Cendakimab

T细胞免疫衰老是指随着年龄增长，T淋巴细胞功能进行性下降的现象，其特征为表型标志物、线粒体功能障碍及衰老相关分泌表型（SASP），是整体免疫系统衰老的关键组成部分。本综述系统阐述了T细胞免疫衰老在银屑病、特应性皮炎（AD）、玫瑰痤疮及脂溢性皮炎等常见炎症性皮肤病发病机制中的关键作用。衰老的T细胞通过核因子κB（NF-κB）、Janus激酶-信号转导与转录激活因子（JAK-STAT）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）及磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K-Akt-mTOR）等细胞内失调的信号网络，驱动产生疾病特异性的SASP，从而塑造并维持慢性皮肤炎症微环境，促进疾病的慢性化与复发。此外，本综述总结了针对这些衰老相关通路及SASP组分的现有治疗策略，讨论了生物制剂与小分子抑制剂的应用，并提出了未来聚焦于直接靶向衰老T细胞或其上游调控枢纽的研究方向，旨在实现疾病的深度缓解并克服治疗抵抗。1. 引言 T细胞免疫衰老是指T淋巴细胞在细胞、分子和功能水平上随年龄增长而发生的一系列进行性退行性变化，导致免疫能力逐渐下降。这一过程构成了整体免疫衰老的关键部分，衰老的T细胞可作为免疫系统恶化的生物标志物。免疫衰老的T细胞表现出独特的表型特征，包括共刺激分子CD27和CD28的下调，以及CD57和KLRG-1的上调。此外，线粒体功能障碍、衰老相关分泌表型（SASP）和端粒缩短也是这些衰老细胞的显著标志。炎症性皮肤病是一类由免疫失调驱动的慢性非传染性疾病，以持续炎症和异常免疫反应导致的皮肤组织损伤为特征，并与多种合并症相关，严重影响患者生活质量并造成巨大的全球疾病负担。值得注意的是，免疫衰老的T细胞通过与角质形成细胞通过SASP和活性氧（ROS）相互作用，促进皮肤炎症微环境的建立和维持，从而在银屑病、特应性皮炎（AD）、玫瑰痤疮和脂溢性皮炎（SD）中发挥关键的致病作用。 2. 衰老T细胞的分子驱动因素与表型标志物 2.1 衰老T细胞的表型标志物 T细胞免疫衰老的标记物表达遵循从分子损伤到功能衰退的严格调控级联反应。端粒缩短、DNA损伤或氧化应激等内源性应激信号通常通过ATM/ATR通路激活转录因子p53，随后p53上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21CIP1，通过抑制Cyclin E/CDK2复合物阻碍Rb蛋白磷酸化，从而使细胞停滞在G1期。同时，衰老相关的表观遗传改变诱导p16INK4a的持续表达，通过抑制Cyclin D/CDK4/6复合物增强Rb-E2F通路介导的细胞周期阻滞。在表型上，免疫衰老主要表现为共刺激分子CD27和CD28的显著缺失，以及CD57和KLRG-1等明确衰老标志物的上调。虽然这些衰老T细胞常表现出与CD45RA+CCR7?终末分化效应记忆（TEMRA）亚群相似的特征，但必须将其与以高表达Tim-3和TIGIT等抑制性受体为特征的T细胞耗竭区分开来。最终，衰老T细胞通过强力释放SASP相关因子主动驱动组织病理，而非仅仅表现为效应功能受损。 2.2 SASP 进入不可逆的增殖性衰老后，T细胞演变为持续的炎症信号源，这一功能由SASP介导。SASP是一种复杂的分泌谱，由促炎细胞因子（如IL-1α/β, IL-4, IL-6, TNF-α, IFN-α）、趋化因子（如CCL20, CCL2, CCL5, CXCL10）、生长因子（如TGFβ, GDF15）、基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）组成。该分泌谱的表达由核心信号网络精确协调：NF-κB作为中心转录枢纽；p38 MAPK通路通过增强SASP mRNA稳定性放大炎症输出；mTOR信号促进膜结合型IL-1α的翻译及IL-1α介导的NF-κB转录活性。重要的是，衰老相关的线粒体DNA（mtDNA）泄漏等积累的基因组损伤可被cGAS-STING通路感知，从而协同激活NF-κB形成正反馈回路，启动并维持SASP。 2.3 线粒体功能障碍 线粒体功能障碍是驱动T细胞免疫衰老的核心代谢枢纽，通过将细胞自主缺陷转化为全身衰老信号来放大炎症。功能失调的线粒体表现为氧化磷酸化（OXPHOS）受损和过量的ROS产生。受损的OXPHOS导致三羧酸循环中间产物减少，进而影响表观遗传修饰。同时，清除ROS可防止CD8+T细胞亚群的端粒缩短。此外，与年龄相关的线粒体自噬效率下降导致功能失调的线粒体积累，其泄漏的mtDNA和过量ROS通过激活cGAS-STING、NF-κB和NLRP3炎症小体通路，持续驱动SASP表达。 2.4 T细胞区室中的前衰老改变 免疫衰老是一个连续渐进的过程，在非衰老T细胞池中，慢性压力诱导了显著的表型与功能改变，表现为初始T细胞区室的进行性耗竭以及记忆亚群的代偿性扩增。这种结构性衰退削弱了皮肤免疫网络的整体适应性。同时，慢性炎症性皮肤病中的持续抗原刺激导致这些非衰老效应细胞的T细胞受体（TCR）库收缩，限制了其免疫可塑性并促进寡克隆群体的积累。此外，这些功能性群体持续暴露于完全衰老细胞产生的SASP中，诱导代谢重编程和前衰老的高反应性状态。因此，免疫衰老通过使这些功能性T细胞倾向于加速耗竭和过度炎症反应，损害了整个T细胞网络。 3. T细胞免疫衰老驱动炎症性皮肤病发病机制 3.1 银屑病中的T细胞免疫衰老 3.1.1 IL-23/JAK-STAT驱动的过度增殖 在银屑病皮损微环境中，IL-23结合衰老T细胞表面的IL-23Rα/IL-12Rβ1受体复合物，激活JAK2和TYK2激酶，进而特异性磷酸化STAT3。活化的STAT3同源二聚体入核，结合IL-17A和IL-22基因启动子区域驱动其高转录。IL-17A是后续炎症级联的最强诱导剂，而IL-22则通过JAK1/TYK2-STAT3轴直接刺激角质形成细胞过度增殖和异常分化，导致角化过度和角化不全，临床表现为典型的表皮增厚和鳞屑。 3.1.2 NF-κB/p38 MAPK协调的炎症浸润 同时，NF-κB通路作为炎症反应的经典中枢，被TNF-α和IL-1β等SASP组分持续激活，导致IκBα磷酸化降解，释放p50/RelA和p50/c-Rel二聚体入核。这些二聚体不仅上调TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质，更关键的是特异性诱导关键趋化因子CCL20的表达。CCL20与其受体CCR6结合，精确招募更多致病性免疫细胞至真皮，形成密集的炎症浸润。这一过程与p38 MAPK通路深度协同，p38α激酶不仅通过磷酸化ATF2促进IL-8（CXCL8）等中性粒细胞趋化因子的表达，还可独立于IKKγ或IκBα降解直接磷酸化NF-κB的RelA亚基，增强其转录活性并形成正反馈。 3.1.3 PI3K/Akt/mTOR介导的代谢重编程 在银屑病的免疫衰老T细胞中，PI3K/Akt/mTOR通路的过度激活是获得和维持致病功能的核心代谢开关。该通路响应IL-1β、TNF-α、IL-17A和IL-22等SASP信号，激活的Akt通过抑制TSC1/TSC2复合物解除对mTORC1的抑制。活化的mTORC1随后磷酸化下游效应因子4E-BP1和S6K1，显著增强蛋白质翻译效率，强力合成驱动角质形成细胞异常增殖和炎症的SASP组分（如IL-17A和IFN-γ）。同时，持续的Akt激活通过抑制FOXO3a转录活性导致抗氧化能力下降，引起ROS积累并稳定激活p53，而mTORC1也直接促进p53翻译并干扰其泛素化降解，共同导致细胞周期抑制剂p21WAF1/Cip1的持续高表达。此外，mTORC2通过磷酸化Akt的Ser473位点完全激活Akt，不仅正向放大上述通路，还通过磷酸化抑制BAD等促凋亡蛋白，诱导FOXO蛋白磷酸化以防止自噬，从而加剧疾病慢性进展。 3.1.4 氧化应激驱动SIRT1/褪黑素功能障碍 在银屑病衰老T细胞中，过量ROS不仅作为第二信使直接激活p38 MAPK等应激通路，更严重损害了依赖NAD+的去乙酰化酶Sirtuin通路，导致SIRT1活性显著下降。SIRT1功能衰竭减弱了其去乙酰化抑制作用，导致NF-κB p65亚基和STAT3发生乙酰化。p65乙酰化增强了其转录活性，直接驱动TNF-α、IL-6和CCL20等因子的表达；而STAT3乙酰化则与IL-23R信号协同最大化IL-17A转录。同样，内源性褪黑素通路在衰老T细胞中受损，其通过MT1/MT2受体清除ROS和抑制NLRP3炎症小体激活的抗氧化保护功能减弱，导致caspase-1介导的IL-1β和IL-18成熟和释放增加，这与银屑病脓疱型等中性粒细胞微脓肿形成密切相关。 3.1.5 通过cGAS-STING感知胞质DNA 此外，衰老T细胞中由端粒功能障碍和氧化损伤引起的基因组不稳定和mtDNA泄漏可被胞质DNA传感器cGAS-STING通路识别。cGAS催化生成2′3′-cGAMP，激活内质网锚定蛋白STING，进而募集并磷酸化激酶TBK1，最终导致IRF3磷酸化、二聚化和核易位。IRF3与NF-κB协同驱动I型干扰素的大量产生。IFN-α以自分泌/旁分泌方式结合衰老T细胞表面的I型干扰素受体（IFNAR），激活JAK1/TYK2-STAT1/STAT2/STAT3通路，从而将衰老T细胞的内源性损伤信号整合进SASP网络，赋予银屑病自身炎症特征。 3.2 特应性皮炎（AD）中的T细胞免疫衰老 3.2.1 Th2/JAK-STAT驱动的屏障破坏与瘙痒 在AD的慢性炎症环境中，免疫衰老的T细胞通过建立异常的致病性跨细胞通讯参与疾病慢性化。具体而言，IL-4结合细胞表面的IL-4Rα/γc受体，激活JAK1和JAK3，进而特异性磷酸化STAT6。活化的STAT6二聚体入核，直接启动IL-4和IL-13基因的高转录，确立Th2型SASP谱。通过旁分泌串扰，这些高分泌的IL-4和IL-13细胞因子随后作用于相邻角质形成细胞表面的II型受体IL-4Rα/IL-13Rα1。在角质形成细胞内，通过JAK-STAT6通路，它们抑制兜甲蛋白（loricrin）、丝聚蛋白（filaggrin）和 involucrin等关键屏障蛋白的正向转录因子，同时上调特异性蛋白酶和去泛素化酶的表达，加速合成屏障蛋白前体的降解。这种由T细胞来源的SASP驱动的抑制合成与加速降解的双重机制促进了物理皮肤屏障的破坏，临床表现为明显的皮肤干燥、脱屑和经表皮水分丢失急剧增加。受损的角质形成细胞随后释放警报素胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP），反过来通过受体激活衰老T细胞内的JAK1/JAK2-STAT5轴，进一步巩固IL-4/IL-13的转录和分泌，形成免疫攻击、屏障破坏和警报放大的自我维持循环。值得注意的是，介导瘙痒的关键因子IL-31也通过JAK1/2-STAT1/3/5通路促进自身产生，形成自分泌环，这解释了衰老T细胞与AD慢性顽固性瘙痒症状的直接关联。 3.2.2 p38 MAPK/NF-κB助燃Th2环路和浸润 Th2极化程序和其屏障破坏效应通过p38 MAPK和NF-κB等通路进一步放大。由氧化应激等信号激活的p38α激酶不仅直接增强炎症基因转录，还直接刺激STAT6的转录激活以调节IL-4诱导的基因表达，从而加强Th2转录程序并建立连接细胞应激与特定炎症输出的正反馈回路。同时，NF-κB通路被TNF-α和TSLP持续激活，驱动TNF-α等一般炎症因子以及CCL17和CCL22等特异性趋化因子的产生。这些趋化因子负责将CCR4+Th2细胞和嗜酸性粒细胞招募至皮肤，导致AD病变中特征性的嗜酸性粒细胞浸润。 3.2.3 mTORC1/mTORC2瓦解屏障 衰老T细胞中异常激活的mTOR通路通过双重机制驱动AD皮肤屏障破坏和炎症慢性化。一方面，mTORC1复合物的过度激活不仅通过mTORC1/AKT1/组织蛋白酶H（CTSH）轴直接抑制丝聚蛋白的表达和加工，还作为自噬的关键负调控开关。这种对自噬流的抑制导致自噬受体p62积累，进而异常激活Nrf2和NF-κB等通路，加剧氧化应激和炎症，严重损害角质形成细胞的稳态和分化，瓦解物理皮肤屏障。另一方面，mTORC2复合物通过磷酸化Akt的Ser473位点巩固Th2极化并促进衰老T细胞存活，从而维持其持续的致病输出。因此，mTORC1和mTORC2协同作用破坏上皮屏障完整性并维持炎症细胞池，共同推动AD的慢性化。 3.2.4 SIRT1/褪黑素缺乏损害屏障和免疫 免疫衰老T细胞内氧化应激诱导的SIRT1活性下降严重损害皮肤屏障功能。在角质形成细胞中，SIRT1通过激活芳烃受体（AhR）通路直接上调丝聚蛋白表达。值得注意的是，在丝聚蛋白缺陷模型中也可观察到SIRT1表达降低，而抗氧化干预可同时恢复SIRT1和E-钙黏蛋白、occludin等屏障连接蛋白的水平，表明氧化应激-SIRT1耗竭-屏障破坏轴构成了驱动AD的恶性循环。免疫衰老T细胞中褪黑素通路的损伤直接削弱了其固有的抗氧化和抗炎功能，导致无法有效抑制Th2型细胞因子和IgE的过量产生。临床试验证实，补充褪黑素可改善AD患者的睡眠障碍并降低疾病严重程度。 3.3 玫瑰痤疮中的T细胞免疫衰老 玫瑰痤疮的特征是复发性潮红、持续性红斑、炎性丘疹/脓疱和毛细血管扩张，发病机制主要涉及神经血管调节障碍和异常先天免疫激活。在玫瑰痤疮的发病机制中，衰老T细胞内的NF-κB通路作为炎症反应的关键信号枢纽，被紫外线辐射、P物质和神经肽CGRP以及皮肤屏障受损后激活的TLR2/MyD88信号轴强烈触发。激活的NF-κB驱动这些衰老T细胞分泌强效SASP（IL-1β, IL-6, TNF-α, CXCL8），随后触发表皮角质形成细胞产生抗菌肽LL37。重要的是，LL37不仅形成促炎复合物直接导致血管损伤，还进一步激活MAPK通路，导致ERK1/2和p38激酶的磷酸化，从而与NF-κB建立正反馈回路以持续放大炎症信号。免疫衰老T细胞的JAK-STAT信号通路与TLR2信号存在串扰，TLR2激活进一步激活JAK-STAT通路，从而调节Th1和Th17细胞分化并刺激VEGF等促血管生成因子的产生，将免疫失调与血管病变联系起来。同时，该通路直接传导核心致痒因子IL-31的信号，介导瘙痒。在免疫衰老T细胞中，mTORC1与LL37形成正反馈回路，LL37通过结合TLR2激活mTORC1，而激活的mTORC1反过来促进LL37生成，导致大量LL37积累并持续刺激炎症反应，构成恶性循环。综上所述，免疫衰老T细胞内由NF-κB和p38 MAPK启动的核心炎症反应，连同mTORC1-LL37正反馈回路和JAK-STAT通路构成的网络，共同导致了玫瑰痤疮的慢性炎症和血管异常。 3.4 脂溢性皮炎（SD）中的T细胞免疫衰老 SD是一种由皮肤常驻马拉色菌（Malassezia）物种异常触发的以核心Th17/Th1型炎症反应为特征的慢性炎症性皮肤病。在SD中，免疫衰老的T细胞通过表皮区室的异常相互作用加剧疾病进展。最初，皮肤常驻角质形成细胞感知马拉色菌并主动分泌IL-23。同时，免疫衰老的T细胞内在地感知真菌代谢物。在这些衰老T细胞内，上游TLR2/MyD88信号轴触发IKK复合物激活，随后导致抑制蛋白IκBα降解并释放p65/p50二聚体进行核易位，NF-κB通路充当核心开关。在这种内部信号和角质形成细胞来源的IL-23驱动下，衰老T细胞通过JAK2/TYK2-STAT3轴强力产生IL-17A，以及包括IL-1β、TNF-α和CXCL8在内的强效SASP。这种T细胞来源的炎症谱随后反作用于表皮，IL-17A破坏角质形成细胞分化导致特征性的油腻鳞屑，而SASP促进临床炎性红斑和丘疹的形成。此外，p38 MAPK通路响应氧化应激并与NF-κB协同放大炎症信号，加强炎症的持续性。而且，SD中游离脂肪酸的增加也激活NF-κB并促进IL-1β的产生，产生脂质-炎症的恶性循环。 4. 针对炎症性皮肤病中T细胞免疫衰老的治疗策略 炎症性皮肤病由于其发病机制的复杂性和病程的慢性，仍然难以彻底治愈。免疫衰老T细胞及其分泌的SASP引起的皮肤微环境免疫失衡在炎症性皮肤病的发病机制中起着关键作用。目前，越来越多的针对免疫衰老T细胞的生物制剂正在参与临床试验并应用于临床实践。经典的靶向治疗包括针对BCL-2、NF-κB、MAPK和JAK-STAT信号通路以及IL-4、IL-17A和IL-23等SASP组分。截至2026年3月，已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准或正在研究中的靶向药物包括：BCL-2抑制剂（如ABT-737凝胶）用于银屑病；PI3K-Akt-mTOR抑制剂（如雷帕霉素）用于银屑病、AD和玫瑰痤疮；NF-κB抑制剂（如孟鲁司特钠、丁酸钠）用于银屑病和AD；MAPK抑制剂（如低分子肝素、brianolide、Isosilybin A）用于银屑病、AD和玫瑰痤疮；Sirtuin激活剂（如烟酰胺单核苷酸、褪黑素）用于银屑病和AD；JAK抑制剂（如Abrocitinib、Upadacitinib、Baricitinib、Ruxolitinib、Tofacitinib、Brepocitinib、Delgocitinib、Deucravacitinib、Zasocitinib、GLPG3667、TLL-018）用于AD、SD和玫瑰痤疮；IL-4Rα拮抗剂（如Dupilumab、Stapokibart、Rademikibart）用于AD；IL-31拮抗剂（如Nemolizumab）用于AD；芳香烃受体（AhR）激动剂（如Tapinarof）用于AD和银屑病；IL-13拮抗剂（如Lebrikizumab、Tralokinumab、Cendakimab、Eblasakimab）用于AD；IL-36拮抗剂（如Spesolimab、Imsidolimab）用于AD和泛发性脓疱型银屑病；IL-23（p19）拮抗剂（如Risankizumab、Tildrakizumab、Guselkumab、Mirikizumab、QX004N、IBI112）用于银屑病；IL-23R拮抗剂（如Icotrokinra）用于银屑病；IL-17A/F拮抗剂（如Bimekizumab）用于银屑病；IL-17A拮抗剂（如Secukinumab、Vunakizumab、Ixekizumab、Izokibep、HB0017）用于银屑病；以及TNF-α拮抗剂（如Adalimumab）用于银屑病。这些策略旨在通过阻断上游细胞因子受体、抑制特定激酶、调节代谢以及直接中和SASP介质来减轻T细胞衰老及相关炎症。

该篇日报由R·base创作生成，人工审核校对。 Nature：长读长测序+纵向追踪，重绘人肠道噬菌体-细菌互作图景 Nature——[48.5] ① 长读长测序分析噬菌体动态 ：对6名健康个体间隔2年的粪便样本进行深度长读长宏基因组测序，旨在通过克服短读长测序在处理重复序列时的局限性，精准解析人类肠道微生物组中原噬菌体的长期整合动态及与宿主菌互作机制。② 核心发现 ：大多数原噬菌体在宿主菌内保持长期稳定，不仅打破了噬菌体宿主特异性的传统认知，更发现了一类不编码整合酶、转而“驯化”细菌转座酶进行移动的新型“IScream噬菌体”。③ 原噬菌体长期稳定性 ：约95%的原噬菌体在两年内保持稳定的整合状态，仅有约5%的噬菌体在持续存在的细菌宿主中表现出得失动态，且研究证实短读长测序因碎片化组装严重低估了整合噬菌体的实际比例。④ 种群异质性与低水平诱导 ：在同一样本中，携带原噬菌体的溶源菌与未携带的初始宿主可以共存，且噬菌体的自发诱导主要表现为相对于宿主区域1-3倍的低覆盖度，符合低水平诱导而非大规模裂解爆发的理论预期。⑤ 广泛的跨科宿主范围 ：基因组分析鉴定出多种噬菌体能够整合到不同科（如瘤胃球菌科与颤螺菌科）的细菌基因组中，该发现挑战了噬菌体通常局限于单一物种或菌株的狭窄宿主范围的传统观点。⑥ 利用转座酶的IScream噬菌体 ：研究描述了一组因两端被插入序列包围而得名的新型噬菌体，它们通过“驯化”细菌的IS30转座酶作为自身的移动元件来实现基因组的整合与切除，代表了一种未被认知的噬菌体演化策略。 原文信息 ▼ Long-read metagenomics reveals phage dynamics in the human gut microbiome 2025-11-26 , doi: 10.1038/s41586-025-09786-2 Nature：重塑肿瘤起始模型！人类结直肠癌前病变证实多克隆起源 Nature——[48.5] ① 全基因组测序分析FAP样本 ：该研究利用全基因组测序（WGS）等技术，深入分析了6名家族性腺瘤性息肉病（FAP）患者的123个正常黏膜、良性息肉及腺癌样本，旨在从基因组层面解析人类结直肠癌前病变的克隆起源模式。② 核心发现-癌前病变多克隆起源 ：40%的良性息肉和28%的异型增生息肉起源于多个独立的结肠隐窝，这一结果挑战了肿瘤通常由单个突变细胞通过克隆扩增形成的传统单克隆起源观点。③ 单隐窝测序证实早期分化 ：通过对单隐窝进行全基因组测序，证实同一息肉内的不同隐窝之间共享的突变极少，表明这些病变是由遗传上截然不同的细胞谱系在患者生命早期汇聚而成的。④ 经典驱动突变非起始必需 ：在多克隆样本中，经典的APC和KRAS驱动突变往往以亚克隆频率存在或缺失，说明这些致癌突变并不总是引发单克隆扩增以导致肿瘤起始的唯一先决条件。⑤ 多种突变克隆趋同进化 ：部分息肉中存在多个独立的APC基因突变，这种不同克隆携带相似驱动突变的“趋同进化”现象，提示肿瘤起始过程不仅依赖细胞内在生长优势，还涉及微环境及细胞间的相互作用。⑥ 重塑早期肿瘤演化模型 ：该研究证明了肿瘤起始可由不同突变克隆融合驱动，这种多克隆结构在早期病变中普遍存在，提示在理解癌症发生和制定预防策略时需考虑细胞群体层面的协作机制。 原文信息 ▼ Polyclonal origins of human premalignant colorectal lesions 2025-11-25 , doi: 10.1038/s41586-025-09930-y 戴磊/汪锴/李煜等Cell子刊：270万蛋白结构+AI工具！结构蛋白组赋能挖掘肠道微生物功能"暗物质"，首证细菌合成褪黑素 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 构建结构蛋白组资源 ：针对传统序列比对方法难以注释肠道微生物功能“暗物质”的挑战，本研究构建了包含约270万个预测结构的人类肠道微生物蛋白结构数据库（GMPS），并开发了结构感知AI模型。② 核心突破 ：该研究证实了结构导向分析能大幅提升蛋白注释率，并成功挖掘出具有抗菌潜力的噬菌体酶及参与人体褪黑素代谢的细菌-宿主同工酶，为理解宿主-微生物互作及开发新型微生物疗法提供了全新的结构视角和资源。③ 解析噬菌体暗物质 ：利用结构聚类分析，将肠道噬菌体蛋白的功能注释率从24.8%提升至54.5%，并发现了多种新型的抗细菌防御系统蛋白。④ 揭示裂解酶进化机制 ：阐明了噬菌体裂解酶通过结构域重组实现结构多样化的机制，并实验验证了新发现的裂解酶能有效特异性杀伤艰难梭菌等肠道致病菌。⑤ 发现褪黑素合成酶 ：通过全基因组结构比对，首次在肠道细菌中鉴定出多巴脱羧酶（DDC）等参与褪黑素生物合成的关键酶，并证实其与人类酶具有结构同源性。⑥ 验证宿主生理调控 ：动物实验证实，表达上述酶的工程菌能有效调节小鼠体内的褪黑素水平并缓解结肠炎症状，凸显了计算结构基因组学的治疗转化潜力。⑦ 开发高效检索模型 ：为突破低结构相似性带来的检测瓶颈，开发了名为DEER的密集酶检索AI工具，利用蛋白质语言模型实现了比现有工具更准更快的远程同源检测。 原文信息 ▼ Exploring functional insights into the human gut microbiome via the structural proteome 2025-11-26 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.001 林圣彩/刘景丰/张宸崧等：模拟"饥饿"唤醒免疫，辟谷精让肝癌小鼠活至正常寿命 Cell Research——[25.9] ① 研究背景与设计 ：肿瘤代谢失调会导致免疫抑制并促进癌症发展，AMPK是维持代谢稳态的关键分子，但其广谱激活剂常引发心脏肥大等副作用，本研究本研究基于特异性激活溶酶体AMPK的新机制，探究葡萄糖饥饿模拟物“辟谷精”（aldometanib）在治疗肝细胞癌（HCC）中的潜力。② 核心突破-实现正常寿命 ：辟谷精能显著抑制肿瘤生长，使荷瘤小鼠的中位生存期大幅延长至约805天，与其同窝健康小鼠的自然寿命无异。③ 依赖免疫机制 ：该小分子药物本身对癌细胞或正常细胞无直接细胞毒性，其抗癌效力完全依赖于免疫健全的宿主系统，通过引发肿瘤组织内的细胞凋亡和焦亡发挥作用。④ 宿主AMPK关键 ：实验证实药物疗效取决于非癌变癌旁组织（即宿主肝脏）中的AMPK激活，而非肿瘤细胞内部的AMPK，该过程重塑了微环境以利于免疫细胞游走。⑤ 清除免疫屏障 ：治疗后肿瘤微环境中CD8+ T细胞大量浸润且呈激活态，同时显著减少了中性粒细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），并能增强抗PD-1免疫疗法的敏感性。 原文信息 ▼ Glucose starvation mimetic aldometanib removes immune barriers permitting mice with hepatocellular carcinoma to live to normal ages 2025-11-25 , doi: 10.1038/s41422-025-01195-4 Cell子刊：环境与母体因素如何影响婴儿肠道代谢发育轨迹？ Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究设计与多组学方法 ：本研究追踪55对孟加拉国母婴6个月，整合宏基因组与代谢组数据，解析低收入背景下婴儿肠道微生物与代谢的协同发育规律。② 核心发现 ：分娩方式、母乳低聚糖（HMO）及饮水处理等因素共同塑造婴儿代谢轨迹，且代谢组对环境的响应比微生物组更为敏感。③ 年龄相关的代谢成熟 ：随年龄增长，微生物源胆酰胺和N-酰基脂质显著增加，该过程与胆盐水解酶（bsh）基因丰度增加及菌群定植密切相关。④ 分娩方式的代谢印记 ：尽管总体菌群差异有限，但剖宫产婴儿首月粪便中显示出更高水平的微生物源胆酰胺、N-酰基脂质及短链酰基肉碱。⑤ 饮水处理与肉碱代谢 ：饮水处理显著关联代谢特征，未处理水家庭的婴儿粪便酰基肉碱升高，伴随梭菌属富集及早期微生物多样性降低。⑥ 分泌型与寡糖代谢 ：母体分泌状态通过HMO组成影响婴儿代谢，分泌型母亲的婴儿肠道富集特定三羟基胆汁酸，体现母乳成分的跨代调控。⑦ 微生物与代谢物互作 ：多组学分析揭示双歧杆菌属与胆汁酸及HMO强共现，表明其在利用母乳营养及调节信号分子中的核心作用。 原文信息 ▼ Environmental and maternal imprints on infant gut metabolic development 2025-11-26 , doi: 10.1016/j.chom.2025.11.002 Cell子刊：不仅伤代谢！肠菌代谢物ImP劫持下丘脑，损害压力应对并引发情绪化进食 Cell Host and Microbe——[18.7] ① 研究背景与设计 ：本研究结合小鼠模型、单细胞测序及人类多模态评估，探究肠道微生物代谢物咪唑丙酸（ImP）如何介导“肠-脑轴”通讯并调节宿主应激行为。② 核心发现 ：肠道菌群来源的ImP能穿过血脑屏障并在下丘脑富集，通过重塑特定神经元基因表达和兴奋/抑制平衡，诱导适应不良的应激反应及情绪化进食。③ ImP入脑改变下丘脑转录组 ：肠道来源的ImP在下丘脑等脑区积聚，主要改变Crh、Foxb1等压力相关神经元的转录特征，破坏突触传递相关通路，而对POMC等经典代谢调节神经元的影响较小。④ 神经元活性改变 ：ImP在体外增强了下丘脑神经元对谷氨酸刺激的钙响应，在体内则导致下丘脑GABA水平升高、c-Fos表达广泛下调，提示其破坏了神经回路的兴奋/抑制平衡。⑤ ImP及其产生菌诱导行为改变 ：直接输注ImP的小鼠表现出探索行为减少、惊吓习惯化增强以及压力诱导的高糖食物摄入增加；定植天然产ImP的肠菌（迟缓埃格特菌）并补充底物，可升高小鼠ImP水平并减少探索行为。⑥ 连接代谢病与心理压力 ：2型糖尿病模型小鼠表现出高水平ImP和类似的应激行为，该表型可通过菌群移植转移，确立了ImP是连接代谢微生态失调与心理应激的关键介质。⑦ 人类队列分析 ：在健康人群中，高水平粪便ImP与下丘脑对高糖食物线索的激活减弱、问题导向的应对策略受损以及情绪化进食增加显著相关。 原文信息 ▼ The microbial metabolite imidazole propionate modulates hypothalamic activity and stress-induced behaviors 2025-11-25 , doi: 10.1016/j.chom.2025.10.019 Lancet子刊：全程新辅助治疗助力直肠癌患者实现"无手术"生存，液体活检把关更精准 The Lancet Oncology——[35.9] ① 研究背景与设计 ：本研究针对错配修复功能完整或微卫星稳定（PMMR/MSS）的中低位II-III期直肠癌患者，开展一项多中心单臂II期试验（NO-CUT），旨在评估全程新辅助治疗（TNT）后实施非手术管理（NOM）是否会影响远处转移风险。② 核心发现与结论： NOM组患者的30个月远处无复发生存率（DRFS）高达95%（95% CI 88-100），显著优于整体人群的74%，证实该策略在实现器官保留的同时，并未因省略手术而增加远处转移的风险。③ 治疗响应与转归： 在179例意向治疗人群中，接受CAPOX诱导化疗联合放化疗后，26%的患者达到了临床完全缓解（cCR）并进入观察等待程序，而未达标的患者则按计划接受了直肠手术治疗。④ 复发挽救与安全： 随访数据显示，NOM组中出现的局部再生长（7例）均发生在入组后2年内，且所有病例均通过补救性手术获得了成功救治，未观察到因此导致的治疗相关死亡。⑤ 分子标志物价值： 探索性分析发现，TNT治疗后的循环肿瘤DNA（ctDNA）清除状态与cCR显著相关，ctDNA阴性具有极高的阴性预测价值，可作为辅助判断是否适合非手术管理的重要分层工具。 原文信息 ▼ Total neoadjuvant therapy followed by non-operative management or surgery in stage II–III rectal cancer (NO-CUT): a multicentre, single-arm, phase 2 trial 2025-11-25 , doi: 10.1016/S1470-2045(25)00542-X NC：产黑色素普雷沃氏菌如何助力骨髓瘤免疫治疗"增效减毒"？ Nature Communications——[15.7] ① SMM进展干预与ICB研究 ：本研究利用自发性Vk*MYC转基因小鼠及其移植模型，深入探究了人类肠道共生菌产黑色素普雷沃氏菌（P. melaninogenica）在延缓冒烟型多发性骨髓瘤（SMM）进展及优化免疫检查点阻断（ICB）疗法中的双重作用。② 核心发现-菌群调控实现增效减毒 ：口服该菌不仅能显著延缓SMM向症状性多发性骨髓瘤（MM）的转化，还能在增强抗PD-L1或抗TIGIT抗体抗肿瘤疗效的同时，有效抑制由IL-17介导的皮肤免疫相关不良反应。③ 代谢产物重塑免疫微环境 ：该菌通过调节肠道菌群组成促进丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）的生成，进而抑制骨髓中树突状细胞（DCs）分泌促炎因子IL-6和IL-1β，从而阻断致病性Th17细胞的分化与扩增。④ 协同抗肿瘤与保护机制 ：该菌或丁酸与ICB联用时具有独特的协同效应，即在完整保留甚至增强效应CD8+ T细胞抗肿瘤活性的同时，减少迁移至皮肤和引流淋巴结的Th17细胞，从而减轻类似银屑病的皮肤毒性。⑤ 临床转化与治疗新策略 ：该研究表明，补充产黑色素普雷沃氏菌或主要代谢产物丁酸，既可作为SMM患者的早期干预手段，又能作为一种安全策略解耦ICB治疗的疗效与毒性，为浆细胞恶性肿瘤治疗提供了新方向。 原文信息 ▼ Microbiome modulation uncouples efficacy and toxicity induced by immune checkpoint blockade in mouse multiple myeloma 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41467-025-65312-y NC：果糖与Fst协同致病，无需胰岛素参与，让肝脏"变胖" Nature Communications——[15.7] ① 研究模型与背景 ：利用肝脏胰岛素受体底物缺失（LDKO）小鼠模型，结合高果糖饮食及GAN饮食，探究在完全肝脏胰岛素抵抗且缺乏从头脂质合成信号的情况下，急性代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制。② 核心发现 ：果糖与肝源性卵泡抑素（Fst）存在致病协同作用，两者共同促进脂肪酸从脂肪组织向肝脏转移并完成再酯化，导致即使缺乏胰岛素信号也能诱发严重的脂肪肝及肝纤维化，挑战了“胰岛素驱动脂质合成是脂肪肝必要条件”的传统观点。③ 卵泡抑素的作用 ：肝脏FoxO1介导的Fst过度分泌是关键驱动因素，它通过诱导脂肪组织胰岛素抵抗并增强脂解作用，使得大量游离脂肪酸释放入血，而抑制Fst可有效阻断这一病理过程。④ 果糖的代谢机制 ：同位素示踪证实，果糖并非通过恢复受损的脂质从头合成（DNL）途径致病，而是通过代谢产生高水平的甘油-3-磷酸（Gro3P），为循环中过量的游离脂肪酸提供酯化骨架，加速甘油三酯合成。⑤ 临床相关性 ：在人类队列研究中，血清FST水平升高与脂肪组织胰岛素敏感性降低及肝脏脂肪含量增加显著相关，且这种“肝-脂串扰”机制在非肥胖人群中表现更为明显，提示了潜在的临床干预靶点。 原文信息 ▼ Fructose and follistatin potentiate acute MASLD during complete hepatic insulin resistance 2025-11-24 , doi: 10.1038/s41467-025-66296-5 杜峻峰/段红霞/阎锡蕴/沈晓菲等：乳牙干细胞化身"治疗"细胞，双重机制改善IBD EBioMedicine——[10.8] ① 研究背景与方案 ：本研究旨在解决炎症性肠病（IBD）现有疗法局限性，利用人脱落乳牙干细胞（SHEDs）构建小鼠结肠炎模型及人类肠道类器官，结合单细胞测序探究其治疗潜力及机制。② 核心发现 ：SHEDs能定向迁移至炎症部位并分化为一种独特的TGM2⁺TFPI2⁺静息成纤维样滑膜细胞（QFLSs），通过双重机制同时修复肠上皮屏障和重塑免疫微环境，为IBD治疗提供新策略。③ 细胞分化路径 ：SHEDs在肠道微环境诱导下，通过非经典Wnt/JNK信号通路而非β-catenin通路分化为QFLSs，这一特异性分化路径在避免致瘤性过度增殖的同时确保了细胞的终末分化稳定性。④ 上皮修复机制 ：QFLSs通过分泌IL-6特异性激活STAT3信号通路，促进肠隐窝内潘氏细胞的增殖与再生，从而恢复受损的肠道上皮结构稳态。⑤ 免疫调节机制 ：该细胞亚群同时分泌白血病抑制因子（LIF），诱导具有高免疫抑制功能的Helios⁺调节性T细胞（Treg）扩增，从而有效抑制致病性Th17细胞的浸润。⑥ 临床转化价值 ：在人类IBD组织中验证了QFLSs的存在，且其丰度与疾病严重程度及粪钙卫蛋白水平呈显著负相关，提示该细胞亚群可作为预测黏膜愈合及预后的重要生物标志物。 原文信息 ▼ Harnessing dental stem cell-derived synovial cells for IBD therapy: dual modulation of gut immunity and crypt repair 2025-11-19 , doi: 10.1016/j.ebiom.2025.106039 JAMA子刊：3.5万名儿童大数据揭示，"挑食"问题的遗传基础与发育风险 JAMA Pediatrics——[18] ① 研究设计与对象 ：本研究利用挪威母父子队列（MoBa）及健康登记数据，对35,751名儿童在3岁和8岁时的回避/限制性摄食（ARFI）症状及其与发育、遗传的关联进行了纵向分析。② 核心发现 ：儿童ARFI具有较高的患病率和显著的遗传基础（如ADCY3基因关联），且持续性症状与神经发育障碍及精神共病风险密切相关。③ 患病率与分型 ：广义ARFI表型的累积患病率较高，其中持续性、一过性和新发性亚型分别为6.0%、17.7%和8.4%，而伴有临床指征的ARFI患病率则在1.4%至3.2%之间。④ 发育障碍与共病 ：持续性广义ARFI儿童在语言、运动、情绪及社交等多领域表现出更显著的发育困难，且患有自闭症、注意力缺陷多动障碍（ADHD）及癫痫的风险显著增加。⑤ 遗传力与基因位点 ：全基因组关联分析估算ARFI表型的单核苷酸变异遗传力（SNV-h²）为8%至16%，不仅发现了两个全基因组显著位点，还确认了ADCY3基因与临床ARFI显著相关。⑥ 多维遗传相关性 ：ARFI与受教育程度、身体质量指数（BMI）呈负遗传相关，与ADHD及炎症性肠病等胃肠道疾病呈正遗传相关，揭示了其复杂的生物学共性。 原文信息 ▼ Prevalence, Characteristics, and Genetic Architecture of Avoidant/Restrictive Food Intake Phenotypes 2025-11-24 , doi: 10.1001/jamapediatrics.2025.4786 队列研究新证：短链脂肪酸对阿尔茨海默病有潜在保护作用，且男女有别 Alzheimer's and Dementia——[11.1] ① 研究背景 ：对287名参与者进行多组学分析，探究粪便短链脂肪酸（SCFAs）及肠道菌群与阿尔茨海默病（AD）病理及认知衰退的关联。② 核心发现 ：粪便丙酸和异缬酸水平降低与AD淀粉样蛋白（Aβ）阳性状态显著相关；SCFAs表现出性别特异性的病理介导作用，且与减缓认知衰退相关。③ 病理风险关联 ：丙酸、异缬酸及丙酸产生菌丰度与Aβ阳性风险呈显著负相关，提示这些代谢物在AD早期具有潜在保护作用。④ 菌群中介效应 ：丙酸显著介导了特定肠菌（如Paraprevotella clara）与Aβ状态之间的关联（解释约13.5%效应），验证了“菌群-代谢物-病理”作用通路。⑤ 性别特异性 ：异丁酸和异缬酸仅在男性中与低Aβ负荷相关；丁酸与小胶质细胞活化标志物（sTREM2）的关联在男女中方向相反（女性正相关，男性负相关）。⑥ 纵向轨迹分析 ：高水平缬酸和异缬酸与女性血浆pTau217积累减缓显著相关；各类SCFAs水平较高均预示着更慢的认知功能下降速度。⑦ 菌群性别差异 ：虽然丙酸产生菌差异不显，但男性肠道中丁酸产生菌丰度显著高于女性，这可能构成了AD病理性别差异的潜在机制。 原文信息 ▼ Fecal short-chain fatty acids vary by sex and amyloid status 2025-11-22 , doi: 10.1002/alz.70877 从罕见到常见：一文读懂嗜酸性胃肠疾病（综述） Gastroenterology——[25.1] ① 核心内容概述 ：论文综述总结了嗜酸性胃肠疾病（EGIDs）的流行病学演变及诊疗现状，重点强调了发病率的持续上升及环境因素在发病机制中的关键驱动作用。② 命名共识与诊断阈值 ：EGIDs分为嗜酸性食管炎（EoE）和非EoE EGIDs，确诊需排除其他病因并符合特定组织学阈值，如食管嗜酸性粒细胞≥15个/高倍视野（hpf），而胃及小肠等部位则需更高计数标准。③ EoE流行病学特征 ：EoE全球发病率急剧上升且未见平台期，美国患病率已达142.5/10万，其发病与早期抗生素暴露、剖宫产及气候等环境因素密切相关，且常与特应性疾病共病。④ 非EoE疾病现状 ：此类疾病虽相对罕见但患病率亦在增加，临床表现异质性强，病理可累及黏膜、肌层或浆膜层，由于缺乏特异性症状及医患认知不足，常面临显著的诊断延迟。⑤ 疾病自然史与转归 ：EoE若未治疗将从炎症进展为纤维狭窄；非EoE EGIDs病程呈现持续性、复发性或进展性三种模式，儿童期发病或多节段受累者往往预后更为复杂。⑥ EoE临床治疗策略 ：推荐使用质子泵抑制剂（PPI）、局部吞咽皮质类固醇或针对性饮食疗法作为一线治疗，生物制剂度普利尤单抗（Dupilumab）已被批准用于二线或特定一线治疗。⑦ 非EoE干预手段 ：目前尚无欧美获批药物，主要依赖全身或局部皮质类固醇及饮食控制，部分生物制剂如Cendakimab在特定人群中显示潜力，但整体仍缺乏高质量循证依据。⑧ 未来研究关键方向 ：当前亟需阐明环境致病机制，开发能够替代内镜的非侵入性监测工具，并针对非EoE EGIDs建立完善的诊断指南以指导药物研发。 原文信息 ▼ Epidemiology, Natural History, and Treatment of Eosinophilic Gastrointestinal Diseases 2025-11-25 , doi: 10.1053/j.gastro.2025.09.030 点击阅读过去10天的日报： 1126 | 今日Cell颠覆传统认知：肠道"第二大脑"并不独立 1125 | 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