Infliximab-ABDA

说明：本文依据企业公告、监管机构及其他公开资料整理，仅用于医药行业信息交流与专业知识分享，不构成诊疗建议、投资建议或对相关企业、产品及交易价值的最终评价。产品研发、监管状态、合作范围及商业化进展可能持续变化，应以企业和监管机构后续正式披露为准。 8月17日，复宏汉霖与Sandoz宣布建立一项新的生物类似药战略合作。 协议框架最多可以覆盖10款复宏汉霖开发的单克隆抗体和/或ADC生物类似药产品或组件。首批确定的是三款产品——cetuximab生物类似药HLX05-N、evolocumab生物类似药HLX16以及一款belimumab生物类似药；Sandoz另外获得重组人透明质酸酶HLXTE-HAase1001的选择权。 按照首批安排，Sandoz将向复宏汉霖支付首付款、相关里程碑付款以及不可退还的选择权费用，合计最高3.22亿美元；复宏汉霖预计2026年可实现的开票金额最高为1.005亿美元。需要特别区分的是，3.22亿美元对应目前已经确定的三款产品和一个额外资产选择权，并不是未来最多10款产品全部进入合作后的交易总额。 这些数字已经足以让交易进入当天行业新闻的头部位置，但更值得关注的是资产所处的阶段。 HLX05-N直到今年7月才刚刚完成中国I期临床首例患者给药，HLX16和belimumab生物类似药目前甚至仍处于临床前阶段。换句话说，Sandoz没有等待这些产品完成关键临床、接近申报甚至获得批准之后再购买海外商业化权益，而是在相当早的阶段就把它们纳入自己的全球管线。 这让交易的性质发生了变化。 Sandoz锁定的已经不只是三款接近商业化的生物类似药，而是一家能够在未来几年里持续完成选品、开发、CMC、规模化制造和全球供应的合作方。 而复宏汉霖输出的，也开始从单个产品进一步延伸为一套可以反复产生产品的生物药工业化能力。 三款产品背后对应的是超过百亿美元的原研市场 首批资产并不是随机选择的三个抗体。 HLX05-N对应cetuximab。复宏汉霖援引IQVIA MIDAS数据称，cetuximab 2025年全球销售额约16.96亿美元。HLX05-N已经进入临床开发阶段，目标覆盖转移性结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌等适应症。 HLX16对应PCSK9单抗evolocumab，目前仍处于临床前研究阶段。2025年evolocumab全球销售额约66.02亿美元，是首批三款产品对应原研药中市场体量最大的一款。 第三款belimumab生物类似药同样还处于临床前阶段，目标疾病包括系统性红斑狼疮和狼疮性肾炎；其参考产品2025年全球销售额约24.75亿美元。 三款参考产品2025年的全球销售规模合计约107.7亿美元。 但对于生物类似药企业而言，原研销售额只是选品模型里的一个变量。 一个60亿美元的reference product，并不天然意味着它一定比一个20亿美元的产品更值得开发。 真正的商业价值还取决于它什么时候失去市场独占、专利壁垒有多复杂、已经有多少竞争者进入开发、谁能最早上市、预计价格下降多少、产品主要销售在哪些市场、给药场景如何，以及最终制造成本能压到什么水平。 更接近biosimilar商业决策的逻辑是： 可争夺原研市场规模 × 可转换比例 × 预期市场份额 × biosimilar价格 再扣除： 开发成本、制造成本、注册成本、专利与诉讼成本、市场准入成本和商业化费用。 因此，biosimilar公司的核心能力从来不只是找到“最大的重磅药”。 它们需要找到的是最合适的专利悬崖。 生物类似药竞争首先是一场时间竞争 创新药晚一年上市，损失当然也很大。 但biosimilar晚一年上市，商业后果有一套更加直接的机制。 因为reference product一旦失去市场独占，市场份额并不会平均分给后来所有竞争者。 最早进入的几家公司通常拥有更长的窗口完成医院准入、payer谈判、招标、供应协议和医生使用习惯建立；随着更多竞争者陆续上市，价格压力继续增加，后来者必须在一个已经发生显著价格侵蚀的市场里争夺份额。 因此，对于biosimilar项目而言： 开发启动时间、监管路径设计、CMC成熟度和上市顺位，本身就是商业价值的一部分。 这也是Sandoz为什么有动力在HLX16和belimumab biosimilar尚处于临床前阶段时就进入合作。 双方此次明确表示，大部分合作项目仍处于早期开发阶段，Sandoz将从较早阶段把中国以外市场的商业需求和监管视角纳入产品开发与注册策略；复宏汉霖则负责产品开发、制造和供应。整个合作覆盖开发、监管申报、制造、上市、商业化和生命周期管理。 这比一款产品做到III期以后再出售海外权益更深。 当商业化伙伴提前几年进入项目，很多影响最终经济性的决策都可以前移。 例如： 产品规格如何设计； 不同市场需要什么reference sourcing策略； 制剂和给药方式是否适合目标市场； 全球临床和PK研究如何安排； 生产规模什么时候放大； 未来需要多少商业化产能； 以及专利到期后最理想的上市窗口究竟在哪里。 对于单个biosimilar，这些差别可能只是几个月的开发时间。 当产品组合扩大到几十款以后，几个月乘以几十个项目，就会逐渐变成平台之间的效率差距。 生物类似药的技术核心正在重新回到分析科学和CMC 理解这次合作，还需要理解biosimilar的研发逻辑本身。 生物类似药并不是把reference product重新按照创新药开发路径完整证明一次疗效。 它需要回答的核心问题是： 拟上市产品与已经批准的参考生物制品是否高度相似，并且两者在安全性、纯度和效力方面不存在具有临床意义的差异。 因此，biosimilar开发遵循的是一套逐层降低不确定性的证据体系。 最基础、也越来越重要的一层，是comparative analytical assessment。 对于一个单克隆抗体，这通常涉及远远超过“分子量相同”这样的简单比较，包括： 一级结构； 高级结构； 糖基化谱； 电荷异质性； 聚集体； 片段和其他产品相关杂质； 纯度； 受体或配体结合能力； Fc受体结合； 以及与作用机制相关的生物学功能。 根据具体抗体的机制，还可能进一步比较ADCC、CDC、中和能力或其他功能性指标。 FDA在2025年发布的最终指南中，专门系统阐述了治疗性蛋白生物类似药comparative analytical assessment以及CMC资料应当如何设计和评价。监管逻辑越来越明确：越能够通过高灵敏度分析方法把两种产品在结构和功能层面比较清楚，后续剩余的临床不确定性就越少。 下一层通常进入临床药理学。 PK是其中非常重要的比较工具，因为药代动力学差异可能反映吸收、分布、清除、免疫原性以及产品质量属性上的潜在差异。 在部分产品中，如果存在合适且足够敏感的PD biomarker，PK/PD比较还可以提供更多信息。 随后才需要判断是否仍然存在必须通过大型comparative efficacy study解决的不确定性。 这套证据结构，就是biosimilar监管中常说的totality of evidence思路。 重点并不在每一个biosimilar都机械完成同样数量的临床试验，而在于整套证据最终是否足以支持“高度相似、无临床意义差异”这一判断。 FDA正在进一步减少部分传统临床开发负担 这几年biosimilar监管科学最重要的变化之一，就是监管机构积累了越来越多真实审批经验。 FDA在2025年10月发布新的草案指南，重新讨论哪些情况下还需要comparative efficacy study。FDA指出，这类传统比较有效性试验可能需要1至3年，并产生约2400万美元成本。 到2026年3月，FDA又进一步调整了对部分PK桥接研究的建议。 在科学依据充分的情况下，开发者可以使用美国以外批准的comparator product数据，而无需额外完成过去常见的“拟上市biosimilar + 美国reference product + 非美国comparator product”三方PK研究。FDA估计，这类调整在部分项目中可能降低最高约50%的PK研究成本，节省约2000万美元。 更值得注意的是，FDA同时撤回了2015年版本的《Scientific Considerations in Demonstrating Biosimilarity to a Reference Product》最终指南，明确表示十余年来随着biosimilar审批经验增加，监管机构的科学认识已经发生变化。到2026年3月，FDA累计已经批准82款biosimilar。 这并不代表biosimilar审批开始降低质量标准。 变化发生在证明相似性的工具和证据权重。 传统开发路径中，昂贵的大型临床比较研究承担了更多确认作用。 新的监管方向则越来越强调： 分析方法能否发现足够微小的结构和功能差异； CMC是否稳定； 产品质量属性是否被充分理解； PK是否一致； 免疫原性风险是否得到控制； 以及剩余临床不确定性到底还剩多少。 当先进分析技术比大型临床疗效试验更敏感地捕捉产品间潜在差异时，再机械重复一项并不敏感的大型疗效试验，其信息增量就会越来越有限。 这会改变biosimilar行业的竞争重心。 过去，一家公司是否有足够资金完成大型临床项目非常重要。 未来越来越重要的可能是： 分析科学、细胞株开发、工艺控制、CMC、规模化制造和全球注册能力。 这正好是复宏汉霖与Sandoz这类平台型合作可以发挥作用的位置。 Sandoz正在建立一套生物类似药的组合经济学 从Sandoz一侧看，这次一次性框定最多10款产品也并不突然。 今年3月，Sandoz已经与Samsung Bioepis签署战略合作，最多引入5款biosimilar，将其管线扩展到最多32项资产。 五个月后，再加上复宏汉霖的合作框架，Sandoz披露其biosimilar pipeline已经扩展到39项资产，并有进一步增加到最多46项的潜力。 这已经不能简单理解为“多储备几款药”。 Sandoz正在构建的是典型的portfolio economics。 生物类似药商业化存在大量固定基础设施： 全球注册团队； 医学事务； 市场准入； payer谈判； 招标体系； 供应链； 质量系统； 商业团队； 渠道关系； 以及不同国家的本地化运营能力。 如果如此庞大的商业系统只承载少量产品，基础设施效率并不高。 当同一套平台可以持续承载10款、20款甚至40款产品时，很多能力就可以重复利用。 一个已经进入某国医院体系的商业团队，可以销售更多产品。 一个成熟market access团队，可以反复处理不同biosimilar的payer谈判。 全球供应链和质量体系可以服务多个产品。 不同项目积累的FDA、EMA以及其他市场监管经验也可以被下一款产品继续使用。 因此，大规模biosimilar公司追求的并不只是“每一款药都成为blockbuster”。 它追求的是： 大量产品共同使用同一套研发和商业基础设施之后，整个组合产生规模效应。 这也是Sandoz需要不断向全球商业网络里补充新产品的原因。 它已经拥有覆盖约100个国家的商业体系。对于这样的平台，产品数量本身就关系到基础设施利用率。复宏汉霖此次承担开发、制造和供应，Sandoz负责海外注册和商业化，双方实际上是在把产业链中不同环节的固定能力重新组合。 “黄金十年”提供了足够大的产品池 这种扩张还有一个更大的产业背景。 Sandoz将未来一段时期称为biosimilar的“Golden Decade”。 其估计，未来十年将有对应约3200亿美元原研生物药销售额的产品进入专利或其他市场独占权到期窗口。 这批产品与第一代biosimilar市场已经有所不同。 早期biosimilar开发高度集中于epoetin、filgrastim、infliximab、rituximab、trastuzumab、adalimumab等少数经典大分子药物。 下一批专利悬崖将覆盖更加广泛的治疗领域，也包含越来越复杂的产品。 此次复宏汉霖首批合作已经能够看到这一变化。 cetuximab位于肿瘤领域。 evolocumab进入心血管和脂质管理。 belimumab进入自身免疫疾病。 而透明质酸酶平台进一步指向给药方式和产品生命周期管理。 生物类似药公司的产品组合正在从“复制几款成熟肿瘤单抗”，逐步转向覆盖多个疾病领域、多个给药场景和更复杂产品形式的长期组合。 未来的竞争，也因此越来越接近一家成熟制药公司的产品组合管理，而不是围绕单个抗体展开的一次性开发项目。 Sandoz选择复宏汉霖的核心在于已经被验证过的工业化能力 中国能够开发抗体的公司很多。 真正能够让一家全球biosimilar龙头在临床前阶段一次性签下多资产框架，需要解决的则是另一套问题。 Sandoz需要判断的并不只是： “这个候选分子能不能做出来？” 还包括： 产品能否达到欧美监管机构要求的分析相似性； CMC体系是否足够成熟； 工艺能否稳定放大； 商业规模生产后批间一致性能否维持； 质量体系能否支持长期全球供应； 生产成本是否具有竞争力； 以及合作方此前是否真正完成过欧美注册。 这些能力与早期药物发现的能力并不相同。 对biosimilar而言，实验室里获得一个“看起来很像”的抗体只是起点。 从细胞株筛选开始，培养基、培养过程、纯化步骤和工艺参数的任何改变，都可能影响最终产品的糖基化、电荷分布、聚集水平和其他critical quality attributes。 而公司又无法直接获得原研厂商的完整生产工艺。 biosimilar开发者必须从reference product的分析结果反向建立自己的quality target product profile，再通过细胞株和工艺优化，让产品最终进入可接受的相似性空间。 这一过程本质上是一项高度依赖工程化和CMC经验的工作。 到了商业化阶段，难度还会进一步增加。 研发阶段几十升、几百升规模下表现稳定的工艺，必须被放大到商业生产规模，并在连续多个批次中维持稳定。 随着市场竞争加剧，制造成本又不能失控。 所以成熟biosimilar平台真正积累的并不是一份候选药名单，而是一种能够重复使用的能力： reverse engineering reference product → 建立分析目标 → 开发生产工艺 → 控制critical quality attributes → 完成全球注册 → 规模化生产 → 持续供应。 Sandoz此次愿意从早期项目阶段合作，至少说明这种能力已经成为它评价复宏汉霖的重要组成部分。 而双方关系本身也存在一个清晰的递进过程。 2025年4月，两家公司首先围绕ipilimumab生物类似药HLX13建立合作，覆盖包括美国和欧洲在内的46个国家和地区。 一年多以后，一款产品合作扩展为最多10款产品的战略框架。 在BD关系里，从单资产合作升级为多资产框架，本身就是一种更重要的信号。 ADC生物类似药把技术难度再往前推了一层 这份公告里还有一个容易被忽略、但专业上很值得关注的表述。 双方潜在合作范围包括： monoclonal antibody and/or antibody-drug conjugate biosimilar products or components。 目前公开确定的首批三款产品都是传统抗体类biosimilar，因此现阶段不能把协议理解成双方已经确定开发若干具体ADC biosimilar。 但ADC被明确写入长期合作框架，依然具有前瞻性。 传统单克隆抗体已经足够复杂。 ADC在抗体之外，还增加了： linker； cytotoxic payload； 偶联方式； 偶联位点； drug-to-antibody ratio及其分布； 游离payload； linker稳定性； 以及偶联过程产生的多种结构异质性。 这些因素之间又并非彼此独立。 DAR变化可能影响药代动力学。 偶联稳定性可能影响systemic free payload exposure。 抗体质量属性会影响靶点结合和Fc功能。 linker和payload则直接影响细胞毒活性以及安全窗。 因此，未来如果更多ADC进入后续生物制品竞争阶段，监管问题会比普通mAb更加复杂。 传统单抗biosimilar需要解决的主要问题是： 两个高度复杂的蛋白是否足够相似。 进入ADC以后，判断对象变成一个同时受到biologic、chemical linker、payload和conjugation process共同定义的产品。 届时需要回答的已经不仅是分析方法能否确认抗体本身相似，还包括哪些ADC质量属性真正决定临床表现、哪些差异可以接受，以及不同组件和最终偶联产物应当如何共同构成相似性证据。 这对分析技术、工艺控制和监管科学都会提出更高要求。 也因此，如果未来ADC biosimilar真正形成市场，竞争门槛很可能明显高于第一代传统抗体biosimilar。 透明质酸酶选择权显示双方已经在考虑生命周期管理 Sandoz此次获得的另一个资产并不是biosimilar本身。 HLXTE-HAase1001是一种重组人透明质酸酶，目前处于工艺开发阶段。复宏汉霖给出的开发定位是通过提高皮下组织通透性，帮助将部分耗时较长的静脉输注转化为更快速的皮下注射。 它放进这份协议里很有意思。 biosimilar竞争走到后期后，单纯做到“相似”未必足够。 当多个产品的疗效和安全性都高度接近，竞争会逐渐向其他维度扩散： 给药时间； 使用便利性； 医疗机构资源占用； 制剂稳定性； 包装规格； 供应可靠性； 以及最终总治疗成本。 皮下给药尤其值得关注。 对于原本需要较长时间IV infusion的抗体，转成快速SC administration，可以减少输液椅占用和医护操作时间，也可能改善患者体验。 因此，透明质酸酶在这项协议中的出现说明双方考虑的已经不仅是“把reference biologic复制出来”。 它还涉及上市后如何继续管理产品形式和生命周期。 对于biosimilar越来越拥挤的市场，这类差异化工具的重要性可能继续上升。 中国生物药出海正在形成另一种能力输出模式 过去几年，中国Biopharma全球化最受关注的路线是创新药license-out。 一款ADC、双抗、小分子或者其他创新药完成早期开发和临床验证，然后将海外权益授权给跨国药企。 这一模式最核心的资产通常是： 知识产权、作用机制和临床差异化。 biosimilar平台合作对应的是另一套价值体系。 核心资产更接近： development efficiency、analytical science、CMC、manufacturing economics、regulatory execution和global supply。 这两种全球化模式并不存在替代关系。 前者依靠创新本身创造高价值单品。 后者依靠工业化能力和规模效应，在大量产品之间重复产生价值。 而且它们面对的风险结构也不同。 创新药可能在某一次临床试验中出现明显二元结果，一款关键资产失败就会大幅改变项目价值。 biosimilar的靶点和参考产品疗效已经被验证，科学风险相对更低，但商业风险更加依赖上市速度、竞争数量、价格侵蚀、制造成本和供应执行。 因此，复宏汉霖与Sandoz此次合作更准确的意义，是在创新药license-out之外，中国生物药企业正在增加另一种进入全球产业链的方式： 把研发、分析、CMC和制造能力直接嵌入跨国公司的全球产品组合。 这条路线未必产生最夸张的headline交易金额，却可能形成更长时间、更高频率的合作关系。 “最多10款”依然只是框架，真正价值取决于未来几年如何兑现 这笔交易有足够多值得讨论的地方，但它距离最终商业价值兑现仍然很远。 首先，目前真正确定进入初始安排的只有三款产品和一个额外资产选择权。 “最多10款”代表战略合作框架的上限，并不代表剩余项目已经全部确定。 其次，大部分潜在资产处于早期开发阶段。 HLX16和belimumab biosimilar目前还在临床前，离完成全球开发、提交注册申请和真正形成销售仍有较长距离。 第三，reference product市场规模不能直接转换为biosimilar收入。 原研销售额越高，通常也越容易吸引大量竞争者。 如果多个biosimilar在相近时间进入，价格侵蚀可能快速发生。 第四，专利仍然是商业化时间表的重要变量。 一款产品能够获得监管批准，并不等于它立即可以在所有目标市场无障碍上市。专利诉讼、和解安排以及各地区独占规则都会影响真正的launch timing。 第五，制造经济性最终会越来越重要。 当疗效差异难以形成商业壁垒、市场价格持续下降以后，生产成本、产能利用率和供应稳定性会逐渐直接影响利润空间。 因此，真正值得追踪的并不是未来几个月这笔交易能确认多少“headline收入”。 更关键的观察指标包括： 剩余资产何时加入合作； 临床前项目进入临床的速度； FDA和EMA开发路径如何设计； 哪些产品能够赶在主要竞争者之前或同时进入市场； 复宏汉霖是否持续承担商业规模生产； 以及ADC或其他复杂产品最终是否真正进入合作。 生物类似药下一阶段拼的是连续生产产品的能力 把这笔交易放回全球biosimilar行业，可以看到几个变化正在同时发生。 大量高销售额生物药进入新的专利到期周期。 FDA开始重新调整部分biosimilar临床开发要求。 分析科学和CMC在相似性证明中的权重继续提高。 全球biosimilar龙头则开始用更大的产品组合摊薄注册、商业和供应链基础设施成本。 在这样的市场里，拥有一款biosimilar已经很难形成长期壁垒。 真正稀缺的能力是： 选对下一款产品； 比竞争者更早进入开发； 快速建立分析相似性； 稳定完成工艺放大； 通过主要监管机构审评； 按计划进入专利窗口； 并以足够低的成本持续向全球供应。 这是一套连续运行的工业系统。 2025年，复宏汉霖和Sandoz的关系还停留在HLX13一款产品。 2026年8月17日，它已经扩展到最多10款产品的长期框架。 因此，这笔交易最终有没有足够大的产业意义，并不取决于今天公布的3.22亿美元有多醒目。 更值得观察的是未来几年，Sandoz会不会持续从这个框架中增加项目，而复宏汉霖能不能把这些早期资产一款接一款推进到全球市场。 如果这种模式能够成立，中国biosimilar企业出海竞争的单位也会随之改变。 过去争的是一款药。 下一阶段争的，可能是一整条能够连续把药做出来、按时获批并稳定供应全球市场的生产线。 资料说明： 本文主要依据复宏汉霖、Sandoz及美国FDA截至2026年8月17日公开披露的信息整理。合作框架中的后续产品、开发计划、监管路径、商业化安排及具体经济条款仍可能发生变化，最终以企业和监管机构后续正式披露为准。

经典阅读： 摘要 生物药物是活细胞通过多步骤制造过程产生的高度复杂分子。这些分子的关键特性，即关键质量属性，可能因细胞环境或制造过程中发生的翻译后修饰而有所不同。必须对原创药物分子的每个关键质量属性的变化程度进行表征，并由生物类似药开发者尽可能系统地紧密匹配，以确保生物相似性。紧密匹配原创药物的特征图谱是生物相似性验证的基础，因为旨在在分子水平上测量差异的分析工具比临床试验期间医生可用的工具更加灵敏和特异。因此，与原创生物制剂的开发相比，生物类似药的开发更注重临床前属性。由于关键质量属性的变化可能发生在制造过程的不同阶段，即使对该过程进行微小修改也可能改变生物类似药的属性，使其超出相似点，并影响临床有效性和安全性。制造商提供一致生产和质量控制的能力将极大地影响生物类似药的接受度。为此，防止随时间偏离所需规格并避免产品短缺带来的各种影响，将提高生物类似药在日常实践中的整合度。由于大多数开处方者不熟悉这种新的药物开发模式，因此需要开展教育项目，以便开处方者在将生物类似药与原创产品进行比较时，将其视为完全等效、有效和安全的药物。 【NO.1】引言 生物疗法已经改变了癌症以及几种免疫介导的炎症性疾病的治疗方法，包括炎性风湿性疾病和炎症性肠病。先进的生物制品，如糖基化单克隆抗体和融合蛋白，因其高效能、能够高特异性地结合多种分子靶点以及稳定性，已成为开发治疗候选药物的热门靶点。然而，与一维的、化学定义的小分子药物不同，生物制品的尺寸要大得多，结构复杂性也更高，包括一级、二级、三级结构，可能还有四级结构。它们的生物活性尤其由其结构以及用于生产它们的基于细胞的制造工艺所决定。 生物制品的复杂性可以通过定义它们的物理、化学、生物或微生物特性来最好地描述。这些特性被称为生物制品的质量属性，每种产品可能有几十种。然而，在产品的几种质量属性中，只有一部分对产品的疗效或安全性有直接影响，这些被称为关键质量属性。表1显示了可能影响临床活性的单克隆抗体的关键质量属性示例。必须在规定的限度或范围内对关键质量属性进行常规监测和控制，以确保在制造过程中达到所需的产品质量。这种生物复杂性使得生物制品更难表征、生产和复制。 生物类似药是一种生物制药产品，已证明其关键质量属性、生物学功能、临床疗效和安全性与已获许可的生物参照产品相似。重要的是，生物类似药不应被视为参照生物制品的通用版本，因为它们并不完全相同。事实上，这种复杂性分子无法被生物类似药制造商或原研产品制造商完全相同地复制。然而，尽管生物制品的并非所有属性都能被精确复制，但生物类似药的开发过程必须关注那些最重要的质量属性；即那些可能具有临床相关影响的属性。尽可能紧密地匹配原研产品的关键质量属性是稳健的生物类似药制造工艺开发的主要重点。在确立临床疗效和安全性的等效性之前，必须首先在广泛的分析可比性研究中证明生物类似性，系统地评估生物类似产品和原研产品在数十种物理化学、生物学和药理学关键质量属性方面的质量和相似性。 鉴于工艺决定产品，任何打算使用生物类似药的人了解生物类似药的工艺开发过程以及稳健的制造工艺如何能产生具有一致产品质量的高度相似的生物类似药分子非常重要。在此，我们简要概述生物类似药开发、生产放大、制造和质量控制背后的复杂过程，并强调这些过程对确保分子的临床相关属性在制造过程的不同步骤以及产品生命周期中得以维持的直接影响。确立生物类似性所需的全部证据以及相关过程在本文的其他地方有详细说明，并在此处进行描述性总结及相关细微差别说明。 【NO.2】生物制品本质上具有变异性 生物制品固有的变异性使其无法被精确复制。它们的异质性受到用于表达它们的细胞内部的生物学过程以及用于生产它们的生产工艺的影响。重组蛋白由活细胞产生，活细胞可根据其生长环境改变蛋白质结构。通过几个酶促过程，每个细胞表达系统都会进行独特的翻译后修饰，这些修饰在细胞系之间、源自同一亲本细胞系的不同克隆之间甚至同一细胞产生的单个蛋白质之间可能会有所不同。 由翻译后修饰产生的生化变异性是所有生物疗法所固有的，可能包括糖基化、磷酸化、脱酰胺化、甲基化和乙酰化。例如，仅基于潜在的翻译后修饰，一个典型的单克隆抗体就可能有数百万种分子变体。几种翻译后修饰，如糖基化，可直接影响治疗性蛋白质的临床特性，可能影响其生物活性、药代动力学、药效动力学或免疫原性。糖基化可被认为是最复杂的翻译后修饰，其对临床相关影响的可能性以及基于工艺条件变化的敏感性使得控制它极具挑战性。例如，岩藻糖基化和甘露糖基化的程度可对单克隆抗体的效应器功能产生重大影响，这在触发自然杀伤细胞杀死治疗性抗体结合的疾病细胞中起关键作用。同样，末端甘露糖或唾液酸的程度可显著改变抗体或融合蛋白的循环药代动力学半衰期，并且α-半乳糖表位或N-糖基化神经氨酸唾液酸的存在可引发免疫原性反应。 重要的是，翻译后修饰可源于自然发生的过程，也可由用于生产生物药物的制造过程引入。例如，如果生物反应器中的温度或最终制剂的pH未得到适当控制，可诱导蛋白质聚集，这可能与生物疗法的免疫原性相关。这种工艺变化影响化合物免疫原性的可能性引发了一些相关的临床担忧，因为在证据的类型、数量和质量以及免疫原性测定的实验设计指导或比较生物药物免疫原性的标准方面没有统一的标准。此外，用于测试免疫原性反应的测定的灵敏度和特异性可能仍不足以预测罕见的免疫原性病例。除了糖基化和聚集外，先进的生物制品还可能有数十种其他关键质量属性，这些属性被定义为应在适当的限度、范围或分布内以确保所需产品质量的物理、化学或生物学特性。由于这些属性不仅受细胞介导的翻译后修饰影响，还受制造过程影响，因此了解制造过程的细胞培养、纯化、储存和其他阶段如何导致进一步修饰并改变最终产品中与产品相关的物种分布非常重要。在细胞培养阶段，诸如温度、pH等单个参数以及细胞培养基的葡萄糖浓度、细胞培养持续时间甚至所使用的反应器类型，都有可能改变蛋白质的关键质量属性。纯化阶段的不同步骤也会改变生物分子的氧化、脱酰胺、片段化和聚集情况。由于生产过程的每个步骤都有多个可能改变产品质量的工艺参数，生物制品的生产过程极具挑战性，批次间的差异是常态。例如，最近一项研究发现，几批常见的原研生物疗法药物，如英夫利昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗，其糖基化水平存在显著差异；这种现象在生物类似药中也可能出现。因此在开发生物类似药时，必须充分了解与参比产品相关的变异性，并且必须仔细控制生物类似药的生产过程，因为即使是微小的工艺改变也可能对生物类似药的质量及其与参比产品的可比性产生潜在的不可挽回的影响。 表1 对于Fc功能很重要的单克隆抗体的典型关键质量属性 图1 生物制品生产工艺以及影响生物制品最终特性的生产步骤 图2 潜在的单克隆抗体变体 由工艺变异导致的生物制品质量变化可能是无意的或有意的。无意的工艺变异可能由于未控制变量的影响而发生，并且可能导致质量属性随时间逐渐变化或突然改变，这一过程称为生产漂移。变化的来源可能不太清楚，并且可能是制造商无法控制的外部变化的意外结果，例如原材料的变异性。对工艺缺乏控制或了解可能导致产品无法使用。如果生物类似药不符合放行或相似性标准，就有可能导致供应中断或药品召回；如果多个批次受到影响，药品短缺的可能性就会增加。除了正常的批次间变异和漂移之外，产品质量的额外变化可能是生物药品制造商对生产过程有意改变的结果，这些改变范围从生产地点的变化到供应商或细胞培养基的变化。此外，有时对生产过程进行改变是为了引入能够提高生产率的新技术。这种生产演变在当今欧盟市场上大多数已批准的抗风湿生物制品自最初批准以来都有观察到，有些已经有超过50次批准的变更。在某些情况下，这些变更改变了分子的质量，但大多数批准后的生产变更被认为是非关键的，因为它们不太可能影响产品的关键质量属性。 【NO.3】临床前分析可比性作为基础 新生物制品的研发强调临床试验的作用，因为研发过程的目标是从头证明候选药物的风险效益概况。然而，在生物类似药的研发中情况则相反，因为制造商的目标是通过证明生物类似药的物理化学和生物学关键质量属性与原研产品的高度匹配，来证明生物类似药与参比产品高度相似，从而能够利用原研产品制造商先前确立的风险效益概况。欧洲药品管理局指出，应使用尽可能好的方法来确立生物类似药与原研产品之间的相似性。与依靠分析可比性研究来证明同一原研产品的两个版本在生产工艺变更后具有高度可比性的方式非常相似，欧洲药品管理局得出结论，相似性最好在分析层面得到证明。这是因为，基于其高分辨率潜力以及定量评估单个分子属性的能力，分析方法在检测分子水平上的微小差异方面比临床试验更为灵敏。在过去几年中，准确描绘关键质量属性并证明生物类似药与参比生物制品具有可比性所需的物理化学和生物学分析工具已经有了极大改进。与第一代生物制品的开发者所能使用的工具相比，这些工具具有更高的灵敏度、分辨率和通量。例如，在过去三十年中，质谱的分辨率潜力提高了超过100万倍，这意味着我们现在能够在万亿分之一的水平上量化分子差异。因此，临床前阶段，包括分析可比性工作，是投入精力最多的地方，因为这是解决和减少两个分子相似性方面的大部分不确定性的阶段。 【NO.4】原创药表征图谱：生物类似药开发的框架 证明相似性首先要从基本组成部分或分子属性层面开始。鉴于先进的生物制品可能有许多关键质量属性，且原创生物制品由于翻译后修饰或生产工艺而具有高度的固有变异性，生物类似药的开发必须首先尽可能全面地表征原创药的质量属性，并确定每个被认为关键的属性的变异范围。分析表征通常包括对物理化学属性和功能属性的评估。生物学测定通过确定生物类似药与参比生物制品之间观察到的结构差异对产品疗效或安全性的潜在影响，对结构分析起到补充作用。就目前的科学水平而言，这些体外试验对检测密切相关分子之间的差异特别敏感。综合起来，所有表征的属性及其相应范围构成了原创药产品的特征图谱，它为生物类似药的开发提供了框架或相似性目标标杆。生物类似药工艺开发的目标就是一次匹配一个属性的这个特征图谱，确保生物类似药按类似规格进行逆向工程。 图3 生物类似药开发过程中与原创药属性的可比性 图4 参比产品和生物类似药的开发过程比较 定义原创生物制品的表征图谱是一项广泛的工作，需要预先开发高度灵敏的先进分析方法，以系统地测量参比产品的相关关键质量属性和非关键质量属性。为了确定代表原创生物制品预期变异性的范围，需要获取并测试多个批次的原创生物制品；在开发过程中分析的批次越多，生物类似药开发者在确定每个属性的相似性限度时就越有信心。例如，在开发与依那西普类似的生物类似药SB4时，该公司在生物类似药开发过程中开发了61种先进分析方法，并测试了30批次欧盟市场上销售的原创药和30多批次美国市场上销售的原创药。同样，在开发与英夫利昔单抗类似的生物类似药SB2时，使用60多种结构、物理化学和生物学分析方法，将SB2可能的质量属性与80多个批次的欧盟和美国市场上销售的原创药产品进行了比较。表2显示了这些分析中的一部分结果，这些结果证明了SB2与其原创药之间的相似性。 表2 汇总属性和主要发现 【NO.5】工艺开发：生物类似药面临的更严峻挑战 尽管先进生物制品的复杂性使其工程化极具挑战性，但逆向工程一种先进生物制品以匹配原研药的特征图谱可能更具挑战性。这是因为原研生物制品的开发遵循一系列线性步骤，平均耗时5-8年。重要的是，原研药工艺开发的目标是高产生产足够的产品，同时确保将与工艺相关的杂质去除到安全水平，而不一定是确保原研分子在所有关键属性上都符合限定的目标范围。为实现这一目标，制造商首先开发一个初步的生产工艺，该工艺会产生一个产品的初始版本，这个版本尚未得到充分表征或深入评估，但适用于早期非临床动物研究或首次人体试验。新分子实体的关键质量属性尚未完全定义，而且在那个阶段通常也没有被完全理解，就像英夫利昔单抗的情况一样，其在治疗炎症性肠病中的作用机制的见解直到最近才通过生物类似药开发者的工作得以描述。因此，分子结构与分子的生物学或临床功能之间的关系尚未通过所有必要的分析测试得以阐明。只有在初始临床试验之后，原研药才会全面开发必要的分析测试来表征产品，并最终确定原研产品的生产工艺和产品质量概况。在这种情况下，原研药的特征图谱是最终结果，由原研产品的制造商控制和定义。 生物类似药生产工艺的开发要复杂得多，因为开发者在开发伊始就面临若干限制。首先，开发工作必须从为数十个质量属性定义原研药特征图谱开始，以便为生物类似药的潜在变异性设定限制。其次，由于生物类似药开发者不知道原研分子的生产工艺，必须设计一种新的工艺，以确保生物类似药尽可能紧密地匹配原研药特征图谱。这个迭代过程需要不断调整细胞培养和纯化工艺条件，同时在开发过程中筛选数百种新的细胞系，直到生物类似药的特征图谱一次一个质量属性地被引导到相似性范围内。只有在分子得到充分表征、工艺得到明确界定且两种分子的相似性得到确认之后，生物类似药候选产品才能进入确证性临床试验。分析表征和工艺开发的这种前期加载确保应该几乎没有残留的不确定性，即分子将具有相似的临床疗效和安全性，因为使用现有的最灵敏分析方法已证明这些分子在分子水平上高度相似。 一旦生物类似药候选产品被证明符合相似性标准，分析可比性工作并不会结束。相反，相似性评估是一项持续的工作，要求在产品的整个生命周期内对生物类似药候选产品进行评估，从工艺开发、放大生产和工艺验证，到引入任何生产工艺变更之后。这种持续的分析可比性将产品在临床上以有意义的方式偏离已批准的分子特征图谱的风险降至最低。 【NO.6】工艺决定产品：设计质量以及通过目标导向的工艺工程实现相似性 生物制品和生物类似药的目标导向开发被称为设计质量。设计质量是一种基于风险的系统方法，用于产品开发及相关生产工艺，它依赖于正确识别药物的关键质量属性，并根据其潜在临床影响为每个关键质量属性定义限度。设计质量应用质量风险管理原则，与以往的工艺开发方法不同，它确保在产品开发的每一步都融入药物质量，而不是仅依赖产品的最终测试作为质量控制的唯一检查手段。QbD通过在工艺的每一步实施过程控制和关键质量属性限度来实现这一点，建立工艺参数与其对产品质量影响之间的联系，以确保最终产品符合预期的质量概况。对于生物类似药，QbD方法依赖于原研药指纹的前期定义；这是一组关键质量属性，其功能和结构特征与参比产品的临床结果最为相关。表1展示了可构成生物制品指纹的属性示例及其与临床结果的潜在关系。在经过可能涉及数千次实验的广泛迭代工艺开发后，在整个制造过程的不同阶段开发过程中，将生物类似药产品概况与原研药指纹进行系统分析对比。总体而言，产品和工艺知识库必须包括对原材料变异性、过程参数与关键质量属性之间关系以及关键质量属性与生物类似药临床特征之间关联的理解。 以下，我们概述生物类似药生产工艺开发中的相关步骤。 步骤1：细胞系选择与工程改造 在生物类似药开发工艺中做出的最关键的工艺开发决策之一是细胞系的选择。细胞系是生物制品糖基化模式的关键决定因素之一，因此选择哺乳动物表达宿主对于确定生物类似药的最终糖型谱非常重要。例如，基于中国仓鼠卵巢的细胞系是生物药物开发中最常用的，因为它们通常产生与人类相似的糖基化模式，并且具有几个优点，包括它们在悬浮液中生长的能力、高比产量以及对pH和氧气变化的稳定性。然而，中国仓鼠卵巢细胞系无法产生某些人类聚糖，而相反地，它们也能够产生某些在人类中不典型的聚糖，这可能导致免疫原性增加。细胞系工程改造也可能导致负责某些糖型调节的某些酶的过表达或低表达。例如，通过过表达N-乙酰葡糖胺基转移酶III以增加平分型N-乙酰葡糖胺形式的量，或者通过减少抗体上的岩藻糖，可以显著提高抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。在细胞系选择过程中，对细胞系进行仔细的基因工程改造和监测非常重要，这一过程可能涉及筛选数百到数千个克隆以获得合适的分析指纹。 步骤2：细胞培养工艺开发 细胞培养工艺包括从细胞库中解冻一小瓶冷冻细胞。将小瓶接种到摇瓶中以增加细胞密度，然后通过连续传代培养使细胞生长，直到达到目标生产规模。细胞维持在生长培养基中，并提供所需的营养物质和添加剂以确保细胞的活力。略微改变细胞培养条件可能会对几个关键质量属性产生重大影响，包括糖基化和杂质谱，因此必须仔细控制。为了实现质量目标产品概况，在工艺开发过程中优化了几个参数，包括使用合理的统计程序进行数百次小规模实验。细胞培养工艺开发过程中研究的参数包括：氧气水平、乳酸生成、温度、pH值、渗透压和持续时间。在工艺放大过程中持续监测这些参数，以确保随着细胞培养体积增加直至达到最终生产规模时性能保持一致。 步骤3：纯化工艺优化，将关键质量属性引导至相似性范围内 细胞培养阶段完成后，需采用纯化工艺来回收目标蛋白，同时去除不需要的杂质，包括外源病毒、宿主细胞蛋白和DNA、聚集体和内毒素。由于目标生物类似药通常由哺乳动物细胞分泌到细胞培养液中，回收过程首先通过离心和过滤去除细胞碎片。表达所需蛋白质的细胞代谢也会产生几种不需要的产物变体和杂质，因此纯化工艺旨在纯化目标生物类似药，同时去除可能对患者有害的工艺杂质和添加剂。此外，对于生物类似药，纯化工艺还必须通过针对去除或富集某些与产品相关的属性来微调分子的生物相似性概况，以实现目标参照药的生物指纹。纯化工艺主要依靠柱色谱和过滤来去除这些不需要的杂质，利用化学功能化树脂或过滤器与蛋白质的生化和/或物理性质之间的相互作用。例如，阳离子或阴离子交换色谱可用于分离由于C端赖氨酸异质性导致的生物类似药带正电或带负电的异构体。同样，疏水相互作用色谱可用于改变错误折叠和聚集物种的水平，因为这些产物变体通常比正确折叠的单体形式的蛋白质更疏水。与细胞培养工艺的开发一样，在工艺开发过程中通常会执行数百种合理的统计程序，以表征每个操作参数如何影响生物类似药的关键质量属性，并定义确保在放大和常规生产后每批产品都保持一致的工艺控制。 步骤4：实现稳定的配方 产品纯化后，使用超滤和渗滤进行浓缩和配方调整。浓缩步骤的目标是确保产品以给定给药途径能够实现剂量优化的浓度进行递送。例如，尽管皮下给药通常是某些药物的首选给药途径，但必须使用高浓度配方以尽量减少注射体积。然而，诸如单克隆抗体和融合蛋白等先进生物制品在制造过程中或储存和运输期间有聚集或降解的倾向，这可能会影响产品的批次间变异性、效力或免疫原性。此外，许多人源单克隆抗体表现出较差的生物物理性质，如稳定性低和易于聚集，这可能会引发免疫反应。产品配方是将产品降解倾向降至最低并最大化其保质期的关键要素。稳定配方步骤的开发涉及缓冲条件的优化，包括pH、离子强度以及不同量的辅料和稳定剂的添加。产品通常会在长时间内暴露于各种溶液中，同时使其受到物理或热力学应力；然后评估产品的化学、胶体和构象稳定性。最终剂型将取决于产品以该形式的稳定性；尽管通常首选液体制剂，但在某些情况下，产品在储存期间可能需要冷冻或可能需要冻干以尽量减少化学降解。冻干形式的缺点是与开发、制造和测试相关的额外成本以及需要用于复溶的稀释剂，尽管由于冻干形式具有卓越的稳定性，它们可能会减少所需的再供应批次数量。在需要冷冻的情况下，通常会添加冷冻保护剂以尽量减少因冷冻浓缩导致的冷冻沉淀或聚集。 【NO.7】生产控制可确保放大生产及批准后产品的相似性 生物制品的生产过程漫长且复杂，通常涉及许多离散的单元操作和活动。每个步骤都可能有多个输入变量，从开始到结束，生产过程需要同时控制数十个输入参数，并且在整个过程中进行质量控制检查，以确保产品在每个阶段都符合精确的允许限度。生产过程的变更也可能因监管要求、扩大生产规模以及微调生产效率以提高产品质量和产量而发生，随着时间的推移还可能出现过程漂移或变化。因此，如果在大规模生产过程中每个参数没有得到适当的监测和控制，这种生产复杂性可能会对批次间的一致性和患者安全产生负面影响。遵循国际制药行业标准，在生产工艺变更后进行严格的生命周期管理和生产质量控制，对于将生物类似药的关键质量属性保持在可接受的变化范围内至关重要。遵守这些指南还可以避免在批准后出现免疫原性、产品召回和供应短缺等问题。这些过程控制和指南，以及严格的药物警戒计划，用于在批准后跟踪和准确评估免疫原性和不良事件，将患者风险降至最低，并且欧洲药品管理局要求任何药物，包括生物类似药，都必须遵循这些要求。 通过有助于确保产品质量的一致性，这些过程控制指南也有助于确保产品供应的连续性，这是医疗保健提供中的一个关键考虑因素。产品质量的负面变化通常是低成本生产、老化的生产工厂、污染以及缺乏良好的合同实践的结果。如果制造商无法通过增加产量来克服一批或多批产品损失，缺乏足够的生产能力或不良的库存管理可能会将质量问题转化为供应中断和潜在的药物短缺。这些情况可能导致非医疗原因的治疗方案被迫或不受控制的切换，并可能通过迫使切换到原研药或延迟切换到更经济实惠的生物类似药来增加医疗保健成本。特别是，治疗方案的切换应该通过适当的患者-医生教育、利益相关者的协调以及切换后的监测来进行充分管理，以尽量减少患者报告结果差异的可能性，并防止因非医疗原因而停药。因此，重要的是生物类似药和参比产品都要在遵循高标准生产指南和质量源于设计原则的先进且专业的设施中生产。这样的设施还确保实施一系列严格的自动化过程控制，以监测生物类似药的分析指纹和批次间的变异性，并确保生产工艺的变更实时发生，从而能够及时评估和解决生产漂移问题。这使得产品质量方面能够进行调整，以便始终落在参比产品范围内，因此可以防止质量中断、批次失败和随后的产品短缺。这是一个重要的原则，因为临床医生可能会因潜在的供应中断和产品短缺而不愿开具这些药物，从而阻碍生物类似药被纳入日常临床实践，这种情况在各种药物中越来越频繁地被报道。如前所述，通过采用短缺缓解计划，包括有效的药物库存管理、原材料的积极管理和多地点生产能力的维持，确保强大而安全的分销网络，并对供应中断信号做出快速响应，可以避免反映生产问题的供应短缺。考虑到开发和生产与参比产品所有关键质量属性相匹配的生物类似药所面临的技术挑战，如果要开具生物类似药而非其参比生物制品，或者在生物类似药之间做出选择，最终的决定必须考虑制造商的经验、持续生产记录、已证明的生产能力和稳定的供应链。 图5 使用多变量批次工艺建模进行自动化实时质量控制的示例 表3 缓解生物供应短缺的步骤 【NO.8】讨论 生物药物是由活细胞通过多步骤程序生产的高度复杂的分子。这些复杂的分子有数十个关键质量属性，它们会因细胞环境或制造过程中发生的翻译后修饰程度而有所不同。制造过程的每一步也会给关键质量属性带来变化。必须对原创分子的每个关键质量属性的变化程度进行表征，生物类似药开发者必须尽可能系统地紧密匹配这些变化程度。匹配原创分子的指纹图谱是生物类似药研发的基础，因为旨在在分子水平上测量差异的分析工具比医生在临床试验中可用的工具更加灵敏和特异。如果两个分子在基本组成水平上被确认为高度相似，那么这些分子具有等效的临床疗效和安全性应该几乎没有不确定性。 基于临床前分析评估在测量两种产品之间分子和物理差异方面的卓越能力，它构成了证明生物类似药与参比产品高度相似所需全部证据的基础。生物类似药开发计划中的其他证据来源旨在解决临床前阶段可能未解决的任何剩余不确定性，包括潜在的非临床动物研究、I期药代动力学等效性研究以及III期临床疗效和安全性等效性研究。典型生物类似药的开发法规要求，在最敏感的临床适应症中，仅进行一项具有敏感、可重复终点的III期临床试验。然而，即使生物类似药在III期试验中证明了临床等效性，向其他适应症的外推也并非理所当然；对III期临床数据要求的降低在与该生物制品可能适用的其他适应症相关的证据方面造成了潜在空白。为了获得外推许可，申请人必须通过证实生物类似药与参比产品在每个适应症中涉及相同的作用机制来填补这一空白。参比产品的所有获批适应症并不总是共享相同的作用机制，在某些情况下，特定适应症的作用机制尚不清楚。如果作用机制已知，最好在临床前分析层面进行探究，因为可以开发高度敏感的方法来测量可能与不同作用机制相关的每个关键质量属性。例如，为了允许将生物类似药英夫利昔单抗CT-P13从类风湿性关节炎外推至炎症性肠病适应症，生成了额外的临床前和临床文档，以表明该生物类似药不仅与肿瘤坏死因子-α结合，还具有抗体依赖的细胞介导的细胞毒性活性，这可能在治疗炎症性肠病中发挥额外作用。在那些作用机制未知的情况下，必须提供超出临床前数据和单一III期试验的额外证据，例如额外的药效学研究或III期研究。生物类似单克隆抗体的一个优势是，主要的作用机制通常是已知的；因此，生物类似药与参比产品结合靶抗原的临床前体外比较是作用机制相似的主要证明。 关键质量属性的变化可能发生在生产过程的不同阶段，这需要对分子和生产过程有深入的了解。这反映了每个阶段所具有的复杂性，无论是与所用细胞系相关的生物类似药分子糖基化模式，还是其免疫原性，例如，免疫原性可能与纯化过程和储存条件相关。即使对该过程进行微小的修改，也可能改变生物类似药的属性，使其超出相似点，从而影响临床有效性和安全性。制造商提供一致生产和质量控制的能力、防止随时间偏离所需规格以及避免产品短缺带来的各种影响，将极大地影响生物类似药的接受度及其融入日常实践的程度。 如果生物类似药得到充分开发，并证明其质量和临床特征与原研药相当，那么它们有可能通过帮助改善弱势群体获得生物治疗的机会来改变医疗保健状况，同时还能在医疗保健支出方面实现显著节省。然而，由于目前大多数开处方者不熟悉这种新的药物开发模式，因此需要开展教育项目来解释本文所述的要点，以便开处方者能够对生物类似药作为完全等效的有效和安全药物在开发、生产和批准过程中的严格性有信心，并为所有利益相关者提供一套在考虑使用生物类似药时应权衡的客观考量因素。此外，当给定产品的几种生物类似药可供选择时，理解这些概念有助于临床医生在选择生物类似药时做出明智的决策，并避免与生物类似药质量和生产它们的制造商的一致性相关的潜在陷阱。 欢迎咨询、交流、合作、加群 请备注：姓名+单位+方向 版权说明：本文欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权或其他合作需求，请联系梓树ZiShu（微信：Z07302256）。 免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表“艺药荟”立场，亦不代表“艺药荟”支持或反对文中观点。本文不作为治疗方案推荐。如需治疗指导，请前往正规医院就诊。