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2024医美与器械创新前沿华西论坛，与您共探药企转型之道，解锁消费医疗市场新机遇。10月12日，成都等您来！ 14年前，艾米莉·怀特黑德（Emily Whitehead）被诊断患有急性淋巴细胞白血病。 最初诊断结果令人鼓舞，但治疗效果并不理想。即使强化化疗下病情好转，这个小孩仍需进行骨髓移植，而当时，接受骨髓移植的儿童中只有30%能再活五年。 医生建议艾米莉参加CAR-T细胞疗法临床试验，这是一项刚获得FDA临床批准用于儿童的实验性疗法，由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的先驱科学家卡尔·朱恩（Carl June）开发。 CAR-T细胞疗法有时被描述为“活体药物”的应用，它涉及提取和重新编程人体细胞，并将其注入患者血液中以识别和杀死肿瘤。艾米丽是第一个接受这种疗法的儿童。经过最初的高烧不退后，最终，她活了下来。 自2012年被治愈以来，艾米丽成为今天不少行业会议上谈CAR-T绕不开的一个案例。这是她和家人所始料未及的，同样超出卡尔的想象。30年前，当这位先驱作为学术研究项目负责人首次研究合成细胞时，他从未想过有一天个性化疗法能够商业化。 然而，该领域创新速度令人震惊：根据ClinicalTrials.gov的数据，目前有1000多项细胞疗法临床试验。如果说，第一批CAR-T细胞疗法是操作系统Windows 1.0，那么业界目前正使用的版本是Windows 11。 “我是一个拿着糖果盒的孩子。制造真正更智能、更安全、更有效的细胞的可能性太多了。”朱恩回忆说。 研究人员还在探索将细胞疗法用于治疗其他癌症、心脏病，甚至痴呆症。朱恩表示，美国三家研究医院已经取得“相当惊人的成果”——将CAR-T细胞疗法直接注射到大脑中，治疗胶质母细胞瘤。不过他强调，这些疗法尚处于早期试验阶段，可能需要5到10年才能推向市场。 接受CAR-T细胞疗法治疗的某些血癌患者，缓解率可超过80%。但这肯定不是治疗所有癌症的灵丹妙药。生物学很复杂，细胞疗法的质量参差不齐，而且这种疗法并不适用于所有患者。 此外，细胞疗法有望挽救生命，但也还有一个严重缺点：成本高昂。艾米莉的细胞疗法花费47.3万美元，除了最富有或保险最丰富的人之外，其他患者都无法负担得起。 “科学的发展速度，超出了我们的制造能力。”朱恩说。 1 把价格打下来 与北旧金山相比，南旧金山给人的感觉截然不同。这里曾经是钢铁厂、肉类加工厂和工业工厂的聚集地，隐于人们视线之外。如今，此处成了商业区，随处可见玻璃幕墙的办公大楼。 南旧金山地区还被誉为生物技术的发源地。基因泰克，以及紧随其后的许多Biotech都将总部都设在这里，当然也包括Cellares。 作为一家雄心勃勃的初创Biotech，Cellares正瞄准朱恩——也是该公司的顾问——所说的制造挑战，以彻底改变细胞疗法的生产。该公司由德国航空航天工程师费边·格林豪斯（Fabian Gerlinghaus）于2019年联合创立，使命是尽快为数以万计的患者提供更便宜的治疗。 细胞疗法正从一个生物学难题演变为一个工程难题。“科学令人惊叹，但制造方面存在挑战，因为细胞疗法是为每位患者量身定制的。”格林豪斯说。 Cellares总部洁白耀眼，一尘不染，给人一种半导体工厂的感觉。参观者通常必须穿上防护服和口罩，才能进入该公司的Cell Shuttle原型所在的洁净室。Cell Shuttle是一个蓝白相间的大容器，看起来像先进的太空舱，实际上是一个装满实验室仪器和数字设备的微型生物工厂。 按照Gerlinghaus的说法，Cell Shuttle在功能上相当于一台机器上有100种不同的台式仪器。 Cellares名字由细胞（Cell）和希腊战神阿瑞斯（Ares）构成，这是对制造杀伤细胞以对抗癌症的目标的致敬。如果成功，Cellares可能会对医药产生巨大影响。 到目前为止，Cellares已筹集3.55亿美元，用于在新泽西、欧洲和日本建造智能制造工厂。投入运营后，它们有望以每年生产出数万剂疗法，而且价格要低得多。格林豪斯估计，每批细胞疗法的成本在10万至15万美元之间。从数学上看，很容易看出Cellares是如何吸引一些大型VC的支持。 格林豪斯出生于德国巴伐利亚州，进入著名的慕尼黑工业大学学习航空航天工程。凭借这样的背景，他可能被期望继续制造飞机或太空火箭。但他意识到，除非在SpaceX工作，否则自己也许在德国航空航天业工作30年，却只能看到一架飞机起飞或一枚卫星发射。 “开发周期非常非常长。我喜欢快速取得很多进展。”他说。于是，格林豪斯进入斯坦福大学的一个机器人研究实验室。在那里，他投入大量时间学习创业。 当基因组工程初创公司Synthego的创始人兼CEO保罗·达布罗夫斯基（Paul Dabrowski）向他抛出橄榄枝，格林豪斯逐渐走上生物技术领域。 当时，Synthego只有五名员工，但制定了宏大计划，希望从2010年代初爆发的生命科学革命中掘金。格林豪斯在那里待了五年，了解了生物技术的工程挑战。他最自豪的成就之一，是帮助发明了Synthego专有的RNA合成器技术，该公司使用这项技术制造Crispr-Cas9基因组工程试剂盒。 在Synthego，格林豪斯还遇到了工程师同事奥马尔·库尔迪（Omar Kurdi），后来两人一起创立了Cellares。 库尔迪出生在约旦，从小梦想成为医生。他进入斯坦福大学学习医学，但发现自己不具备作为医生的镇静。导师建议他换转移，他接着转而从事工程学——将昂贵的、手动的科学过程自动化，将是他为医学做出贡献的另一种方式。 两人对细胞治疗这一新兴领域感到兴奋。他们认为，生命科学行业可以从自己的应用工程专业知识中受益。 接着，Cellares制定了一套高度系统化的产品开发流程，确定用户需求，定义必要的产品要求，并根据这些要求设计原型。然后，他们会反复测试产品，以确保它符合最初的用户需求。 “在每个抽象层面，我们都会根据最初计划构建的产品进行测试。而你构建的产品很大程度上取决于你的客户。”格林豪斯说。 2 机器自动化革命 “细胞疗法是当今医学领域最有前途和最令人兴奋的技术之一，”BSM细胞疗法组织总裁莱内尔·霍克（Lynelle Hoch）说。一次性输注重新设计的细胞，有望实现深度、持久的缓解。 BMS已与Cellares达成一项价值3.8亿美元的供应协议。2021年，这家巨头将两款CAR-T商业化，由此建立起生产能力，但渴望提高生产疗法的速度和规模。BMS表示，Cellares提供了使用下一代自动化流程的途径。 目前，细胞疗法的开发大都由实验室中熟练的工作人员，通过七个阶段的流程进行。 实验室工作人员通常需要50到100个手动步骤，才能制造出一款疗法，正如格林豪斯所观察到的，这有可能产生50到100次人为错误。但机器Cell Shuttle可以自动完成所有这些过程，同时生产16批产品，一年最多可生产2800剂疗法。 Cellares的生产链第一步是在诊所进行，即抽取部分患者血液并对其进行浓缩，由Cell Shuttle纯化。 第二步，是使用抗体覆盖的磁珠分离目标T细胞群，这些磁珠粘附在T细胞表面并可进行分类。 随后是激活阶段。此时，将试剂添加到混合物中，向T细胞发出信号，告知它们正在受到攻击。这会迫使T细胞分裂和繁殖，为“战争”做好准备。 第四、第五步被称为转染和转导，涉及对细胞进行基因操作。预先准备好的、经过基因改造的Crispr-Cas9化学混合物，会扩散到细胞中。 一旦激活并进行基因改造，T细胞就被放入一个生物反应器中，从而优化细胞生长。生物反应器将液体保持在37℃，并添加氧气和营养物质，以形成培养皿。 最后，过滤掉任何剩余的杂质，并替换捕获细胞的液体，再将该溶液冷冻，运回医院，解冻并通过滴管或注射器注入患者体内。 格林豪斯计算出，Cell Shuttle可以将生产人员数量和制造细胞疗法所需的人力减少90%。自动化还将生产细胞疗法所需的设施空间减少90%。“这意味着，在同样的设施规模和同样的人员数量下，我们可以生产出比竞争对手多10倍的细胞疗法。”他说。 由于每种细胞疗法都是为每位患者量身定制的，因此，确保每种治疗的完整性至关重要。Cellares开发了自己的自动化质量控制测试系统，称为Cell Q，该系统将集成到其制造工厂中。 格林豪斯透露，Cellares成立时曾遭到投资者的反对，他们不相信一家公司能做所有事情——开发出五种专有的台式仪器，并将它们集成到机器人自动化Cell Shuttle中，从而同时为16名患者开发疗法。 生物技术领域到处都是一些承诺改变世界但却失败的初创企业。2018年，备受吹捧但却存在欺诈行为的血液检测公司Theranos倒闭后，投资者的怀疑仍然很高。Cellares仍面临巨大挑战，需要证明其自动化流程能够大规模生产质量始终足够高的细胞疗法，从而收回投资。 与任何Biotech一样，由于科学发展速度如此之快，Cellares也容易受到竞争对手发明更简单、更好、更便宜的治疗方法的影响。“你必须能够看到冰球将走向何方，而不仅仅是它现在的位置。”业内人士说。 Cellares能否成功，取决于MNC在多大程度上支持细胞疗法而非替代疗法，以及是否接受Cellares的垂直整合模式。 一位持怀疑态度的风险投资人表示：“最终，你的公司价值可能达到1000亿美元，也可能非常低。”Cellares仍有很长的路要走，才能走出初创企业行业臭名昭著的“死亡之谷”。 3 “卖水人”的明天 今年晚些时候，Cellares计划在美国新泽西州开设第一家智能工厂。这座占地11.8万平方英尺的工厂将配备40台Cell Shuttle，每年可生产超过4万批次产品。根据生产的疗法类型和价格，这家工厂每年可产生40亿至60亿美元的收入。 此外，Cellares计划于2026年在欧洲和日本开设工厂。其最大的希望是细胞疗法可用于治疗越来越多的疾病。 根据美国国家癌症研究所的资料，大约有2700种细胞疗法正在开发中。尽管CAR-T细胞对某些形式的血癌有效，但它们对更复杂的实体瘤（乳腺癌、前列腺癌等）的效果尚不理想。格林豪斯希望这种情况有所改变。 BMS已经拥有两种FDA批准的细胞疗法，分别针对非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤，另有几种正在研发中。该公司对德国科学家乔治·谢特（Georg Schett）在该领域取得的最新突破尤其感到兴奋，后者一直在使用细胞疗法对抗自身免疫疾病，例如狼疮，这种疾病会导致人体攻击自身组织。 “大多数人认为，当你患有自身免疫疾病时，你必须永远抑制免疫系统。现在，我们有一种看起来很像治愈方法的单针药物。”谢特今年早些时候说。 霍克表示，谢特的研究为“重置”患者免疫系统和开发前所未有的治疗方法提供了可能性。 “这是早期数据，但数据看起来非常令人兴奋和非凡。”她补充道。正是科学和医学的这种交集，让许多研究人员认为该领域前景光明。 不过，也有更加现实的一面。Kyverna Therapeutics已用CAR-T细胞疗法治疗了30名自身免疫疾病患者，约有三分之一仍需要接受后续的类固醇治疗；几乎所有患者都出现细胞因子释放综合征，即免疫系统对治疗反应过度；3名患者出现更严重的神经系统副作用，一名患者在六个月后复发。 另一家Biotec Cabaletta，也在测试CAR-T细胞疗法对肌炎和皮肤病硬皮病等自身免疫疾病的疗效。它认为，该领域的“兴衰取决于药物能否复制谢特的数据”。 无论科学或医学多么令人印象深刻，格林豪斯都知道必须应对工程挑战，以确保为最多的患者生产出最多的疗法。库尔迪认为，他们应该解决所能找到的最难的问题，因为回报将是最大的。 众所周知，制造细胞疗法面临三大挑战：可扩展性、成本和质量。管理咨询公司麦肯锡预测，未来五年内，CAR-T细胞疗法对应的患者人数可能达到200万人。根据WHO的数据，每年约有40万儿童患上癌症。 参考文献： 1.Inside the ‘killer cell’ factory 2.Cell therapy offers ‘single shot’ hope to autoimmune disease patients 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓

关注并星标CPHI制药在线 系统性硬化病（SSc），又称硬皮病，是一种以局限性或弥漫性皮肤及内脏器官纤维化或硬化为特征的自身免疫性结缔组织病，2018年5月被列入中国第一批罕见病目录。SSc常累及全身多系统，包括胃肠道、心脏、肺、肾等脏器，其中肺部受累是SSc是常见且严重的内脏损害之一，主要表现为肺间质病变（ILD）和肺动脉高压（PAH），这两者占SSc相关死亡原因的60%。 根据皮肤受累范围及临床特点，SSc可分为四型：局限皮肤型SSc、弥漫皮肤型SSc、重叠综合征和无皮肤硬化型SSc。 流行病学数据显示：SSc的全球总患病率为17.6/10万，发病高峰年龄在 45~65岁，女性发病率高于男性，但男性SSc患者往往病情较重，更易出现弥漫性皮肤病变、指端溃疡和肺动脉高压（PAH），预后相对较差。 SSc治疗现状 SSc发病机制复杂，包括自身免疫学说、血管病学说和胶原合成异常学说等。但由于病因未明，SSc长期以来缺乏有效的治疗手段。临床上主要通过免疫药物及一些对症治疗来控制疾病进展，环磷酰胺、甲氨蝶呤、长春新碱等免疫抑制剂抑制来免疫系统的异常反应，减轻炎症和纤维化等病理过程。硫唑嘌呤等免疫调节剂调节免疫系统的功能，减轻自身免疫反应。此外，临床上还使用非甾体抗炎药、钙剂、免疫球蛋白及糖皮质激素等对症支持来控制病情。 2019年9月，FDA批准勃林格殷格翰的Ofev（nintedanib，尼达尼布）用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降。该药是一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子受体、血管内皮 生长因子受体、血小板源性生长因子受体等受体酪氨酸激酶，阻断对成纤维细胞的增殖、迁徙和转换起关键作用的信号传导，从而抑制肺纤维化病变。 2021年3月，FDA批准罗氏IL-6受体抑制剂Actemra/RoActemra（tocilizumab，托珠单抗）皮下注射液，用于延缓SSc-ILD成人患者肺功能下降的速度。这使Actemra/RoActemra成为FDA批准的第一款用于治疗SSc-ILD的生物疗法。 在研SSc药物进展 据不完全统计，目前全球已出现多款在研SSc新药，详见下表。在研SSc新药作用靶点多样，且药物类型也非常多样化，涉及化药、单抗、干细胞疗法等。 具体品种来看，Anifrolumab是一款首创Ⅰ型干扰素受体（IFNAR1）拮抗剂，已被批准用于治疗系统性红斑狼疮。研究表明，I型干扰素能够直接影响T细胞的增殖与活化，因此，Anifrolumab作为一种中和干扰素的药物，能够减少SSc患者T细胞的活化与增值，从而达到治疗SSc的目的。目前，Anifrolumab治疗SSc的3期临床试验正在进行中。 贝利尤单抗是GSK研发的一款靶向B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单克隆抗体，通过特异性结合BLyS抑制B细胞的存活和增殖，其静脉注射剂已被批准成人和儿童系统性红斑狼疮，以及活动性狼疮肾炎。 与静脉注射相比，贝利尤单抗的皮下注射剂型具有缩短治疗时间和提高治疗便利性的潜力。目前，贝利尤单抗皮下注射液正在国内开展一项针对SSc-ILD成人患者的国际多中心（含中国）2/3期研究。 Amlitelimab由赛诺菲与ImmuNext合作开发，是一种皮下注射的全人源化、非耗竭性单克隆抗体，通过与OX40L结合，旨在恢复促炎及调节性T细胞之间的免疫稳态，从而有潜力治疗许多免疫介导及炎症性疾病。此外，amlitelimab在抑制T细胞依赖性炎症的同时，不会导致免疫细胞的清除，从而潜在避免了免疫抑制的副作用。Amlitelimab被开发用于治疗特应性皮炎、哮喘、多发性硬化、化脓性汗腺炎、SSc等自免疾病，其中针对SSc相关间质性肺疾病（SSc-ILD）的临床试验处于2期阶段。 BI 685509是一种不依赖一氧化氮的可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）刺激剂，可增加环磷酸鸟苷（cGMP）的产生。cGMP升高与血管舒张、血管床中的适当内皮功能以及抗纤维化、抗增殖和抗炎作用相关。BI 685509可能针对导致SSc表现的基础血管病变和纤维化。目前，BI 685509针对SSc的临床试验处于2期阶段。 FT011是一种口服药物，旨在阻断GPR68蛋白受体的活性。GPR68是一种特定的G蛋白偶联受体(GPCR)，可介导与炎症和纤维化相关的信号通路，其在健康组织中处于沉默状态，但在受伤或患病后被激活。证据表明：GPR68在导致炎症和纤维化的多个下游通路中发挥作用。临床试验数据显示：FT011在改善肺功能和缓解身体残疾方面表现出显著疗效。2024年7月，FT011被EMA授予孤儿药资格，用于SSc。 RY_SW01是一款人脐带间充质干细胞来源的干细胞疗法。与传统疗法相比，脐带间充质干细胞（MSCs）可以通过多通路进行免疫调节，并分泌细胞因子达到抗纤维化的作用；安全性方面，不会引起类似免疫抑制剂带来的不良反应。2023年8月，RY_SW01治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 CABA-201是Cabaletta Bio开发的一款使用4-1BB共刺激信号的全人源CD19 CAR-T疗法，有望成为B细胞驱动的自身免疫性疾病的潜在治疗方法。2024年1月，CABA-201治疗SSc的1期临床试验启动。2024年3月，该药被FDA授予治疗SSc的孤儿药资格。 VUM02是中源协和自主研发的冷冻保存型干细胞制剂，是由经筛选的健康新生儿脐带组织通过体外分离、扩增、收获、冻存后制备的人脐带源间充质干细胞（UC-MSC）候选药物。2024年9月，VUM02治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 RJMty19是瑞顺生物基于人源化CD19-CAR全球专利开发的一款创新现货通用型第二代DNT细胞治疗候选药物被，被开发用药治疗难治性系统性红斑狼疮、复发/难治性B细胞非霍奇金巴瘤、CD19阳性成人复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病和SSc等。今年9月，RJMty19治疗SSc的临床试验申请获CDE批准。 此外，Blinatumomab也被开发用于治疗SSc。该药是一种双特异性抗体结构，通过结合T细胞上的CD3和B细胞上的CD19，介导T细胞与B细胞的相互作用，导致后者被前者破坏。Blinatumomab已被证实能引起血液肿瘤患者的B细胞耗竭及免疫球蛋白水平下降。 2024年6月，来自德国慕尼黑大学附属医院(LMU)血液科的Marion Subklewe等人在《European Journal Of Cancer》杂志上发表了题为"Application of blinatumomab, a bispecific anti-CD3/CD19 T-cell engager, in treating severe systemic sclerosis: A case study"的案例研究论文结果显示：Blinatumomab安全有效，治疗过程中所有剂量下的耐受性良好，SSc患者的症状得到有效改善。 总结 整体来看，近些年罕见病系统性硬化症（SSc)的治疗进展有限，最新获批的两款药物--尼达尼布、托珠单抗也仅被批准用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，并不能从根上治愈SSc。纵观在研SSc药物，其作用靶点非常多样，这从一定程度上可以看出SSc的发病机制并不十分明确。期待在药企的不懈努力下，SSc治疗早日迎来重大突破。 END END END END 【智药研习社直播预告】 来源：CPHI制药在线 声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。 投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com ▼更多制药资讯，请关注CPHI制药在线▼ 点击阅读原文，进入智药研习社~