Cendakimab

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Nature：长读长测序+纵向追踪，重绘人肠道噬菌体-细菌互作图景 Nature——[48.5] ① 长读长测序分析噬菌体动态 ：对6名健康个体间隔2年的粪便样本进行深度长读长宏基因组测序，旨在通过克服短读长测序在处理重复序列时的局限性，精准解析人类肠道微生物组中原噬菌体的长期整合动态及与宿主菌互作机制。② 核心发现 ：大多数原噬菌体在宿主菌内保持长期稳定，不仅打破了噬菌体宿主特异性的传统认知，更发现了一类不编码整合酶、转而“驯化”细菌转座酶进行移动的新型“IScream噬菌体”。③ 原噬菌体长期稳定性 ：约95%的原噬菌体在两年内保持稳定的整合状态，仅有约5%的噬菌体在持续存在的细菌宿主中表现出得失动态，且研究证实短读长测序因碎片化组装严重低估了整合噬菌体的实际比例。④ 种群异质性与低水平诱导 ：在同一样本中，携带原噬菌体的溶源菌与未携带的初始宿主可以共存，且噬菌体的自发诱导主要表现为相对于宿主区域1-3倍的低覆盖度，符合低水平诱导而非大规模裂解爆发的理论预期。⑤ 广泛的跨科宿主范围 ：基因组分析鉴定出多种噬菌体能够整合到不同科（如瘤胃球菌科与颤螺菌科）的细菌基因组中，该发现挑战了噬菌体通常局限于单一物种或菌株的狭窄宿主范围的传统观点。⑥ 利用转座酶的IScream噬菌体 ：研究描述了一组因两端被插入序列包围而得名的新型噬菌体，它们通过“驯化”细菌的IS30转座酶作为自身的移动元件来实现基因组的整合与切除，代表了一种未被认知的噬菌体演化策略。 原文信息 ▼ Long-read metagenomics reveals phage dynamics in the human gut microbiome 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41586-025-09786-2 Nature：重塑肿瘤起始模型！人类结直肠癌前病变证实多克隆起源 Nature——[48.5] ① 全基因组测序分析FAP样本 ：该研究利用全基因组测序（WGS）等技术，深入分析了6名家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的123个正常黏膜、良性息肉及腺癌样本，旨在从基因组层面解析人类结直肠癌前病变的克隆起源模式。② 核心发现-癌前病变多克隆起源 ：40%的良性息肉和28%的异型增生息肉起源于多个独立的结肠隐窝，这一结果挑战了肿瘤通常由单个突变细胞通过克隆扩增形成的传统单克隆起源观点。③ 单隐窝测序证实早期分化 ：通过对单隐窝进行全基因组测序，证实同一息肉内的不同隐窝之间共享的突变极少，表明这些病变是由遗传上截然不同的细胞谱系在患者生命早期汇聚而成的。④ 经典驱动突变非起始必需 ：在多克隆样本中，经典的APC和KRAS驱动突变往往以亚克隆频率存在或缺失，说明这些致癌突变并不总是引发单克隆扩增以导致肿瘤起始的唯一先决条件。⑤ 多种突变克隆趋同进化 ：部分息肉中存在多个独立的APC基因突变，这种不同克隆携带相似驱动突变的“趋同进化”现象，提示肿瘤起始过程不仅依赖细胞内在生长优势，还涉及微环境及细胞间的相互作用。⑥ 重塑早期肿瘤演化模型 ：该研究证明了肿瘤起始可由不同突变克隆融合驱动，这种多克隆结构在早期病变中普遍存在，提示在理解癌症发生和制定预防策略时需考虑细胞群体层面的协作机制。 原文信息 ▼ Polyclonal origins of human premalignant colorectal lesions 2025-11-25 , doi: 10.1038/s41586-025-09930-y 戴磊/汪锴/李煜等Cell子刊：270万蛋白结构+AI工具！结构蛋白组赋能挖掘肠道微生物功能"暗物质"，首证细菌合成褪黑素 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 构建结构蛋白组资源 ：针对传统序列比对方法难以注释肠道微生物功能“暗物质”的挑战，本研究构建了包含约270万个预测结构的人类肠道微生物蛋白结构数据库（GMPS），并开发了结构感知AI模型。② 核心突破 ：该研究证实了结构导向分析能大幅提升蛋白注释率，并成功挖掘出具有抗菌潜力的噬菌体酶及参与人体褪黑素代谢的细菌-宿主同工酶，为理解宿主-微生物互作及开发新型微生物疗法提供了全新的结构视角和资源。③ 解析噬菌体暗物质 ：利用结构聚类分析，将肠道噬菌体蛋白的功能注释率从24.8%提升至54.5%，并发现了多种新型的抗细菌防御系统蛋白。④ 揭示裂解酶进化机制 ：阐明了噬菌体裂解酶通过结构域重组实现结构多样化的机制，并实验验证了新发现的裂解酶能有效特异性杀伤艰难梭菌等肠道致病菌。⑤ 发现褪黑素合成酶 ：通过全基因组结构比对，首次在肠道细菌中鉴定出多巴脱羧酶（DDC）等参与褪黑素生物合成的关键酶，并证实其与人类酶具有结构同源性。⑥ 验证宿主生理调控 ：动物实验证实，表达上述酶的工程菌能有效调节小鼠体内的褪黑素水平并缓解结肠炎症状，凸显了计算结构基因组学的治疗转化潜力。⑦ 开发高效检索模型 ：为突破低结构相似性带来的检测瓶颈，开发了名为DEER的密集酶检索AI工具，利用蛋白质语言模型实现了比现有工具更准更快的远程同源检测。 原文信息 ▼ Exploring functional insights into the human gut microbiome via the structural proteome 2025-11-26 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.001 林圣彩/刘景丰/张宸崧等：模拟"饥饿"唤醒免疫，辟谷精让肝癌小鼠活至正常寿命 Cell Research——[25.9] ① 研究背景与设计 ：肿瘤代谢失调会导致免疫抑制并促进癌症发展，AMPK是维持代谢稳态的关键分子，但其广谱激活剂常引发心脏肥大等副作用，本研究本研究基于特异性激活溶酶体AMPK的新机制，探究葡萄糖饥饿模拟物“辟谷精”（aldometanib）在治疗肝细胞癌（HCC）中的潜力。② 核心突破-实现正常寿命 ：辟谷精能显著抑制肿瘤生长，使荷瘤小鼠的中位生存期大幅延长至约805天，与其同窝健康小鼠的自然寿命无异。③ 依赖免疫机制 ：该小分子药物本身对癌细胞或正常细胞无直接细胞毒性，其抗癌效力完全依赖于免疫健全的宿主系统，通过引发肿瘤组织内的细胞凋亡和焦亡发挥作用。④ 宿主AMPK关键 ：实验证实药物疗效取决于非癌变癌旁组织（即宿主肝脏）中的AMPK激活，而非肿瘤细胞内部的AMPK，该过程重塑了微环境以利于免疫细胞游走。⑤ 清除免疫屏障 ：治疗后肿瘤微环境中CD8+ T细胞大量浸润且呈激活态，同时显著减少了中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并能增强抗PD-1免疫疗法的敏感性。 原文信息 ▼ Glucose starvation mimetic aldometanib removes immune barriers permitting mice with hepatocellular carcinoma to live to normal ages 2025-11-25 , doi: 10.1038/s41422-025-01195-4 Cell子刊：环境与母体因素如何影响婴儿肠道代谢发育轨迹？ Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究设计与多组学方法 ：本研究追踪55对孟加拉国母婴6个月，整合宏基因组与代谢组数据，解析低收入背景下婴儿肠道微生物与代谢的协同发育规律。② 核心发现 ：分娩方式、母乳低聚糖（HMO）及饮水处理等因素共同塑造婴儿代谢轨迹，且代谢组对环境的响应比微生物组更为敏感。③ 年龄相关的代谢成熟 ：随年龄增长，微生物源胆酰胺和N-酰基脂质显著增加，该过程与胆盐水解酶（bsh）基因丰度增加及菌群定植密切相关。④ 分娩方式的代谢印记 ：尽管总体菌群差异有限，但剖宫产婴儿首月粪便中显示出更高水平的微生物源胆酰胺、N-酰基脂质及短链酰基肉碱。⑤ 饮水处理与肉碱代谢 ：饮水处理显著关联代谢特征，未处理水家庭的婴儿粪便酰基肉碱升高，伴随梭菌属富集及早期微生物多样性降低。⑥ 分泌型与寡糖代谢 ：母体分泌状态通过HMO组成影响婴儿代谢，分泌型母亲的婴儿肠道富集特定三羟基胆汁酸，体现母乳成分的跨代调控。⑦ 微生物与代谢物互作 ：多组学分析揭示双歧杆菌属与胆汁酸及HMO强共现，表明其在利用母乳营养及调节信号分子中的核心作用。 原文信息 ▼ Environmental and maternal imprints on infant gut metabolic development 2025-11-26 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.002 Cell子刊：不仅伤代谢！肠菌代谢物ImP劫持下丘脑，损害压力应对并引发情绪化进食 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究背景与设计 ：本研究结合小鼠模型、单细胞测序及人类多模态评估，探究肠道微生物代谢物咪唑丙酸（ImP）如何介导“肠-脑轴”通讯并调节宿主应激行为。② 核心发现 ：肠道菌群来源的ImP能穿过血脑屏障并在下丘脑富集，通过重塑特定神经元基因表达和兴奋/抑制平衡，诱导适应不良的应激反应及情绪化进食。③ ImP入脑改变下丘脑转录组 ：肠道来源的ImP在下丘脑等脑区积聚，主要改变Crh、Foxb1等压力相关神经元的转录特征，破坏突触传递相关通路，而对POMC等经典代谢调节神经元的影响较小。④ 神经元活性改变 ：ImP在体外增强了下丘脑神经元对谷氨酸刺激的钙响应，在体内则导致下丘脑GABA水平升高、c-Fos表达广泛下调，提示其破坏了神经回路的兴奋/抑制平衡。⑤ ImP及其产生菌诱导行为改变 ：直接输注ImP的小鼠表现出探索行为减少、惊吓习惯化增强以及压力诱导的高糖食物摄入增加；定植天然产ImP的肠菌（迟缓埃格特菌）并补充底物，可升高小鼠ImP水平并减少探索行为。⑥ 连接代谢病与心理压力 ：2型糖尿病模型小鼠表现出高水平ImP和类似的应激行为，该表型可通过菌群移植转移，确立了ImP是连接代谢微生态失调与心理应激的关键介质。⑦ 人类队列分析 ：在健康人群中，高水平粪便ImP与下丘脑对高糖食物线索的激活减弱、问题导向的应对策略受损以及情绪化进食增加显著相关。 原文信息 ▼ The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors 2025-11-25 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.019 Lancet子刊：全程新辅助治疗助力直肠癌患者实现"无手术"生存，液体活检把关更精准 The Lancet Oncology——[35.9] ① 研究背景与设计 ：本研究针对错配修复功能完整或微卫星稳定（PMMR/MSS）的中低位II-III期直肠癌患者，开展一项多中心单臂II期试验（NO-CUT），旨在评估全程新辅助治疗（TNT）后实施非手术管理（NOM）是否会影响远处转移风险。② 核心发现与结论： NOM组患者的30个月远处无复发生存率（DRFS）高达95%（95% CI 88-100），显著优于整体人群的74%，证实该策略在实现器官保留的同时，并未因省略手术而增加远处转移的风险。③ 治疗响应与转归： 在179例意向治疗人群中，接受CAPOX诱导化疗联合放化疗后，26%的患者达到了临床完全缓解（cCR）并进入观察等待程序，而未达标的患者则按计划接受了直肠手术治疗。④ 复发挽救与安全： 随访数据显示，NOM组中出现的局部再生长（7例）均发生在入组后2年内，且所有病例均通过补救性手术获得了成功救治，未观察到因此导致的治疗相关死亡。⑤ 分子标志物价值： 探索性分析发现，TNT治疗后的循环肿瘤DNA（ctDNA）清除状态与cCR显著相关，ctDNA阴性具有极高的阴性预测价值，可作为辅助判断是否适合非手术管理的重要分层工具。 原文信息 ▼ Total neoadjuvant therapy followed by non-operative management or surgery in stage II–III rectal cancer (NO-CUT): a multicentre, single-arm, phase 2 trial 2025-11-25 , doi: 10.1016/S1470-2045(25)00542-X NC：产黑色素普雷沃氏菌如何助力骨髓瘤免疫治疗"增效减毒"？ Nature Communications——[15.7] ① SMM进展干预与ICB研究 ：本研究利用自发性Vk*MYC转基因小鼠及其移植模型，深入探究了人类肠道共生菌产黑色素普雷沃氏菌（P. melaninogenica）在延缓冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）进展及优化免疫检查点阻断（ICB）疗法中的双重作用。② 核心发现-菌群调控实现增效减毒 ：口服该菌不仅能显著延缓SMM向症状性多发性骨髓瘤（MM）的转化，还能在增强抗PD-L1或抗TIGIT抗体抗肿瘤疗效的同时，有效抑制由IL-17介导的皮肤免疫相关不良反应。③ 代谢产物重塑免疫微环境 ：该菌通过调节肠道菌群组成促进丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）的生成，进而抑制骨髓中树突状细胞（DCs）分泌促炎因子IL-6和IL-1β，从而阻断致病性Th17细胞的分化与扩增。④ 协同抗肿瘤与保护机制 ：该菌或丁酸与ICB联用时具有独特的协同效应，即在完整保留甚至增强效应CD8+ T细胞抗肿瘤活性的同时，减少迁移至皮肤和引流淋巴结的Th17细胞，从而减轻类似银屑病的皮肤毒性。⑤ 临床转化与治疗新策略 ：该研究表明，补充产黑色素普雷沃氏菌或主要代谢产物丁酸，既可作为SMM患者的早期干预手段，又能作为一种安全策略解耦ICB治疗的疗效与毒性，为浆细胞恶性肿瘤治疗提供了新方向。 原文信息 ▼ Microbiome modulation uncouples efficacy and toxicity induced by immune checkpoint blockade in mouse multiple myeloma 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41467-025-65312-y NC：果糖与Fst协同致病，无需胰岛素参与，让肝脏"变胖" Nature Communications——[15.7] ① 研究模型与背景 ：利用肝脏胰岛素受体底物缺失（LDKO）小鼠模型，结合高果糖饮食及GAN饮食，探究在完全肝脏胰岛素抵抗且缺乏从头脂质合成信号的情况下，急性代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制。② 核心发现 ：果糖与肝源性卵泡抑素（Fst）存在致病协同作用，两者共同促进脂肪酸从脂肪组织向肝脏转移并完成再酯化，导致即使缺乏胰岛素信号也能诱发严重的脂肪肝及肝纤维化，挑战了“胰岛素驱动脂质合成是脂肪肝必要条件”的传统观点。③ 卵泡抑素的作用 ：肝脏FoxO1介导的Fst过度分泌是关键驱动因素，它通过诱导脂肪组织胰岛素抵抗并增强脂解作用，使得大量游离脂肪酸释放入血，而抑制Fst可有效阻断这一病理过程。④ 果糖的代谢机制 ：同位素示踪证实，果糖并非通过恢复受损的脂质从头合成（DNL）途径致病，而是通过代谢产生高水平的甘油-3-磷酸（Gro3P），为循环中过量的游离脂肪酸提供酯化骨架，加速甘油三酯合成。⑤ 临床相关性 ：在人类队列研究中，血清FST水平升高与脂肪组织胰岛素敏感性降低及肝脏脂肪含量增加显著相关，且这种“肝-脂串扰”机制在非肥胖人群中表现更为明显，提示了潜在的临床干预靶点。 原文信息 ▼ Fructose and follistatin potentiate acute MASLD during complete hepatic insulin resistance 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41467-025-66296-5 杜峻峰/段红霞/阎锡蕴/沈晓菲等：乳牙干细胞化身"治疗"细胞，双重机制改善IBD EBioMedicine——[10.8] ① 研究背景与方案 ：本研究旨在解决炎症性肠病（IBD）现有疗法局限性，利用人脱落乳牙干细胞（SHEDs）构建小鼠结肠炎模型及人类肠道类器官，结合单细胞测序探究其治疗潜力及机制。② 核心发现 ：SHEDs能定向迁移至炎症部位并分化为一种独特的TGM2⁺TFPI2⁺静息成纤维样滑膜细胞（QFLSs），通过双重机制同时修复肠上皮屏障和重塑免疫微环境，为IBD治疗提供新策略。③ 细胞分化路径 ：SHEDs在肠道微环境诱导下，通过非经典Wnt/JNK信号通路而非β-catenin通路分化为QFLSs，这一特异性分化路径在避免致瘤性过度增殖的同时确保了细胞的终末分化稳定性。④ 上皮修复机制 ：QFLSs通过分泌IL-6特异性激活STAT3信号通路，促进肠隐窝内潘氏细胞的增殖与再生，从而恢复受损的肠道上皮结构稳态。⑤ 免疫调节机制 ：该细胞亚群同时分泌白血病抑制因子（LIF），诱导具有高免疫抑制功能的Helios⁺调节性T细胞（Treg）扩增，从而有效抑制致病性Th17细胞的浸润。⑥ 临床转化价值 ：在人类IBD组织中验证了QFLSs的存在，且其丰度与疾病严重程度及粪钙卫蛋白水平呈显著负相关，提示该细胞亚群可作为预测黏膜愈合及预后的重要生物标志物。 原文信息 ▼ Harnessing dental stem cell-derived synovial cells for IBD therapy: dual modulation of gut immunity and crypt repair 2025-11-19 , doi: 10.1016/j.ebiom.2025.106039 JAMA子刊：3.5万名儿童大数据揭示，"挑食"问题的遗传基础与发育风险 JAMA Pediatrics——[18] ① 研究设计与对象 ：本研究利用挪威母父子队列（MoBa）及健康登记数据，对35,751名儿童在3岁和8岁时的回避/限制性摄食（ARFI）症状及其与发育、遗传的关联进行了纵向分析。② 核心发现 ：儿童ARFI具有较高的患病率和显著的遗传基础（如ADCY3基因关联），且持续性症状与神经发育障碍及精神共病风险密切相关。③ 患病率与分型 ：广义ARFI表型的累积患病率较高，其中持续性、一过性和新发性亚型分别为6.0%、17.7%和8.4%，而伴有临床指征的ARFI患病率则在1.4%至3.2%之间。④ 发育障碍与共病 ：持续性广义ARFI儿童在语言、运动、情绪及社交等多领域表现出更显著的发育困难，且患有自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）及癫痫的风险显著增加。⑤ 遗传力与基因位点 ：全基因组关联分析估算ARFI表型的单核苷酸变异遗传力（SNV-h²）为8%至16%，不仅发现了两个全基因组显著位点，还确认了ADCY3基因与临床ARFI显著相关。⑥ 多维遗传相关性 ：ARFI与受教育程度、身体质量指数（BMI）呈负遗传相关，与ADHD及炎症性肠病等胃肠道疾病呈正遗传相关，揭示了其复杂的生物学共性。 原文信息 ▼ Prevalence, Characteristics, and Genetic Architecture of Avoidant/Restrictive Food Intake Phenotypes 2025-11-24 , doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.4786 队列研究新证：短链脂肪酸对阿尔茨海默病有潜在保护作用，且男女有别 Alzheimer's and Dementia——[11.1] ① 研究背景 ：对287名参与者进行多组学分析，探究粪便短链脂肪酸（SCFAs）及肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）病理及认知衰退的关联。② 核心发现 ：粪便丙酸和异缬酸水平降低与AD淀粉样蛋白（Aβ）阳性状态显著相关；SCFAs表现出性别特异性的病理介导作用，且与减缓认知衰退相关。③ 病理风险关联 ：丙酸、异缬酸及丙酸产生菌丰度与Aβ阳性风险呈显著负相关，提示这些代谢物在AD早期具有潜在保护作用。④ 菌群中介效应 ：丙酸显著介导了特定肠菌（如Paraprevotella clara）与Aβ状态之间的关联（解释约13.5%效应），验证了“菌群-代谢物-病理”作用通路。⑤ 性别特异性 ：异丁酸和异缬酸仅在男性中与低Aβ负荷相关；丁酸与小胶质细胞活化标志物（sTREM2）的关联在男女中方向相反（女性正相关，男性负相关）。⑥ 纵向轨迹分析 ：高水平缬酸和异缬酸与女性血浆pTau217积累减缓显著相关；各类SCFAs水平较高均预示着更慢的认知功能下降速度。⑦ 菌群性别差异 ：虽然丙酸产生菌差异不显，但男性肠道中丁酸产生菌丰度显著高于女性，这可能构成了AD病理性别差异的潜在机制。 原文信息 ▼ Fecal short-chain fatty acids vary by sex and amyloid status 2025-11-22 , doi: 10.1002/alz.70877 从罕见到常见：一文读懂嗜酸性胃肠疾病（综述） Gastroenterology——[25.1] ① 核心内容概述 ：论文综述总结了嗜酸性胃肠疾病（EGIDs）的流行病学演变及诊疗现状，重点强调了发病率的持续上升及环境因素在发病机制中的关键驱动作用。② 命名共识与诊断阈值 ：EGIDs分为嗜酸性食管炎（EoE）和非EoE EGIDs，确诊需排除其他病因并符合特定组织学阈值，如食管嗜酸性粒细胞≥15个/高倍视野（hpf），而胃及小肠等部位则需更高计数标准。③ EoE流行病学特征 ：EoE全球发病率急剧上升且未见平台期，美国患病率已达142.5/10万，其发病与早期抗生素暴露、剖宫产及气候等环境因素密切相关，且常与特应性疾病共病。④ 非EoE疾病现状 ：此类疾病虽相对罕见但患病率亦在增加，临床表现异质性强，病理可累及黏膜、肌层或浆膜层，由于缺乏特异性症状及医患认知不足，常面临显著的诊断延迟。⑤ 疾病自然史与转归 ：EoE若未治疗将从炎症进展为纤维狭窄；非EoE EGIDs病程呈现持续性、复发性或进展性三种模式，儿童期发病或多节段受累者往往预后更为复杂。⑥ EoE临床治疗策略 ：推荐使用质子泵抑制剂（PPI）、局部吞咽皮质类固醇或针对性饮食疗法作为一线治疗，生物制剂度普利尤单抗（Dupilumab）已被批准用于二线或特定一线治疗。⑦ 非EoE干预手段 ：目前尚无欧美获批药物，主要依赖全身或局部皮质类固醇及饮食控制，部分生物制剂如Cendakimab在特定人群中显示潜力，但整体仍缺乏高质量循证依据。⑧ 未来研究关键方向 ：当前亟需阐明环境致病机制，开发能够替代内镜的非侵入性监测工具，并针对非EoE EGIDs建立完善的诊断指南以指导药物研发。 原文信息 ▼ Epidemiology, Natural History, and Treatment of Eosinophilic Gastrointestinal Diseases 2025-11-25 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.09.030 点击阅读过去10天的日报： 1126 | 今日Cell颠覆传统认知：肠道"第二大脑"并不独立 1125 | 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2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）完美收官，全年共批准13款抗体新药，创下历史新高！ 至此，FDA批准的抗体药物累计达143款，标志着生物医药正式迈入“精准制导”的新纪元。13款抗体新药中，3款为双特异性抗体，10款为单抗，如同繁星点亮了多个疾病治疗的“无人区”。 Biacore team将选取2024年度最具代表性的获批案例，看Biacore如何化身分子尺度的‘动态解码器’在药物发现的混沌中搭建起理性设计的桥梁，让更多抗体药物跨越研发鸿沟，加速抵达拯救生命的终点。 抗癌战场：中国创新闪耀国际舞台 抗肿瘤领域独占6席，印证抗体药物在癌症治疗中的核心地位。百济神州的PD-1单抗替雷利珠单抗（tislelizumab-jsgr，商品名百泽安，TEVIMBRA）斩获食管癌适应症，成为中国自主研发的又一里程碑。 Tislelizumab是一种针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4（IgG4）变体单克隆抗体，可与人类PD-1的细胞外结构域结合。它竞争性地阻断PD-L1和PD-L2的结合，抑制PD-1介导的负信号传导，并在体外细胞试验中增强T细胞的功能活性。 2024年3月被FDA批准用于治疗既往接受过化疗的不可切除、复发、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌的成年患者。 其在整个研发过程中大量使用到了Biacore的检测数据。通过Biacore 8K系统（CM5芯片固定PD-1 Fc融合蛋白），研究团队对比了替雷利珠单抗与已上市抗体Pembrolizumab、Nivolumab的结合参数（图1）。 实验显示，替雷利珠单抗的KD较Pembrolizumab和Nivolumab低1-2个数量级。 其核心机制在于极低的解离速率，较Pembrolizumab减缓80倍，结合半衰期延长30倍以上。这一特性预示了其在体内更持久的靶点占据能力。 图1：Tislelizumab、Pembrolizumab和Nivolumab的表征数据 通过PD-1/替雷利珠单抗Fab复合物的晶体结构解析，研究团队发现抗体通过重链CDR3（HCDR3）与轻链CDR1/2（LCDR1/2）形成广泛的结合界面，其中PD-1的CC’环成为关键结合区域。 为验证这一发现，团队利用丙氨酸扫描突变结合Biacore分析，发现CC’环突变体（如Q75A、T76A、D77A）导致替雷利珠单抗的KD值显著上升（图2）。 图2：CC’环突变体亲和力数据 Biacore数据与结构分析的整合表明，替雷利珠单抗的结合表位与PD-L1的重叠面积达80%，而Pembrolizumab和Nivolumab的重叠面积仅为66%和44%。 这一差异在细胞水平的P3Z实验中得到验证：替雷利珠单抗在3 μg/mL浓度下可完全阻断PD-L1信号（IL-2分泌抑制>99%），而Pembrolizumab和Nivolumab仅能达到80%和81%的阻断率。 其机制源于替雷利珠单抗的轻链（VL）直接占据PD-L1的结合位点，形成空间位阻效应。结合结构生物学与功能实验，该研究为抗体药物的理性设计提供了范本。 辉瑞新型血友病疗法：TFPI抑制HYMPAVZI 美国FDA批准辉瑞（Pfizer）药品Hympavzi（marstacimab）用于常规预防或减少12岁及以上血友病A和血友病B成人和儿童患者的出血，这些患者体内不含凝血因子VIII与IX抑制剂（中和抗体）。 Marstacimab是一种人源化IgG1单克隆抗体，通过特异性结合TFPI的Kunitz 2（K2）结构域，中和TFPI的K2活性，释放FXa和FVIIa的促凝功能，绕过内源性凝血途径缺陷（如FVIII/FIX缺乏），直接增强凝血酶生成。 在该药的研发与申报中，SPR实验显示，Marstacimab对人类TFPI K2结构域的解离常数（Kd）为2.63 ± 0.08 nM，对K1K2复合结构域的Kd为7.9 ± 0.33 nM，但不与TFPI的K1域结合。 此外，Marstacimab对不同物种的TFPI K1K2域均表现出相似的抑制作用，具体数值如下： 图3：Marstacimab对不同物种的TFPI K1K2域的亲和力数据 Marstacimab不与TFPI的K1结构域结合，其促凝血活性完全依赖于对K2和K1K2结构域的结合与抑制。这种高选择性结合机制使其在增强凝血功能的同时，减少了潜在的副作用风险。 此外，辉瑞研发人员还进行了Marstacimab与Concizumab（另一种抗TFPI单克隆抗体 ）的对比研究，见下表。 基于结合亲和力，研发人员预测Marstacimab的临床有效剂量在100至300毫克之间。Marstacimab虽亲和力略低，但其平缓的药效动力学特性可能降低剂量依赖性毒性风险。 图4：Marstacimab与Concizumab对人K1K2及小鼠K1K2的亲和力 Marstacimab通过靶向TFPI的K2结构域，为血友病患者提供了一种“无需依赖凝血因子”的创新疗法。 其每周一次的皮下注射方案、明确的疗效数据（III期研究ABR降低>65%）及Fc沉默化设计，标志着血友病治疗从“替代缺陷”到“调控内源”的范式转变。 2019年FDA授予的快速通道资格（FTD）进一步凸显其临床价值，未来有望成为全球血友病标准治疗的重要组成。 礼来新型特应性皮炎疗法：IL-13抑制剂Ebglyss 特应性皮炎（AD）是一种以慢性炎症、剧烈瘙痒和皮肤屏障功能受损为特征的免疫介导性疾病。 传统治疗方法主要依赖于糖皮质激素和免疫抑制剂，但长期使用这些药物可能引发皮肤萎缩及全身性副作用。尽管新型生物制剂（如IL-4/IL-13抑制剂Dupixent）在治疗中表现出一定疗效，但仍有部分患者对其应答不足。 礼来公司开发的Ebglyss（Lebrikizumab）作为一种高选择性的IL-13单克隆抗体，为患者提供了更为精准的靶向治疗选择。 Lebrikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，通过特异性结合游离的IL-13蛋白，阻断其与IL-13受体（IL-13Rα1/IL-4Rα复合物）的相互作用，从而抑制下游JAK-STAT信号通路的激活，减少炎症细胞的浸润和瘙痒信号的传递，同时部分恢复皮肤屏障功能。 2023年，礼来公司的研究人员发表了一项研究，该研究利用Biacore T200技术对Lebrikizumab、Cendakimab和Tralokinumab三种单克隆抗体与糖基化及非糖基化IL-13的结合能力进行了测试。 研究结果显示，这三种单克隆抗体均能够与糖基化和非糖基化的IL-13结合。尽管它们的结合速率相近，但Lebrikizumab对糖基化和非糖基化人IL-13的解离速率最慢，因此其整体亲和力显著高于Cendakimab和Tralokinumab。 图5：Lebrikizumab、Cendakimab和Tralokinumab对糖基化和非糖基化IL-13的结合能力 此外，研究人员又进一步利用Biacore来评估抗体是否结合在IL-13的相同表位。当IL-13预先结合Cendakimab或Tralokinumab时，Lebrikizumab仍能结合IL-13；而Cendakimab和Tralokinumab无法结合已与自身或其他抗体结合的IL-13。 这一结果表明：Tralokinumab与Cendakimab结合IL-13的重叠表位；Lebrikizumab结合IL-13的不同表位，且其表位空间不与其他两种抗体冲突。 综上所述，Lebrikizumab凭借其高亲和力和独特的表位结合特性，在IL-13抑制剂中展现出核心优势。这些发现对于理解不同IL-13单克隆抗体在AD治疗中的潜在差异具有重要意义，并可能为个体化治疗提供新的见解。 礼来阿尔茨海默新药Donanemab 美国食品药品监督管理局（FDA）批准Kisunla（通用名：Donanemab）用于治疗早期有症状的阿尔茨海默病（AD）成人患者，包括轻度认知障碍患者和处于神经退行性疾病轻度痴呆阶段的患者。 Donanemab是一种人源化(IgG1)单克隆抗体，可以减少淀粉样β斑块，用于治疗针对患有轻度认知障碍或轻度痴呆症的患者。 在Kisunla的申报材料中， Biacore被用于药靶的亲和力检测，以及结合表位的鉴定。 首先利用Biacore测定了Donanemab与人源AβN3pE-42肽结合的亲和力（KD）最高达到了0.82±0.05 nM；与非焦谷氨酸人Aβe3-16 (KD = 420 nM)相比，对c端截断形式Aβ N3pE-16的亲和力仍然相对较高(KD = 3±2 nM)。未检测到与人源Aβ1-40或小鼠AβN3pE-16的结合。 同时，结合了Biacore的实验结果鉴定得到Donanemab与人源AβN3pE-16结合的表位定位在n端（AβN3pE-7）的5个氨基酸上。 图6：Donanemab申报材料 全球首款HER2双抗Zanidatamab 11月20日，Jazz Pharmaceuticals宣布Zanidatamab（商品名：Ziihera）获FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过治疗的不可切除或转移性HER2阳性（HER2+，标准为IHC 3+）胆道癌（BTC）成人患者。该药物是第一款获批上市的HER2双抗。 该药物获批前小编已经对该抗体进行了详细报道。 回顾点击：新型双特异性抗体Zanidatamab结构设计及活性验证思路 Biacore用于定量分析双特异性抗体zanidatamab及其前体与HER2胞外域（ECD）的结合动力学参数。 通过单循环动力学实验（single-cycle kinetics），作者验证了zanidatamab对HER2的亚纳摩尔级高亲和力，并比较了其与亲本抗体的差异（如抗ECD2 Fab经工程优化后亲和力提升8.8倍）。 作者进一步运用Biacore进行了结合模式验证，通过调节芯片表面抗体捕获密度，Biacore实验揭示了zanidatamab的反式结合特性： 在高密度条件下，抗体通过同时结合两个HER2分子（分别靶向ECD2和ECD4）形成交联复合物，导致kd显著降低（密度依赖性）。 而对照抗体trastuzumab（仅靶向ECD4）的kd无密度依赖性，证实其为顺式结合。这一结果为后续观察的HER2簇状聚集和补体依赖的细胞毒性（CDC）提供了机制基础。 随后在抗体工程过程中，Biacore被用于筛选亲和力优化的抗ECD2 Fab突变体。 通过对比野生型与突变体的结合参数（KD从15 nM提升至1.7 nM），作者确认了结构导向的亲和力提升策略的有效性，确保双特异性抗体能够高效交联HER2受体。 结合分析型超速离心（AUC）和冷冻电镜（cryo-EM）数据，Biacore结果进一步支持了zanidatamab诱导的HER2多聚体形成，为其独特的生物学功能（如CDC）提供了分子层面的解释。 在这些药物成功申报的背后，Biacore始终无声护航。 目前，Biacore基于表面等离子共振技术已经被中国、美国和日本药典收录。2024年也荣幸地被国家药品监督管理局组织制定的《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》列为推荐的结合活性检测方法。 Biacore技术符合GxP和21 CFR Part 11法规的要求，其准确稳定的数据质量已经得到了药企和监管机构的广泛应用和认可，能够为企业加快抗体药物上市保驾护航。 据不完全统计，超过80%的抗体药物在其早期研发及申报过程中都会用到Biacore，通过动力学参数为药物优化提供“黄金标尺”。从双抗的精准协同到单抗的靶向锁定，从亲和力微调到脱靶风险预测，Biacore以数据为语言，书写着抗体药物从实验室到病床的“通关密码”。 如需了解Cytiva思拓凡学堂更多内容，请点击下方链接： https://learning.cytivalifesciences.com.cn/ Cytiva思拓凡学堂热线咨询电话：021-51118826 本文来源： https://learning.cytivalifesciences.com.cn/learning-center/protein-research/biacore-20250328/