Etanercept-YKRO(Samsung Bioepis Co., Ltd.)

经典阅读： 摘要 生物药物是活细胞通过多步骤制造过程产生的高度复杂分子。这些分子的关键特性，即关键质量属性，可能因细胞环境或制造过程中发生的翻译后修饰而有所不同。必须对原创药物分子的每个关键质量属性的变化程度进行表征，并由生物类似药开发者尽可能系统地紧密匹配，以确保生物相似性。紧密匹配原创药物的特征图谱是生物相似性验证的基础，因为旨在在分子水平上测量差异的分析工具比临床试验期间医生可用的工具更加灵敏和特异。因此，与原创生物制剂的开发相比，生物类似药的开发更注重临床前属性。由于关键质量属性的变化可能发生在制造过程的不同阶段，即使对该过程进行微小修改也可能改变生物类似药的属性，使其超出相似点，并影响临床有效性和安全性。制造商提供一致生产和质量控制的能力将极大地影响生物类似药的接受度。为此，防止随时间偏离所需规格并避免产品短缺带来的各种影响，将提高生物类似药在日常实践中的整合度。由于大多数开处方者不熟悉这种新的药物开发模式，因此需要开展教育项目，以便开处方者在将生物类似药与原创产品进行比较时，将其视为完全等效、有效和安全的药物。 【NO.1】引言 生物疗法已经改变了癌症以及几种免疫介导的炎症性疾病的治疗方法，包括炎性风湿性疾病和炎症性肠病。先进的生物制品，如糖基化单克隆抗体和融合蛋白，因其高效能、能够高特异性地结合多种分子靶点以及稳定性，已成为开发治疗候选药物的热门靶点。然而，与一维的、化学定义的小分子药物不同，生物制品的尺寸要大得多，结构复杂性也更高，包括一级、二级、三级结构，可能还有四级结构。它们的生物活性尤其由其结构以及用于生产它们的基于细胞的制造工艺所决定。 生物制品的复杂性可以通过定义它们的物理、化学、生物或微生物特性来最好地描述。这些特性被称为生物制品的质量属性，每种产品可能有几十种。然而，在产品的几种质量属性中，只有一部分对产品的疗效或安全性有直接影响，这些被称为关键质量属性。表1显示了可能影响临床活性的单克隆抗体的关键质量属性示例。必须在规定的限度或范围内对关键质量属性进行常规监测和控制，以确保在制造过程中达到所需的产品质量。这种生物复杂性使得生物制品更难表征、生产和复制。 生物类似药是一种生物制药产品，已证明其关键质量属性、生物学功能、临床疗效和安全性与已获许可的生物参照产品相似。重要的是，生物类似药不应被视为参照生物制品的通用版本，因为它们并不完全相同。事实上，这种复杂性分子无法被生物类似药制造商或原研产品制造商完全相同地复制。然而，尽管生物制品的并非所有属性都能被精确复制，但生物类似药的开发过程必须关注那些最重要的质量属性；即那些可能具有临床相关影响的属性。尽可能紧密地匹配原研产品的关键质量属性是稳健的生物类似药制造工艺开发的主要重点。在确立临床疗效和安全性的等效性之前，必须首先在广泛的分析可比性研究中证明生物类似性，系统地评估生物类似产品和原研产品在数十种物理化学、生物学和药理学关键质量属性方面的质量和相似性。 鉴于工艺决定产品，任何打算使用生物类似药的人了解生物类似药的工艺开发过程以及稳健的制造工艺如何能产生具有一致产品质量的高度相似的生物类似药分子非常重要。在此，我们简要概述生物类似药开发、生产放大、制造和质量控制背后的复杂过程，并强调这些过程对确保分子的临床相关属性在制造过程的不同步骤以及产品生命周期中得以维持的直接影响。确立生物类似性所需的全部证据以及相关过程在本文的其他地方有详细说明，并在此处进行描述性总结及相关细微差别说明。 【NO.2】生物制品本质上具有变异性 生物制品固有的变异性使其无法被精确复制。它们的异质性受到用于表达它们的细胞内部的生物学过程以及用于生产它们的生产工艺的影响。重组蛋白由活细胞产生，活细胞可根据其生长环境改变蛋白质结构。通过几个酶促过程，每个细胞表达系统都会进行独特的翻译后修饰，这些修饰在细胞系之间、源自同一亲本细胞系的不同克隆之间甚至同一细胞产生的单个蛋白质之间可能会有所不同。 由翻译后修饰产生的生化变异性是所有生物疗法所固有的，可能包括糖基化、磷酸化、脱酰胺化、甲基化和乙酰化。例如，仅基于潜在的翻译后修饰，一个典型的单克隆抗体就可能有数百万种分子变体。几种翻译后修饰，如糖基化，可直接影响治疗性蛋白质的临床特性，可能影响其生物活性、药代动力学、药效动力学或免疫原性。糖基化可被认为是最复杂的翻译后修饰，其对临床相关影响的可能性以及基于工艺条件变化的敏感性使得控制它极具挑战性。例如，岩藻糖基化和甘露糖基化的程度可对单克隆抗体的效应器功能产生重大影响，这在触发自然杀伤细胞杀死治疗性抗体结合的疾病细胞中起关键作用。同样，末端甘露糖或唾液酸的程度可显著改变抗体或融合蛋白的循环药代动力学半衰期，并且α-半乳糖表位或N-糖基化神经氨酸唾液酸的存在可引发免疫原性反应。 重要的是，翻译后修饰可源于自然发生的过程，也可由用于生产生物药物的制造过程引入。例如，如果生物反应器中的温度或最终制剂的pH未得到适当控制，可诱导蛋白质聚集，这可能与生物疗法的免疫原性相关。这种工艺变化影响化合物免疫原性的可能性引发了一些相关的临床担忧，因为在证据的类型、数量和质量以及免疫原性测定的实验设计指导或比较生物药物免疫原性的标准方面没有统一的标准。此外，用于测试免疫原性反应的测定的灵敏度和特异性可能仍不足以预测罕见的免疫原性病例。除了糖基化和聚集外，先进的生物制品还可能有数十种其他关键质量属性，这些属性被定义为应在适当的限度、范围或分布内以确保所需产品质量的物理、化学或生物学特性。由于这些属性不仅受细胞介导的翻译后修饰影响，还受制造过程影响，因此了解制造过程的细胞培养、纯化、储存和其他阶段如何导致进一步修饰并改变最终产品中与产品相关的物种分布非常重要。在细胞培养阶段，诸如温度、pH等单个参数以及细胞培养基的葡萄糖浓度、细胞培养持续时间甚至所使用的反应器类型，都有可能改变蛋白质的关键质量属性。纯化阶段的不同步骤也会改变生物分子的氧化、脱酰胺、片段化和聚集情况。由于生产过程的每个步骤都有多个可能改变产品质量的工艺参数，生物制品的生产过程极具挑战性，批次间的差异是常态。例如，最近一项研究发现，几批常见的原研生物疗法药物，如英夫利昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗，其糖基化水平存在显著差异；这种现象在生物类似药中也可能出现。因此在开发生物类似药时，必须充分了解与参比产品相关的变异性，并且必须仔细控制生物类似药的生产过程，因为即使是微小的工艺改变也可能对生物类似药的质量及其与参比产品的可比性产生潜在的不可挽回的影响。 表1 对于Fc功能很重要的单克隆抗体的典型关键质量属性 图1 生物制品生产工艺以及影响生物制品最终特性的生产步骤 图2 潜在的单克隆抗体变体 由工艺变异导致的生物制品质量变化可能是无意的或有意的。无意的工艺变异可能由于未控制变量的影响而发生，并且可能导致质量属性随时间逐渐变化或突然改变，这一过程称为生产漂移。变化的来源可能不太清楚，并且可能是制造商无法控制的外部变化的意外结果，例如原材料的变异性。对工艺缺乏控制或了解可能导致产品无法使用。如果生物类似药不符合放行或相似性标准，就有可能导致供应中断或药品召回；如果多个批次受到影响，药品短缺的可能性就会增加。除了正常的批次间变异和漂移之外，产品质量的额外变化可能是生物药品制造商对生产过程有意改变的结果，这些改变范围从生产地点的变化到供应商或细胞培养基的变化。此外，有时对生产过程进行改变是为了引入能够提高生产率的新技术。这种生产演变在当今欧盟市场上大多数已批准的抗风湿生物制品自最初批准以来都有观察到，有些已经有超过50次批准的变更。在某些情况下，这些变更改变了分子的质量，但大多数批准后的生产变更被认为是非关键的，因为它们不太可能影响产品的关键质量属性。 【NO.3】临床前分析可比性作为基础 新生物制品的研发强调临床试验的作用，因为研发过程的目标是从头证明候选药物的风险效益概况。然而，在生物类似药的研发中情况则相反，因为制造商的目标是通过证明生物类似药的物理化学和生物学关键质量属性与原研产品的高度匹配，来证明生物类似药与参比产品高度相似，从而能够利用原研产品制造商先前确立的风险效益概况。欧洲药品管理局指出，应使用尽可能好的方法来确立生物类似药与原研产品之间的相似性。与依靠分析可比性研究来证明同一原研产品的两个版本在生产工艺变更后具有高度可比性的方式非常相似，欧洲药品管理局得出结论，相似性最好在分析层面得到证明。这是因为，基于其高分辨率潜力以及定量评估单个分子属性的能力，分析方法在检测分子水平上的微小差异方面比临床试验更为灵敏。在过去几年中，准确描绘关键质量属性并证明生物类似药与参比生物制品具有可比性所需的物理化学和生物学分析工具已经有了极大改进。与第一代生物制品的开发者所能使用的工具相比，这些工具具有更高的灵敏度、分辨率和通量。例如，在过去三十年中，质谱的分辨率潜力提高了超过100万倍，这意味着我们现在能够在万亿分之一的水平上量化分子差异。因此，临床前阶段，包括分析可比性工作，是投入精力最多的地方，因为这是解决和减少两个分子相似性方面的大部分不确定性的阶段。 【NO.4】原创药表征图谱：生物类似药开发的框架 证明相似性首先要从基本组成部分或分子属性层面开始。鉴于先进的生物制品可能有许多关键质量属性，且原创生物制品由于翻译后修饰或生产工艺而具有高度的固有变异性，生物类似药的开发必须首先尽可能全面地表征原创药的质量属性，并确定每个被认为关键的属性的变异范围。分析表征通常包括对物理化学属性和功能属性的评估。生物学测定通过确定生物类似药与参比生物制品之间观察到的结构差异对产品疗效或安全性的潜在影响，对结构分析起到补充作用。就目前的科学水平而言，这些体外试验对检测密切相关分子之间的差异特别敏感。综合起来，所有表征的属性及其相应范围构成了原创药产品的特征图谱，它为生物类似药的开发提供了框架或相似性目标标杆。生物类似药工艺开发的目标就是一次匹配一个属性的这个特征图谱，确保生物类似药按类似规格进行逆向工程。 图3 生物类似药开发过程中与原创药属性的可比性 图4 参比产品和生物类似药的开发过程比较 定义原创生物制品的表征图谱是一项广泛的工作，需要预先开发高度灵敏的先进分析方法，以系统地测量参比产品的相关关键质量属性和非关键质量属性。为了确定代表原创生物制品预期变异性的范围，需要获取并测试多个批次的原创生物制品；在开发过程中分析的批次越多，生物类似药开发者在确定每个属性的相似性限度时就越有信心。例如，在开发与依那西普类似的生物类似药SB4时，该公司在生物类似药开发过程中开发了61种先进分析方法，并测试了30批次欧盟市场上销售的原创药和30多批次美国市场上销售的原创药。同样，在开发与英夫利昔单抗类似的生物类似药SB2时，使用60多种结构、物理化学和生物学分析方法，将SB2可能的质量属性与80多个批次的欧盟和美国市场上销售的原创药产品进行了比较。表2显示了这些分析中的一部分结果，这些结果证明了SB2与其原创药之间的相似性。 表2 汇总属性和主要发现 【NO.5】工艺开发：生物类似药面临的更严峻挑战 尽管先进生物制品的复杂性使其工程化极具挑战性，但逆向工程一种先进生物制品以匹配原研药的特征图谱可能更具挑战性。这是因为原研生物制品的开发遵循一系列线性步骤，平均耗时5-8年。重要的是，原研药工艺开发的目标是高产生产足够的产品，同时确保将与工艺相关的杂质去除到安全水平，而不一定是确保原研分子在所有关键属性上都符合限定的目标范围。为实现这一目标，制造商首先开发一个初步的生产工艺，该工艺会产生一个产品的初始版本，这个版本尚未得到充分表征或深入评估，但适用于早期非临床动物研究或首次人体试验。新分子实体的关键质量属性尚未完全定义，而且在那个阶段通常也没有被完全理解，就像英夫利昔单抗的情况一样，其在治疗炎症性肠病中的作用机制的见解直到最近才通过生物类似药开发者的工作得以描述。因此，分子结构与分子的生物学或临床功能之间的关系尚未通过所有必要的分析测试得以阐明。只有在初始临床试验之后，原研药才会全面开发必要的分析测试来表征产品，并最终确定原研产品的生产工艺和产品质量概况。在这种情况下，原研药的特征图谱是最终结果，由原研产品的制造商控制和定义。 生物类似药生产工艺的开发要复杂得多，因为开发者在开发伊始就面临若干限制。首先，开发工作必须从为数十个质量属性定义原研药特征图谱开始，以便为生物类似药的潜在变异性设定限制。其次，由于生物类似药开发者不知道原研分子的生产工艺，必须设计一种新的工艺，以确保生物类似药尽可能紧密地匹配原研药特征图谱。这个迭代过程需要不断调整细胞培养和纯化工艺条件，同时在开发过程中筛选数百种新的细胞系，直到生物类似药的特征图谱一次一个质量属性地被引导到相似性范围内。只有在分子得到充分表征、工艺得到明确界定且两种分子的相似性得到确认之后，生物类似药候选产品才能进入确证性临床试验。分析表征和工艺开发的这种前期加载确保应该几乎没有残留的不确定性，即分子将具有相似的临床疗效和安全性，因为使用现有的最灵敏分析方法已证明这些分子在分子水平上高度相似。 一旦生物类似药候选产品被证明符合相似性标准，分析可比性工作并不会结束。相反，相似性评估是一项持续的工作，要求在产品的整个生命周期内对生物类似药候选产品进行评估，从工艺开发、放大生产和工艺验证，到引入任何生产工艺变更之后。这种持续的分析可比性将产品在临床上以有意义的方式偏离已批准的分子特征图谱的风险降至最低。 【NO.6】工艺决定产品：设计质量以及通过目标导向的工艺工程实现相似性 生物制品和生物类似药的目标导向开发被称为设计质量。设计质量是一种基于风险的系统方法，用于产品开发及相关生产工艺，它依赖于正确识别药物的关键质量属性，并根据其潜在临床影响为每个关键质量属性定义限度。设计质量应用质量风险管理原则，与以往的工艺开发方法不同，它确保在产品开发的每一步都融入药物质量，而不是仅依赖产品的最终测试作为质量控制的唯一检查手段。QbD通过在工艺的每一步实施过程控制和关键质量属性限度来实现这一点，建立工艺参数与其对产品质量影响之间的联系，以确保最终产品符合预期的质量概况。对于生物类似药，QbD方法依赖于原研药指纹的前期定义；这是一组关键质量属性，其功能和结构特征与参比产品的临床结果最为相关。表1展示了可构成生物制品指纹的属性示例及其与临床结果的潜在关系。在经过可能涉及数千次实验的广泛迭代工艺开发后，在整个制造过程的不同阶段开发过程中，将生物类似药产品概况与原研药指纹进行系统分析对比。总体而言，产品和工艺知识库必须包括对原材料变异性、过程参数与关键质量属性之间关系以及关键质量属性与生物类似药临床特征之间关联的理解。 以下，我们概述生物类似药生产工艺开发中的相关步骤。 步骤1：细胞系选择与工程改造 在生物类似药开发工艺中做出的最关键的工艺开发决策之一是细胞系的选择。细胞系是生物制品糖基化模式的关键决定因素之一，因此选择哺乳动物表达宿主对于确定生物类似药的最终糖型谱非常重要。例如，基于中国仓鼠卵巢的细胞系是生物药物开发中最常用的，因为它们通常产生与人类相似的糖基化模式，并且具有几个优点，包括它们在悬浮液中生长的能力、高比产量以及对pH和氧气变化的稳定性。然而，中国仓鼠卵巢细胞系无法产生某些人类聚糖，而相反地，它们也能够产生某些在人类中不典型的聚糖，这可能导致免疫原性增加。细胞系工程改造也可能导致负责某些糖型调节的某些酶的过表达或低表达。例如，通过过表达N-乙酰葡糖胺基转移酶III以增加平分型N-乙酰葡糖胺形式的量，或者通过减少抗体上的岩藻糖，可以显著提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在细胞系选择过程中，对细胞系进行仔细的基因工程改造和监测非常重要，这一过程可能涉及筛选数百到数千个克隆以获得合适的分析指纹。 步骤2：细胞培养工艺开发 细胞培养工艺包括从细胞库中解冻一小瓶冷冻细胞。将小瓶接种到摇瓶中以增加细胞密度，然后通过连续传代培养使细胞生长，直到达到目标生产规模。细胞维持在生长培养基中，并提供所需的营养物质和添加剂以确保细胞的活力。略微改变细胞培养条件可能会对几个关键质量属性产生重大影响，包括糖基化和杂质谱，因此必须仔细控制。为了实现质量目标产品概况，在工艺开发过程中优化了几个参数，包括使用合理的统计程序进行数百次小规模实验。细胞培养工艺开发过程中研究的参数包括：氧气水平、乳酸生成、温度、pH值、渗透压和持续时间。在工艺放大过程中持续监测这些参数，以确保随着细胞培养体积增加直至达到最终生产规模时性能保持一致。 步骤3：纯化工艺优化，将关键质量属性引导至相似性范围内 细胞培养阶段完成后，需采用纯化工艺来回收目标蛋白，同时去除不需要的杂质，包括外源病毒、宿主细胞蛋白和DNA、聚集体和内毒素。由于目标生物类似药通常由哺乳动物细胞分泌到细胞培养液中，回收过程首先通过离心和过滤去除细胞碎片。表达所需蛋白质的细胞代谢也会产生几种不需要的产物变体和杂质，因此纯化工艺旨在纯化目标生物类似药，同时去除可能对患者有害的工艺杂质和添加剂。此外，对于生物类似药，纯化工艺还必须通过针对去除或富集某些与产品相关的属性来微调分子的生物相似性概况，以实现目标参照药的生物指纹。纯化工艺主要依靠柱色谱和过滤来去除这些不需要的杂质，利用化学功能化树脂或过滤器与蛋白质的生化和/或物理性质之间的相互作用。例如，阳离子或阴离子交换色谱可用于分离由于C端赖氨酸异质性导致的生物类似药带正电或带负电的异构体。同样，疏水相互作用色谱可用于改变错误折叠和聚集物种的水平，因为这些产物变体通常比正确折叠的单体形式的蛋白质更疏水。与细胞培养工艺的开发一样，在工艺开发过程中通常会执行数百种合理的统计程序，以表征每个操作参数如何影响生物类似药的关键质量属性，并定义确保在放大和常规生产后每批产品都保持一致的工艺控制。 步骤4：实现稳定的配方 产品纯化后，使用超滤和渗滤进行浓缩和配方调整。浓缩步骤的目标是确保产品以给定给药途径能够实现剂量优化的浓度进行递送。例如，尽管皮下给药通常是某些药物的首选给药途径，但必须使用高浓度配方以尽量减少注射体积。然而，诸如单克隆抗体和融合蛋白等先进生物制品在制造过程中或储存和运输期间有聚集或降解的倾向，这可能会影响产品的批次间变异性、效力或免疫原性。此外，许多人源单克隆抗体表现出较差的生物物理性质，如稳定性低和易于聚集，这可能会引发免疫反应。产品配方是将产品降解倾向降至最低并最大化其保质期的关键要素。稳定配方步骤的开发涉及缓冲条件的优化，包括pH、离子强度以及不同量的辅料和稳定剂的添加。产品通常会在长时间内暴露于各种溶液中，同时使其受到物理或热力学应力；然后评估产品的化学、胶体和构象稳定性。最终剂型将取决于产品以该形式的稳定性；尽管通常首选液体制剂，但在某些情况下，产品在储存期间可能需要冷冻或可能需要冻干以尽量减少化学降解。冻干形式的缺点是与开发、制造和测试相关的额外成本以及需要用于复溶的稀释剂，尽管由于冻干形式具有卓越的稳定性，它们可能会减少所需的再供应批次数量。在需要冷冻的情况下，通常会添加冷冻保护剂以尽量减少因冷冻浓缩导致的冷冻沉淀或聚集。 【NO.7】生产控制可确保放大生产及批准后产品的相似性 生物制品的生产过程漫长且复杂，通常涉及许多离散的单元操作和活动。每个步骤都可能有多个输入变量，从开始到结束，生产过程需要同时控制数十个输入参数，并且在整个过程中进行质量控制检查，以确保产品在每个阶段都符合精确的允许限度。生产过程的变更也可能因监管要求、扩大生产规模以及微调生产效率以提高产品质量和产量而发生，随着时间的推移还可能出现过程漂移或变化。因此，如果在大规模生产过程中每个参数没有得到适当的监测和控制，这种生产复杂性可能会对批次间的一致性和患者安全产生负面影响。遵循国际制药行业标准，在生产工艺变更后进行严格的生命周期管理和生产质量控制，对于将生物类似药的关键质量属性保持在可接受的变化范围内至关重要。遵守这些指南还可以避免在批准后出现免疫原性、产品召回和供应短缺等问题。这些过程控制和指南，以及严格的药物警戒计划，用于在批准后跟踪和准确评估免疫原性和不良事件，将患者风险降至最低，并且欧洲药品管理局要求任何药物，包括生物类似药，都必须遵循这些要求。 通过有助于确保产品质量的一致性，这些过程控制指南也有助于确保产品供应的连续性，这是医疗保健提供中的一个关键考虑因素。产品质量的负面变化通常是低成本生产、老化的生产工厂、污染以及缺乏良好的合同实践的结果。如果制造商无法通过增加产量来克服一批或多批产品损失，缺乏足够的生产能力或不良的库存管理可能会将质量问题转化为供应中断和潜在的药物短缺。这些情况可能导致非医疗原因的治疗方案被迫或不受控制的切换，并可能通过迫使切换到原研药或延迟切换到更经济实惠的生物类似药来增加医疗保健成本。特别是，治疗方案的切换应该通过适当的患者-医生教育、利益相关者的协调以及切换后的监测来进行充分管理，以尽量减少患者报告结果差异的可能性，并防止因非医疗原因而停药。因此，重要的是生物类似药和参比产品都要在遵循高标准生产指南和质量源于设计原则的先进且专业的设施中生产。这样的设施还确保实施一系列严格的自动化过程控制，以监测生物类似药的分析指纹和批次间的变异性，并确保生产工艺的变更实时发生，从而能够及时评估和解决生产漂移问题。这使得产品质量方面能够进行调整，以便始终落在参比产品范围内，因此可以防止质量中断、批次失败和随后的产品短缺。这是一个重要的原则，因为临床医生可能会因潜在的供应中断和产品短缺而不愿开具这些药物，从而阻碍生物类似药被纳入日常临床实践，这种情况在各种药物中越来越频繁地被报道。如前所述，通过采用短缺缓解计划，包括有效的药物库存管理、原材料的积极管理和多地点生产能力的维持，确保强大而安全的分销网络，并对供应中断信号做出快速响应，可以避免反映生产问题的供应短缺。考虑到开发和生产与参比产品所有关键质量属性相匹配的生物类似药所面临的技术挑战，如果要开具生物类似药而非其参比生物制品，或者在生物类似药之间做出选择，最终的决定必须考虑制造商的经验、持续生产记录、已证明的生产能力和稳定的供应链。 图5 使用多变量批次工艺建模进行自动化实时质量控制的示例 表3 缓解生物供应短缺的步骤 【NO.8】讨论 生物药物是由活细胞通过多步骤程序生产的高度复杂的分子。这些复杂的分子有数十个关键质量属性，它们会因细胞环境或制造过程中发生的翻译后修饰程度而有所不同。制造过程的每一步也会给关键质量属性带来变化。必须对原创分子的每个关键质量属性的变化程度进行表征，生物类似药开发者必须尽可能系统地紧密匹配这些变化程度。匹配原创分子的指纹图谱是生物类似药研发的基础，因为旨在在分子水平上测量差异的分析工具比医生在临床试验中可用的工具更加灵敏和特异。如果两个分子在基本组成水平上被确认为高度相似，那么这些分子具有等效的临床疗效和安全性应该几乎没有不确定性。 基于临床前分析评估在测量两种产品之间分子和物理差异方面的卓越能力，它构成了证明生物类似药与参比产品高度相似所需全部证据的基础。生物类似药开发计划中的其他证据来源旨在解决临床前阶段可能未解决的任何剩余不确定性，包括潜在的非临床动物研究、I期药代动力学等效性研究以及III期临床疗效和安全性等效性研究。典型生物类似药的开发法规要求，在最敏感的临床适应症中，仅进行一项具有敏感、可重复终点的III期临床试验。然而，即使生物类似药在III期试验中证明了临床等效性，向其他适应症的外推也并非理所当然；对III期临床数据要求的降低在与该生物制品可能适用的其他适应症相关的证据方面造成了潜在空白。为了获得外推许可，申请人必须通过证实生物类似药与参比产品在每个适应症中涉及相同的作用机制来填补这一空白。参比产品的所有获批适应症并不总是共享相同的作用机制，在某些情况下，特定适应症的作用机制尚不清楚。如果作用机制已知，最好在临床前分析层面进行探究，因为可以开发高度敏感的方法来测量可能与不同作用机制相关的每个关键质量属性。例如，为了允许将生物类似药英夫利昔单抗CT-P13从类风湿性关节炎外推至炎症性肠病适应症，生成了额外的临床前和临床文档，以表明该生物类似药不仅与肿瘤坏死因子-α结合，还具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性活性，这可能在治疗炎症性肠病中发挥额外作用。在那些作用机制未知的情况下，必须提供超出临床前数据和单一III期试验的额外证据，例如额外的药效学研究或III期研究。生物类似单克隆抗体的一个优势是，主要的作用机制通常是已知的；因此，生物类似药与参比产品结合靶抗原的临床前体外比较是作用机制相似的主要证明。 关键质量属性的变化可能发生在生产过程的不同阶段，这需要对分子和生产过程有深入的了解。这反映了每个阶段所具有的复杂性，无论是与所用细胞系相关的生物类似药分子糖基化模式，还是其免疫原性，例如，免疫原性可能与纯化过程和储存条件相关。即使对该过程进行微小的修改，也可能改变生物类似药的属性，使其超出相似点，从而影响临床有效性和安全性。制造商提供一致生产和质量控制的能力、防止随时间偏离所需规格以及避免产品短缺带来的各种影响，将极大地影响生物类似药的接受度及其融入日常实践的程度。 如果生物类似药得到充分开发，并证明其质量和临床特征与原研药相当，那么它们有可能通过帮助改善弱势群体获得生物治疗的机会来改变医疗保健状况，同时还能在医疗保健支出方面实现显著节省。然而，由于目前大多数开处方者不熟悉这种新的药物开发模式，因此需要开展教育项目来解释本文所述的要点，以便开处方者能够对生物类似药作为完全等效的有效和安全药物在开发、生产和批准过程中的严格性有信心，并为所有利益相关者提供一套在考虑使用生物类似药时应权衡的客观考量因素。此外，当给定产品的几种生物类似药可供选择时，理解这些概念有助于临床医生在选择生物类似药时做出明智的决策，并避免与生物类似药质量和生产它们的制造商的一致性相关的潜在陷阱。 欢迎咨询、交流、合作、加群 请备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。

The amended agreement deepens Organon and Samsung Bioepis’s collaboration to six biosimilars in Canada across multiple therapeutic areas, including immunology, oncology and dermatology. To be launched in Canada in 2026 INCHEON, South Korea & KIRKLAND, Quebec--(BUSINESS WIRE)--Samsung Bioepis and Organon, a global healthcare company with a deep expertise in biosimilars, announced the expansion of their development and commercialization agreement, whereby Organon will obtain commercialization rights in Canada to PYZCHIVA ® , Samsung Bioepis’s biosimilar referencing STELARA ® (ustekinumab). PYZCHIVA ® is indicated for the treatment of adult patients with chronic moderate to severe plaque psoriasis who are candidates for phototherapy or systemic therapy, active psoriatic arthritis, moderately to severely active Crohn’s disease who have had an inadequate response, loss of response to, or were intolerant to either immunomodulators or one or more tumour necrosis factor-alpha (TNFα) antagonists, or have had an inadequate response, intolerance or demonstrated dependence on corticosteroids, moderately to severely active ulcerative colitis who have had an inadequate response with, lost response to, or were intolerant to either conventional therapy or a biologic or have medical contraindications to such therapies. Under the terms of the agreement, Organon will obtain exclusive commercial rights to the product in Canada while Samsung Bioepis will maintain full development, manufacturing, and regulatory responsibilities. This agreement expands the biosimilar portfolio under Organon and Samsung Bioepis’s collaboration in Canada from five to six complementary products. The five other products in the collaboration in Canada are HADLIMA ® (adalimumab), BRENZYS ® (etanercept), RENFLEXIS ® (infliximab), AYBINTIO ® (bevacizumab), and ONTRUZANT ® (trastuzumab). PYZCHIVA ® is expected to be launched in the market in 2026. "In Canada, biosimilars have played a significant role in strengthening the financial stability of the healthcare systems by reducing medical expenditure for the governments, hospitals, and patients. Samsung Bioepis is proud to have contributed to making biologic medicines more affordable for all stakeholders. By expanding our commercial partnership with Organon, we hope to create greater synergy in accelerating access to our biologic medicines,” said Jinhan Chung, Vice President and Head of Commercial Strategy for International Markets, Samsung Bioepis. “We will work relentlessly to ensure continued supply of our ustekinumab biosimilar to patients in the Canadian market.” “We’re proud to strengthen our longstanding relationship with Samsung Bioepis one of Organon’s key global collaborators as we continue to work to help expand access to medicines and advance a more sustainable healthcare system,” said Dominic Bégin, President and Managing Director, Organon Canada. “In Canada, we have built a strong foundation in delivering accessible biosimilars for patients, as demonstrated over the past ten years. By leveraging our capabilities and expertise, we see opportunity to expand access to this treatment, helping more patients receive the care they need while providing an important alternative option that supports both healthcare providers and the broader system.” With the addition of PYZCHIVA ® to the Samsung Bioepis and Organon portfolio, the companies reinforce their commitment to delivering more treatment options that can help reduce spending pressures on healthcare systems and expand access to medicines for patients. An estimated 1 in 140 Canadians lives with Crohn’s or colitis, the two main forms of inflammatory bowel disease (IBD), which cause inflammation of the intestines. i Also, it is estimated that one million Canadians are currently living with psoriasis, a chronic inflammatory skin condition that causes red to violet elevated areas of skin (plaques), usually covered with silvery-white scales that can be itchy and painful. Up to 30% of patients with psoriasis have associated psoriatic arthritis. ii For more information about PYZCHIVA ® (ustekinumab) in Canada, including important safety information, visit . About Samsung Bioepis Co., Ltd. Established in 2012, Samsung Bioepis is a biopharmaceutical company committed to realizing healthcare that is accessible to everyone. Through innovations in product development and a firm commitment to quality, Samsung Bioepis aims to become the world's leading biopharmaceutical company. As a wholly owned subsidiary of Samsung Epis Holdings, Samsung Bioepis continues to advance a broad pipeline of biologic candidates that cover a spectrum of therapeutic areas, including immunology, oncology, ophthalmology, hematology, nephrology, endocrinology. For more information, please visit and follow us on LinkedIn and X . About Organon Organon is an independent global healthcare company dedicated to improving the health of women throughout their lives. With a diverse portfolio of over 70 medicines and products in women’s health, biosimilars, and general medicines across a range of therapeutic areas, Organon is committed to innovation and collaboration. Headquartered in Jersey City, New Jersey, with a Canadian office in Kirkland, Quebec, Organon has approximately 10,000 employees worldwide. For more information, visit and connect with us on LinkedIn . Cautionary Note Regarding Forward-Looking Statements This press release includes “forward-looking statements” within the meaning of the safe harbor provisions of the United States’ Private Securities Litigation Reform Act of 1995, including, but not limited to, statements about PYZCHIVA ® for the treatment of adult patients with chronic moderate to severe plaque psoriasis and other conditions, as well as statements regarding the expanded commercial launch of that product and other biosimilars in Canada pursuant to the development and commercialization agreement. Forward-looking statements may be identified by words such as “will,” “expected,” and words of similar meaning. These statements are based upon the current beliefs and expectations of Organon’s management and are subject to significant risks and uncertainties. If underlying assumptions prove inaccurate, or risks or uncertainties materialize, actual results may differ materially from those set forth in the forward-looking statements. Factors that could cause results to differ materially from those described in the forward-looking statements can be found in Organon’s filings with the U.S. Securities and Exchange Commission (“SEC”), including Organon’s most recent Annual Report on Form 10-K and other SEC filings, available at the SEC’s Internet site ( ). Organon undertakes no obligation to publicly update any forward-looking statement, whether as a result of new information, future events or otherwise. STELARA ® is a trademark registered in Canada in the name of Johnson & Johnson. Organon is not associated with this trademark owner. i Crohn’s and Colitis Canada. Resources and Publications. Available at: . Accessed on June 12, 2026. ii Canadian Dermatology Association. Psoriasis. Available at: . Accessed on June 12, 2026. Contacts Organon Canada Media Contact: media_canada@organon.com Organon Investor Relations: Jennifer Halchak (201) 275-2711 Samsung Bioepis Media Contacts: Yoon Kim, yoon1.kim@samsung.com Anna Nayun Kim, nayun86.kim@samsung.com