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■ 投资逻辑
投资逻辑
GLP-1市场规模仍处于快速增长阶段。诺和诺德及礼来占据全球GLP-1领域绝大多数份额,2015年至2024年其GLP-1板块收入从约29亿美元增长至约494亿美元。从增长趋势看,存量药物的整体市场规模仍未达峰,2024年上述四款药物全球合计销售额增长47%。其中替尔泊肽2025年第二季度在减重及2型糖尿病两个适应症分别实现33.81亿/51.99亿美元,同比增长68%/172%,并已实现对司美格鲁肽对应剂型的销售额超越。
肥胖适应症渗透率仍有较大提升空间,药物迭代升级为市场扩容核心驱动。目前GLP-1类药物T2DM渗透率约7%,而肥胖症不足1%,美国1.15亿肥胖患者中剔除掉2型糖尿病、ASCVD、CKD后,仍有8400万的肥胖患者。司美格鲁肽、替尔泊肽23Q1-25Q2减重适应症销售额在整体销售额中占比迅速从14%提升至37%,从趋势看占比仍将进一步提升。现有GLP-1减重药物患者持续使用率低,药物不良反应率、给药依从性仍有较大的改善空间;新一代药物对上一代药物的销售额超越会在5年左右完成,并带动整个GLP-1市场扩容。
药物迭代路径明确,关注疗效/依从性差异化优势。在研GLP-1类药物的临床价值主要从疗效及依从性两方面体现,即相较于替尔泊肽能否有差异化优势,相应的实现路径也基本明确:
1) 靶点协同:通过叠加GLP-1R之外的靶点(比如GCGR、GIPR、AMYR等)产生协同效应在更短时间内实现更高的减重比例。内资企业广泛布局GLP-1R+GIPR/GCGR靶点组合,研发进度紧追礼来及诺和诺德,关注在研药物差异化优势。HRS9531、BGM0504可在更短时间内实现更高比例的体重降低;RAY1225、玛仕度肽的安全性较替尔泊肽具有一定优势;GZR18双周给药可在30周实现16.3%的减重比例。
2) Amylin:当下MNC重点布局方向,安全性改善为潜在看点。诺和诺德GLP-1R/AMYR双靶激动剂amycretin、礼来eloralintide、metsera MET-233i等在研产品减重比例均优于替尔泊肽同期水平,但除eloralintide外,其余产品(高剂量组)的胃肠道不良反应率不具优势。
3) 口服剂型:无需注射及冷链运输,有望加速GLP-1药物渗透率提升。诺和诺德/礼来进度最快口服管线疗效接近,但均低于司美注射剂型,口服Amycretin展现出最佳疗效潜力,12周实现-11.9%减重比例。
4) 早期临床建议关注增肌减脂/靶向脂肪基因等方向。2期临床显示Bimagrumab联合司美格鲁肽使92.8%的总减重来自脂肪,总体重体重下降22.1%(Bimagrumab单药治疗-10.8%,司美格鲁肽单药治疗-15.7%),展现出卓越的减重且肌肉维持效果,但肌肉痉挛、痤疮等不良反应率较高。Arrowhead ARO-ALK7为全球首个进入临床研究的靶向脂肪组织表达基因的RNAi疗法,动物模型数据良好,且具备实现超长效体重管理潜力。
投资建议:
GLP-1领域top2药物2024年销售收入接近500亿美元,目前仍处于高速增长阶段,且BD事件频繁、研发布局及催化密集,仍将是医药板块关注度最高的赛道之一。现有GLP-1药物患者用药粘性、渗透率仍有较大提升空间,下一轮药物迭代升级有望驱动整体市场规模加速扩容。
靶点协同、口服剂型等为现阶段重点研发方向,应关注疗效/依从性的差异化优势,各细分方向且均已有在研药物展现出优于替尔泊肽的应用前景。国内Pharma及Biotech深度参与全球GLP-1领域研发,研发进展紧追全球龙头,后续商业化、研发及潜在BD进度建议持续重点关注。
风险提示:
研发进度不及预期的风险,商业化进度不及预期的风险,竞争加剧的风险。
应合规要求,仅呈现部分报告信息,完整全文内容欢迎阅读外发报告:
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正文
商业化复盘与展望:代谢赛道长坡厚雪,产品迭代驱动市场扩容
诺和诺德、礼来GLP-1板块持续增长,24年收入接近500亿美元
自诺和诺德利拉鲁肽2010年首次获批用于治疗2型糖尿病以来,礼来、诺和诺德先后推出了度拉糖肽(2014)、司美格鲁肽(2017)及替尔泊肽(2022)三款周制剂药物,实现疗效的迭代升级并推动2型糖尿病及体重管理适应症相继进入周制剂时代,GLP-1类药物市场规模也在相应药物上市后实现加速增长。
诺和诺德及礼来占据全球GLP-1领域绝大多数份额,2015年至2024年其GLP-1板块收入从约29亿美元增长至约494亿美元。从增长趋势看,存量药物的整体市场规模仍未达峰,2024年上述四款药物全球合计销售额增长47%。
替尔泊肽年度销售额有望超越司美格鲁肽。2025年上半年替尔泊肽降糖及减重适应症分别实现收入90.41亿美元及56.93亿美元,其中25Q2销售额分别为51.99亿美元(+68%)及33.81亿美元(+172%)。诺和诺德三款司美格鲁肽产品(Ozempic/Rybelsus/Wegovy)上半年收入分别为645.20亿/113.48亿/368.88亿丹麦克朗(分别约合100.79亿/17.73亿/57.63亿美元),其中25Q2销售额分别为317.99亿(+10%)/56.53亿(-4%)/195.28亿(+67%)丹麦克朗(分别约合49.68亿/8.83亿/30.51亿美元)。
从销售额增长及美国市场处方占比变化趋势看,司美仅Wegovy维持较快增长,T2DM适应症增长已经放缓,而替尔泊肽降糖及减重适应症仍处于高速增长阶段,季度销售收入在25Q2均已超越相应司美格鲁肽产品。
渗透率及用药时长仍有较大提升空间,依从性及疗效迭代升级为GLP-1市场扩容关键
减重适应症渗透率远低于2型糖尿病,不足1%。根据诺和诺德,2025年GLP-1类药物在全球2型糖尿病处方占比仅7%,其中美国市场约19%,欧洲及加拿大约9%,新兴市场、中国、APAC等国家和地区占比仅3%。体重管理适应症方面,美国1.1亿肥胖人群中,仅不超过200万人在使用诺和诺德减重药物;而全球范围内肥胖症的疗法渗透率更低,9.3亿肥胖人群中仅约400万人正在接受减重药物治疗,渗透率不足0.5%。
存量药物广泛布局肥胖相关适应症,但应注意单纯肥胖患者占多数。除2型糖尿病外,肥胖症还与动脉粥样硬化心血管病、慢性肾病、MASH、OSA等密切相关,其中司美格鲁肽已在多个临床3期试验中展现出对MASH、外周动脉疾病(PAD)、改善心血管不良结局(CVOT)、HFpEF等疾病的显著疗效,其中改善心血管事件不良结局、MASH等适应症已获批上市,代谢领域适应症拓宽也有望进一步拓展GLP-1类药物的使用场景。
根据诺和诺德,美国约有1.15亿肥胖患者,2型糖尿病、MASH、CKD等多种慢病与肥胖存在一定人群重叠,但应注意到肥胖患者中剔除掉2型糖尿病、ASCVD、CKD后,仍有8400万的肥胖患者,从患者人群规模上看肥胖仍将长期是GLP-1类药物最大的适应症之一。
司美/替尔泊肽减重适应症销售占比已提升至37%。司美格鲁肽、替尔泊肽减重适应症获批时间分别较2型糖尿病晚3年半/1年半,但减重适应症销售规模增长迅速,23Q1-25Q2减重适应症销售额在整体销售额中占比迅速从14%提升至37%,整体趋势看占比仍将进一步提升。
药物迭代升级有望持续延长患者用药粘性。一项来自 Prime 的综合药房和医疗理赔数据(约1650万名商业保险参保人)显示,对于2021年1月1日至2022年3月31日期间新开始使用GLP-1类药物进行体重管理(非T2DM)的参保人,三年内GLP-1类药物的总体维持治疗率仅为1/12(8.1%),具体药物方面,司美格鲁肽维持率最高(14.3%;Wegovy),利拉鲁肽最低(2.5%;Victoza®),周制剂的维持率显著高于日制剂。
一年期研究显示,替尔泊肽(Zepbound)2023-2024年用药持续率为64.0%/62.6%,司美格鲁肽(Wegovy)自2024年起用药持续率从2023年的40%提升至62.7%,产品短缺问题解决、剂量递增和副作用管理的改进以及护理和生活方式管理计划的改进可能是提升用药维持率的重要原因。
另一项横断面研究显示费用及副作用问题可能影响患者停药的显著因素。研究使用了俄亥俄州和佛罗里达州一个综合医疗系统2022年1月至2024年12月的电子健康记录数据。研究对象为随机选择的超重或肥胖且无2型糖尿病的成年人,这些患者最初接受注射用司美格鲁肽或替尔泊肽治疗,但在第一年内停止治疗。
结果显示,在包含288名患者的样本中,47.6%因费用或保险相关问题(包括保险拒付、制造商折扣券过期或自付费用无力)停药,14.6%因副作用停药,34名(11.8%)因药物短缺停药;在因副作用而停止治疗的患者中(n =42),最常见的副作用包括恶心(13)、腹痛(8)、呕吐(7)、腹泻(6)和抑郁(4)。
从诺和诺德、礼来GLP-1板块收入占比看,新一代药物对上一代药物的替代(销售额超越)会在5年左右完成(度拉糖肽vs利拉鲁肽、司美格鲁肽vs度拉糖肽),并带动整个GLP-1市场扩容。现有药物的不良反应率、给药方式仍有较大的改善空间,GLP-1类药物的进一步迭代升级有望驱动GLP-1市场规模持续增长。
药物迭代途径明确,在研药物关注疗效/依从性二个维度差异化优势
替尔泊肽T2DM/减重头对头均优于司美,疗效/安全性数据为在研药物重要参比标准。替尔泊肽于2022年5月获FDA批准上市,用于辅助饮食和运动改善2 型糖尿病成人患者的血糖控制,为首个也是迄今唯一一个获得 FDA 批准的 GIP/GLP-1受体激动剂。
2023年11月,FDA批准替尔泊肽用于肥胖(BMI≥30)的成年人,或超重(BMI≥27)且患有高血压、血脂异常、2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病等体重相关疾病的成年人,以减轻体重并保持体重。
在SURPASS-2及SURMONT-5 试验中,替尔泊肽分别选取了1mg司美格鲁肽及1.7/2.4mg司美格鲁肽作为对照药物,且均展现出疗效上的优势:
SURPASS-2:5 mg、10 mg 和 15 mg 替尔泊肽组糖化血红蛋白水平相对于基线的估计平均变化分别为 -2.01个百分点、-2.24 个百分点和 -2.30 个百分点,而司美格鲁肽组为-1.86 个百分点,所有剂量的替尔泊肽均不劣于且优于司美格鲁肽
SURMOUNT-5:在72周时,Zepbound达到了主要终点和所有五个关键次要终点,证明了其在整个试验中均优于Wegovy。主要重点方面,72周后Zepbound组受试者平均减重20.2%,而Wegovy组受试者平均减重13.7%。
安全性方面,头对头试验显示,替尔泊肽胃肠道不良反应发生率整体与司美格鲁肽接近,呕吐发生率更低(15.0%vs21.3%);整体因不良反应退出/中止试验的比例接近,但因胃肠道不良反应中止试验治疗的比例更低(2.7%vs5.6%)。
系列试验显示,替尔泊肽针对肥胖患者持续使用一年可减轻约20%体重,胃肠道不良反应为最常见不良反应,恶心、腹泻、呕吐、便秘的发生率在25~44%、19~24%、8~15%、11~27%左右,临床试验中因胃肠道不良反应中止试验的比例约3~4%。
在研GLP-1类药物的临床价值主要从疗效及依从性两方面体现,即相较于替尔泊肽能否有差异化优势。相应的实现路径也基本明确:
疗效
靶点协同:通过叠加GLP-1R之外的靶点(比如GCGR、GIPR、AMYR等)产生协同效应在更短时间内实现更高的减重比例
剂量:在保证安全性的前提下,增加药物剂量,实现疗效上的进一步突破(如司美格鲁肽、GZR18等)
依从性
口服剂型:现阶段临床试验中体现出的疗效距离替尔泊肽有一定差距且一般需要每日给药,但口服剂型无需注射、无需冷链运输对于临床管理便捷性的提升仍具有巨大的临床价值
降低给药频率:注射剂型通过降低给药频率提升依从性,已有双周及每月给药一次的药物进入临床后期阶段,小核酸类药物已有进一步将给药频率降低至季度给药的潜力但目前仍处于临床早期阶段
降低不良反应:恶心、呕吐等胃肠道不良反应是GLP-1类药物最常见不良反应之一,也是导致临床试验中患者终止试验及真实世界患者停药的最主要原因之一,需关注在研药物胃肠道不良反应发生率及相关中止临床试验的比例。
改善身体成分:司美格鲁肽、替尔泊肽减轻身体重量均会导致瘦体重降低,在减重的同时维持瘦体重/增加瘦体重质量也是目前研发重点方向之一
GLP-1R/GIPR/GCGR靶点:布局最广泛协同靶点组合,关注在研药物差异化优势
胰高血糖素(Glucagon,GCG)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)与GLP-1类似,在代谢系统中作用广泛,相应受体GCGR/GIPR是目前GLP-1类药物研发领域叠加靶点的最常见选择,且已有多款在研药物获批上市或进入临床后期阶段。
胰高血糖素(Glucagon,GCG)是一种肽类激素,由胰岛α细胞分泌,以响应空腹或低血糖:其主要生理作用是通过不同的机制防止血糖过低,包括将糖原转化为葡萄糖(糖原分解)或刺激肝脏葡萄糖生成胰高血糖素还调节肝脏脂肪酸代谢,通过刺激脂肪酸氧化,同时抑制脂肪生成,从而减少肝脏脂质的积累和分泌;胰高血糖素还能刺激能量消耗,因为其输注会增加人体的氧消耗,此外胰高血糖素还能在包括人类在内的多个物种中触发脂肪分解。
葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)在进食后由近端小肠(十二指肠和空肠)的肠 K 细胞产生和分泌:GIPR在胰腺β细胞中大量表达,与 GLP-1类似,GIP以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌。2型糖尿病患者的 GIP 分泌通常并无差异,但 GIP 的促胰岛素作用在这些患者中有所降低。临床前数据表明,拮抗作用和激动作用均可减少肥胖。
内资企业广泛布局GLP-1R+GIPR/GCGR靶点组合,研发进度紧追礼来及诺和诺德,其中玛仕度肽已获批上市,为全球首个获批上市的GLP-1R/GCGR药物。
多靶点药物在作用于GLP-1R的基础上同时作用于其他受体,可产生更广泛的治疗效果,在研药物是否能展现出较替尔泊肽(15mg)的优效为疗效迭代的又一个基准;但应注意到,国内展开的针对肥胖患者的临床试验患者基线(BMI、体重)普遍低于国外,对于体重降低比例会产生一定影响。
多款国产药物展现更优疗效及依从性:
疗效:多款国产药物的疗效坐标(见图表16)落在替尔泊肽曲线的左下方,其中HRS9531、BGM0504等药物坐标落在礼来在研三靶药物retatrutide左下方,表明可在更短时间内实现更高比例的体重降低。
不良反应:在替尔泊肽基础上进一步提升减重比例的边际获益已相对有限,靶点的叠加可能产生不良反应率上升的风险(如retatrutide)。国产药物RAY1225、玛氏度肽的安全性较替尔泊肽具有一定优势,其中RAY1225恶心及中止临床试验比例显著更低。
给药频率:GZR18(甘李药业)双周给药可在30周实现16.3%的减重比例;而安进的AMG133已展开最高间隔8周的给药方案探索,但后者安全性较差。
瑞他鲁肽:进度最快GGG激动剂,疗效提升但最高导致16%的停药率Retatrutide(瑞他鲁肽)由礼来研发,同时对GIP、GLP-1和GCG受体具有激动作用,是目前全球研发进度最快的GLP-1R/GIPR/GCGR三靶激动剂,3期减重临床预计于2026年Q2读出顶线结果。
瑞他鲁肽3期临床项目TRIUMPH及TRANSCEND分别覆盖肥胖症及T2DM;其中TRIUMPH III期核心注册研究包括:
TRIUMPH-1:一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在研究非2型糖尿病但患有肥胖或超重的受试者(包括患有OSA和 OA的受试者)的疗效和安全性
TRIUMPH-2:一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在研究对患有肥胖或超重(包括 OSA 患者)的 2 型糖尿病患者进行治疗的有效性和安全性
TRIUMPH-3:一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在研究 II 级(BMI ≥ 35 kg/m 2且 < 40 kg/m 2)或 III 级(BMI ≥ 40 kg/m 2)肥胖症患者和已确诊心血管疾病患者的疗效和安全性
TRIUMPH-4:一项随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在研究肥胖或超重骨关节炎患者的疗效和安全性
根据礼来在ADA 2025的交流文件,上述4项3期注册临床将陆续自2025年年底至2026年上半年完成。
2期减重临床纳入338名患者,按照2:1:1:1:1:2:2 的比例随机分配,分别接受瑞他鲁肽 1 mg、4 mg(初始2 mg)、4 mg(初始4 mg)、8 mg(初始2 mg)、8 mg(初始4 mg)或 12 mg(初始2 mg)治疗或接受安慰剂治疗,持续 48 周。48周时各剂量组体重平均变化分别为-8.7%、-16.3%、-17.8%、 -21.7%、-23.9%、 -24.2%,安慰剂组为-2.1%。
安全性方面,瑞他鲁肽组73%~94%的参与者报告了治疗期间的不良事件,其中8 mg组和12 mg组的发生率最高; 6%~16%的参与者因不良事件停用瑞他鲁肽。瑞他鲁肽最常见的不良反应为为胃肠道反应(恶心、腹泻、呕吐和便秘),主要发生在剂量递增期间,严重程度以轻度至中度为主,高剂量组更常见,降低起始剂量(2 mg vs. 4 mg)可部分缓解。
瑞他鲁肽3期减重临床于26Q2读出顶线数据,关注高剂量组安全性数据。从2期临床安全性数据看,所有组别的停药比例范围在6-16%,显著高于替尔泊肽;而低剂量组(4mg及以下)的减重比例较替尔泊肽无优势,需关注3期减重临床的滴定方案及安全性数据。
Amylin:当下MNC重点布局方向,安全性改善为潜在看点胰淀素(amylin),又称胰岛淀粉样多肽,是降钙素肽家族的成员。在人类中,该家族包括胰淀素、降钙素等。胰淀素最初被鉴定为胰腺淀粉样蛋白沉积物的成分,这些沉积物含有聚集的胰淀素,与2型糖尿病的发生发展有关。
胰淀素是一种与胰岛素共同分泌的胰腺β细胞肽肠促胰岛素激素,以响应营养摄入,进入循环系统后,胰淀素就会以内分泌方式在多种组织中发挥作用,包括骨骼肌和脑室周围器官。
胰淀素和降钙素都以CTR(降钙素受体)作为核心GPCR(G蛋白偶联受体),CTR可以与单跨膜受体活性修饰蛋白家族的三个成员中的任何一个形成异二聚体(RAMP1至RAMP3),由此产生的受体分别命名为 AMY1、AMY2 和 AMY3,它们对胰淀素的受体作用比单独的 CTR 更强。此外当CTR单独表达时,其更倾向于与降钙素结合。
目前在研用于肥胖/2型糖尿病的amylin类药物主要为周制剂,其中诺和诺德Cagrilintide/Cagrisema研发进度最快,已进入临床3期。
除诺和诺德、礼来外,艾伯维、罗氏、辉瑞也陆续通过licence-in/收并购等方式引进amylin研发管线。
其中,2025年11月3日,辉瑞公司宣布成功完成对Metsera公司(纳斯达克代码:MTSR)的收购,Metsera重点在研管线包括:MET-097i,一种每周和每月注射一次的 GLP-1受体激动剂,即将开始 3 期临床试验;MET-233i,一种每月注射一次的胰淀素类似物候选药物,目前正在 1 期临床试验中评估其作为单药疗法以及与 MET-097i 联合用药的疗效;一种处于1期临床试验阶段的口服 GLP-1 RA 候选药物。
从疗效看,amylin类药物一年(52周)及以上周期的随访数据相对有限,诺和诺德Cagrisema的68周体重降低比例小幅高于替尔泊肽,但常见胃肠道不良反应比例显著高于替尔泊肽。此外,诺和诺德GLP-1R/AMYR双靶激动剂amycretin、礼来eloralintide、metsera MET-233i等在研产品减重比例均优于替尔泊肽同期水平,但除eloralintide外,其余产品(高剂量组)的胃肠道不良反应率不具优势。
Cagrisema:进展最快,减重效果、及瘦体重占比提升,但安全性不及司美格鲁肽
Cagrilintide(卡格林肽)是一种长效胰淀素类似物,是全球范围内研发进展最快的amylin类药物,目前正在以单药以及与司美格鲁肽联合用药的形式(Cagrisema)开展多个临床三期试验(REDEFINE系列试验)。
REDEFINE 1 试验纳入了3417名肥胖症患者(BMI≥30,或BMI≥27且至少患有一种肥胖相关并发症的非T2DM成年人),按21:3:3:7的比例随机分配,分别接受2.4 mg剂量的司美格鲁肽联合2.4 mg剂量的卡格林肽(Cagrisema)治疗、2.4 mg剂量的司美格鲁肽单药治疗、2.4 mg剂量的卡格林肽单药治疗或安慰剂治疗,所有组均联合生活方式干预。
至第68周(初始剂量0.25 mg,每4周增加一次剂量,直至第16周达到每种药物2.4 mg的最大剂量,之后进行52周的维持期和7周的停药随访期),Cagrisema治疗组估计平均体重变化百分比为-20.4%(治疗策略估计值),而安慰剂组为-3.0%;根据试验产品估计值,Cagrisema治疗组估计平均体重变化百分比为-22.7%,安慰剂组的体重减轻百分比为 -2.3%。
252名(7.4%)接受了DXA检查以评估身体成分,Cagrisema组相较于单药及安慰剂治疗组,身体脂肪含量降低及瘦体重增加比例均更高。
安全性方面,Cagrisema的不良反应率、严重不良反应率均高于单药治疗,其中胃肠道不良反应率为79.6%,并有5.9%的受试者因不良反应停止试验,其中3.6%为胃肠道不良反应。
Amycretin:GLP-1R/AMYR 双靶FIC,减重数据优异,注射/口服剂型协同布局
Amycretin 是一种单分子长效 GLP-1 和胰淀素受体激动剂,目前皮下注射及口服剂型均处于临床2期。
1b/2a期减重临床试验显示,60mg皮下注射Amycretin 36周可实现约24.3%的体重降幅(疗效预计值),20mg Amycretin 36周可实现约22.0%的体重降幅(疗效预计值)。
安全性方面,Amycretin组不良事件 (TEAE) 数量呈剂量依赖性增加,主要为胃肠道事件,与 GLP-1R、GLP-1R/ GIPR和AMYR激动剂早期研究中报告的 TEAE 发生率和概况相当。大多数TEAE 的严重程度为轻度至中度,并在研究期结束时得到缓解。在退出试验的参与者中,近三分之二的参与者退出的原因与治疗中出现的不良事件无关,多数为撤回知情同意等。
每日一次口服Amycretin 1期临床试验数据显示,经过12周的Amycretin治疗(最高剂量50mg和最高剂量2次,每次50 mg),受试者的体重平均变化分别为-10.4%和 -13.1%,且治疗期间均未出现明显的体重减轻停滞迹象。
安全性方面,最常见的治疗中出现的不良事件为胃肠道症状(主要是恶心和呕吐)和食欲下降,在较高剂量下最常见,各剂量组不良反应严重程度均为轻度至中度。
Eloralintide:降低降钙素活性,消化道不良反应率优势显著
Eloralintide 是礼来一款在研的选择性长效胰淀素受体激动剂,旨在模拟天然胰淀素的作用,同时潜在地提高耐受性和减肥质量。分子设计方面,Eloralintide尽量降低了降钙素活性,以尽可能提高对于AMYR的选择性。
针对肥胖患者的1期临床研究显示, Eloralintide组12周最高实现11.3%的减重比例;安全性方面,在未进行滴定的前提下,Eloralintide常见的治疗出现的不良事件 (TEAE) 包括食欲下降 (19%)、头痛 (12%)、疲劳 (11%) 和 COVID-19 (11%)。胃肠道不良反应:腹泻 (10%)、恶心 (8%) 和呕吐 (4%)。大多数 TEAE 严重程度较轻,仅发生1例严重不良反应但与Eloralintide无关。
MET-233i:Amylin月制剂 FIC
MET-233i 是Metsera开发的一种超长效、每月皮下注射的胰淀素类似物,MET-233i的单药治疗以及与 MET-097i(完全偏向的超长效 GLP-1 RA 候选药物 MET-097i)的联合治疗正在进行临床研究。
MET-233i 单次给药PK数据显示,从给药至50% Cmax的半衰期为19天,显示出支持每月一次给药并简化剂量滴定的潜力;在1期临床单次递增剂量(SAD)部分,给药后体重显著减轻持续超过四周。1期临床试验MAD部分显示,1.2mg组36天(QW)体重减轻高达8.4%,体重减轻呈剂量依赖性。
安全性方面,胃肠道不良事件均轻微且呈剂量依赖性,并主要发生在给药的第一周;此外预期起始剂量 0.15 毫克和 0.3 毫克在试验的SAD和 MAD 部分均显示出与安慰剂相当的耐受性结果。迄今为止,在试验的SAD或MAD部分中未观察到严重不良反应。
除MET-233i 外,Metsera在研管线还包括 MET-097i(一种每周和每月注射一次的 GLP-1 受体激动剂,均处于2期临床)及两种口服 GLP-1 RA 候选药物。
口服剂型:25mg司美格鲁肽有望率先上市,早研药物疗效提升趋势显著
口服药物可满足患者对药物无创、便捷口服给药的临床治疗需求;此外口服产品无需冷链运输和贮存,减少医院及药店相关管理难度;同时临床用法用量明确,口服给药方便规范管理患者用药剂量,提升治疗依从性,降低临床管理难度。
司美格鲁肽片(商品名:诺和忻®)是全球首个获批上市的GLP-1类口服制剂,通过SNAC技术提升多肽药物口服生物利用度,已分别于2019年、2024年在美国和中国获批上市用于治疗成人T2DM。
目前全球尚无获批上市用于体重管理的口服GLP-1类药物,在研药物技术路线主要包括口服多肽及口服小分子GLP-1R激动剂,其中诺和诺德口服司美格鲁肽(25mg)和礼来小分子GLP-1RA药物orforglipron研发进度全球领先。
诺和诺德/礼来进度最快口服管线疗效接近,但均低于司美注射剂型。3期临床显示,25mg口服司美格鲁肽64周减重比例为-11.4%,orforglipron 36mg 72周减重比例为-12.4%,均低于注射版本司美格鲁肽(Wegovy)68周减重数据。
此外,现阶段其他在研口服GLP-1类药物减重数据对应随访时间整体较短,长期疗效有待观察。目前诺和诺德GLP-1R/AMYR双激动剂Amycretin展现出最佳疗效潜力,12周实现-11.9%减重比例。
口服药胃肠道不良反应较替尔泊肽未见优势。口服司美、orforglipron胃肠道不良反应率整体高于替尔泊肽(15mg),后续在研药物安全性也未见显著改善,其中恶心为最常见胃肠道不良反应。尽管amycretin、CT-996等药物早期小样本临床试验中中止临床试验比例低,但恶心、呕吐、便秘的发生率约为替尔泊肽2倍。
口服司美25mg:疗效及安全性与皮下注射版本类似,FDA已于25年5月受理上市申请
OASIS 4试验纳入205名BMI≥30或BMI≥27且至少患有一种肥胖相关并发症的非糖尿病患者,参与者按2∶1的比例随机分配,分别接受每日一次口服司美格鲁肽(25 mg)或安慰剂治疗,并联合生活方式干预。口服司美格鲁肽的起始剂量为3 mg,每日1次,随后采用固定剂量递增方案,每4周增加一次剂量(4周后增至7 mg,8周后增至14 mg),在第12周达到25 mg的维持剂量,此后的维持期持续52周(至64周)。
第64周,口服司美格鲁肽组的估计体重平均变化显著大于安慰剂组(-13.6% vs. -2.2%);对于假设的试验产品估计值,口服司美格鲁肽组的估计体重平均变化为-16.6%,安慰剂组的估计体重平均变化为-2.7%。减重效果与 OASIS 1 试验中每天一次口服 50 mg 司美格鲁肽(比安慰剂高12.7%)以及 STEP 1试验中每周皮下注射 2.4 mg 司美格鲁肽的结果(比安慰剂高 12.4 %)近似。
安全性方面,大多数不良反应的严重程度为轻度或中度,无需永久停药即可解决。最常报告的不良事件是胃肠道疾病,口服司美鲁肽相关的最常见胃肠道不良反应是恶心和呕吐;其中口服司美格鲁肽组恶心持续时间中位数为13天,安慰剂组为12天,口服司美格鲁肽组呕吐持续时间中位数为2天,安慰剂组为1天。口服司美格鲁肽组8名参与者(3.9%)报告了17起严重不良反应,安慰剂组9 名参与者(8.8%)报告了 13 起严重不良事件;分别有14名参与者(6.9%)和 6 名参与者(5.9%)报告了导致永久停用司美格鲁肽或安慰剂的不良反应。
2025年5月诺和诺德宣布FDA已受理其每日一次、每次 25 毫克的 Wegovy®口服制剂,用于患有一种或多种合并症的肥胖或超重成年人的长期体重管理,并降低患有超重或肥胖并已确诊心血管疾病的成年人发生重大不良心血管事件 (MACE) 的风险的NDA申请。如果获得批准,Wegovy®将成为首个用于长期体重管理的GLP-1口服制剂。
Orforglipron:72周减重数据不及预期
Orforglipron 是一种小分子、非肽类口服GLP-1R激动剂,礼来于2025年8月公布了其治疗肥胖症的3期临床结果,服用最高剂量Orforglipron的受试者在72周时,以疗效估计值计算,平均减重27.3磅(12.4%)。
ATTAIN-1 3期临床共纳入3127名成年人,BMI≥30,或BMI介于27至30之间,且至少患有一种肥胖相关并发症(包括高血压、血脂异常、心血管疾病或阻塞性睡眠呼吸暂停)并且患者报告至少有一次通过节食减肥但未成功。患者按3:3:3:4 的比例随机分配接受每日一次的 Orforglipron 治疗,剂量分别为 6 mg、12 mg 或 36 mg,或接受安慰剂治疗。Orforglipron 的起始剂量为 1 mg,每 4 周增加一次,直至达到指定剂量(第 8 周为 6 mg,第 12 周为 12 mg,第 20 周为 36 mg)。
第72周,Orforglipron 6/12/36毫克组体重平均变化为 -7.5%、-8.4%、-11.2%,而安慰剂组为-2.1%。所有剂量的Orforglipron 均优于安慰剂,各剂量组治疗差异为-5.5%、-6.3%、-9.1%。
安全性方面,Orforglipron最常见的不良反应是恶心、便秘、腹泻、呕吐和消化不良,胃肠道事件大多为轻度至中度,主要在剂量递增期间首次发生。Orforglipron组因胃肠道不良事件而终止治疗的患者比例为3.5%至7.0%,安慰剂组为0.4%。
Orforglipron组3.8%至5.5%的患者和安慰剂组4.9%的患者报告了严重不良反应,此外,Orforglipron组有5.3%~10.3%的患者因不良反应退出试验。
其他研发探索:关注增肌减脂及靶向脂肪小核酸等方向
增肌减脂:联用GLP-1显著降低瘦体重流失
Bimagrumab:联用司美格鲁肽实现显著减重比例增加并大幅减少瘦体重流失
Bimagrumab 此前由Versanis开发,是一种可与激活素II型受体 (ActRII) 结合的完全人源单克隆抗体,并通过该机制阻止对骨骼肌生长产生负向调节的天然配体的作用。临床前动物模型中还显示出ActRII阻断也促进了对褐色脂肪组织 (BAT) 分化和活性的影响。健康人群SAD试验显示,单次静脉注射Bimagrumab不仅增加了瘦体重,还显著降低了全身脂肪量。
BELIEVE 2b期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究,评估了Bimagrumab单药治疗及与司美格鲁肽联合治疗对超重或肥胖成年患者的疗效。
507名参与者在第4、16、28和40周接受司美格鲁肽(每周一次皮下注射)和/或Bimagrumab静脉输注。结果表明,与单独使用任何一种疗法相比,Bimagrumab联合司美格鲁肽使92.8%的总减重来自脂肪,总体重下降22.1%(Bimagrumab单药治疗-10.8%,司美格鲁肽单药治疗-15.7%)。
安全性方面,Bimagrumab单药最常见的副反应包括肌肉痉挛、腹泻、痤疮及恶心,在联用组中观察到相较于单药组更高比例的肌肉痉挛、腹泻、恶心的比例。
2023年7月礼来与 Versanis Bio宣布礼来已达成最终协议将收购 Versanis。Versanis 的主要资产即Bimagrumab,根据协议条款,Versanis股东可获得高达 19.25 亿美元的现金,包括预付款以及在实现特定开发和销售里程碑后的后续付款。目前Bimagrumab联用替尔泊肽多项2期临床正在展开。
ARO-ALK7:首个进入临床的靶向脂肪组织表达基因的RNAi药物,临床前数据积极Arrowhead 的两个临床阶段 RNAi 治疗肥胖症管线 ARO-ALK7 和 ARO-INHBE 已在临床前研究取得积极结果,沉默相应的基因可能有助于减轻体重,并可能保持肌肉质量,改善身体成分。
ARO-ALK7旨在沉默脂肪细胞中ACVR1C基因的表达,以减少激活素受体样激酶7 (ALK7)的产生。ALK7是调节脂肪组织能量稳态的通路中的受体。大型遗传数据集显示,降低ACVR1C表达与更健康的脂肪分布和降低肥胖相关代谢并发症的风险相关。临床前动物研究表明,脂肪组织中ALK7的沉默可降低体重和脂肪量,同时保留肌肉。
2025年6月,arrowhead宣布启动1/2a 期人体剂量递增研究,旨在评估 ARO-ALK7 在多达 90名成年肥胖志愿者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效动力学。研究的第一部分旨在评估 ARO-ALK7 单药治疗的单次和多次给药效果,研究的第二部分旨在评估 ARO-ALK7与替尔泊肽的联合用药效果。作为首个进入临床研究的靶向脂肪组织表达基因的RNAi疗法,1/2a期临床方案显示ARO-ALK7给药间隔为12周(第1/85天给药),具备实现超长效体重管理潜力,后续研发进展建议持续关注。
建议关注
恒瑞医药: HRS9531具有潜在同类最佳潜力,对外授权潜在金额达60亿美元
在代谢性疾病领域,公司近年来持续探索创新,恒格列净、瑞格列汀、固定复方制剂恒格列净二甲双胍缓释片(I)(II)及瑞格列汀二甲双胍片(I)/(II)等4款产品相继获批上市。公司在降糖、减重领域有多款产品处于临床研发阶段,包括GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531、口服小分子GLP-1激动剂HRS-7535、GLP-1/GIP/GCG三靶点激动剂HRS-4729、胰岛素周制剂SHR-3167、胰岛素/GLP-1R激动剂复方制剂HR17031等。
HRS9531是恒瑞医药自主研发的GLP-1&GIP双重受体激动剂,正在开发用于超重/肥胖及相关合并症、以及2型糖尿病等适应症的治疗。迄今为止,HRS9531已开展多项临床试验,超过2000名中国受试者接受了HRS9531治疗。
2024年5月,HRS9531作为恒瑞医药具有自主知识产权的GLP-1类创新药组合之一,除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利被公司有偿许可给美国Kailera Therapeutics公司。首付款加里程碑付款累计可高达60亿美元,公司还取得Kailera19.9%的股权。Kailera正在全球(大中华区除外)推进HRS9531的临床开发,代号为KAI-9531。
Ⅱ期研究(NCT06054698)纳入BMI为28.0–40.0 kg/m²,或BMI为24.0–28.0 kg/m²且至少伴有一种体重相关合并症的中国成年参与者,随机分配接受每周一次皮下注射HRS9531(通过剂量滴定方式给药至8 mg)或安慰剂治疗,治疗周期为36周。 在第36周时,HRS9531注射液8 mg组的体重降低22.8%(疗法策略),与安慰剂组差异达–21.1%
Ⅲ期研究(NCT06396429)纳入在肥胖(BMI≥28kg/m2)或超重(BMI≥24kg/m2)伴有至少一种体重相关合并症的中国成人受试者,共入组567名。主要分析(疗法策略)结果表明2,HRS9531注射液治疗48周后,平均体重降低最高达17.7%(安慰剂调整后为16.3%)。
2025年10月14日Kailera宣布完成6亿美元B轮融资,由新投资者贝恩资本私募股权公司领投。该笔融资将支持KAI-9531(HRS9531)的全球3期临床研究。Kailera 已完成与FDA的 2 期临床试验结束会议,并计划于年底前启动其全球3期临床试验。
信达生物:全球首个获批上市GLP-1R/GCGR玛仕度肽,持续拓宽适应症
玛仕度肽(IBI362)是信达生物与礼来共同推进的一款GCG/GLP-1双受体激动剂,已在多项临床研究中展现出优秀的减重和降糖疗效,以及降低腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量,以及改善胰岛素敏感性,带来多重代谢获益。
2025年6月玛仕度肽注射液(信尔美®)获得国家药品监督管理局批准,用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制,9月进一步获批用于成人2型糖尿病患者的血糖控制;玛仕度肽是全球首个获批用于治疗减重/T2DM的GCG/GLP-1双受体激动剂药物。
III期注册临床研究(GLORY-1)纳入610名参与者(基线平均体重为87.2 kg,平均BMI为31.1。第48周时,4 mg、6 mg玛仕度肽组和安慰剂组体重相对于基线的平均变化百分比分别为-11.00%、-14.01%和0.30%;基于疗效估计目标,第48周时 4mg、6mg和安慰剂组体重相对基线百分比变化的均值分别为−12.0%、−14.8%和−0.5%。
此外,玛仕度肽可明显降低超重或肥胖受试者的肝脏脂肪含量。在基线肝脏脂肪含量≥10%的受试者中,第48周时,玛仕度肽4 mg、6 mg和安慰剂组受试者全肝平均脂肪含量相对基线的百分比变化均值分别为−65.85%、−80.24%和−5.27%。
公司基于玛仕度肽围绕心血管及代谢领域,布局T2DM合并肥胖、MAFLD合并肥胖、OSA、心衰、MASH等多个适应症,以树立产品优效特征和竞争优势并进一步围绕细分人群的未满足需求推动临床研发。
华东医药:全方位布局GLP-1,产品矩阵有望接续上市
公司深耕糖尿病用药领域二十余年,在糖尿病临床主流治疗靶点实现创新药和差异化仿制药结合的产品管线全面布局。截至2025年8月,公司商业化及在研产品达到二十余款,积累了良好的品牌效应和雄厚的市场基础。
围绕 GLP-1 靶点,公司已构筑了包括口服片剂、注射剂在内的长效及多靶点全球创新药和生物类似药相结合的全方位和差异化的产品管线
口服小分子GLP-1受体激动剂 HDM1002(conveglipron),已完成体重管理适应症中国临床Ⅲ期研究的全部受试者入组。Ⅱ期研究结果显示,HDM1002 200mg BID 组、HDM1002 400mg QD 组给药 12 周后体重较基线变化百分比分别为-6.08%、-6.83%;敏感性分析结果显示 200mg BID、400mg QD 给药12 周后体重较基线变化百分比分别为-7.01%、-8.46%,与主分析结果一致,且未达平台期。此外,该产品用于2型糖尿病初治患者的Ⅲ期临床研究已完成首例受试者入组,另一项糖尿病适应症Ⅲ期临床研究已获 CDE 同意开展。
GLP-1R/GIPR 双靶激动剂HDM1005(poterepatide)注射液,目前正在开展体重管理适应症Ⅱ期临床试验,已于 2025 年 4 月完成Ⅱ期全部受试者入组,糖尿病适应症Ⅱ期临床试验已于2025 年7 月完成全部受试者入组。
控股子公司道尔生物研发的FGF21R/GCGR/GLP-1R三靶点激动剂DR10624 注射液,已成功完成重度高甘油三酯血症的Ⅱ期临床研究并获得揭盲后的阳性顶线结果;DR10624治疗肥胖合并高甘油三酯血症的新西兰Ⅰb/Ⅱa 期临床研究结果显示,肝脏脂肪降低最高达89%。
甘李药业:深耕糖尿病领域多年,GZR18(博凡格鲁肽)双周制剂差异化优势显著公司为中国胰岛素行业的技术领军者与全球化探索者,自1998年成立以来,公司通过突破重组胰岛素类似物产业化技术,打破外资垄断格局,逐步成长为国内糖尿病治疗领域的核心力量。
公司在胰岛素领域形成了覆盖研发、大规模生产至商业化的全链条优势,并积极向更前沿的糖尿病治疗相关的药物和疗法领域拓展。
公司在研 1 类新药博凡格鲁肽注射液是一种长效 GLP-1RA,与人体内源性GLP-1 同源性高达 94%。
糖尿病适应症方面, IIb期临床试验表明博凡格鲁肽注射液在2型糖尿病患者中治疗24周后,在降低 HbA1c和体重方面相较于司美格鲁肽(诺和泰®)注射液更为优效。2025 年2月,博凡格鲁肽注射液完成中国 2 型糖尿病 III 期临床研究OPTIMUM-1(单纯饮食运动控制不佳的 2 型糖尿病人群)及 OPTIMUM-2(口服降糖药治疗不佳的2 型糖尿病人群)首例受试者给药。
减重适应症方面,2b期临床数据显示:每两周一次(Q2W)博凡格鲁肽注射液在肥胖/超重受试者中治疗 30 周最高剂量组平均可减重17.3%,并且减重效果尚未到达减重平台期且药物安全性和耐受性良好,展现出增加GLP-1RA 给药剂量在体重管理中的显著潜力。2025年3月,博凡格鲁肽注射液在美国肥胖/超重受试者中的II 期临床研究完成首例受试者给药,这也是全球首款与替尔泊肽头对头评估药物减重疗效的单靶点GLP-1RA。目前,全球范围内尚未有一款 GLP-1RA 双周制剂上市,博凡格鲁肽注射液有望成为全球首款上市的GLP-1RA 双周制剂。
歌礼制药:ASC 30具备超长效给药潜力,关注PK数据及依从性潜在优势
歌礼制药核心管线为在研小分子GLP-1受体(GLP-1R)激动剂ASC30,可每日一次口服也可每月一次至每季度一次皮下注射作为减重治疗疗法和减重维持疗法,用于长期体重管理。
2025年4月公司公布ASC30每日一次口服片在美国肥胖症受试者(BMI:30-40 kg/m²)中开展的随机、双盲、安慰剂对照Ib期多剂量递增(MAD)研究结果:
该Ib期MAD研究包含3个队列,每一个队列采用不同的周剂量递增方案,治疗期4周及随访1周。方案1(中等起始剂量、缓慢递增:2毫克、5毫克、10毫克和20毫克);方案2(中等起始剂量、常规递增:2毫克、10毫克、20毫克和40毫克);及方案3(高起始剂量、快速递增:5毫克、15毫克、30毫克和60毫克)。
采用方案1治疗4周后,体重相对基线平均下降为4.3%(n=7,对比安慰剂p=0.0002)。采用方案2治疗4周后,体重相对基线平均下降为6.3%(n=8,对比安慰剂p<0.0001)。未观察到体重平台期;经安慰剂校正后,方案1和2的体重平均降幅分别为4.5%与6.5%;总体安全且耐受性良好,具有良好的安全性特征
方案3治疗4周后,体重相对基线平均下降为4.8%(n=7,对比安慰剂p=0.0015),经安慰剂校正后为5.0%,剔除两例偏离数据后,经安慰剂校准后的体重相对基线平均下降为6.1%
PK数据显示:
在 Ib 期 MAD 研究中,队列 1( 20 毫克)和队列 2(40 毫克)的ASC30 在稳态下的药物暴露量(0-24 小时曲线下面积或 AUC 0-24h)分别为 3560 ng·h/mL和 5,060 ng·h/mL
20 mg 和 40 mg ASC30 口服每日一次片剂的药物暴露量分别约为orforglipron口服每日一次胶囊(24 mg 组,AUC 0-24h 1520 ng·h/mL)的 2.3 倍和 3.3倍
另一项Ib期临床研究(NCT06679959)显示,在肥胖患者中ASC30表现出75天的表观半衰期,8名肥胖受试者单次皮下注射ASC30减重维持制剂(100毫克)后,达到ASC30血药峰浓度(Cmax)的时间为给药后17天(中位数)。给药约75天后,ASC30血药浓度降至Cmax值的50%,即表观半衰期为75天。该数据支持ASC30作为长期体重管理的维持疗法,每季度给药一次。
来凯医药:LAE102 1期MAD结果积极,关注潜在对外授权机会
LAE102是来凯医药自主研发的ActRIIA特异性单克隆抗体,为全球第一个进入肥胖症治疗临床阶段的ActRIIA特异性抗体,并已于中国启动LAE102的I期临床试验,并于2024年6月完成首位受试者用药。临床前研究显示,LAE102可增加肌肉并减少脂肪。
除LAE102之外,来凯医药还正在开发更多的候选药物——LAE103是ActRIIB特异性抗体,LAE123是针对ActRIIA/IIB的双靶点抑制剂,这两款抗体均为公司自主研发,用于肌肉及其他疾病适应症。
2024年11月公司宣布就LAE102与礼来签订临床合作协议,旨在支持和加速LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。礼来将负责在美国执行一项I期研究并承担相关费用,公司保留LAE102的全球权益。
2025年9月公司公布LAE102 1期MAD研究积极初步结果:
研究入组了平均身体质量指数(BMI)为29.4kg/m2的超重╱肥胖受试者,包含3个剂量递增皮下注射组(分别为2mg/kg、4mg/kg和6mg/kg剂量组,每周皮下给药一次,持续4周)
初步结果展现出令人鼓舞的增肌减脂趋势。在第5周时,LAE102 6mg/kg剂量组的受试者平均瘦体重较基线增加了1.7%,同时平均脂肪质量也减少了2.2%;经安慰剂对照组调整后,平均瘦体重增加达4.6%,而平均脂肪质量则减少了3.6%
与先前LAE102的I期单次剂量递增研究(SAD)结果一致,本次MAD研究显示出良好的耐受性和安全性,未发生严重不良事件。大多数治疗期间出现的不良事件为轻度(1级)实验室检查异常。没有报告任何腹泻、肌肉痉挛或痤疮病例。
投资建议
GLP-1领域top2药物2024年销售收入接近500亿美元,目前仍处于高速增长阶段,且BD事件频繁、研发布局及催化密集,仍将是医药板块关注度最高的赛道之一。现有GLP-1药物患者用药粘性、渗透率仍有较大提升空间,下一轮药物迭代升级有望驱动整体市场规模加速扩容。
靶点协同、口服剂型等为现阶段重点研发方向,应关注疗效/依从性的差异化优势,各细分方向且均已有在研药物展现出优于替尔泊肽的应用前景。国内Pharma及Biotech深度参与全球GLP-1领域研发,研发进展紧追全球龙头,后续商业化、研发及潜在BD进度建议持续重点关注。
重点标的:恒瑞医药、信达生物、华东医药、甘李药业、歌礼制药、来凯医药等。
风险提示
研发进度不及预期的风险。创新药研发具有较大的不确定性,早期小样本量的积极数据不一定能在大型的 III 期实验中被重复,可能会导致新品无法顺利获批或是上市后因疗效不佳而退市。
商业化进度不及预期的风险。新型药物的商业化推广需要同步进行相应的医患教育,存在商业化进度不及预期的风险。
竞争加剧的风险。目前全球范围内GLP-1赛道已有众多企业密集布局,未来可能可能面临较为严重的同质化竞争。
团队介绍
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报告信息
证券研究报告:《GLP-1专题:产品迭代驱动市场扩容,关注靶点、剂型及联合疗法研发进展》
对外发布时间:2025年11月18日
报告发布机构:国金证券股份有限公司
证券分析师:甘坛焕
SAC职业编号:S1130525060003
邮箱:gantanhuan@gjzq.com.cn
证券分析师:马居东
SAC职业编号:S1130525070004
邮箱:majudong@gjzq.com.cn
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