物、思坦维、信达生物、石药集团等中国药企，都已经进入这些新机制的布局。 在此背景下，糖尿病新药的研发标准或许也将大幅抬高：单纯降血糖已失去核心竞争力，未来的战场在于能否同时实现降糖、减重、减脂保肌及心肾代谢的综合获益。 紧接着迎来改变的，还有整个糖尿病市场规模天花板。 过去，一款新药往往需要等待患者二甲双胍控制不佳后才能进一步使用；未来，GLP-1和SGLT2有机会把竞争直接前移到确诊初期。一个产品从二三线走到起始治疗，意味着患者池扩大、平均用药时间延长，单个患者的生命周期价值也随之增加。对于已经拥有成熟产品的头部药企而言，这实际上是在原有市场之外重新打开一个巨大的增量入口。 不过，夹在中间的传统降糖药可能会倍感压力。磺脲类、DPP-4抑制剂、TZD等药物仍然具有价格、安全性或特定患者使用价值，但当临床决策越来越同时比较降糖、减重、心血管和肾脏获益，仅仅做到降血糖，已经越来越难成为一款药最核心的竞争力。 当然，谁最终能够真正接过二甲双胍的位置，还有一道现实门槛——价格和支付。二甲双胍几十年来最难复制的优势，不仅只有疗效，更是足够便宜、方便、成熟。未来，谁能同时解决疗效、长期获益、依从性和支付，谁才最有可能成为下一代糖尿病基础治疗的最大赢家。 一审| 石宛佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝